Fibryga

Fibryga-Verschreibungsinformationen

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von FIBRYGA erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für FIBRYGA an.

FIBRYGA® [fibrinogen (human)]

Lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution, zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2017

Indikationen und Verwendung für Fibryga

FIBRYGA ist ein menschliches Fibrinogenkonzentrat zur Behandlung akuter Blutungsepisoden bei Erwachsenen und Kindern mit angeborenem Fibrinogenmangel, einschließlich Afibrinogenämie und Hypofibrinogenämie (1).

FIBRYGA ist bei Dysfibrinogenämie nicht indiziert.

Dosierung und Verabreichung von Fibryga

Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution

( 2 ).

•
Dosierung bei bekanntem Fibrinogenspiegel (2.1):

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Dosis (mg/kg Körpergewicht) =

[Target fibrinogen level (mg/dL) – measured fibrinogen level (mg/dL)]

1,8 (mg/dL pro mg/kg Körpergewicht)

Kinder 0 bis <12 Jahre:

Dosis (mg/kg Körpergewicht) =

[Target fibrinogen level (mg/dL) – measured fibrinogen level (mg/dL)]

1,4 (mg/dL pro mg/kg Körpergewicht)

Der empfohlene angestrebte Fibrinogen-Plasmaspiegel beträgt 100 mg/dl bei leichten Blutungen und 150 mg/dl bei starken Blutungen.

•
Dosis, wenn der Fibrinogenspiegel unbekannt ist: 70 mg/kg Körpergewicht (2,1).

•
Die Injektionsrate sollte 5 ml pro Minute nicht überschreiten (2,3).

•
Während der Behandlung wird eine Überwachung des Fibrinogenspiegels des Patienten empfohlen.

Darreichungsformen und Stärken

FIBRYGA ist als lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisflaschen mit etwa 1 g Fibrinogenkonzentrat pro Flasche erhältlich (3).

Kontraindikationen

Anaphylaktische oder schwere Reaktionen auf FIBRYGA oder seine Bestandteile (Natriumcitrat-Dihydrat; Glycin; L-Arginin-Hydrochlorid) (4).

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

•
Überwachen Sie Patienten auf frühe Anzeichen von Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktionen. Falls erforderlich, brechen Sie die Verabreichung ab und leiten Sie eine geeignete Behandlung ein (5.1).

•
Bei Patienten, die FIBRYGA erhielten, wurde über thrombotische Ereignisse berichtet. Die Behandlung mit menschlichem Fibrinogenkonzentrat wurde mit Thrombosen bei Zielplasma-Fibrinogenspiegeln unter 150 mg/dl in Verbindung gebracht. Das Thromboserisiko kann größer sein, wenn der angestrebte Fibrinogen-Plasmaspiegel 150 mg/dl beträgt. Wägen Sie die Vorteile der Verabreichung gegenüber den Risiken einer Thrombose ab (5.2).

•
FIBRYGA wird aus gepooltem menschlichem Plasma hergestellt. Aus menschlichem Plasma hergestellte Produkte können Infektionserreger enthalten, z. B. Viren und theoretisch den Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) (5.3).

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die bei FIBRYGA beobachtet werden können, sind thromboembolische Episoden und anaphylaktische Reaktionen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit FIBRYGA bei mehr als einem Probanden beobachtet wurden (> 5 % der Probanden), waren Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie (Fieber) und Thrombozytose (6).

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Octapharma unter 1-866-766-4860 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder
www.fda.gov/medwatch.

Verwendung in bestimmten Populationen

•
Kinder: Es gab keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von FIBRYGA zwischen Erwachsenen und Jugendlichen (12–17 Jahre). Bei Kindern im Alter von 1 bis < 12 Jahren wurden eine geringere Erholung, eine kürzere Halbwertszeit und eine schnellere Clearance beobachtet; In dieser Altersgruppe können höhere Dosen erforderlich sein (8,4).

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 8/2022

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung von Fibryga

FIBRYGA ist ein menschliches Fibrinogenkonzentrat zur Behandlung akuter Blutungsepisoden bei Erwachsenen und Kindern mit angeborenem Fibrinogenmangel, einschließlich Afibrinogenämie und Hypofibrinogenämie.

FIBRYGA ist bei Dysfibrinogenämie nicht indiziert.

2. Dosierung und Verabreichung von Fibryga

Nur zur intravenösen Anwendung nach Rekonstitution.

2.1 Dosierung

Die FIBRYGA-Dosierung, die Dosierungsdauer und die Häufigkeit der Verabreichung sollten individuell auf der Grundlage des Ausmaßes der Blutung, der Laborwerte und des klinischen Zustands des Patienten angepasst werden.

Der empfohlene angestrebte Fibrinogen-Plasmaspiegel beträgt 100 mg/dl bei leichten Blutungen und 150 mg/dl bei starken Blutungen.

