Estring

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Broschüre für Ärzte

Warnhinweise: Endometriumkrebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Brustkrebs und wahrscheinliche Demenz

Östrogen-Alleintherapie

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau, deren Gebärmutter ungehindert Östrogene einnimmt, besteht ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann. Um eine Malignität in allen Fällen nicht diagnostizierter anhaltender oder wiederkehrender abnormaler genitaler Blutungen auszuschließen, sollten angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gezielter und zufälliger Endometriumprobenentnahmen, sofern angezeigt, ergriffen werden. (Sehen WARNHINWEISE, bösartige Neubildungen, Endometriumkrebs.)

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wahrscheinliche Demenz

Eine alleinige Östrogentherapie sollte nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz eingesetzt werden. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und WARNHINWEISE, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Und Wahrscheinliche Demenz.)

Die Östrogen-Mono-Teilstudie der Women’s Health Initiative (WHI) berichtete über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und tiefe Venenthrombose (TVT) bei postmenopausalen Frauen (50 bis 79 Jahre) während einer 7,1-jährigen Behandlung mit täglichen oralen konjugierten Östrogenen (CE). [0.625 mg]-allein, im Vergleich zu Placebo. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und WARNHINWEISE, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.)

Die WHI Memory Study (WHIMS), eine ergänzende Östrogen-Mono-Zusatzstudie des WHI, berichtete über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter während einer 5,2-jährigen Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) allein im Vergleich zu Placebo . Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auf jüngere postmenopausale Frauen zutrifft. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und WARNHINWEISE: Wahrscheinliche Demenz Und VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

Da keine vergleichbaren Daten vorliegen, sollte davon ausgegangen werden, dass diese Risiken für andere CE-Dosen und andere Dosierungsformen von Östrogenen ähnlich sind.

Östrogene mit oder ohne Gestagene sollten in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau verschrieben werden.

Östrogen plus Gestagen-Therapie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wahrscheinliche Demenz

Eine Östrogen-Gestagen-Therapie sollte nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz eingesetzt werden. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und WARNHINWEISE, Herz-Kreislauf-Erkrankungen Und Wahrscheinliche Demenz.)

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie berichtete über ein erhöhtes Risiko für TVT, Lungenembolie (PE), Schlaganfall und Myokardinfarkt (MI) bei postmenopausalen Frauen (50 bis 79 Jahre) während einer 5,6-jährigen Behandlung mit täglicher oraler CE (0,625 mg) kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) [2.5 mg], im Vergleich zu Placebo. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und WARNHINWEISE, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.)

Die WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen des WHI berichtete über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter während einer 4-jährigen Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) in Kombination mit MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo . Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auf jüngere postmenopausale Frauen zutrifft. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und WARNHINWEISE: Wahrscheinliche Demenz Und VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

Brustkrebs

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen zeigte auch ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und WARNHINWEISE, bösartige Neubildungen, Brustkrebs.)

Mangels vergleichbarer Daten sollte davon ausgegangen werden, dass diese Risiken für andere Dosen von CE plus MPA sowie für andere Kombinationen und Dosierungsformen von Östrogenen und Gestagenen ähnlich sind.

Östrogene mit oder ohne Gestagene sollten in den niedrigsten Dosen und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau verschrieben werden.

Estring-Beschreibung

ESTRING® (Östradiol-Vaginalsystem) ist ein leicht undurchsichtiger Ring mit einem weißlichen Kern, der ein Wirkstoffreservoir von 2 mg Östradiol enthält. Östradiol, Silikonpolymere, Bariumsulfat und Silikonflüssigkeit (als Dispergiermittel) werden kombiniert, um den Ring zu bilden. Wenn ESTRING in die Vagina eingeführt wird, setzt es Östradiol, etwa 7,5 µg pro Tag, über einen Zeitraum von 90 Tagen gleichmäßig und stabil frei. ESTRING hat folgende Abmessungen: Außendurchmesser 55 mm; Querschnittsdurchmesser 9 mm; Kerndurchmesser 2 mm. Ein ESTRING sollte in das obere Drittel des Vaginalgewölbes eingeführt und drei Monate lang ununterbrochen getragen werden.

Östradiol wird chemisch als Estra-1, 3, 5(10)-trien-3, 17β-diol beschrieben. Die Summenformel von Östradiol lautet C18H24Ö2 und die Strukturformel lautet:

Das Molekulargewicht von Östradiol beträgt 272,39.

Estring – Klinische Pharmakologie

Endogene Östrogene sind maßgeblich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des weiblichen Fortpflanzungssystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Obwohl zirkulierende Östrogene in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen vorliegen, ist Östradiol das wichtigste intrazelluläre menschliche Östrogen und auf Rezeptorebene wesentlich wirksamer als seine Metaboliten Östron und Östriol.

Die Hauptquelle für Östrogen bei erwachsenen Frauen mit normalem Zyklus ist der Eierstockfollikel, der je nach Phase des Menstruationszyklus täglich 70 bis 500 µg Östradiol absondert. Nach der Menopause wird der größte Teil des endogenen Östrogens durch die Umwandlung von Androstendion, das von der Nebennierenrinde ausgeschüttet wird, in Östron im peripheren Gewebe produziert. Daher sind Östron und die sulfatkonjugierte Form, Östronsulfat, die am häufigsten zirkulierenden Östrogene bei Frauen nach der Menopause.

Östrogene wirken durch Bindung an Kernrezeptoren in auf Östrogen reagierenden Geweben. Bisher wurden zwei Östrogenrezeptoren identifiziert. Diese variieren im Verhältnis von Gewebe zu Gewebe.

Zirkulierende Östrogene modulieren die Hypophysensekretion der Gonadotropine, des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus. Östrogene reduzieren die erhöhten Spiegel dieser Hormone, die bei Frauen nach der Menopause auftreten.

Pharmakokinetik

Absorption

In Therapeutika verwendete Östrogene werden gut über die Haut, die Schleimhäute und den Magen-Darm-Trakt absorbiert. Die vaginale Verabreichung von Östrogenen umgeht den First-Pass-Metabolismus.

In einer Phase-I-Studie mit 14 postmenopausalen Frauen führte die Einführung von ESTRING (Östradiol-Vaginalsystem) zu einem raschen Anstieg des Serumöstradiols (E2) Ebenen. Die Zeit bis zum Erreichen des höchsten Östradiolspiegels im Serum (Tmax) betrug 0,5 bis 1 Stunde. Die maximalen Serumöstradiolkonzentrationen nach dem ersten Ausbruch sanken in den nächsten 24 Stunden schnell und waren praktisch nicht mehr vom Ausgangsmittel zu unterscheiden (Bereich: 5 bis 22 pg/ml). Serumspiegel von Östradiol und Östron (E1) blieb in den folgenden 12 Wochen, in denen der Ring im Vaginalgewölbe verblieb, relativ unverändert (siehe Tabelle 1).

Der anfängliche Östradiol-Höhepunkt nach der Anwendung des zweiten Rings bei denselben Frauen führte zu einer um etwa 38 Prozent niedrigeren Cmaxmax, offenbar aufgrund einer verringerten systemischen Absorption über das behandelte Vaginalepithel. Die relative systemische Exposition ab dem anfänglichen ESTRING-Höhepunkt machte etwa 4 Prozent der gesamten Östradiol-Exposition über den Zeitraum von 12 Wochen aus.

Die Freisetzung von Östradiol aus ESTRING wurde in einer Phase-II-Studie mit 222 postmenopausalen Frauen nachgewiesen, denen in dreimonatigen Abständen nacheinander bis zu vier Ringe eingesetzt wurden. Die systemische Verabreichung von Östradiol über ESTRING führte zu mittleren Östradiolwerten im Steady-State-Serum von 7,8, 7,0, 7,0 und 8,1 pg/ml in den Wochen 12, 24, 36 bzw. 48. Eine ähnliche Reproduzierbarkeit lässt sich auch beim Östronspiegel beobachten. Die systemische Exposition gegenüber Östradiol und Östron lag nach den ersten acht Stunden innerhalb des Bereichs, der bei unbehandelten Frauen beobachtet wurde.

Bei postmenopausalen Frauen beträgt die durchschnittliche systemisch absorbierte Östradioldosis unverändert von ESTRING etwa 8 Prozent [95 percent CI: 2.8–12.8 percent] der täglich vor Ort freigesetzten Menge.

