Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (Monographie)

Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (Monographie)

Warnung

HBV-Infektion

• Schwere, akute Exazerbationen einer HBV-Infektion wurden nach Absetzen von Lamivudin oder Tenofovir DF bei Patienten mit gleichzeitiger HIV- und HBV-Infektion gemeldet. Überwachen Sie die Leberfunktion bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, für mindestens mehrere Monate nach Absetzen von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF engmaschig durch klinische und Laboruntersuchungen. Gegebenenfalls kann der Beginn einer HBV-Behandlung gerechtfertigt sein. (Siehe HIV-infizierte Personen, die mit HBV koinfiziert sind unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Einführung

Verwendet für Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil

Behandlung einer HIV-Infektion

Behandlung einer HIV-1-Infektion bei antiretroviral-naiven (die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten haben) oder antiretroviral-erfahrenen (zuvor behandelten) Erwachsenen.

Feste Kombination aus Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF allein als Kompletttherapie zur Behandlung einer HIV-1-Infektion; Die Verwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Für die Erstbehandlung antiretroviral-naiver Erwachsener geben Experten an, dass Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF in bestimmten klinischen Situationen eine empfohlene NNRTI-basierte Therapie ist.

Für antiretroviral vorbehandelte Erwachsene gibt der Hersteller an, dass Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF als Ersatz für die aktuelle antiretrovirale Therapie bei Patienten mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln < 50 Kopien/ml unter einer stabilen antiretroviralen Therapie eingesetzt werden kann, bei denen in der Vergangenheit kein Behandlungsversagen aufgetreten ist und mit HIV-1 infiziert sind, ohne dass Substitutionen bekannt sind, die mit einer Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir DF einhergehen.

Nicht für jedes klinische Szenario kann das am besten geeignete antiretrovirale Regime definiert werden; Wählen Sie das Behandlungsschema auf der Grundlage von Informationen zur antiretroviralen Wirksamkeit, der potenziellen Rate der Resistenzentwicklung, bekannten Toxizitäten, dem Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen sowie den virologischen, immunologischen und klinischen Merkmalen des Patienten aus. Leitlinien für die Behandlung einer HIV-Infektion, einschließlich spezifischer Empfehlungen für die Erstbehandlung antiretroviral-naiver Patienten und Empfehlungen für die Änderung antiretroviraler Therapien, finden Sie unter [Web].

Dosierung und Verabreichung von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil

Allgemein

• Bestimmen Sie Scr, geschätzten Clcr, Uringlukose und Urinprotein vor Beginn der Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF und überwachen Sie sie routinemäßig während der Behandlung bei allen Patienten, soweit klinisch angemessen. Bestimmen Sie auch den Serumphosphatspiegel bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. (Siehe Nierenfunktionsstörung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

• Testen Sie vor Beginn auf eine HBV-Infektion. (Siehe HIV-infizierte Personen, die mit HBV koinfiziert sind unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Verwaltung

Mündliche Verabreichung

Einmal täglich oral verabreichen, unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF wird allein als vollständige antiretrovirale Therapie eingesetzt.

Dosierung

Jede Fixkombinationstablette Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 300 mg Tenofovir DF.

Erwachsene

Behandlung einer HIV-Infektion

Antiretroviral-naive oder antiretroviral-erfahrene Erwachsene

Oral

1 Tablette Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF (Doravirin 100 mg, Lamivudin 300 mg, Tenofovir DF 300 mg) einmal täglich.

Antiretroviral-naive oder antiretroviral-erfahrene Erwachsene, die Rifabutin erhalten

Oral

1 Tablette Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF (Doravirin 100 mg, Lamivudin 300 mg, Tenofovir DF 300 mg) einmal täglich und eine 100-mg-Tablette Einzeldosis Doravirin einmal täglich, etwa 12 Stunden nach der Fixkombinationstablette. (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B): Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): Nicht untersucht. (Siehe „Leberfunktionsstörung“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Nierenfunktionsstörung

Geschätzter Clcr <50 ml/Minute: Nicht empfohlen. (Siehe Nierenfunktionsstörung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Geriatrische Patienten

Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen; Aufgrund der möglichen altersbedingten Verschlechterung der Leber-, Nieren- und/oder Herzfunktion und der Möglichkeit einer Begleiterkrankung und medikamentösen Therapie ist die Anwendung mit Vorsicht erforderlich. (Siehe „Geriatrische Anwendung“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Vorsichtsmaßnahmen für Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil

Kontraindikationen

• Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Enzalutamid, Rifampin, Rifapentin, Mitotan, Johanniskraut). [Hypericum perforatum]). (Siehe „Spezifische Medikamente“ unter „Wechselwirkungen“.)

• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Lamivudin.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Warnungen

HIV-infizierte Personen, die mit HBV koinfiziert sind

Testen Sie alle HIV-infizierten Patienten auf das Vorhandensein von HBV, bevor Sie mit der antiretroviralen Therapie beginnen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion wurde nach Absetzen von Lamivudin oder Tenofovir DF (Bestandteile von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF) über schwere akute Exazerbationen von HBV, einschließlich Leberdekompensation und Leberversagen, berichtet. Solche Reaktionen könnten nach Absetzen von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF auftreten.