FIBRYGA-Dosis, wenn der Fibrinogen-Ausgangswert bekannt ist

Die Dosis sollte für jeden Patienten individuell berechnet werden, basierend auf dem Zielplasma-Fibrinogenspiegel für die Art der Blutung, dem tatsächlich gemessenen Plasma-Fibrinogenspiegel und dem Körpergewicht
,
unter Verwendung der folgenden altersspezifischen Formeln (siehe
Pharmakokinetik [
12.3
]

):

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren:

Kinder 0 bis <12 Jahre:

FIBRYGA-Dosis, wenn der Ausgangs-Fibrinogenspiegel nicht bekannt ist

Wenn der Fibrinogenspiegel des Patienten nicht bekannt ist, beträgt die empfohlene Dosis 70 mg/kg Körpergewicht intravenös verabreicht.

Überwachen Sie den Fibrinogenspiegel des Patienten während der Behandlung mit FIBRYGA.

Zusätzliche FIBRYGA-Infusionen sollten verabreicht werden, wenn der Plasma-Fibrinogenspiegel unter dem akzeptierten unteren Grenzwert (80 mg/dl bei leichten Blutungen, 130 mg/dl bei starken Blutungen) des Zielspiegels liegt, bis eine Blutstillung erreicht ist.

2.2 Vorbereitung und Handhabung

Das FIBRYGA-Paket enthält:

• 1 Einzeldosisflasche FIBRYGA-Konzentrat

• 1 Transfergerät (Octajet)

• 1 17-Mikron-Partikelfilter

Rekonstituieren Sie FIBRYGA mit 50 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht im Lieferumfang enthalten).

Verwenden Sie FIBRYGA nicht nach Ablauf des Verfallsdatums. FIBRYGA enthält keine Konservierungsstoffe. Verwenden Sie bei der Zubereitung und Rekonstitution von FIBRYGA eine aseptische Technik.

Die folgenden Verfahren dienen als allgemeine Richtlinien für die Vorbereitung und Rekonstitution von FIBRYGA.

FIBRYGA wie folgt rekonstituieren:

1. Erwärmen Sie sowohl das Pulver als auch das sterile Wasser für Injektionszwecke (sWFI) in ihren geschlossenen Flaschen auf Raumtemperatur. Diese Temperatur sollte während der Rekonstitution beibehalten werden. Wenn zum Erwärmen ein Wasserbad verwendet wird, vermeiden Sie, dass Wasser mit den Gummistopfen oder den Verschlüssen der Flaschen in Berührung kommt. Die Temperatur des Wasserbades sollte +37°C (98°F) nicht überschreiten.

2. Entfernen Sie den Verschluss von der FIBRYGA-Flasche und der SWFI-Flasche, um den mittleren Teil der Gummistopfen freizulegen. Reinigen Sie die Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer und lassen Sie die Gummistopfen trocknen.

3. Ziehen Sie den Deckel der Außenverpackung des Octajet-Transfergeräts ab. Um die Sterilität zu gewährleisten, belassen Sie das Octajet-Gerät in der durchsichtigen Außenverpackung.

4. Nehmen Sie den Octajet in seiner Umverpackung und stülpen Sie ihn über die FIBRYGA-Flasche. Platzieren Sie das Gerät in der Umverpackung in der Mitte der FIBRYGA-Flasche, bis die Clips des Produktdorns (farblos) einrasten. Während Sie die FIBRYGA-Flasche festhalten, entfernen Sie vorsichtig die äußere Verpackung vom Octajet. Achten Sie dabei darauf, den Wasserdorn (blau) nicht zu berühren, und lassen Sie den Octajet fest an der FIBRYGA-Flasche befestigt. (Abb. 1)

5. Halten Sie die FIBRYGA-Flasche fest auf einer ebenen Fläche, drehen Sie die SWFI-Flasche um und platzieren Sie sie in der Mitte des Wasserspießes. Drücken Sie die blaue Kunststoffkanüle des Octajet fest durch den Gummistopfen der SWFI-Flasche. (Abb. 2)

6. Entfernen Sie den Distanzring (Abb. 3) und drücken Sie die SWFI-Flasche nach unten (Abb. 4). SWFI fließt in die FIBRYGA-Flasche.

7. Wenn die Übertragung des sWFI abgeschlossen ist, schwenken Sie die FIBRYGA-Flasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Schütteln Sie die Flasche nicht, um Schaumbildung zu vermeiden. Das Pulver sollte sich innerhalb von ca. 5 bis 10 Minuten vollständig auflösen.

8. Drehen Sie den blauen SWFI-Flaschenanschluss (in beide Richtungen), um die Positionsmarkierungen zusammenzubringen, und entfernen Sie die SWFI-Flasche zusammen mit dem Wasserspieß (Abb. 5). Halten Sie die Konzentratflasche aufrecht, um ein Auslaufen zu vermeiden.

9. Schließen Sie den mitgelieferten Partikelfilter fest an den verbleibenden Luer-Lock der FIBRYGA-Flasche an (Abb. 6) und ziehen Sie die Lösung durch den Partikelfilter in eine Spritze auf. (Abb. 7, 8)

10. Nehmen Sie die gefüllte Spritze vom Partikelfilter ab und entsorgen Sie die leere Flasche und den Filter.

• Nach der Rekonstitution sollte die FIBRYGA-Lösung nahezu farblos und leicht opaleszierend sein. Überprüfen Sie die rekonstituierte FIBRYGA-Lösung in der Spritze vor der Verabreichung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen. Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.