TABELLE 1: PHARMAKOKINETISCHE MITTELSCHÄTZUNGEN NACH EINZELNER ESTRING-ANWENDUNG

Östrogen	Cmax (pg/ml)	CSS–48 Std (pg/ml)	Css–4w (pg/ml)	Css–12w (pg/ml)
* n=14 † Basierend auf Mittelwerten
Östradiol (E2)	63,2*	11.2	9.5	8,0
Basislinienbereinigtes E2†	55,6	3.6	2,0	0,4
Estron (E1)	66,3	52,5	43,8	47,0
Basislinienbereinigtes E1	20.0	6.2	-2.4	0,8

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der Verteilung endogener Östrogene. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen der Sexualhormone vor. Östrogene zirkulieren im Blut, größtenteils gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise verstoffwechselt wie endogene Östrogene. Zirkulierende Östrogene befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen. Diese Umwandlungen finden hauptsächlich in der Leber statt. Östradiol wird reversibel in Östron umgewandelt, und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Metabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat- und Glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von einer Reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Ausscheidung

Östradiol, Östron und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Besondere Populationen

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Estring in bestimmten Populationen durchgeführt, einschließlich Frauen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Mit ESTRING wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

In vitro Und in vivo Studien haben gezeigt, dass systemische Östrogene teilweise durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden. Daher können Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 den Östrogenstoffwechsel beeinflussen. Induktoren von CYP3A4 wie Johanniskraut (Hypericum perforatum) Präparate, Phenobarbital, Carbamazepin und Rifampicin können die Plasmakonzentration von Östrogenen verringern, was möglicherweise zu einer Verringerung der systemischen Wirkungen und/oder zu Veränderungen im Uterusblutungsprofil führt. CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentration von Östrogenen erhöhen und zu Nebenwirkungen führen.

Klinische Studien

Auswirkungen auf Vulva- und Vaginalatrophie

Zwei kontrollierte Studien haben die Wirksamkeit von ESTRING (Östradiol-Vaginalsystem) bei der Behandlung postmenopausaler urogenitaler Symptome aufgrund von Östrogenmangel nachgewiesen.

In einer US-Studie, in der ESTRING mit Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen verglichen wurde, wurde kein Unterschied in der Wirksamkeit zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der Verbesserung der Gesamtbewertung der Vaginalsymptome durch den Arzt festgestellt (83 Prozent bzw. 82 Prozent der Patientinnen, die ESTRING bzw. Creme erhielten). ) und in der Gesamtbeurteilung der vaginalen Symptome durch den Patienten (83 Prozent bzw. 82 Prozent der Patienten, die ESTRING bzw. Creme erhielten) nach 12-wöchiger Behandlung. In einer australischen Studie wurde ESTRING auch mit Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen verglichen und es ergab sich kein Unterschied in der Beurteilung der Verbesserung der vaginalen Schleimhautatrophie durch den Arzt (79 Prozent bzw. 75 Prozent für ESTRING und Creme) oder in der Beurteilung der Patientin hinsichtlich der Verbesserung der vaginalen Trockenheit (82 Prozent bzw. 76 Prozent für ESTRING bzw. Creme) nach 12-wöchiger Behandlung.

In der US-Studie verbesserten sich die Symptome von Dysurie und Harndrang bei 74 bzw. 65 Prozent der Patienten, die ESTRING erhielten, wie der Patient selbst beurteilte. In der australischen Studie besserten sich die Symptome von Dysurie und Harndrang bei 90 bzw. 71 Prozent der Patienten, die ESTRING erhielten, wie der Patient selbst beurteilte.

In beiden Studien hatten ESTRING und Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen nach 12-wöchiger Behandlung eine ähnliche Fähigkeit, den vaginalen pH-Wert zu senken und die Vaginalschleimhaut zu reifen (zytologisch anhand des Reifungsindex und/oder des Reifungswerts gemessen). In unterstützenden Studien wurde auch gezeigt, dass ESTRING einen ähnlich signifikanten Behandlungseffekt auf die Reifung der Harnröhrenschleimhaut hat.

Bei keiner der 58 (0 Prozent) Patientinnen, die ESTRING erhielten, und bei 4 der 35 Patientinnen (11 Prozent), die Konjugation erhielten, wurde über eine Überstimulation des Endometriums berichtet, die bei nicht hysterektomierten Patientinnen, die an der US-Studie teilnahmen, anhand des Progestogen-Challenge-Tests und der Beckensonographie ermittelt wurde Östrogene Vaginalcreme.

Von den US-amerikanischen Frauen, die eine 12-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten, bewerteten 95 Prozent den Produktkomfort von ESTRING als ausgezeichnet oder sehr gut, verglichen mit 65 Prozent der Patientinnen, die Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen erhielten. 95 Prozent der ESTRING-Patienten beurteilten das Produkt als sehr einfach oder leicht anzuwenden Verwendung im Vergleich zu 88 Prozent der Creme-Patienten, und 82 Prozent gaben ESTRING eine Gesamtbewertung von ausgezeichnet oder sehr gut, verglichen mit 58 Prozent für die Creme.

Studien zur Frauengesundheitsinitiative

Das WHI rekrutierte etwa 27.000 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen in zwei Teilstudien, um die Risiken und Vorteile einer täglichen oralen CE (0,625 mg) allein oder in Kombination mit MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo bei der Prävention bestimmter chronischer Krankheiten zu bewerten. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz einer koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nichttödlicher MI, stiller MI und KHK-Tod), wobei invasiver Brustkrebs das primäre unerwünschte Ergebnis war. Ein „globaler Index“ umfasste das früheste Auftreten von KHK, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, PE, Endometriumkrebs (nur in der CE-plus-MPA-Teilstudie), Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aus anderen Gründen. In diesen Teilstudien wurden die Auswirkungen von CE oder CE plus MPA auf Wechseljahrsbeschwerden nicht untersucht.

WHI-Östrogen-allein-Teilstudie

Die WHI-Teilstudie mit Östrogen-Monotherapie wurde vorzeitig abgebrochen, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und man davon ausging, dass keine weiteren Informationen zu den Risiken und Vorteilen der Östrogen-Monotherapie bei vorgegebenen primären Endpunkten erhalten würden. Ergebnisse der Östrogen-alleinigen Teilstudie, an der 10.739 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 75,3 Prozent Weiße, 15,1 Prozent Schwarze, 6,1 Prozent Hispanoamerikaner, 3,6 Prozent Andere) teilnahmen, nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren sind in Tabelle 2 dargestellt.

TABELLE 2 – Relatives und absolutes Risiko, das in der Östrogen-alleinigen Teilstudie von WHI beobachtet wurde*

Ereignis	Relatives Risiko CE vs. Placebo (95 % nCI†)	CE n = 5.310	Placebo n = 5.429
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauenjahre
* Angepasst an zahlreiche WHI-Veröffentlichungen. WHI-Veröffentlichungen können unter † Nominellen Konfidenzintervallen ohne Anpassung für mehrere Betrachtungen und mehrere Vergleiche eingesehen werden. ‡ Die Ergebnisse basieren auf zentral beurteilten Daten für eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren. § Nicht im „Globalindex“ enthalten. ¶ Die Ergebnisse basieren auf einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren. # Alle Todesfälle, außer Brust- oder Darmkrebs, definitiver oder wahrscheinlicher KHK, PE oder zerebrovaskulärer Erkrankung. Þ Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „globalen Index“ zusammengefasst, der als frühestes Auftreten von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkrebs, Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen definiert ist.
KHK-Ereignisse‡	0,95 (0,78–1,16)	54	57
Nicht tödlicher MI‡	0,91 (0,73–1,14)	40	43
KHK-Tod‡	1,01 (0,71–1,43)	16	16
Alle Schlaganfälle‡	1,33 (1,15–1,68)	45	33
Ischämischer Schlaganfall‡	1,55 (1,19–2,01)	38	25
Tiefe Venenthrombose‡,§	1,47 (1,06–2,06)	23	15
Lungenembolie‡	1,37 (0,90–2,07)	14	10
Invasiver Brustkrebs‡	0,80 (0,62–1,04)	28	34
Darmkrebs‡	1,08 (0,75–1,55)	17	16
Hüftfraktur‡	0,65 (0,45–0,94)	12	19
Wirbelfrakturen‡,§	0,64 (0,44–0,93)	11	18
Unterarm-/Handgelenkfrakturen‡,§	0,58 (0,47–0,72)	35	59
Gesamtfrakturen‡,§	0,71 (0,64–0,80)	144	197
Tod aus anderen Gründen¶,#	1,08 (0,88–1,32)	53	50
Gesamtmortalität‡,§	1,04 (0,88–1,22)	79	75
Globaler IndexÞ	1,02 (0,92–1,13)	206	201

Für die im „Global Index“ des WHI enthaltenen Ergebnisse, die statistische Signifikanz erreichten, betrug das absolute Mehrrisiko pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE allein behandelten Gruppe 12 weitere Schlaganfälle, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 7 betrug weniger Hüftfrakturen. Das im „Globalindex“ enthaltene absolute Überschussrisiko für Ereignisse betrug nicht signifikante 5 Ereignisse pro 10.000 Frauenjahre. Hinsichtlich der Gesamtmortalität gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen.