Überwachen Sie die Leberfunktion bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion mindestens mehrere Monate nach Absetzen von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF genau (sowohl durch klinische als auch durch Laboruntersuchungen). Gegebenenfalls kann der Beginn einer HBV-Behandlung gerechtfertigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Leberzirrhose.

Weitere Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Nierentoxizität

Nierenfunktionsstörung, einschließlich akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (Nierentubulusschädigung mit Hypophosphatämie), berichtet bei Tenofovir DF (einem Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF).

Bestimmen Sie Scr, geschätzte Clcr, Uringlukose und Urinprotein vor Beginn der Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF und überwachen Sie sie routinemäßig, soweit klinisch angemessen, während der Behandlung bei allen Patienten. Bestimmen Sie auch den Serumphosphatspiegel bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. (Siehe Nierenfunktionsstörung unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Unterbrechen Sie die Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF, wenn eine klinisch bedeutsame Abnahme der Nierenfunktion oder Anzeichen eines Fanconi-Syndroms auftreten oder wenn der geschätzte Clcr-Wert auf < 50 ml/Minute sinkt.

Da anhaltende oder sich verschlimmernde Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Frakturen und/oder Muskelschmerzen oder -schwäche Anzeichen einer proximalen renalen Tubulopathie sein können, sollte bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, die solche Symptome aufweisen, umgehend die Nierenfunktion beurteilt werden. (Siehe „Auswirkungen auf die Knochen“ unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Vermeiden Sie Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF bei Patienten, die ein nephrotoxisches Arzneimittel erhalten oder kürzlich erhalten haben (z. B. hochdosierte oder mehrere NSAIAs). Akutes Nierenversagen wurde nach Beginn der Behandlung mit hochdosierten oder mehreren NSAIAs bei HIV-infizierten Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen berichtet, die während der Behandlung mit Tenofovir DF stabil zu sein schienen; Bei einigen Patienten ist ein Krankenhausaufenthalt und eine Nierenersatztherapie erforderlich. Erwägen Sie Alternativen zu NSAIAs bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen.

Knocheneffekte

Bei Patienten, die Tenofovir DF (ein Bestandteil von Doravirin/Lamivudin) erhielten, wurden im Vergleich zum Ausgangswert eine Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule und an der Hüfte, ein Anstieg mehrerer biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels sowie ein erhöhter Parathormon- und 1,25-Vitamin-D-Spiegel im Serum beobachtet /Tenofovir DF). Auswirkungen von Tenofovir-assoziierten Veränderungen der BMD auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko unbekannt.

Bei Patienten, die Tenofovir DF erhielten, wurde über Osteomalazie im Zusammenhang mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die zu Frakturen führen kann. Bei proximaler renaler Tubulopathie wurde auch über Arthralgie und Muskelschmerzen oder -schwäche berichtet. Erwägen Sie Hypophosphatämie und Osteomalazie als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie bei Patienten mit dem Risiko einer Nierenfunktionsstörung, die während der Einnahme von Tenofovir DF-haltigen Präparaten anhaltende oder sich verschlechternde Knochen- oder Muskelsymptome aufweisen.

Erwägen Sie eine BMD-Überwachung bei Erwachsenen mit pathologischen Knochenbrüchen in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund. Wirkung einer Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung nicht untersucht, kann aber für alle Patienten von Vorteil sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien eine entsprechende Beratung einholen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung mit bestimmten Arzneimitteln kann zu bekannten oder möglicherweise klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen führen, von denen einige zum Verlust der therapeutischen Wirkung der antiretroviralen Arzneimittel und möglicherweise zur Entwicklung von Resistenzen führen oder die Plasmakonzentrationen der antiretroviralen Arzneimittel und/oder Begleitmedikamente erhöhen können klinisch bedeutsame Nebenwirkungen.

Berücksichtigen Sie mögliche Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Therapie mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF; Überprüfen Sie die Begleitmedikamente während der Therapie mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF und überwachen Sie sie auf Nebenwirkungen. (Siehe Interaktionen.)

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie mit mehreren Medikamenten erhielten, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase der Behandlung kann es bei HIV-infizierten Patienten, deren Immunsystem auf eine antiretrovirale Therapie anspricht, zu einer entzündlichen Reaktion auf indolente oder persistierende opportunistische Infektionen (z. B. Mycobacterium avium, Cytomegalovirus) kommen [CMV]Pneumocystis jirovecii [formerly P. carinii], Tuberkulose); Solche Reaktionen können eine weitere Untersuchung und Behandlung erforderlich machen.

Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom, Autoimmunhepatitis) wurden ebenfalls im Rahmen der Immunrekonstitution berichtet; Die Zeitspanne bis zum Auftreten ist jedoch unterschiedlicher und kann viele Monate nach Beginn der antiretroviralen Therapie auftreten.

Verwendung fester Kombinationen

Beachten Sie die Vorsichtsmaßnahmen, Vorsichtsmaßnahmen, Kontraindikationen und Wechselwirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Bestandteilen von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF. Berücksichtigen Sie für jedes Arzneimittel in der Fixkombination Warnhinweise, die für bestimmte Bevölkerungsgruppen gelten (z. B. schwangere oder stillende Frauen, Personen mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, geriatrische Patienten).

Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF wird allein als Kompletttherapie angewendet; Die Verwendung in Verbindung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Antiretrovirales Schwangerschaftsregister unter 800-258-4263 oder [Web].

Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF: Es liegen nicht genügend Daten zu schwangeren Frauen vor, um das Risiko von Geburtsfehlern und Fehlgeburten einzuschätzen.

Doravirin: Es liegen keine Humandaten vor, um festzustellen, ob Doravirin ein Risiko für den Schwangerschaftsausgang darstellt oder nicht. In Tierreproduktionsstudien wurden bei Kaninchen oder Ratten bei Expositionen, die acht- bzw. neunmal höher waren als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung für Menschen, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen und Ratten passierte Doravirin die Plazenta, was zu fötalen Plasmakonzentrationen von bis zu 40 bzw. 52 % der maternalen Konzentrationen führte, die am 20. Trächtigkeitstag beobachtet wurden.

Lamivudin: Verfügbare Humandaten zeigen keinen Unterschied im Gesamtrisiko schwerer Geburtsfehler. Bei trächtigen Kaninchen führte die orale Verabreichung während der Organogenese bei systemischen Expositionen ähnlich der empfohlenen klinischen Dosis zu Embryoletalität; Bei Ratten und Kaninchen wurden bei oraler Verabreichung während der Organogenese bei maximalen Plasmakonzentrationen, die etwa 35-mal höher waren als die menschliche Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

Tenofovir DF: Verfügbare Humandaten zeigen keinen Unterschied im Gesamtrisiko schwerer Geburtsfehler. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden bei Dosen, die bis zum 14- bzw. 19-fachen der empfohlenen Dosierung beim Menschen lagen, keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

Stillzeit

Doravirin: Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Wird in die Milch säugender Ratten verteilt (die Milchkonzentrationen sind etwa 1,5-mal höher als die mütterlichen Plasmakonzentrationen 2 Stunden nach einer Dosis am 14. Laktationstag).

Lamivudin und Tenofovir DF: Werden in die Muttermilch abgegeben.

Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF: Es ist nicht bekannt, ob die Fixkombination oder einzelne Arzneimittelkomponenten die Milchproduktion beim Menschen oder beim gestillten Säugling beeinträchtigen.

Weisen Sie HIV-infizierte Frauen an, nicht zu stillen, da das Risiko einer HIV-Übertragung und das Risiko schädlicher Auswirkungen auf den Säugling besteht.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Geriatrische Verwendung

Die Erfahrung mit Patienten ≥ 65 Jahren reicht nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Erwachsene.

Bei geriatrischen Patienten mit Vorsicht anwenden, da altersbedingte Verschlechterungen der Leber-, Nieren- und/oder Herzfunktion und die Möglichkeit einer Begleiterkrankung und medikamentösen Therapie bestehen.

Leberfunktionsstörung

Doravirin: Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Doravirin bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B). Nicht untersucht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Lamivudin: Die Pharmakokinetik wird durch eine verminderte Leberfunktion nicht wesentlich beeinflusst. Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind nicht erwiesen.

Tenofovir: Die Pharmakokinetik wird durch irgendeine Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst.

Nierenfunktionsstörung

Nicht empfohlen bei Patienten mit einem geschätzten Clcr < 50 ml/Minute, da die Dosierung von Lamivudin und Tenofovir DF (Bestandteile von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF) nicht an eine Nierenfunktionsstörung angepasst werden kann.

Häufige Nebenwirkungen

Schwindel, Übelkeit, ungewöhnliche Träume.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die folgenden Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien mit den einzelnen Bestandteilen von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF. Berücksichtigen Sie Wechselwirkungen, die mit jedem Medikament in der festen Kombination verbunden sind.

Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen oder durch diese metabolisiert werden

Doravirin: Wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert. In vitro hemmt CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 nicht; Es ist unwahrscheinlich, dass CYP1A2, 2B6 oder 3A4 induziert wird. Die gleichzeitige Anwendung von Doravirin und CYP3A-Induktoren kann die Plasmakonzentrationen von Doravirin verringern und die Wirksamkeit von Doravirin verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF mit CYP3A-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Doravirin erhöhen. Es ist unwahrscheinlich, dass es einen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Arzneimitteln hat, die durch CYP-Isoenzyme metabolisiert werden.

Lamivudin: Wird nicht wesentlich durch CYP-Isoenzyme metabolisiert; hemmt oder induziert weder CYP-Isoenzyme. Klinisch bedeutsame CYP-vermittelte Arzneimittelinteraktionen sind unwahrscheinlich.

Tenofovir DF: Kein Substrat von CYP-Isoenzymen. Hemmt in vitro nicht die CYP-Isoenzyme 3A4, 2D6, 2C9 oder 2E1; kann eine leichte hemmende Wirkung auf CYP1A haben. Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Inhibitoren oder Substraten von CYP-Isoenzymen sind unwahrscheinlich.

Arzneimittel, die UGT beeinflussen oder durch UGT metabolisiert werden

Doravirin: In vitro hemmt es UGT1A1 nicht.