Das Pulver sollte nur unmittelbar vor der Injektion rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution darf die FIBRYGA-Lösung nicht gekühlt oder eingefroren werden. Verwenden Sie die rekonstituierte FIBRYGA-Lösung sofort oder innerhalb von 4 Stunden nach der Rekonstitution. Entsorgen Sie die restliche FIBRYGA-Lösung.

2.3 Verwaltung

Zur intravenösen Anwendung nur nach Rekonstitution.

• Verabreichen Sie FIBRYGA nicht im gleichen Schlauch oder Behälter wie andere Medikamente.

• Bei der Verabreichung von FIBRYGA ist eine aseptische Technik anzuwenden.

• Verabreichen Sie FIBRYGA bei Raumtemperatur durch langsame intravenöse Injektion mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 5 ml pro Minute.

3. Darreichungsformen und Stärken

FIBRYGA ist ein steriles, lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution zur intravenösen Injektion. FIBRYGA wird in Einzeldosisflaschen mit etwa 1 g Fibrinogenkonzentrat zur Rekonstitution mit 50 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke geliefert.

4. Kontraindikationen

FIBRYGA ist bei Personen kontraindiziert, die schwere unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, gegen FIBRYGA oder seine Bestandteile (Natriumcitrat-Dihydrat; Glycin; L-Arginin-Hydrochlorid) gezeigt haben.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Überempfindlichkeitsreaktionen

Es können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Wenn frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie) oder Symptome einer allergischen Reaktion auftreten, brechen Sie die Anwendung sofort ab (siehe).
Informationen zur Patientenberatung
[
17
]). Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Reaktion ab.

5.2 Thrombose

Thrombosen können bei Patienten mit angeborenem Fibrinogenmangel mit oder ohne Anwendung einer Fibrinogenersatztherapie spontan auftreten. Bei Patienten, die FIBRYGA erhielten, wurde über thrombotische Ereignisse berichtet. Die Behandlung mit menschlichem Fibrinogenkonzentrat wurde mit einem Thromboserisiko bei angestrebten Fibrinogenspiegeln von weniger als 150 mg/dl in Verbindung gebracht. Das Thromboserisiko kann höher sein, wenn der angestrebte Fibrinogen-Plasmaspiegel 150 mg/dl beträgt. Wägen Sie die Vorteile der FIBRYGA-Verabreichung gegenüber den Risiken einer Thrombose ab. Patienten, die FIBRYGA erhalten, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose überwacht werden. (sehen
Informationen zur Patientenberatung
[
17
])

5.3 Übertragbare Infektionserreger

FIBRYGA wird aus menschlichem Plasma hergestellt. Aus menschlichem Plasma hergestellte Produkte können Infektionserreger enthalten (z. B. Viren und den CJD-Erreger, der Krankheiten verursachen kann). Außerdem können in solchen Produkten unbekannte Infektionserreger enthalten sein (siehe
Informationen zur Patientenberatung
[
17
]). Das Risiko, dass solche Produkte einen Infektionserreger übertragen, wurde durch die Untersuchung von Plasmaspendern auf eine vorherige Exposition gegenüber bestimmten Viren, durch Tests auf das Vorhandensein bestimmter aktueller Virusinfektionen und durch einen Prozess verringert, der nachweislich bestimmte Viren während der Herstellung inaktiviert und/oder entfernt . (sehen
Beschreibung
[
11
]). Trotz dieser Maßnahmen können solche Produkte Krankheiten übertragen. Alle Infektionen, von denen ein Arzt annimmt, dass sie möglicherweise durch dieses Produkt übertragen wurden, sollten vom Arzt oder einem anderen Gesundheitsdienstleister an Octapharma unter 1-866-766-4860 gemeldet werden.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

• Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die möglicherweise bei FIBRYGA beobachtet werden können, gehören Reaktionen vom anaphylaktischen Typ. Sollten Symptome auftreten, brechen Sie FIBRYGA ab und führen Sie eine geeignete Behandlung durch. (sehen
  Überempfindlichkeitsreaktionen
  [
  5.1
  ])

• Die Anwendung von FIBRYGA wurde mit der Entwicklung thromboembolischer Komplikationen in Verbindung gebracht. (sehen
  Thrombose
  [
  5.2
  ])

• Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit FIBRYGA bei mehr als einem Probanden beobachtet wurden (> 5 % der Probanden), waren Übelkeit, Erbrechen, Pyrexie (Fieber) und Thrombozytose.

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit der Rate in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

34 Probanden erhielten mindestens eine Dosis FIBRYGA zur Behandlung von Blutungsepisoden und/oder zur perioperativen Behandlung, insgesamt wurden in zwei Studien 167 Dosen infundiert.

Ein Patient hatte nach der Verabreichung von FIBRYGA aufgrund einer Blutungsepisode eine leichte Hautreaktion (Juckreiz und Rötung) und wurde mit Diphenhydramin und Hydrocortison behandelt. Danach erhielt der Patient eine weitere FIBRYGA-Infusion zur Behandlung derselben Blutungsepisode und in der darauffolgenden Woche eine weitere FIBRYGA-Infusion zur chirurgischen Behandlung. Bei beiden FIBRYGA-Infusionen wurde der Patient prophylaktisch mit Diphenhydramin und Hydrocortison behandelt und es traten keine Arzneimittelreaktionen auf.