In den endgültigen, zentral beurteilten Ergebnissen der Teilstudie mit Östrogen allein wurde nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit kein allgemeiner Unterschied für primäre KHK-Ereignisse (nichttödlicher Myokardinfarkt, stiller Myokardinfarkt und KHK-Tod) und die Inzidenz von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo berichtet. um 7,1 Jahre.

Zentral beurteilte Ergebnisse für Schlaganfallereignisse aus der Östrogen-Mono-Substudie zeigten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung der Schlaganfall-Subtypen oder der Schwere, einschließlich tödlicher Schlaganfälle, bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo. Östrogen allein erhöhte das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall, und dieses erhöhte Risiko bestand in allen Untergruppen der untersuchten Frauen (siehe Tabelle 2).

Der Zeitpunkt des Beginns einer Östrogen-Monotherapie im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann sich auf das Gesamt-Risiko-Nutzen-Profil auswirken. Die nach Alter geschichtete WHI-Substudie zur alleinigen Östrogentherapie zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem verringerten KHK-Risiko [hazard ratio (HR) 0.63 (95 percent CI, 0.36–1.09)] und Gesamtmortalität [HR 0.71 (95 percent CI, 0.46–1.11)].

WHI-Östrogen-Plus-Gestagen-Teilstudie

Auch die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen wurde vorzeitig abgebrochen. Gemäß der vordefinierten Abbruchregel überstieg das erhöhte Risiko für Brustkrebs und kardiovaskuläre Ereignisse nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren der Behandlung den im „Global Index“ enthaltenen festgelegten Nutzen. Das im „Globalindex“ enthaltene absolute Überschussrisiko für Ereignisse betrug 19 pro 10.000 Frauenjahre.

Für die im „Global Index“ des WHI enthaltenen Ergebnisse, die nach einer Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren statistische Signifikanz erreichten, betrugen die absoluten Mehrrisiken pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE plus MPA behandelten Gruppe 7 weitere KHK-Ereignisse, 8 weitere Schlaganfälle, 10 weitere PEs und 8 weitere invasive Brustkrebserkrankungen, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 6 weniger Darmkrebserkrankungen und 5 weniger Hüftfrakturen betrug.

Die Ergebnisse der CE plus MPA-Teilstudie, an der 16.608 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 83,9 Prozent Weiße, 6,8 Prozent Schwarze, 5,4 Prozent Hispanoamerikaner, 3,9 Prozent Andere) teilnahmen, sind in Tabelle 3 dargestellt. Diese Ergebnisse spiegeln wider zentral beurteilte Daten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren.

TABELLE 3 – Relatives und absolutes Risiko, beobachtet in der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie von WHI nach durchschnittlich 5,6 Jahren*,†

Ereignis	Relatives Risiko CE/MPA vs. Placebo (95 % nCI‡)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauenjahre
* Angepasst an zahlreiche WHI-Veröffentlichungen. WHI-Veröffentlichungen können unter eingesehen werden. † Die Ergebnisse basieren auf zentral ermittelten Daten. ‡ Nominale Konfidenzintervalle unbereinigt für mehrere Looks und mehrere Vergleiche. § Nicht im „Globalindex“ enthalten. ¶ Umfasst metastasierten und nicht metastasierten Brustkrebs mit Ausnahme von vor Ort Brustkrebs. # Alle Todesfälle, außer Brust- oder Darmkrebs, definitiver oder wahrscheinlicher KHK, PE oder zerebrovaskulärer Erkrankung. Þ Eine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „globalen Index“ zusammengefasst, der als frühestes Auftreten von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Endometriumkrebs, Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen definiert ist.
KHK-Ereignisse	1,23 (0,99–1,53)	41	34
Nicht tödlicher MI	1,28 (1,00–1,63)	31	25
KHK-Tod	1,10 (0,70–1,75)	8	8
Alles Schlaganfall	1,31 (1,03–1,68)	33	25
Ischämischer Schlaganfall	1,44 (1,09–1,90)	26	18
Tiefe Venenthrombose§	1,95 (1,43–2,67)	26	13
Lungenembolie	2,13 (1,45–3,11)	18	8
Invasiver Brustkrebs¶	1,24 (1,01–1,54)	41	33
Darmkrebs	0,61 (0,42–0,87)	10	16
Endometriumkarzinom§	0,81 (0,48–1,36)	6	7
Gebärmutterhalskrebs§	1,44 (0,47–4,42)	2	1
Hüftfraktur	0,67 (0,47–0,96)	11	16
Wirbelfrakturen§	0,65 (0,46–0,92)	11	17
Unterarm-/Handgelenksfrakturen§	0,71 (0,59–0,85)	44	62
Totale Brüche	0,76 (0,69–0,83)	152	199
Gesamtmortalität#	1,00 (0,83–1,19)	52	52
Globaler IndexÞ	1,13 (1,02–1,25)	184	165

Der Zeitpunkt des Beginns einer Östrogen-Gestagen-Therapie im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann sich auf das Gesamt-Risiko-Nutzen-Profil auswirken. Die nach Alter geschichtete WHI-Substudie zu Östrogen plus Gestagen zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem verringerten Risiko für die Gesamtmortalität [HR 0.69 (95 percent CI, 0.44–1.07)].

Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

An der WHIMS-Zusatzstudie zur Östrogen-Monotherapie von WHI nahmen 2.947 vorwiegend gesunde, hysterektomierte postmenopausale Frauen im Alter von 65 bis 69 Jahren teil (45 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt, 36 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt und 19 Prozent waren 75 Jahre alt). Alter und älter), um die Auswirkungen von täglicher CE (0,625 mg) allein auf die Inzidenz wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo 1,49 (95 Prozent KI, 0,83–2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. Die in der Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste die Alzheimer-Krankheit (AD), die vaskuläre Demenz (VaD) und den gemischten Typ (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen. (Sehen VERPACKTE WARNHINWEISE, WARNHINWEISE, Wahrscheinliche Demenz, Und VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

An der WHIMS-Zusatzstudie nahmen 4.532 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 65 Jahren und älter teil (47 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt, 35 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt und 18 Prozent waren 75 Jahre alt und älter). die Auswirkungen von täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) auf die Inzidenz wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 2,05 (95-Prozent-KI: 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz betrug bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. Die in der Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste AD, VaD und gemischte Formen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen. (Sehen WARNHINWEISE: Wahrscheinliche Demenz Und VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

Als die Daten der beiden Populationen wie im WHIMS-Protokoll geplant zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI: 1,19–2,60). Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich bereits im ersten Behandlungsjahr. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen. (Sehen WARNHINWEISE, wahrscheinliche Demenz, Und VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

Indikationen und Verwendung für Estring

ESTRING ist zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome einer Vulva- und Vaginalatrophie aufgrund der Menopause indiziert.

Kontraindikationen

ESTRING ist bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

1. Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen. 2. Bekannter, vermuteter oder früherer Brustkrebs. 3. Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasie. 4. Aktive TVT, PE oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen. 5. Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen. 6. Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem oder Überempfindlichkeit gegen ESTRING. 7. Bekannte Leberfunktionsstörung oder -erkrankung. 8. Bekannter Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen. 9. Bekannte oder vermutete Schwangerschaft.

Warnungen

Siehe VERPACKTE WARNHINWEISE

ESTRING ist ein vaginal verabreichtes Produkt mit geringer systemischer Absorption nach kontinuierlicher Anwendung über 3 Monate (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik, Absorption). Allerdings sollten die Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der oralen Östrogen- und/oder Gestagentherapie berücksichtigt werden, da keine vergleichbaren Daten zu anderen Dosierungsformen von Östrogenen und/oder Gestagenen vorliegen.

1. Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei einer Östrogen-Monotherapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle und TVT berichtet. Bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie wurde über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall, TVT, PE und MI berichtet. Sollte eines dieser Symptome auftreten oder ein Verdacht bestehen, sollten Östrogene mit oder ohne Gestagentherapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche oder familiäre Vorgeschichte von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) sollten angemessen gemanagt werden.