Drogen, die andere Transporter beeinflussen oder von ihnen beeinflusst werden

Doravirin: Basierend auf In-vitro-Studien hemmt es wahrscheinlich nicht das P-Glykoprotein (P-gp)-Transportsystem, das organische Anionentransportpolypeptid (OATP) 1B1, OATP1B3, die Gallensalz-Exportpumpe (BSEP), den organischen Anionentransporter (OAT) 1, OAT3, organischer Kationentransporter (OCT) 2, Multidrug and Toxin Extrusion Transporter (MATE) 1 oder MATE2K. Kein Substrat des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP); Es ist unwahrscheinlich, dass es sich um ein Substrat von OATP1B1 oder 1B3 handelt.

Lamivudin: Wird hauptsächlich durch aktive organische kationische Sekretion im Urin ausgeschieden. Mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch aktive renale Sekretion über den organischen Kationentransport eliminiert werden.

Medikamente, die die Nierenfunktion beeinflussen

Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren: Mögliche erhöhte Konzentrationen von Lamivudin, Tenofovir und/oder Begleitmedikamenten.

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Adefovirdipivoxil	Tenofovir DF: Daten nicht verfügbar	Tenofovir DF: Nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil anwenden
α1-adrenerge Blocker	Alfuzosin, Doxazosin, Silodosin, Tamsulosin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration des α1-adrenergen Blockers zu erwarten	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Antazida	Antazidum, das Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Simethicon enthält: Keine klinisch relevante Wirkung auf die Doravirin-Konzentration	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Antikoagulanzien	Apixaban, Betrixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban: Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Antikoagulanskonzentrationen zu erwarten Warfarin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Warfarin-Konzentration zu erwarten	Apixaban, Betrixaban, Dabigatran, Edoxaban, Rivaroxaban: Experten geben an, dass bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin keine Dosisanpassungen erforderlich sind Warfarin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Antikonvulsiva	Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin: Verminderte Doravirin-Konzentrationen erwartet; möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Doravirin Eslicarbazepin: Möglicherweise verringerte Doravirin-Konzentrationen Ethosuximid, Lacosamid, Lamotrigin, Tiagabin, Zonisamid: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Antikonvulsivum-Konzentration zu erwarten	Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin: Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert; Die Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF erst ≥4 Wochen nach Absetzen des Antikonvulsivums beginnen; Experten geben an, dass sie alternative Antikonvulsiva in Betracht ziehen Eslicarbazepin: Bei gleichzeitiger Anwendung überwachen Experten laut Experten die virologischen Ergebnisse und erwägen eine Überwachung der Doravirin-Plasmakonzentration; Alternativ können Sie andere antiretrovirale oder krampflösende Mittel in Betracht ziehen Ethosuximid, Lacosamid, Lamotrigin, Tiagabin, Zonisamid: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Antidiabetika	Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration von Antidiabetika zu erwarten Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration des Antidiabetikums zu erwarten Metformin: Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Metforminkonzentration bei Anwendung mit Doravirin; möglicherweise verminderte Doravirin-Konzentrationen und AUC	Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Metformin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Antimykotika, Azole	Fluconazol, Isavuconazoniumsulfat [prodrug of isavuconazole]Itraconazol, Voriconazol: Möglicherweise erhöhte Doravirin-Konzentrationen Ketoconazol: Erhöhte Doravirin-Exposition und maximale Plasmakonzentrationen; nicht als klinisch bedeutsam angesehen Posaconazol: Möglicherweise erhöhte Doravirin-Konzentrationen	Fluconazol, Isavuconazoniumsulfat, Itraconazol, Voriconazol: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Posaconazol: Experten überwachen die Überwachung auf Doravirin-assoziierte Toxizitäten
Antimalaria- und Antiprotozoenmittel	Atovaquon: Zur Anwendung mit Doravirin liegen keine Daten vor Feste Kombination von Artemether und Lumefantrin (Artemether/Lumefantrin): Bei Verwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration des Antimalariamittels zu erwarten Feste Kombination von Atovaquon und Proguanil (Atovaquon/Proguanil): Zur Anwendung mit Doravirin liegen keine Daten vor	Atovaquon: Experten empfehlen die Überwachung der Wirksamkeit gegen Protozoen bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin Artemether/Lumefantrin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Atovaquon/Proguanil: Experten empfehlen die Überwachung der Wirksamkeit gegen Malaria bei Anwendung mit Doravirin
Antimykobakterielle Mittel (Bedaquilin, Rifamycine)	Bedaquilin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Bedaquilin-Konzentration zu erwarten Rifabutin: Verminderte Doravirin-AUC und minimale Plasmakonzentrationen; Spitzenplasmakonzentrationen werden nicht beeinflusst Rifampin: Verminderte Doravirin-AUC, maximale Plasmakonzentrationen und minimale Plasmakonzentrationen; möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Doravirin Rifapentin: Verringerte Doravirin-Konzentrationen erwartet; möglicherweise verminderte Wirksamkeit von Doravirin	Bedaquilin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Rifabutin: Erhöhen Sie die Doravirin-Dosierung durch die Verwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF in Verbindung mit Single-Entity-Doravirin (siehe „Antiretroviral-naive oder antiretroviral-erfahrene Erwachsene, die Rifabutin erhalten“ unter „Dosierung und Anwendung“). Rifampin, Rifapentin: Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert; Beginnen Sie mit der Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF erst ≥4 Wochen nach Absetzen von Rifampin oder Rifapentin