Weitere Nebenwirkungen waren jeweils ein Fall von digitaler Fußischämie, Pfortaderthrombose nach Splenektomie und peripherer Venenentzündung der oberen Extremitäten.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zur Anwendung von FIBRYGA bei schwangeren Frauen vor, um festzustellen, ob ein drogenbedingtes Risiko besteht. Mit FIBRYGA wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob FIBRYGA bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von FIBRYGA in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an FIBRYGA und möglichen nachteiligen Auswirkungen von FIBRYGA oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Es gab keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von FIBRYGA zwischen Erwachsenen und Jugendlichen (12–17 Jahre).

Niedrigeres Inkrement
in vivo
Bei Kindern im Alter von 1 bis < 12 Jahren wurden im Vergleich zu Erwachsenen und Jugendlichen eine schnellere Erholung (IVR), eine schnellere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet. Da zur Behandlung von Blutungsepisoden bei Kindern im Alter von 1 bis < 12 Jahren höhere FIBRYGA-Dosen verabreicht wurden, können in dieser Altersgruppe höhere Dosen erforderlich sein. (sehen
Dosierung
[
2.1
])

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu FIBRYGA umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um schlüssige Beweise dafür zu liefern, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden.

11. Fibryga-Beschreibung

FIBRYGA ist ein aus menschlichem Plasma gewonnenes, steriles, gereinigtes, virusinaktiviertes und nanofiltriertes (20 nm) Fibrinogenkonzentrat.

FIBRYGA wird als lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution zur intravenösen Injektion geliefert. FIBRYGA enthält keine Konservierungsstoffe. Jede Flasche enthält etwa 1 g Fibrinogen. Das Verdünnungsmittel zur Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers ist steriles Wasser für Injektionszwecke.

Die nominelle Zusammensetzung von FIBRYGA ist wie folgt:

Komponente	Menge/ml
Menschliches Fibrinogen	20 mg
Natriumchlorid	6 mg
Natriumcitrat-Dihydrat	1,5 mg
Glycin	10 mg
L-Argininhydrochlorid	10 mg

Alle bei der Herstellung von FIBRYGA verwendeten Einheiten menschlichen Plasmas werden von von der FDA zugelassenen Blutspendeeinrichtungen bereitgestellt und durch von der FDA zugelassene serologische Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) und das Humane Immundefizienzvirus getestet (HIV)-1/2. Als zusätzliche Sicherheitsmaßnahme wird das Plasma mit Nukleinsäuretests (NATs) auf Hepatitis-A-Virus (HAV), Hepatitis-B-Virus (HBV), HCV und HIV-1 getestet und als nicht reaktiv (negativ) befunden. Das Plasma wird außerdem mittels NAT auf humanes Parvovirus (B19V) untersucht. Der Grenzwert für B19V-DNA im Mini-Pool darf 10 nicht überschreiten
3
IE/ml. Für die Produktion wird ausschließlich Plasma verwendet, das den Virenscreening bestanden hat.

Der FIBRYGA-Herstellungsprozess umfasst einen Lösungsmittel-/Detergens-Schritt (S/D) zur Virusinaktivierung und einen Nanofiltrationsschritt (Planova 20N-Nanofilter oder Pegasus SV4-Nanofilter) zur Virusentfernung. Die mittleren kumulativen Virusreduktionsfaktoren dieser Schritte sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Kumulative Virusreduktionsfaktoren (Log
10
) Während der FIBRYGA-Herstellung

PRV: Pseudorabies-Virus, Modell für große umhüllte DNA-Viren

BVDV: Bovine Virus Diarrhea Virus, Modell für HCV

PPV: Porcines Parvovirus, Modell für B19V

n / a nicht anwendbar

* Als der Nanofiltrationsschritt mit einem Pegasus SV4-Nanofilter durchgeführt wurde, betrugen die Virusreduktionsfaktoren für HIV-1, PRV, BVDV, HAV und PPV ≥ 3,9, ≥ 6,3, ≥ 5,0, ≥ 5,2 bzw. 4,5. Die kumulativen Virusreduktionsfaktoren (S/D-Behandlung + Pegasus SV4-Nanofiltration) betrugen ≥ 9,0, ≥ 12,9, ≥ 10,8, ≥ 5,2 bzw. 4,5.

12. Fibryga – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Fibrinogen (Faktor I) ist ein lösliches Plasmaprotein, das während des Gerinnungsprozesses in Fibrin umgewandelt wird, einen der Schlüsselbestandteile des Blutgerinnsels. Fibrinogen ist ein Heterohexamer mit einem Molekulargewicht von 340 kDa und besteht aus zwei Sätzen von A
Alpha
B
Beta
Und
Gamma
Polypeptidketten.