A. Schlaganfall

In der Östrogen-Mono-Substudie des WHI wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 gegenüber 33 pro 10.000). Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos zeigte sich im ersten Jahr und hielt an. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.) Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Monotherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten darauf hin, dass das Schlaganfallrisiko bei Frauen, die CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, nicht erhöht war (18 gegenüber 21 pro 10.000 Frauenjahre).

In der WHI-Substudie Östrogen plus Gestagen wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33). gegenüber 25 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des Risikos zeigte sich nach dem ersten Jahr und hielt an. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.) Sollte ein Schlaganfall auftreten oder ein Verdacht darauf bestehen, sollte die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

B. Koronare Herzerkrankung

In der WHI-Substudie mit Östrogen-Monotherapie wurde bei Frauen, die Östrogen-Monotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo kein Gesamteffekt auf KHK-Ereignisse (definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt, stiller Myokardinfarkt und KHK-Tod) berichtet. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.)

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der KHK-Ereignisse hin (CE [0.625 mg](allein im Vergleich zu Placebo) bei Frauen, die seit der Menopause weniger als 10 Jahre alt sind (8 gegenüber 16 pro 10.000 Frauenjahre).

In der WHI-Substudie Östrogen plus Gestagen wurde bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse berichtet (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre). ). Im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet. (Siehe KLINISCHE STUDIEN.)

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763, Durchschnittsalter 66,7 Jahre) in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study). [HERS]) zeigte die Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren verringerte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit festgestellter KHK nicht. In der mit CE plus MPA behandelten Gruppe kam es im ersten Jahr zu mehr KHK-Ereignissen als in der Placebogruppe, in den darauffolgenden Jahren jedoch nicht. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer offenen Erweiterung von HERS, HERS II, zu. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit bei HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, also insgesamt 6,8 Jahre. Die Häufigkeit von KHK-Ereignissen war bei Frauen in der kombinierten kontinuierlichen CE-plus-MPA-Behandlungsgruppe und in der Placebogruppe bei HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

C. Venöse Thromboembolie

In der Östrogen-Mono-Substudie des WHI war das VTE-Risiko (TVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, erhöht (30 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre), allerdings nur erhöht Das Risiko einer TVT erreichte statistische Signifikanz (23 gegenüber 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten zwei Jahren nachgewiesen. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.) Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Monotherapie sofort abgebrochen werden.

In der WHI-Substudie Östrogen plus Gestagen wurde eine statistisch signifikante, zweifach höhere VTE-Rate bei Frauen berichtet, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10.000 Frauenjahre). . Es wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos für TVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) und PE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr beobachtet und hielt an. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.) Sollte eine VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten Östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation, die mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden ist, oder während längerer Immobilisierungsphasen abgesetzt werden.

2. Bösartige Neubildungen

A. Endometriumkarzinom

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs bei der Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit Gebärmutter berichtet. Das berichtete Risiko für Endometriumkarzinom bei Östrogenkonsumenten ohne Gegentherapie ist etwa zwei- bis zwölfmal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Einnahme von Östrogenen über einen Zeitraum von weniger als einem Jahr. Das größte Risiko scheint mit einer längeren Anwendung verbunden zu sein, wobei das Risiko über 5 bis 10 Jahre oder länger um das 15- bis 24-fache erhöht ist. Dieses Risiko besteht nachweislich noch mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie.

Die klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie oder eine Östrogen-plus-Gestagen-Therapie anwenden, ist wichtig. Um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Vaginalblutungen auszuschließen, sollten angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich gezielter oder zufälliger Endometriumprobenentnahmen, sofern angezeigt, ergriffen werden. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit gleicher Östrogendosis. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann.

B. Brustkrebs

Die WHI-Teilstudie mit täglicher CE-Einnahme (0,625 mg) allein lieferte Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Monokonsumenten. In der WHI-Substudie mit Östrogen allein war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren die tägliche Einnahme von 0,625 mg CE allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden (relatives Risiko). [RR] 0,80). (Sehen KLINISCHE STUDIEN.)

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen. In dieser Teilstudie berichteten 26 Prozent der Frauen über eine vorherige Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24 und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, zuvor eine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86 und das absolute Risiko 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, zuvor keine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09 und das absolute Risiko 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Teilstudie waren invasive Brustkrebserkrankungen in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe größer, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, nodalpositiv zu sein, und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierende Erkrankungen waren selten und es gab keinen erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.)

In Übereinstimmung mit den klinischen WHI-Studien haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko bei einer Östrogen-Monotherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Eine große Metaanalyse prospektiver Kohortenstudien berichtete von erhöhten Risiken, die von der Anwendungsdauer abhingen und bis zu > 10 Jahre nach Absetzen der Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und der Östrogen-Monotherapie anhalten konnten. Die Verlängerung der WHI-Studien zeigte auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit einer Östrogen-Gestagen-Therapie. Beobachtungsstudien deuten auch darauf hin, dass das Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie höher war und sich früher bemerkbar machte als bei einer Östrogen-Monotherapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Dosierungen oder Verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Untersuchung bedürfen.

Alle Frauen sollten eine jährliche Brustuntersuchung durch einen Gesundheitsdienstleister durchführen lassen und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen auf der Grundlage des Patientenalters, der Risikofaktoren und früherer Mammographieergebnisse geplant werden.

C. Eierstockkrebs

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen ergab ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1,58 (95 Prozent KI, 0,77–3,24). Das absolute Risiko für CE plus MPA betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie gegen Wechseljahrsbeschwerden verwendeten, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse, die Fall-Kontroll-Vergleiche nutzte, umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der aktuellen Anwendung einer Hormontherapie betrugen 1,41 (95 %-Konfidenzintervall). [CI] 1,32 bis 1,50); Es gab keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre). [median of 3 years] vs. länger als 5 Jahre [median of 10 years] Einsatzmöglichkeiten vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und kürzlich erfolgten Anwendung (abgesetzte Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) betrug 1,37 (95 %-KI 1,27–1,48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-Monopräparate als auch für Östrogen-plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Anwendung einer Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs einhergeht, ist jedoch nicht bekannt.

3. Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS-Zusatzstudie zur Östrogen-Monotherapie von WHI wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert einer täglichen CE-Therapie (0,625 mg) allein oder einem Placebo zugeteilt. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der CE-Monotherapiegruppe und 19 Frauen in der Placebogruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 1,49 (95 Prozent KI, 0,83–2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

In der WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert einer täglichen CE-Behandlung (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo zugeteilt.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebogruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE/MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2,05 (95-Prozent-KI: 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz betrug bei CE/MPA im Vergleich zu Placebo 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. (Sehen KLINISCHE STUDIEN Und VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

Als die Daten der beiden Populationen der WHIMS-Zusatzstudien zu Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen wie im WHIMS-Protokoll geplant gepoolt wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI: 1,19–2,60). Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, geriatrische Anwendung.)

4. Gallenblasenerkrankung

Es wurde berichtet, dass das Risiko einer Gallenblasenerkrankung, die einen chirurgischen Eingriff erfordert, bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene einnehmen, um das Zwei- bis Vierfache steigt.

5. Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Patientinnen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn eine Hyperkalzämie auftritt, sollte die Einnahme des Arzneimittels abgebrochen und geeignete Maßnahmen zur Senkung des Serumkalziumspiegels ergriffen werden.

6. Sehstörungen

Bei Patienten, die Östrogene erhielten, wurde über retinale Gefäßthrombosen berichtet. Unterbrechen Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn es zu einem plötzlichen teilweisen oder vollständigen Verlust des Sehvermögens oder einem plötzlichen Beginn von Proptosis, Diplopie oder Migräne kommt. Wenn bei der Untersuchung ein Papillenödem oder Netzhautgefäßläsionen festgestellt werden, sollte die Einnahme von Östrogenen abgesetzt werden.

7. Hereditäres Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Vorsichtsmaßnahmen

Ein General

1. Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Gestagens über 10 oder mehr Tage eines Östrogenverabreichungszyklus oder täglich mit Östrogen in einer kontinuierlichen Behandlung haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies bei alleiniger Östrogenbehandlung der Fall wäre. Endometriumhyperplasie kann eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein.

Es bestehen jedoch mögliche Risiken, die mit der Anwendung von Gestagenen zusammen mit Östrogenen im Vergleich zu einer Östrogen-Monotherapie verbunden sein können. Dazu gehört ein möglicherweise erhöhtes Brustkrebsrisiko.

2. Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurden erhebliche Blutdruckanstiege auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine allgemeine Wirkung der Östrogentherapie auf den Blutdruck beobachtet.

3. Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride einhergehen, was zu einer Pankreatitis führen kann. Erwägen Sie einen Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis auftritt.

4. Leberfunktionsstörung und/oder früherer cholestatischer Ikterus

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht verstoffwechselt werden. Bei Frauen mit einer Vorgeschichte von cholestatischem Ikterus im Zusammenhang mit früherem Östrogenkonsum oder einer Schwangerschaft ist Vorsicht geboten und im Falle eines erneuten Auftretens sollte die Medikation abgesetzt werden.

5. Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu einem Anstieg des Schilddrüsen-bindenden Globulinspiegels (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können den erhöhten TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so freies T aufrechterhalten4 und T3 Serumkonzentrationen im normalen Bereich. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und gleichzeitig Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Bei diesen Frauen sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden, um den Spiegel des freien Schilddrüsenhormons in einem akzeptablen Bereich zu halten.

6. Hypokalzämie

Bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus sollte eine Östrogentherapie mit Vorsicht angewendet werden, da eine östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

7. Flüssigkeitsretention

Östrogene können zu einer gewissen Flüssigkeitsansammlung führen. Frauen mit Erkrankungen, die durch diesen Faktor beeinflusst werden könnten, wie z. B. eine Herz- oder Nierenfunktionsstörung, müssen sorgfältig beobachtet werden, wenn Östrogen allein verschrieben wird.

8. Verschlimmerung der Endometriose

Bei Frauen, die nach einer Hysterektomie mit einer alleinigen Östrogentherapie behandelt wurden, wurde über einige Fälle einer malignen Transformation verbleibender Endometriumimplantate berichtet. Bei Frauen, bei denen nach der Hysterektomie eine Restendometriose vorliegt, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

9. Verschlimmerung anderer Erkrankungen

Eine Östrogentherapie kann zu einer Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen führen und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

10. Standort von ESTRING

Bei einigen Frauen kam es zu Bewegungen oder Gleitbewegungen von ESTRING in der Vagina. Es wurde über Fälle berichtet, in denen ESTRING im Zusammenhang mit Stuhlgang, Anstrengung oder Verstopfung aus der Vagina ausgeschieden wurde. In diesem Fall kann ESTRING mit lauwarmem Wasser abgespült und vom Patienten wieder in die Vagina eingeführt werden.

11. Vaginale Reizung

ESTRING ist möglicherweise nicht für Frauen mit enger, kurzer oder verengter Vagina geeignet. Enge Vagina, Vaginalstenose, Prolaps und Vaginalinfektionen sind Erkrankungen, die die Vagina anfälliger für durch ESTRING verursachte Reizungen oder Geschwüre machen. Frauen mit Anzeichen oder Symptomen einer vaginalen Reizung sollten ihren Arzt benachrichtigen.

12. Vaginale Infektion

Vaginalinfektionen treten im Allgemeinen häufiger bei Frauen nach der Menopause auf, da bei fruchtbaren Frauen die normale Flora, insbesondere Laktobazillen, fehlt und der pH-Wert dadurch höher ist. Vaginalinfektionen sollten vor Beginn der ESTRING-Therapie mit einer geeigneten antimikrobiellen Therapie behandelt werden. Wenn sich während der Anwendung von ESTRING eine Vaginalinfektion entwickelt, sollte ESTRING erst entfernt und wieder eingeführt werden, nachdem die Infektion angemessen behandelt wurde.

B. Patienteninformationen

Ärzten wird empfohlen, dies zu besprechen INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN Broschüre mit Frauen, denen sie ESTRING verschreiben.

C. Labortests

Die FSH- und Östradiolspiegel im Serum haben sich bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer Symptome einer Vulva- und Vaginalatrophie nicht als nützlich erwiesen.

D. Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests

1. Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX-, X-, XII-, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; verminderte Spiegel von Anti-Faktor Xa und Antithrombin III, verminderte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Werte an Fibrinogen und Fibrinogenaktivität; erhöhtes Plasminogen-Antigen und erhöhte Aktivität. 2. Erhöhte Spiegel des schilddrüsenbindenden Globulins (TBG), was zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormonspiegels führt, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T4 Konzentrationen (nach Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3 Werte durch Radioimmunoassay. T3 Die Harzaufnahme ist verringert, was auf das erhöhte TBG zurückzuführen ist. Kostenlos T4 und freies T3 Konzentrationen bleiben unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen Schilddrüsenhormon. 3. Andere Bindungsproteine ​​können im Serum erhöht sein (z. B. Corticosteroid-bindendes Globulin). [CBG]Sexualhormon-bindendes Globulin [SHBG]), was zu einem Anstieg der zirkulierenden Kortikosteroid- bzw. Sexualsteroide führt. Die Konzentration freier Hormone wie Testosteron und Östradiol kann verringert sein. Andere Plasmaproteine ​​können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin). 4. Erhöhte Plasma-High-Density (HDL) und HDL2 Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, verringerte Konzentration von Low-Density-Cholesterin (LDL), erhöhte Triglyceridspiegel. 5. Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

E. Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige, kontinuierliche Gabe natürlicher und synthetischer Östrogene erhöht bei bestimmten Tierarten die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses, der Vagina, der Hoden und der Leber.

F. Schwangerschaft

ESTRING sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. (Sehen KONTRAINDIKATIONEN.)

Bei Kindern von Frauen, die in der Frühschwangerschaft versehentlich Östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva eingenommen haben, besteht offenbar ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler.

G. Stillende Mütter

ESTRING sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Verabreichung von Östrogen an stillende Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch beeinträchtigt. In der Muttermilch von Müttern, die Östrogene erhielten, wurden nachweisbare Mengen an Östrogenen festgestellt. Bei der Verabreichung von ESTRING an eine stillende Frau ist Vorsicht geboten.

H. Pädiatrische Verwendung

ESTRING ist bei Kindern nicht angezeigt. Klinische Studien wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt.

I. Geriatrische Verwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Patienten, die an Studien mit ESTRING teilgenommen haben, um festzustellen, ob sich die Reaktion von über 65-Jährigen auf ESTRING von jüngeren Patienten unterscheidet.

Die Studie der Women’s Health Initiative

In der WHI-Unterstudie zur alleinigen Östrogentherapie (tägliche CE [0.625 mg](allein im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.)

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie (tägliches CE [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] Im Vergleich zu Placebo bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichttödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.)

Die Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

In den WHIMS-Zusatzstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz. (Sehen KLINISCHE STUDIEN.)

Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen.

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Sehen VERPACKTE WARNHINWEISE, WARNHINWEISE Und VORSICHTSMASSNAHMEN

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In den beiden ESTRING-kontrollierten Studien mussten 5,4 Prozent der Patienten, die ESTRING erhielten, und 3,9 Prozent der Patienten, die Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen erhielten, die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen. Die häufigsten Gründe für den Abbruch der ESTRING-Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses waren vaginale Beschwerden und gastrointestinale Symptome.

Die unerwünschten Ereignisse, die in den beiden zulassungsrelevanten kontrollierten Studien mit einer Häufigkeit von 3 Prozent oder mehr bei Patienten berichtet wurden, die ESTRING oder Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen erhielten, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Unerwünschte Ereignisse, die von 3 Prozent oder mehr der Patienten gemeldet wurden, die in zwei kontrollierten Zulassungsstudien entweder ESTRING oder Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen erhielten

UNERWÜNSCHTES EREIGNIS	ESTRING (n = 257) %	Vaginalcreme mit konjugierten Östrogenen (n = 129) %
Bewegungsapparat
Rückenschmerzen	6	8
Arthritis	4	2
Arthralgie	3	5
Skelettschmerzen	2	4
ZNS/peripheres Nervensystem
Kopfschmerzen	13	16
Psychiatrie
Schlaflosigkeit	4	0
Magen-Darm
Bauchschmerzen	4	2
Brechreiz	3	2
Atemwege
Infektionen der oberen Atemwege	5	6
Sinusitis	4	3
Pharyngitis	1	3
Urin
Harnwegsinfekt	2	7
Weibliche Fortpflanzung
Leukorrhoe	7	3
Vaginitis	5	2
Vaginale Beschwerden/Schmerzen	5	5
Vaginale Blutung	4	5
Asymptomatisches genitales Bakterienwachstum	4	6
Brustschmerzen	1	7
Widerstandsmechanismen
Genitale Moniliasis	6	7
Körper als Ganzes
Grippeähnliche Symptome	3	2
Hitzewallungen	2	3
Allergie	1	4
Verschiedenes
Familienstress	2	3

Postmarketing-Erfahrung

Bei Frauen, die Vaginalringe verwenden, wurden Fälle von toxischem Schocksyndrom (TSS) berichtet. TSS ist eine seltene, aber schwere Krankheit, die zum Tod führen kann. Warnzeichen für TSS sind Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Schwindel, Ohnmacht oder ein Sonnenbrand-Ausschlag im Gesicht und am Körper.