Thrombozytenaggregationshemmer	Ticagrelor, Vorapaxar: Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration von Thrombozytenaggregationshemmern zu erwarten	Ticagrelor, Vorapaxar: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Antipsychotika	Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin, Lurasidon, Pimavanserin, Pimozid, Quetiapin: Keine Auswirkung auf die Konzentration antipsychotischer Wirkstoffe zu erwarten	Aripiprazol, Brexpiprazol, Cariprazin, Lurasidon, Pimavanserin, Pimozid, Quetiapin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Benzodiazepine	Alprazolam, Diazepam, Lorazepam, Triazolam: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Benzodiazepin-Konzentration zu erwarten Midazolam: Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Doravirin	Alprazolam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam, Triazolam: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Buprenorphin	Doravirin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Buprenorphin-Konzentration zu erwarten Lamivudin oder Tenofovir DF: Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen	Doravirin: Dosisanpassungen sind nicht erforderlich Lamivudin oder Tenofovir DF: Dosisanpassungen nicht erforderlich
Bupropion	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Bupropionkonzentration zu erwarten	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Kalziumkanalblocker	Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker: Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentrationen dieser Kalziumkanalblocker zu erwarten Diltiazem, Verapamil: Möglicherweise erhöhte Doravirin-Konzentrationen; Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin ist kein Einfluss auf die Diltiazem- oder Verapamil-Konzentration zu erwarten	Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker, Diltiazem, Verapamil: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Cotrimoxazol	Lamivudin: Erhöhte AUC von Lamivudin und verringerte orale Clearance von Lamivudin; Kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol
Dasabuvir	Dasabuvir in Kombination mit der Fixkombination Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir): Mögliche erhöhte Doravirin-Konzentrationen	Dasabuvir in Kombination mit Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir: Bei Verwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Dexamethason	Doravirin: Möglicherweise verringerte Doravirin-Konzentrationen	Doravirin: Experten erwägen ein alternatives Kortikosteroid zur Langzeitanwendung; Bei gleichzeitiger Anwendung ist die virologische Reaktion zu überwachen
Dutasterid	Doravirin: Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind nicht zu erwarten
Elbasvir und Grazoprevir	Elbasvir und Grazoprevir: Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Doravirin	Feste Kombination von Elbasvir und Grazoprevir (Elbasvir/Grazoprevir): Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Entecavir	Tenofovir DF: Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen
Enzalutamid	Verringerte Doravirin-Konzentrationen erwartet; möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Doravirin	Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert; Beginnen Sie die Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF erst ≥4 Wochen nach Absetzen von Enzalutamid
Östrogene und Gestagene	Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol oder Levonorgestrel enthalten (oral): Bei Anwendung mit Doravirin oder Tenofovir DF sind keine Auswirkungen auf die Ethinylestradiol- oder Levonorgestrel-Konzentration zu erwarten Kontrazeptiva, die Etonogestrel oder Levonorgestrel enthalten (transdermale Systeme) und Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Etonogestrel oder Segesteron enthalten (Vaginalringe): Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentrationen dieser Hormone zu erwarten Medroxyprogesteron: Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration des Hormons zu erwarten	Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten (oral): Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Kontrazeptiva, die Etonogestrel oder Levonorgestrel enthalten (transdermale Systeme) und Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und Etonogestrel oder Segesteron enthalten (Vaginalringe): Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Medroxyprogesteron: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Ganciclovir und Valganciclovir	Tenofovir DF: Die gleichzeitige Anwendung mit Ganciclovir oder Valganciclovir kann zu erhöhten Tenofovir- und/oder Ganciclovir-Konzentrationen führen	Tenofovir DF: Überwachung auf dosisabhängige Toxizitäten von Tenofovir und/oder Ganciclovir
Glecaprevir und Pibrentasvir	Feste Kombination von Glecaprevir und Pibrentasvir (Glecaprevir/Pibrentasvir): Mögliche erhöhte Doravirin-Konzentrationen; Kein klinisch relevanter Einfluss auf die Tenofovir-Konzentration	Glecaprevir/Pibrentasvir: Bei Anwendung mit Doravirin oder Tenofovir DF sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten	Es ist keine Auswirkung auf die Doravirin-Konzentration zu erwarten	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)	Atorvastatin: Keine klinisch relevante Auswirkung auf die Atorvastatin-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin: Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Statinkonzentrationen zu erwarten	Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Immunsuppressiva	Cyclosporin: Möglicherweise erhöhte Doravirin-Konzentrationen; bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Ciclosporin-Konzentration zu erwarten Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus: Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration des Immunsuppressivums zu erwarten Tenofovir DF: Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Tacrolimus	Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus, Tacrolimus: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Lamivudin	Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Doravirin, Lamivudin und Tenofovir DF Keine In-vitro-Hinweise auf antagonistische antiretrovirale Wirkungen zwischen Doravirin und Lamivudin oder Tenofovir DF