Nach der Gerinnungsaktivierung und der Thrombinbildung wird Fibrinogen durch Thrombin an bestimmten Stellen der A. gespalten
Alpha
und B
Beta
Ketten zur Entfernung von Fibrinopeptid A (FPA) und Fibrinopeptid B (FPB). Durch die Entfernung von FPA und FPB werden Bindungsstellen am Fibrinogenmolekül freigelegt und es kommt zur Bildung von Fibrinmonomeren, die anschließend einer Polymerisation unterliegen. Das entstehende Fibrin wird durch aktivierten Faktor XIII stabilisiert. Faktor Das Endprodukt der Gerinnungskaskade ist vernetztes Fibrin, das den primären Blutplättchenpfropf stabilisiert und eine sekundäre Blutstillung bewirkt.

12.2 Pharmakodynamik

Die Verabreichung von FIBRYGA an Patienten mit angeborenem Fibrinogenmangel ergänzt den fehlenden Gerinnungsfaktor oder erhöht niedrige Fibrinogenspiegel im Plasma. Der normale Fibrinogenspiegel im Plasma liegt im Bereich von 200–450 mg/dl.

Eine offene, prospektive, randomisierte, kontrollierte, zweiarmige Cross-Over-Studie wurde an 22 Probanden mit angeborenem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) im Alter von 12 bis 53 Jahren (6 Jugendliche, 16 Erwachsene) durchgeführt. Jeder Proband erhielt eine einzelne intravenöse Dosis von 70 mg/kg FIBRYGA und das Vergleichsprodukt. Den Patienten wurden Blutproben entnommen, um die Fibrinogenaktivität zu Beginn und bis zu 14 Tage nach der Infusion zu messen. Die maximale Gerinnselfestigkeit (MCF) wurde mittels Thromboelastometrie (ROTEM) gemessen.

Für jeden Probanden wurde der MCF vor (Ausgangswert) und eine Stunde nach der Einzeldosisverabreichung von FIBRYGA bestimmt. In dieser Cross-Over-Studie wurden die Ergebnisse mit einem anderen auf dem US-Markt erhältlichen Fibrinogenkonzentrat verglichen. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die MCF-Werte nach der Verabreichung von FIBRYGA signifikant höher waren als zu Studienbeginn (siehe
Tabelle 2
). Die mittlere Veränderung von vor der Infusion bis 1 Stunde nach der Infusion betrug in der Primäranalyse 9,7 mm (9,0 mm für Probanden < 18 Jahre und 9,9 mm für Probanden ≥ 18 bis < 65 Jahre).

Tabelle 2:
MCF [mm] (ITT-Population) n=22

Zeitpunkt	Mittelwert ± SD	Median (Bereich)
Vorinfusion	0 ± 0	0 (0-0)
1 Stunde nach der Infusion	9,7 ± 3,0	10,0 (4,0-16,0)
Mittlere Änderung (Primäranalyse) A	9,7 ± 3,0	10,0 (4,0-16,0)

MCF = maximale Gerinnselfestigkeit; mm = Millimeter; ITT = Intention-to-Treat.

A
Der p-Wert war <0,0001, 95 %-KI 8,37, 10,99

12.3 Pharmakokinetik

Eine offene, prospektive, randomisierte, kontrollierte, zweiarmige Cross-Over-Studie wurde an 22 Probanden mit angeborenem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie) im Alter von 12 bis 53 Jahren (6 Jugendliche, 16 Erwachsene) durchgeführt Der Proband erhielt eine einzelne intravenöse Dosis von 70 mg/kg FIBRYGA und das Vergleichsprodukt. Darüber hinaus wurde eine prospektive, offene, unkontrollierte, multizentrische klinische Studie mit 14 pädiatrischen Probanden mit Afibrinogenämie im Alter von 1 bis 10 Jahren durchgeführt. Dreizehn Probanden erhielten jeweils eine einzelne intravenöse Dosis von 70 mg/kg FIBRYGA. In beiden Studien wurden den Probanden Blutproben entnommen, um die Fibrinogenaktivität zu Beginn und bis zu 14 Tage nach der Infusion zu bestimmen. Die pharmakokinetischen Parameter von FIBRYGA (n=34) sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Bei der Untersuchung erwachsener und jugendlicher Probanden ist die inkrementelle
in vivo
Die Erholung (IVR) wurde anhand der bis zu 4 Stunden nach der Infusion ermittelten Werte bestimmt. Die mittlere inkrementelle IVR betrug 1,8 mg/dl (Bereich 1,1–2,6 mg/dl) pro mg/kg. Der Median
in vivo
Die Erholung zeigt, dass eine Dosis von 70 mg/kg die Fibrinogen-Plasmakonzentration des Patienten um etwa 125 mg/dl erhöht. Bei pädiatrischen Probanden ist das inkrementelle
in vivo
Die Erholung (IVR) wurde anhand der bis zu 3 Stunden nach der Infusion ermittelten Werte bestimmt. Die mittlere inkrementelle IVR betrug 1,4 mg/dl (Bereich 1,3–2,1 mg/dl) pro mg/kg.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter für die Fibrinogenaktivität

C
max
= maximale Plasmakonzentration; AUC = Fläche unter der Kurve; AUC
Norm
= Fläche unter der Kurve, normalisiert auf die verabreichte Dosis; SD = Standardabweichung