Vaginale Erosion, vaginale Ulzeration, Anhaften des Vaginalrings an der Vaginalwand:

• Es kam zu Fällen, in denen der Ring an der Vaginalwand festklebte, was die Entfernung des Rings erschwerte. In einigen Fällen war eine chirurgische Entfernung der Vaginalringe erforderlich. • Fälle von vaginaler Erosion und vaginaler Ulzeration, die sich als vaginale Reizung und Erythem äußern können. Abrieb oder Fleckenbildung aufgetreten sind.

Eine Ulzeration oder Erosion der Vaginalwand sollte sorgfältig untersucht werden. Wenn eine Ulzeration oder Erosion aufgetreten ist, sollte darüber nachgedacht werden, den Ring wegzulassen und ihn nicht zu ersetzen, bis die Heilung abgeschlossen ist, um zu verhindern, dass der Ring am heilenden Gewebe haftet.

Es wurden Fälle von Darmverschluss und der Verwendung von Vaginalringen gemeldet. Anhaltende Bauchbeschwerden im Zusammenhang mit einer Obstruktion sollten sorgfältig untersucht werden.

Fälle von Überempfindlichkeit wurden gemeldet.

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Ereignisse wurden mindestens einmal von Patienten berichtet, die ESTRING im Rahmen des weltweiten klinischen Programms erhielten, das kontrollierte und unkontrollierte Studien umfasst. Ein kausaler Zusammenhang mit ESTRING wurde nicht nachgewiesen.

Körper als Ganzes: allergische Reaktion

ZNS/peripheres Nervensystem: Schwindel

Magen-Darm: vergrößerter Bauch, Erbrechen

Stoffwechsel-/Ernährungsstörungen: Gewichtsabnahme oder -zunahme

Bewegungsapparat: Arthropathie (einschließlich Arthrose)

Psychiatrie: Depression, verminderte Libido, Nervosität

Fortpflanzung: Brustschwellung, Brustvergrößerung, Zwischenblutung, Genitalödem, Vulvastörung

Haut/Anhangsgebilde: Pruritus, Pruritus ani

Urin: Miktionshäufigkeit, Harnröhrenstörung

Gefäß: Thrombophlebitis

Vision: abnormales Sehvermögen

Überdosierung

Eine Überdosierung von Östrogen kann Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen, und bei Frauen kann es zu Entzugsblutungen kommen. Die Behandlung einer Überdosierung besteht im Absetzen von ESTRING zusammen mit der Einleitung einer geeigneten symptomatischen Behandlung.

Dosierung und Verabreichung von Estring

Ein ESTRING (Östradiol-Vaginalsystem) wird möglichst tief in das obere Drittel des Vaginalgewölbes eingeführt. Der Ring soll drei Monate lang ununterbrochen an Ort und Stelle bleiben, danach ist er zu entfernen und gegebenenfalls durch einen neuen Ring zu ersetzen. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung sollte in Abständen von 3 oder 6 Monaten beurteilt werden.

Sollte der Ring zu irgendeinem Zeitpunkt während der 90-tägigen Behandlungsdauer entfernt werden oder herausfallen, sollte der Ring vom Patienten oder bei Bedarf von einem Arzt oder einer Krankenschwester mit lauwarmem Wasser abgespült und wieder eingesetzt werden.

Das Verbleib des Rings für mehr als 90 Tage stellt keine Überdosierung dar, sondern führt zu einer immer stärkeren Unterdosierung mit dem damit verbundenen Risiko eines Wirksamkeitsverlusts und einem erhöhten Risiko vaginaler Infektionen und/oder Erosionen.

Gebrauchsanweisung

ESTRING-Einführung (Östradiol-Vaginalsystem).

Der Ring sollte oval gepresst und in das obere Drittel des Vaginalgewölbes eingeführt werden. Die genaue Position ist nicht kritisch. Wenn ESTRING angebracht ist, sollte der Patient nichts spüren. Wenn sich der Patient unwohl fühlt, liegt der ESTRING wahrscheinlich nicht weit genug im Inneren. Schieben Sie ESTRING vorsichtig weiter in die Vagina.

ESTRING-Nutzung

ESTRING sollte 90 Tage lang ununterbrochen belassen werden und dann, wenn eine Fortsetzung der Therapie als angemessen erachtet wird, durch ein neues ESTRING ersetzt werden.

Der Patient sollte kein ESTRING verspüren, wenn es angebracht ist, und es sollte den Geschlechtsverkehr nicht beeinträchtigen. Durch Pressen beim Stuhlgang kann ESTRING in den unteren Teil der Vagina wandern. Wenn ja, kann es mit einem Finger wieder nach oben gedrückt werden.

Wenn ESTRING vollständig aus der Vagina ausgeschieden wurde, sollte es vom Patienten (oder ggf. vom Arzt/Krankenschwester) mit lauwarmem Wasser gespült und wieder eingeführt werden.

ESTRING-Entfernung

ESTRING kann entfernt werden, indem man einen Finger durch den Ring steckt und ihn herauszieht.

Anweisungen für Patienten finden Sie unter Patienteninformationen.

Wie wird Estring geliefert?

Jeder ESTRING (Östradiol-Vaginalsystem) enthält 2 mg Östradiol zur Abgabe von 7,5 µg Östradiol pro Tag über 90 Tage und ist einzeln in einem heißversiegelten rechteckigen Beutel verpackt, der von außen nach innen aus drei Schichten besteht: Polyester, Aluminiumfolie und Polyethylen niedriger Dichte bzw. Der Beutel ist auf einer Seite mit einer Abreißkerbe versehen.

NDC 0013-1042-01 ESTRING (Östradiol-Vaginalsystem) liefert 7,5 µg pro Tag – ein Vaginalsystem (enthält 2 mg Östradiol, um über 90 Tage 7,5 µg Östradiol pro Tag abzugeben).

LAGERUNG

Bei kontrollierter Raumtemperatur von 15 bis 25 °C (59 bis 77 °F) lagern.

Nur Rx

LAB-1532-2.0
Überarbeitet 2/2024

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

ESTRING

(Östradiol-Vaginalsystem)

Lesen Sie diese Patienteninformation, bevor Sie mit der Anwendung von ESTRING beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihre Wechseljahrsbeschwerden oder Ihre Behandlung.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über ESTRING (ein Östrogenhormon) wissen sollte?

• Die alleinige Anwendung von Östrogen kann Ihr Risiko erhöhen, an Gebärmutterkrebs zu erkranken. Melden Sie ungewöhnliche Vaginalblutungen sofort, während Sie ESTRING anwenden. Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden. • Verwenden Sie Östrogen nicht allein zur Vorbeugung von Herzerkrankungen, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Demenz (Verschlechterung der Gehirnfunktion). • Die alleinige Einnahme von Östrogen kann Ihr Risiko für Schlaganfälle oder Blutgerinnsel erhöhen. • Die alleinige Einnahme von Östrogen kann laut einer Studie an Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter das Risiko erhöhen, an Demenz zu erkranken. • Verwenden Sie Östrogene nicht zusammen mit Gestagenen, um Herzerkrankungen, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Demenz vorzubeugen. • Die Einnahme von Östrogenen zusammen mit Gestagenen kann Ihr Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle, Brustkrebs oder Blutgerinnsel erhöhen. • Die Einnahme von Östrogenen zusammen mit Gestagenen kann Ihr Risiko, an Demenz zu erkranken, erhöhen, wie aus einer Studie mit Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter hervorgeht. • Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig darüber sprechen, ob Sie noch eine Behandlung mit ESTRING benötigen.

Was ist ESTRING?

ESTRING (Östradiol-Vaginalsystem) ist ein cremefarbener, weicher, flexibler Ring mit einer Mitte, die 2 mg Östradiol (ein Östrogenhormon) enthält. ESTRING gibt Östradiol 90 Tage lang gleichmäßig und stabil in die Vagina ab. Der weiche, flexible Ring wird im oberen Drittel der Vagina platziert (vom Arzt oder der Patientin). ESTRING sollte nach 90 Tagen kontinuierlicher Anwendung entfernt werden. Wenn eine Fortsetzung der Therapie angezeigt ist, sollte der flexible Ring ausgetauscht werden.