Ledipasvir und Sofosbuvir	Feste Kombination von Ledipasvir und Sofosbuvir (Ledipasvir/Sofosbuvir): Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Doravirin; erhöhte Tenofovir-Exposition	Ledipasvir/Sofosbuvir: Bei Anwendung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF sind keine Dosisanpassungen erforderlich; Achten Sie auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen
Lofexidin	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Lofexidin-Konzentration zu erwarten	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Makrolide	Azithromycin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Azithromycin-Konzentration zu erwarten Clarithromycin: Möglicherweise erhöhte Doravirin-Konzentrationen; Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin ist kein Einfluss auf die Clarithromycin-Konzentration zu erwarten Erythromycin: Möglicherweise erhöhte Doravirin-Konzentrationen	Azithromycin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich Clarithromycin: Experten erwägen eine Alternative (z. B. Azithromycin) zur Prophylaxe oder Behandlung von Infektionen mit dem M. avium-Komplex (MAC) bei Patienten, die Doravirin erhalten Erythromycin: Experten überwachen die Verträglichkeit von Doravirin
Methadon	Doravirin und Tenofovir DF: Keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Methadon oder einem der beiden antiretroviralen Arzneimittel	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Mitotan	Verringerte Doravirin-Konzentrationen erwartet; möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Doravirin	Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert; Beginnen Sie die Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF erst ≥4 Wochen nach Absetzen von Mitotan
Nefazodon	Doravirin: Möglicherweise erhöhte Doravirin-Konzentrationen	Doravirin: Experten überwachen die Nebenwirkungen von Doravirin
NSAIAs	Hochdosierte oder mehrfache NSAIAs: Möglicherweise erhöhte Konzentrationen von Lamivudin, Tenofovir und/oder den NSAIAs	Vermeiden Sie Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF bei Patienten, die ein nephrotoxisches Arzneimittel erhalten oder kürzlich erhalten haben (z. B. hochdosierte oder mehrere NSAIAs).
Olanzapin	Doravirin: Keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Olanzapin-Konzentration zu erwarten	Doravirin: Experten halten Dosisanpassungen für nicht erforderlich
Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5)-Inhibitoren	Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Keine Auswirkung auf die PDE5-Inhibitor-Konzentrationen zu erwarten	Avanafil, Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Thrombozytenaggregationshemmer	Clopidogrel, Prasugrel: Bei Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Konzentration von Thrombozytenaggregationshemmern zu erwarten	Clopidogrel, Prasugrel: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Protonenpumpenhemmer	Pantoprazol: Keine klinisch relevante Wirkung auf die Doravirin-Konzentration Andere Protonenpumpenhemmer: Keine Auswirkung auf die Doravirin-Konzentration zu erwarten	Pantoprazol und andere Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Ribavirin	Tenofovir DF: Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen	Tenofovir DF: Dosisanpassung nicht erforderlich
Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Verringerte Doravirin-Konzentrationen erwartet; möglicherweise verringerte Wirksamkeit von Doravirin	Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert; Beginnen Sie die Behandlung mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF erst ≥4 Wochen nach Absetzen von Johanniskraut
Sofosbuvir	Tenofovir DF: Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen
Sofosbuvir und Velpatasvir	Feste Kombination von Sofosbuvir und Velpatasvir (Sofosbuvir/Velpatasvir): Mögliche erhöhte Tenofovir-Konzentrationen und AUC; Es sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Doravirin zu erwarten	Sofosbuvir/Velpatasvir: Auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen achten
Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir	Feste Kombination von Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir (Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir): Mögliche erhöhte Tenofovir-Konzentrationen und AUC; Es sind keine klinisch bedeutsamen pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Doravirin zu erwarten	Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen achten
Sorbit	Lamivudin: Verminderte AUC und maximale Plasmakonzentrationen von Lamivudin	Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF und Sorbitol-haltigen Arzneimitteln
SSRIs	Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die SSRI-Konzentration zu erwarten	Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich
Tenofovir	Keine klinisch wichtigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Doravirin, Lamivudin und Tenofovir DF Keine In-vitro-Hinweise auf antagonistische antiretrovirale Wirkungen zwischen Doravirin und Lamivudin oder Tenofovir DF
Trazodon	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Auswirkungen auf die Trazodon-Konzentration zu erwarten	Bei gleichzeitiger Anwendung mit Doravirin sind keine Dosisanpassungen erforderlich