Es wurde kein Unterschied in der Fibrinogenaktivität zwischen Männern und Frauen beobachtet. Es gab keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von FIBRYGA zwischen Erwachsenen und Jugendlichen (12–17 Jahre). Bei Kindern im Alter von 1 bis < 12 Jahren wurden im Vergleich zu Erwachsenen und Jugendlichen eine geringere Erholung, eine kürzere Halbwertszeit und eine schnellere Clearance beobachtet. Andere Parameter wie Cmax (maximale Plasmakonzentration), AUC (Fläche unter der Kurve) und AUCnorm (Fläche unter der Kurve normalisiert auf die verabreichte Dosis) waren bei Kindern ebenfalls niedriger. Aufgrund physiologischer Unterschiede in der Körpergröße und -zusammensetzung sind solche Unterschiede für die jüngere Altersgruppe zu erwarten.

14. Klinische Studien

Die folgenden Daten stammen von Patienten mit angeborenem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie und Hypofibrinogenämie), die in zwei prospektiven, offenen, unkontrollierten, multizentrischen klinischen Studien behandelt wurden, um die Wirksamkeit von FIBRYGA zur Behandlung von Blutungsereignissen (BEs) zu bewerten. In einer Studie wurden 24 Jugendliche und Erwachsene untersucht im Alter von 12 bis 54 Jahren, und eines untersuchte 8 Kinder im Alter von 1 bis 10 Jahren.

Die Wirksamkeit von FIBRYGA bei der Behandlung von BEs wurde anhand einer objektiven 4-Punkte-Skala für die hämostatische Wirksamkeit gemessen, die auf Kriterien wie Blutungsstillstand, Veränderungen des Hämoglobins und der Verwendung anderer hämostatischer Mittel basierte. In der Erwachsenen- und Jugendstudie erhielten 24 Probanden eine FIBRYGA-Behandlung für 87 auswertbare BEs, von denen eines schwerwiegend und 86 geringfügig war. Zu den schweren Blutungen gehörten spontane intrakranielle Blutungen, während zu den kleineren Blutungen spontane okkulte gastrointestinale Blutungen, leichte Hämarthrosen, oberflächliche Muskel-, Weichteil- oder orale Blutungen gehörten. 65 (75 %) der auswertbaren BEs waren spontan und 22 (25 %) BEs waren traumatisch. Die schwere BE (intrakranielle Blutung) erforderte zwei Infusionen. Die durchschnittliche Anzahl der Infusionen für geringfügige BEs betrug eins. Vier (4,5 %) geringfügige BEs erforderten 2 Infusionen und eine (1,1 %) geringfügige BE (Magen-Darm-Blutung) erforderte 7 Infusionen. Die Behandlung eines BEs wurde als Misserfolg (mäßige Wirksamkeit) eingestuft und 86 von 87 (98,9 %) der auswertbaren BEs wurden mit einem erfolgreichen Wirksamkeitsergebnis bewertet (8 Bewertungen mit guter und 78 Bewertungen mit ausgezeichneter Wirksamkeit).

In der Studie an Kindern wurden zehn BEs behandelt, zwei davon waren schwerwiegend und acht geringfügig. Zu den größeren Blutungen zählten Oberschenkelhämatome und intraperitoneale Blutungen aus Milzrupturen, während zu den kleineren Blutungen Weichteil- oder orale Blutungen gehörten. Fünf (50,0 %) BEs waren spontan und fünf (50,0 %) waren traumatisch. Die mittlere (Bereichs-)Anzahl der Infusionen pro BE betrug 1 (1–4). Von den beiden wichtigsten behandelten BEs benötigte eine drei Infusionen, während die andere vier Infusionen erhielt. Beide erzielten eine gute hämostatische Wirksamkeit. Bei drei von zehn BEs bei Kindern wurde ein guter Wert für die hämostatische Wirksamkeit festgestellt, bei sieben ein ausgezeichneter Wert für die hämostatische Wirksamkeit, sodass 10 (100 %) ein erfolgreiches Wirksamkeitsergebnis aufwiesen (Einstufung als gute oder ausgezeichnete Wirksamkeit).

16. Wie wird Fibryga verabreicht?

Wie geliefert:

FIBRYGA wird in einer Einzeldosisflasche geliefert.

Folgende nominale Darreichungsform steht zur Verfügung:

	NDC-Nummer des Kartons
FIBRYGA 1g	68982-347-01

• Die tatsächliche Stärke von Fibrinogen in mg ist auf jedem FIBRYGA-Karton und jeder FIBRYGA-Flasche angegeben.

• FIBRYGA wird in einer Packung mit einer Einzeldosis-Pulverflasche zusammen mit einem Octajet-Transfergerät und einem 17-Mikron-Partikelfilter geliefert.

• Die in der Verpackung von FIBRYGA verwendeten Komponenten bestehen nicht aus Naturkautschuklatex.

Lagerung und Handhabung:

• Lagern Sie FIBRYGA ab Herstellungsdatum bis zu 48 Monate bei +2 °C bis + 25 °C (36 °F bis 77 °F).