Wofür wird ESTRING verwendet?

ESTRING wird nach der Menopause zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer menopausaler Veränderungen in und um die Vagina angewendet.

Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig darüber sprechen, ob Sie zur Kontrolle dieser Probleme noch eine Behandlung mit ESTRING benötigen.

Wer sollte ESTRING nicht verwenden?

Beginnen Sie nicht mit der Anwendung von ESTRING, wenn Sie:

•

ungewöhnliche Vaginalblutungen haben

Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden. •

derzeit an bestimmten Krebsarten leiden oder gelitten haben

Östrogene können das Risiko erhöhen, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, einschließlich Brust- oder Gebärmutterkrebs. Wenn Sie Krebs haben oder hatten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie ESTRING verwenden sollten. •

einen Schlaganfall oder Herzinfarkt erlitten hat

•

derzeit Blutgerinnsel haben oder hatten

•

derzeit Leberprobleme haben oder hatten

•

bei Ihnen wurde eine Blutgerinnungsstörung diagnostiziert

•

allergisch gegen ESTRING oder einen seiner Inhaltsstoffe sind

Die Liste der Inhaltsstoffe in ESTRING finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage. •

denke, dass du schwanger sein könntest

ESTRING ist nicht für schwangere Frauen. Wenn Sie glauben, schwanger zu sein, sollten Sie einen Schwangerschaftstest machen und die Ergebnisse kennen. Verwenden Sie ESTRING nicht, wenn der Test positiv ist, und sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich ESTRING verwende?

Bevor Sie ESTRING anwenden, informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie:

•

wenn Sie ungewöhnliche Vaginalblutungen haben

Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnsignal für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden. •

andere Erkrankungen haben

Ihr Arzt muss Sie möglicherweise sorgfältiger untersuchen, wenn Sie an bestimmten Erkrankungen leiden, wie z. B. Asthma (pfeifende Atmung), Epilepsie (Krampfanfälle), Diabetes, Migräne, Endometriose, Lupus, Angioödem (Schwellung von Gesicht und Zunge) oder Herzproblemen , Leber, Schilddrüse, Nieren oder hohe Kalziumwerte im Blut haben. •

sich einer Operation unterziehen müssen oder Bettruhe einhalten müssen

Ihr Arzt wird Sie informieren, wenn Sie die Anwendung von ESTRING abbrechen müssen. •

stillen

Das Hormon in ESTRING kann in die Muttermilch übergehen.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Einige Arzneimittel können die Wirkung von ESTRING beeinflussen. ESTRING kann auch die Wirkungsweise Ihrer anderen Arzneimittel beeinflussen.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von ESTRING?

Wenn bei Ihnen eine der folgenden Nebenwirkungen auftritt, entfernen Sie ESTRING nach Möglichkeit sofort und wenden Sie sich an Ihren Arzt. Wenn Sie beim Versuch, den Ring zu entfernen, Schwierigkeiten oder Schmerzen verspüren, fahren Sie bitte nicht fort und wenden Sie sich an Ihren Arzt:

• Fälle von toxischem Schocksyndrom (TSS) wurden bei Frauen berichtet, die Vaginalringe verwenden. Das Toxische Schocksyndrom ist eine seltene, aber schwere Erkrankung, die durch eine bakterielle Infektion verursacht wird. Zu den Symptomen von TSS gehören Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Schwindel, Ohnmacht oder ein sonnenbrandähnlicher Ausschlag im Gesicht und am Körper. • Es kam vor, dass sich der Vaginalring an der Vaginalwand festsetzte, was die Entfernung des Rings erschwerte. Bei manchen Frauen musste eine Operation durchgeführt werden, um Vaginalringe zu entfernen. • Fälle von Erosion (Abnutzung) und Geschwüren (Löchern) der Vaginalschleimhaut sind ebenfalls aufgetreten. Zu den Symptomen einer vaginalen Erosion und Geschwürbildung können vaginale Schmerzen oder Schmerzen, vaginale Blutungen sowie Rötungen, Schwellungen oder Kratzer in der Vagina gehören. • Fälle von Darmverschluss wurden gemeldet. • Es wurde über schwere allergische Reaktionen berichtet, darunter Hautausschlag, riesige Nesselsucht, Schwellung der Augenlider, des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Rachens.

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei der Anwendung von ESTRING ist eine erhöhte Vaginalsekretion. Viele dieser Vaginalsekrete ähneln denen, die normalerweise vor der Menopause auftreten, und weisen darauf hin, dass ESTRING wirkt. Vaginalsekret, das mit einem schlechten Geruch, vaginalem Juckreiz oder anderen Anzeichen einer Vaginalinfektion einhergeht, ist NICHT normal und kann auf ein Risiko oder einen Grund zur Sorge hinweisen. Weitere Nebenwirkungen können vaginale Beschwerden, Bauchschmerzen oder Juckreiz im Genitalbereich sein.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Östrogenen?

Nebenwirkungen werden nach Schweregrad und Häufigkeit ihres Auftretens bei der Behandlung gruppiert.

Zu den schwerwiegenden, aber selteneren Nebenwirkungen gehören:

• Herzinfarkt • Schlaganfall • Blutgerinnsel • Demenz • Brustkrebs • Krebs der Gebärmutterschleimhaut • Eierstockkrebs • Bluthochdruck • hoher Blutzucker • Gallenblasenerkrankung • Leberprobleme • Veränderungen Ihres Schilddrüsenhormonspiegels • Vergrößerung gutartiger Tumore der Gebärmutter („Myome“)

Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie eines der folgenden Warnzeichen oder andere ungewöhnliche Symptome bemerken, die Sie beunruhigen:

• neue Knoten in der Brust, • ungewöhnliche Vaginalblutungen, • Veränderungen im Sehen oder Sprechen, • plötzlich auftretende starke Kopfschmerzen, • starke Schmerzen in der Brust oder in den Beinen mit oder ohne Kurzatmigkeit, Schwäche und Müdigkeit, • Gedächtnisverlust oder Verwirrtheit

Zu den weniger schwerwiegenden, aber häufigen Nebenwirkungen gehören:

• Kopfschmerzen • Brustschmerzen • unregelmäßige vaginale Blutungen oder Schmierblutungen • Magen- oder Bauchkrämpfe, Blähungen • Übelkeit und Erbrechen • Flüssigkeitsansammlung • vaginale Hefepilzinfektion

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von ESTRING. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat zu Nebenwirkungen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Nebenwirkungen auftreten, die Sie stören oder nicht verschwinden.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden. Nebenwirkungen können Sie Pfizer unter 1-800-438-1985 melden.

Was kann ich tun, um das Risiko einer schwerwiegenden Nebenwirkung von ESTRING zu verringern?

• Befolgen Sie sorgfältig die Gebrauchsanweisung. • Sprechen Sie regelmäßig mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie ESTRING weiterhin verwenden sollten. • Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn Sie während der Anwendung von ESTRING Vaginalblutungen bekommen. • Wenn Sie Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Schwindel, Ohnmacht oder einen sonnenbrandähnlichen Ausschlag im Gesicht und am Körper haben, entfernen Sie ESTRING und wenden Sie sich an Ihren Arzt. • Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Schwierigkeiten beim Entfernen des Vaginalrings haben. • Lassen Sie jedes Jahr eine Brustuntersuchung und eine Mammographie (Röntgenaufnahme der Brust) durchführen, es sei denn, Ihr Arzt verordnet Ihnen etwas anderes. Wenn Mitglieder Ihrer Familie an Brustkrebs erkrankt sind oder Sie schon einmal Knoten in der Brust oder eine auffällige Mammographie hatten, müssen Sie möglicherweise häufiger Brustuntersuchungen durchführen lassen. • Wenn Sie hohen Blutdruck, hohe Cholesterinwerte (Blutfett) oder Diabetes haben, übergewichtig sind oder Tabak konsumieren, besteht möglicherweise ein höheres Risiko, an einer Herzerkrankung zu erkranken. Fragen Sie Ihren Arzt nach Möglichkeiten, das Risiko einer Herzerkrankung zu senken.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von ESTRING

Manchmal werden Medikamente für Erkrankungen verschrieben, die nicht in den Packungsbeilagen der Patienten aufgeführt sind. Verwenden Sie ESTRING nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie ESTRING nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Bewahren Sie ESTRING außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Diese Broschüre enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Informationen zu ESTRING. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Sie können Informationen über ESTRING anfordern, die für medizinisches Fachpersonal geschrieben wurden. Weitere Informationen erhalten Sie unter der gebührenfreien Nummer 1-888-691-6813.