Pharmakokinetik von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil

Absorption

Bioverfügbarkeit

Doravirin: 64 %.

Lamivudin: 86 %.

Tenofovir DF: 25 %.

Essen

Im Vergleich zum Nüchternzustand erhöht die Verabreichung von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir DF zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die AUC von Doravirin und Tenofovir um 10 bzw. 25 % und verringert die AUC von Lamivudin um 7 %.

Wirkung von Nahrungsmitteln wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Plasmakonzentrationen

Eine Fixkombinationstablette mit 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 300 mg Tenofovir DF ist bioäquivalent zu einer 100-mg-Tablette Doravirin, einer 300-mg-Tablette Lamivudin und einer 300-mg-Tablette Tenofovir DF, die gleichzeitig verabreicht werden.

Maximale Plasmakonzentrationen von Doravirin und Tenofovir werden 2 Stunden bzw. 1 Stunde nach oraler Verabreichung erreicht.

Verteilung

Ausmaß

Doravirin: Wird bei Ratten in die Milch abgegeben; Es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht.

Lamivudin und Tenofovir DF: Werden in die Muttermilch abgegeben.

Plasmaproteinbindung

Doravirin: 76 %.

Lamivudin: <35 %.

Tenofovir: <0,7 %.

Beseitigung

Stoffwechsel

Doravirin: Wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert.

Lamivudin: Wird nur in geringem Umfang durch CYP-Isoenzyme metabolisiert.

Tenofovir DF: Wird nicht in der Leber verstoffwechselt.

Eliminierungsroute

Doravirin: Ungefähr 6 % der oralen Dosis werden als unverändertes Doravirin im Urin ausgeschieden; Das unveränderte Arzneimittel wird in geringem Umfang auch über die Galle und/oder den Stuhl ausgeschieden.

Lamivudin: Eliminiert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion; Nach einer intravenösen Dosis werden etwa 71 % im Urin ausgeschieden.

Tenofovir: Eliminiert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion; Nach einer intravenösen Gabe werden 70–80 % im Urin ausgeschieden.

Halbwertszeit

Doravirin: 15 Stunden.

Lamivudin: 5–7 Stunden.

Tenofovir: 17 Stunden.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Doravirin wird durch eine mittelschwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) nicht wesentlich beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Lamivudin wird durch eine verminderte Leberfunktion nicht wesentlich beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Tenofovir wird durch irgendeine Leberfunktionsstörung nicht wesentlich beeinflusst.

Nierenfunktionsstörung: Die Doravirin-Exposition ist bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung um 43 % höher als bei Personen ohne Nierenfunktionsstörung. Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik hat die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doravirin; Es liegen keine ausreichenden Daten bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz vor und bei Dialysepatienten wurden keine Daten untersucht. Die Lamivudin-Exposition, die maximalen Plasmakonzentrationen und die Halbwertszeit nahmen zu und die Clearance verringerte sich in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß mit abnehmender Nierenfunktion (Clcr 111 bis < 10 ml/Minute). Die Tenofovir-Exposition und die maximalen Plasmakonzentrationen stiegen bei Patienten mit einer Clcr <50 ml/Minute oder einer Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erforderte, erheblich an.

Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik basierend auf Alter bei Erwachsenen (Doravirin), Rasse (Doravirin, Lamivudin), Body-Mass-Index (BMI) (Doravirin) oder Geschlecht (Doravirin, Lamivudin, Tenofovir DF).

Stabilität

Lagerung

Oral

Tablets

20–25°C (kann 15–30°C ausgesetzt werden).

In der Originalflasche aufbewahren. Vor Feuchtigkeit schützen; Entfernen Sie das Trockenmittel nicht und halten Sie die Flasche fest verschlossen.

Aktionen und Spektrum

• Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF ist ein antiretrovirales Fixkombinationspräparat, das Doravirin, Lamivudin und Tenofovir DF enthält.

• Doravirin ist ein antiretrovirales Pyridinon-HIV-NNRTI. Hemmt die Replikation von HIV-1 durch Beeinträchtigung der viralen Polymeraseaktivitäten der Reverse Transkriptase. Hemmt die Polymerisationsreaktion durch nichtkompetitive, nichtaktive Bindung an die Reverse Transkriptase, was zu Konformationsänderungen innerhalb des aktiven Zentrums führt, die zu einer inaktiven Konformation führen. Aktiv gegen HIV-1, einschließlich bestimmter Stämme, die gegen einige andere NNRTIs resistent sind.

• Lamivudin ist ein HIV-NRTI. Prodrug, das inaktiv ist, bis es intrazellulär in einen aktiven 5′-Triphosphat-Metaboliten (Lamivudintriphosphat) umgewandelt wird. Nach der Umwandlung wirkt es als Reverse-Transkriptase-Inhibitor über den DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons. Aktiv gegen HIV-1; auch wirksam gegen HBV.

• Tenofovir DF ist ein antiretroviraler Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor, der als HIV-NRTI eingestuft ist. Prodrug, das inaktiv ist, bis es in vivo einer Diesterhydrolyse zu Tenofovir unterliegt und anschließend zum aktiven Metaboliten (Tenofovirdiphosphat) metabolisiert wird. Aktiv gegen HIV-1 und weist eine gewisse In-vitro-Aktivität gegen HIV-2 auf; auch wirksam gegen HBV.

• HIV-1-Stämme, die gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir resistent sind, wurden in vitro produziert und sind während der Therapie mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF aufgetreten. Eine oder mehrere Primärmutationen im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Doravirin, die in HIV-1-Isolaten von Patienten identifiziert wurden, die Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF erhielten und in die Untergruppe der Resistenzanalyse einbezogen wurden (d. h. diejenigen mit Plasma-HIV-1-RNA-Spiegeln über 400 Kopien/ml). bei virologischem Versagen oder vorzeitigem Studienabbruch mit Resistenzdaten); Genotypische Resistenzen gegen Lamivudin und Tenofovir DF wurden ebenfalls identifiziert.