• Verwenden Sie FIBRYGA nicht über das auf der Faltschachtel und der Flasche aufgedruckte Verfallsdatum hinaus.

• Nicht einfrieren. Im Originalbehälter aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

• Nach der Rekonstitution darf die FIBRYGA-Lösung nicht gekühlt oder eingefroren werden. Verwenden Sie die rekonstituierte FIBRYGA-Lösung sofort oder innerhalb von 4 Stunden nach der Rekonstitution.

• Entsorgen Sie nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial gemäß den örtlichen Vorschriften.

17. Informationen zur Patientenberatung

• Informieren Sie die Patienten über die ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeit oder allergischen Reaktion auf FIBRYGA, einschließlich Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, pfeifende Atmung, Hypotonie und Anaphylaxie (siehe).
  Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
  [
  5.1
  ]). Raten Sie ihnen, sofort ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn eines dieser Symptome auftritt.

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass es bei FIBRYGA zu Blutgerinnseln mit oder ohne daraus resultierender Behinderung des Blutflusses kommen kann. Jegliche Symptome von Blutgerinnseln wie unerklärliche Brust- und/oder Beinschmerzen oder Schwellungen der Beine oder Arme, Bluthusten, Kurzatmigkeit, erhöhte Atemfrequenz oder unerklärliche Symptome im Zusammenhang mit dem Nervensystem wie Schlaganfall oder Schwäche nach der Verabreichung von FIBRYGA sollte unverzüglich Ihrem Arzt gemeldet werden (siehe
  Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
  [
  5.2
  ]).

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass FIBRYGA aus menschlichem Plasma (einem Teil des Blutes) hergestellt wird und Infektionserreger enthalten kann, z. B. Viren und theoretisch auch den Erreger der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, die Krankheiten verursachen können. Erklären Sie, dass das Risiko, dass FIBRYGA einen Infektionserreger übertragen kann, durch Screening der Plasmaspender, durch Testen des gespendeten Plasmas auf bestimmte Virusinfektionen und durch zwei Prozesse, die nachweislich bestimmte Viren während der Herstellung inaktivieren und/oder entfernen, verringert wurde (siehe
  Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
  [
  5.3
  ]).Symptome einer möglichen Virusinfektion sind Kopfschmerzen, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Schwäche, Unwohlsein, Durchfall oder bei Hepatitis Gelbsucht.

Hergestellt von:

Octapharma Pharmazeutika Produktionsges.mbH

Oberlaaer Straße 235

A-1100 Wien, Österreich

Octapharma AB

Lars Forssells Tor 23

SE-112 75, Schweden

US-Lizenz Nr. 1646

Vertrieben von:

Octapharma USA Inc.

117 West Century Road

Paramus, NJ 07652

Gebrauchsanweisung

FIBRYGA

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Fye bri‘ gah /

Fibrinogen (Mensch)

Lesen Sie diese Anleitung sorgfältig durch, bevor Sie FIBRYGA zum ersten Mal verwenden. Die allgemeinen Richtlinien zum Mischen und Infundieren von FIBRYGA sind unten aufgeführt. Wenn Sie sich bei einem dieser Schritte nicht sicher sind, kontaktieren Sie bitte den Hersteller, bevor Sie FIBRYGA verwenden.

FIBRYGA wird als Pulver geliefert. Bevor es infundiert werden kann, muss es mit sterilem Wasser für Injektionszwecke gemischt werden.

FIBRYGA ist mit dem Octajet-Transfergerät zur Rekonstitution des FIBRYGA-Pulvers in sterilem Wasser für Injektionszwecke und einem Partikelfilter zum Filtern der rekonstituierten Lösung vor der Injektion ausgestattet.

Anleitung zum Mischen von FIBRYGA

1. Erwärmen Sie sowohl das Pulver als auch das sterile Wasser für Injektionszwecke (sWFI) in ihren geschlossenen Flaschen auf Raumtemperatur. Diese Temperatur sollte während der Rekonstitution beibehalten werden. Wenn zum Erwärmen ein Wasserbad verwendet wird, vermeiden Sie, dass Wasser mit den Gummistopfen oder den Verschlüssen der Flaschen in Berührung kommt. Die Temperatur des Wasserbades sollte +37°C (98°F) nicht überschreiten.

2. Entfernen Sie den Verschluss von der FIBRYGA-Flasche und der SWFI-Flasche, um den mittleren Teil der Gummistopfen freizulegen. Reinigen Sie die Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer und lassen Sie die Gummistopfen trocknen.

3. Ziehen Sie den Deckel der Außenverpackung des Octajet-Transfergeräts ab. Um die Sterilität zu gewährleisten, belassen Sie das Octajet-Gerät in der durchsichtigen Außenverpackung.