Welche Inhaltsstoffe enthält ESTRING?

ESTRING (Östradiol-Vaginalsystem) ist ein leicht undurchsichtiger Ring mit einem weißlichen Kern, der ein Wirkstoffreservoir von 2 mg Östradiol (ein Östrogenhormon) enthält. Östradiol, Silikonpolymere, Bariumsulfat und Silikonflüssigkeit (als Dispergiermittel) werden kombiniert, um den Ring zu bilden.

Lagerung: Bei kontrollierter Raumtemperatur von 15 bis 25 °C (59 bis 77 °F) lagern.

GEBRAUCHSANWEISUNG

Wie soll ich ESTRING verwenden?

ESTRING ist eine lokale Östrogentherapie, die nach der Menopause zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer menopausaler Veränderungen in und um die Vagina eingesetzt wird. ESTRING lindert nur lokale Symptome der Wechseljahre.

Östrogene sollten nur so lange wie nötig verwendet werden. Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig (z. B. alle 3 bis 6 Monate) darüber sprechen, ob Sie weiterhin eine Behandlung mit ESTRING benötigen.

ESTRING-EINFÜHRUNG

ESTRING kann von Ihnen oder Ihrem Arzt oder Gesundheitsdienstleister eingeführt und entfernt werden. Um den ESTRING selbst einzuführen, wählen Sie die Position, die für Sie am bequemsten ist: im Stehen mit einem Bein nach oben, in der Hocke oder im Liegen.

1. Nachdem Sie Ihre Hände gewaschen und getrocknet haben, nehmen Sie ESTRING mithilfe der Abreißkerbe an der Seite aus dem Beutel. (Da der Ring bei Nässe rutschig wird, stellen Sie sicher, dass Ihre Hände trocken sind, bevor Sie ihn anfassen.) 2. Halten Sie ESTRING zwischen Daumen und Zeigefinger und drücken Sie die gegenüberliegenden Seiten des Rings wie gezeigt zusammen. 3. Schieben Sie den komprimierten Ring vorsichtig so weit wie möglich in Ihre Vagina.

ESTRING-PLATZIERUNG

Die genaue Position des ESTRING ist nicht entscheidend, solange er im oberen Drittel der Vagina platziert wird.

Wenn ESTRING angebracht ist, sollten Sie nichts spüren. Wenn Sie sich unwohl fühlen, liegt ESTRING wahrscheinlich nicht weit genug im Inneren. Drücken Sie ESTRING mit Ihrem Finger sanft weiter in Ihre Vagina.

Es besteht keine Gefahr, dass ESTRING zu weit in die Vagina geschoben wird oder verloren geht. ESTRING kann nur bis zum Ende der Vagina eingeführt werden, wo der Gebärmutterhals (das schmale untere Ende der Gebärmutter) ESTRING daran hindert, weiter vorzudringen (siehe Diagramm der weiblichen Anatomie).

ESTRING-VERWENDUNG

Nach dem Einführen sollte ESTRING 90 Tage lang in der Vagina verbleiben.

Die meisten Frauen und ihre Partner verspüren beim Geschlechtsverkehr keine Beschwerden, wenn der ESTRING an Ort und Stelle ist. Daher ist es NICHT erforderlich, den Ring zu entfernen. Sollte ESTRING Ihnen oder Ihrem Partner Beschwerden bereiten, können Sie es vor dem Geschlechtsverkehr entfernen (siehe ESTRING-Entfernung unten). Stellen Sie sicher, dass Sie den ESTRING so bald wie möglich wieder einsetzen.

Aufgrund des Drucks oder der Anstrengung im Bauchraum, die manchmal mit einer Verstopfung einhergehen, kann ESTRING in den unteren Teil der Vagina abrutschen. Sollte dies passieren, führen Sie ESTRING vorsichtig mit Ihrem Finger zurück an seinen Platz.

Es gab seltene Berichte darüber, dass bei manchen Frauen ESTRING nach starker Anstrengung oder Husten ausfiel. Sollte dies der Fall sein, waschen Sie den ESTRING einfach mit lauwarmem (NICHT heißem) Wasser und setzen Sie ihn erneut ein.

ESTRING-ARZNEIMITTELLIEFERUNG

Sobald ESTRING in die Vagina gelangt, beginnt es sofort mit der Freisetzung von Östradiol. ESTRING wird für die gesamten 90 Tage, in denen es an Ort und Stelle bleibt, weiterhin eine niedrige, kontinuierliche Dosis Östradiol freisetzen.

Es wird etwa 2 bis 3 Wochen dauern, bis das Gewebe der Vagina und der Harnwege wieder in einen gesünderen Zustand versetzt ist und die volle Wirkung von ESTRING bei der Linderung der Vaginal- und Harnwegsbeschwerden zu spüren ist. Wenn Ihre Symptome nach Beginn der ESTRING-Therapie länger als ein paar Wochen anhalten, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Gesundheitsdienstleister.

Eine der am häufigsten berichteten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von ESTRING ist ein Anstieg der Vaginalsekrete. Diese Sekrete ähneln denen, die normalerweise vor der Menopause auftreten und zeigen an, dass ESTRING wirkt. Wenn die Sekrete jedoch mit einem schlechten Geruch oder vaginalem Juckreiz oder Unwohlsein einhergehen, wenden Sie sich unbedingt an Ihren Arzt oder Gesundheitsdienstleister.

ESTRING-ENTFERNEN

Nach 90 Tagen ist nicht mehr genügend Östradiol im Ring vorhanden, um seine volle Wirkung bei der Linderung Ihrer Vaginal- oder Harnbeschwerden aufrechtzuerhalten. ESTRING sollte zu diesem Zeitpunkt entfernt und durch ein neues ESTRING ersetzt werden, wenn Ihr Arzt feststellt, dass Sie Ihre Therapie fortsetzen müssen.

So entfernen Sie ESTRING:

1. Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gründlich. 2. Nehmen Sie eine bequeme Position ein, entweder im Stehen mit einem Bein nach oben, in der Hocke oder im Liegen. 3. Führen Sie Ihren Finger durch den Ring und ziehen Sie ihn vorsichtig heraus. 4. Entsorgen Sie den gebrauchten Ring in einem Abfallbehälter. (Spülen Sie ESTRING nicht.)

Wenn Sie weitere Fragen zur Entfernung von ESTRING haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Gesundheitsdienstleister.

LAB-1533-1.0
Überarbeitet 7/2022

HAUPTANZEIGEFELD – 2-mg-Beuteletikett

NDC 0013-1042-01
Nur Rx

Estring®

(Östradiol-Vaginalsystem)
liefert 7,5 µg pro Tag

Enthält ein Vaginalsystem
Bei kontrollierter Raumtemperatur lagern
15 °C bis 25 °C (59 °F bis 77 °F).
DOSIERUNG UND ANWENDUNG: Siehe Begleitpapier
Verschreibungsinformationen. Paket nicht kindersicher.
Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Enthält 2 mg Östradiol, USP, zur Abgabe von 7,5 µg
Östradiol pro Tag über 90 Tage.

61 30 52

Pfizer

Vertrieb durch Pharmacia & Upjohn Company LLC

Eine Tochtergesellschaft von Pfizer Inc., New York, NY 10017

VIEL
EXP

HAUPTANZEIGEFELD – 2-mg-Beutelkarton

NDC 0013-1042-01

Pfizer

Estring®

(Östradiol-Vaginalsystem)
liefert 7,5 µg pro Tag

Enthält ein Vaginalsystem

Nur Rx

ESTRING Östradiol-System

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0013-1042 Verwaltungsweg VAGINAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ESTRADIOL (UNII: 4TI98Z838E) (ESTRADIOL – UNII:4TI98Z838E) ESTRADIOL 2 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke BARIUMSULFAT (UNII: 25BB7EKE2E)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0013-1042-01 1 in 1 KARTON 05.06.2023 1 1-in-1-Beutel; Typ 4: Gerät beschichtet/imprägniert/sonst mit Arzneimittel kombiniert

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings NDA NDA020472 05.06.2023

Etikettierer – Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc (134489525)

Registrant – Pfizer Inc (113480771)

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