• Zwischen HIV-NNRTIs (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rilpivirin) kommt es zu Kreuzresistenzen. Behandlungsbedingte Doravirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz mit anderen NNRTIs hervorrufen; Allerdings scheint die behandlungsbedingte Doravirin-Resistenz-assoziierte Substitution Y318F nicht zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz, Etravirin oder Rilpivirin zu führen. Kreuzresistenzen treten auch unter HIV-NRTIs auf.

Beratung für Patienten

• Die Einhaltung der HIV-Therapie ist von entscheidender Bedeutung und es ist wichtig, weiterhin in der Obhut eines Arztes zu bleiben. Wichtigkeit der vorgeschriebenen Einnahme; Ändern Sie die antiretrovirale Therapie nicht und setzen Sie sie nicht ab, ohne Ihren Arzt zu konsultieren.

• Eine antiretrovirale Therapie ist kein Heilmittel für eine HIV-Infektion; Es kann weiterhin zu opportunistischen Infektionen und anderen mit einer HIV-Erkrankung verbundenen Komplikationen kommen.

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass ein früher Beginn einer antiretroviralen Therapie und ein anhaltender Rückgang der Plasma-HIV-RNA mit einem verringerten Risiko für das Fortschreiten des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS) und den Tod verbunden sind.

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass wirksame antiretrovirale Therapien den HIV-Spiegel im Blut und in den Genitalsekreten senken können und dass die strikte Einhaltung solcher Therapien in Verbindung mit Maßnahmen zur Risikominderung das Risiko einer sekundären Übertragung von HIV auf andere verringern, aber nicht vollständig ausschließen kann. Es ist wichtig, weiterhin Safer Sex zu praktizieren (z. B. Latex- oder Polyurethan-Kondome zu verwenden, um den sexuellen Kontakt mit Körperflüssigkeiten zu minimieren) und risikoreiches Verhalten zu reduzieren (z. B. Nadeln wiederverwenden oder teilen).

• Es ist wichtig, die vom Hersteller bereitgestellten Patienteninformationen zu lesen.

• Empfehlen Sie den Patienten, Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF einmal täglich zu einem regelmäßigen Zeitpunkt mit oder ohne Nahrung einzunehmen.

• Raten Sie den Patienten, keine Dosen zu verpassen oder auszulassen, da dies zur Entwicklung einer Resistenz führen kann. Wenn ein Patient die Einnahme von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF vergisst, weisen Sie ihn an, die vergessene Dosis sofort einzunehmen, es sei denn, es ist schon fast Zeit für die nächste Dosis. Weisen Sie den Patienten an, nicht zwei Dosen auf einmal einzunehmen und die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einzunehmen.

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass vor Beginn einer antiretroviralen Therapie ein Test auf eine HBV-Infektion empfohlen wird. Weisen Sie die Patienten auch darauf hin, dass nach Absetzen von Lamivudin oder Tenofovir DF (Bestandteile von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF) bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion über schwere akute Exazerbationen einer HBV-Infektion berichtet wurde. Es ist wichtig, Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF nicht ohne Rücksprache mit einem Arzt abzusetzen.

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir DF (ein Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF) eine Nierenfunktionsstörung, einschließlich Fälle von akutem Nierenversagen oder Fanconi-Syndrom, aufgetreten ist. Es ist wichtig, Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF nicht gleichzeitig mit oder kurz nach nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. hochdosierte oder mehrfache NSAIAs) anzuwenden.

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass es bei der Anwendung von Tenofovir DF (einem Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF) zu einer verminderten BMD gekommen ist und dass eine Beurteilung der BMD bei Patienten mit pathologischen Knochenbrüchen in der Vorgeschichte oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund in Betracht gezogen werden sollte .

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF mit bestimmten anderen Arzneimitteln interagieren kann. Für Patienten, die Rifabutin erhalten, ist es wichtig, etwa 12 Stunden nach der Einnahme von Doravirin/Lamivudin/Tenofovir DF einmal täglich eine 100-mg-Tablette Doravirin in Einzelform einzunehmen.

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei einigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) bald nach Beginn der antiretroviralen Therapie Anzeichen und Symptome einer Entzündung aufgrund anderer früherer Infektionen auftreten können. Diese Symptome können auf eine Verbesserung der Immunantwort zurückzuführen sein, die es dem Körper ermöglicht, Infektionen zu bekämpfen, die möglicherweise ohne offensichtliche Symptome aufgetreten sind. Es ist wichtig, sofort einen Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Infektion auftreten.

• Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel (z. B. Johanniskraut), sowie über etwaige Begleiterkrankungen zu informieren.

• Es ist wichtig, dass Frauen Ärzte informieren, wenn sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen möchten. Raten Sie HIV-infizierten Frauen, nicht zu stillen.

• Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxilfumarat

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Oral	Tabletten, filmbeschichtet	Doravirin 100 mg, Lamivudin 300 mg und Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg	Delstrigo	Merck

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