4. Nehmen Sie den Octajet in seiner Umverpackung und stülpen Sie ihn über die FIBRYGA-Flasche. Platzieren Sie das Gerät in der Umverpackung in der Mitte der FIBRYGA-Flasche, bis die Clips des Produktdorns (farblos) einrasten. Während Sie die FIBRYGA-Flasche festhalten, entfernen Sie vorsichtig die äußere Verpackung vom Octajet. Achten Sie dabei darauf, den Wasserdorn (blau) nicht zu berühren, und lassen Sie den Octajet fest an der FIBRYGA-Flasche befestigt. (Abb. 1)

5. Halten Sie die FIBRYGA-Flasche fest auf einer ebenen Fläche, drehen Sie die SWFI-Flasche um und platzieren Sie sie in der Mitte des Wasserspießes. Drücken Sie die blaue Kunststoffkanüle des Octajet fest durch den Gummistopfen der SWFI-Flasche. (Abb. 2)

6. Entfernen Sie den Distanzring (Abb. 3) und drücken Sie die SWFI-Flasche nach unten (Abb. 4). SWFI fließt in die FIBRYGA-Flasche.

7. Wenn die Übertragung des sWFI abgeschlossen ist, schwenken Sie die FIBRYGA-Flasche vorsichtig, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Schütteln Sie die Flasche nicht, um Schaumbildung zu vermeiden. Das Pulver sollte sich innerhalb von ca. 5 bis 10 Minuten vollständig auflösen.

8. Drehen Sie den blauen SWFI-Flaschenanschluss (in beide Richtungen), um die Positionsmarkierungen zusammenzubringen, und entfernen Sie die SWFI-Flasche zusammen mit dem Wasserspieß (Abb. 5). Halten Sie die Konzentratflasche aufrecht, um ein Auslaufen zu vermeiden.

9. Schließen Sie den mitgelieferten Partikelfilter fest an den verbleibenden Luer-Lock der FIBRYGA-Flasche an (Abb. 6) und ziehen Sie die Lösung durch den Partikelfilter in eine Spritze auf. (Abb. 7, 8)

10. Nehmen Sie die gefüllte Spritze vom Partikelfilter ab und entsorgen Sie die leere Flasche und den Filter.

Anleitung zur Injektion von FIBRYGA

Zur intravenösen Anwendung nur nach Rekonstitution.

1. Überprüfen Sie die rekonstituierte FIBRYGA-Lösung in der Spritze vor der Verabreichung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen. Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.

2. Verabreichen Sie FIBRYGA nicht im gleichen Schlauch oder Behälter wie andere Medikamente.

3. Reinigen Sie die ausgewählte Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer.

4. Befestigen Sie ein Standard-Infusionsset an der Spritze. Führen Sie die Nadel des Infusionssets in die gewünschte Vene ein.

5. Führen Sie eine intravenöse Infusion durch. Die Verabreichungsrate sollte sich nach dem Wohlbefinden des Patienten richten und liegt bei einer empfohlenen Höchstrate von 5 ml pro Minute.

6. Entfernen Sie nach der Infusion von FIBRYGA das Infusionsset und entsorgen Sie es ordnungsgemäß. Entfernen Sie nach der Infusion das abziehbare Etikett mit der Chargennummer von der FIBRYGA-Flasche und legen Sie es zur Aufzeichnung in das Logbuch. Entsorgen Sie die leere Flasche.

Hergestellt von:

Octapharma Pharmazeutika Produktionsges.mbH

Oberlaaer Straße 235

A-1100 Wien, Österreich

Octapharma AB

Lars Forssells Tor 23

SE-112 75, Schweden

US-Lizenz Nr. 1646

Vertrieben von:

Octapharma USA, Inc.

117 West Century Road

Paramus, NJ 07652

FIBRYGA ist eine eingetragene Marke von Octapharma.

Herausgegeben im August 2022.

VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD

Fläschchenetikett – Hauptanzeigefeld

1g Reichweite

NDC 68982-348-01

Fibryga®

Fibrinogen (Mensch)

Lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution

Hergestellt von:

Octapharma Pharmazeutika Produktionsges.mbH

Oberlaaer Straße 235

A-1100 Wien, Österreich

US-Lizenz Nr. 1646

Kartonetikett – Hauptanzeigefeld

1g Reichweite

NDC 68982-347-01

Fibryga®

Fibrinogen (Mensch)

Lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution

Hergestellt von:

Octapharma Pharmazeutika Produktionsges.mbH

Oberlaaer Straße 235

A-1100 Wien, Österreich

US-Lizenz Nr. 1646

FIBRYGA Fibrinogen-Kit (human).

Produktinformation Produktart PLASMA-DERIVAT Artikelcode (Quelle) NDC:68982-347

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:68982-347-01 1 in 1 KARTON

Anzahl der Teile Teil # Paketmenge Gesamtproduktmenge Teil 1 1 FLASCHE, GLAS 50 ml

Teil 1 von 1 FIBRYGA Fibrinogen-Pulver (human), zur Lösung

Produktinformation Artikelcode (Quelle) NDC:68982-348 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke FIBRINOGEN MENSCH (UNII: N94833051K) (FIBRINOGEN MENSCH – UNII: N94833051K) FIBRINOGEN MENSCH 20 mg in 1 ml

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:68982-348-01 50 ml in 1 FLASCHE, GLAS; Typ 9: Andere Art von Teil-3-Kombinationsprodukt (z. B. Arzneimittel/Gerät/biologisches Produkt)

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings BLA BLA125612 16.10.2017

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings BLA BLA125612 16.10.2017

Etikettierer – Octapharma USA Inc (606121163)

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