Fluorouracil (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Fluorouracil

Krebserkrankungen

Behandlung von Adenokarzinomen des Dickdarms, des Mastdarms, der Brust, des Magens und der Bauchspeicheldrüse.

Begleitend zur Operation zur Behandlung verschiedener solider Tumoren (z. B. Adenokarzinom des Dickdarms, Rektumkarzinom).

Darmkrebs

Medikament der Wahl (kombiniert mit Leucovorin oder Levoleucovorin und anderen Medikamenten). [e.g., irinotecan, oxaliplatin]) für fortgeschrittenen Darmkrebs im adjuvanten oder metastasierten Setting.

Doublet-Therapien (d. h. Fluorouracil, Oxaliplatin und Leucovorin oder Levoleucovorin). [FOLFOX]; Fluorouracil, Irinotecan und Leucovorin oder Levoleucovorin [FOLFIRI]; Capecitabin und Oxaliplatin [CapeOx; CapOx]) sind der aktuelle Behandlungsstandard für die adjuvante oder palliative Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs.

Fluorouracil in Kombination mit Leucovorin oder Levoleucovorin ist eine akzeptable Behandlungsoption in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen oder bei Patienten, die eine Doublet-Therapie nicht vertragen.

Das wöchentliche Schema von Fluorouracil/Leucovorin (hochdosiertes Leucovorin oder Roswell-Park-Schema) hat die gleiche Wirksamkeit wie das monatliche Schema (niedrig dosiertes oder Mayo-Clinic-Schema), aber das wöchentliche Schema ist aufgrund der einfachen Anwendung und weniger ein bevorzugtes Schema für die adjuvante Therapie Toxizität. (Siehe Darmkrebs unter Dosierung und Anwendung.)

Ein zweimonatlicher, kontinuierlicher IV-Infusionsplan von Fluorouracil/Leucovorin (LV5FU2- oder DeGramont-Schema) wurde ebenfalls als adjuvante Therapie bewertet und erwies sich als sicherer als die direkte IV-Injektion dieser Medikamente. Es wurde auch eine vereinfachte Version dieser Therapie evaluiert. (Siehe Darmkrebs unter Dosierung und Anwendung.)

Rolle der regionalen adjuvanten Therapie (z. B. Pfortader- oder Leberarterieninfusion† [off-label]) für Lebermetastasen bedarf weiterer Aufklärung.

Leucovorin und Levoleucovorin verstärken die Zytotoxizität, verstärken die antineoplastische Aktivität von Fluorouracil und verbessern das Ansprechen auf eine fortgeschrittene Behandlung von kolorektalem Karzinom.

Leucovorin und Levoleucovorin können das Risiko einer gastrointestinalen Toxizität von Fluorouracil (z. B. Durchfall, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen) und Myelosuppression erhöhen.

Brustkrebs

In Kombination mit anderen Arzneimitteln (z. B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Methotrexat) als Ergänzung zu einer Operation und bei metastasiertem Brustkrebs.

Die Entscheidung über den Einsatz einer adjuvanten endokrinen Therapie mit oder ohne sequentielle Kombinationschemotherapie kann von prognostischen Instrumenten wie einem Rezidiv-Score basierend auf 21-Gen-Assay-Ergebnissen geleitet werden, um den absoluten Nutzen einer Kombinationschemotherapie zusätzlich zur adjuvanten endokrinen Therapie vorherzusagen.

Kann als Ergänzung zur Operation das Ergebnis verbessern.

Speiseröhrenkrebs

Wurde allein und in Kombinationstherapie (z. B. mit Cisplatin) zur Behandlung von lokalisiertem oder fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs eingesetzt† [off-label].

Kopf- und Halskrebs

Wurde in Kombinationschemotherapie bei metastasiertem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich eingesetzt† [off-label].

Wird in Kombination mit Chemotherapie und Strahlentherapie zur palliativen Behandlung von inoperablem, lokal fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs sowie zur Kehlkopferhaltung bei lokal fortgeschrittenem Kehlkopf- oder Hypopharynxkrebs eingesetzt.

Wird in Kombination mit Docetaxel und Cisplatin als Induktionstherapie vor einer Strahlentherapie oder Radiochemotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich eingesetzt.

Gebärmutterhalskrebs

Wurde in Kombination mit Cisplatin gleichzeitig mit einer Strahlentherapie bei invasivem Gebärmutterhalskrebs angewendet† [off-label].

Metastasierter oder wiederkehrender Gebärmutterhalskrebs† [off-label].

Nierenzellkarzinom

Wurde allein oder in Kombinationstherapien zur Behandlung von metastasiertem Nierenzellkarzinom† verwendet.

Karzinoidtumoren

Wird zur Behandlung von Karzinoidtumoren eingesetzt†.

Andere Verwendungen

Wird als Zweitlinientherapie bei der Behandlung von Eierstockepithelkrebs†, einschließlich platinrefraktärer Erkrankungen, eingesetzt. Auch Leberkrebs† (z. B. Hepatoblastom†).

Dosierung und Verabreichung von Fluorouracil

Verwaltung

IV verabreichen.

Wurde durch regionale Infusion in die venöse oder arterielle Blutversorgung eines Tumors† verabreicht (z. B. Pfortader- oder Leberarterieninfusionen bei Lebermetastasen).

IV-Verwaltung

Informationen zur Lösungs- und Arzneimittelkompatibilität finden Sie unter „Kompatibilität“ unter „Stabilität“.

Die 2,5- oder 5-g-Großpackung in der Apotheke ist für die individuelle Dosiszubereitung und nicht für die direkte intravenöse Infusion vorgesehen.

Verwenden Sie einen etablierten Infusionsschlauch, um Fluorouracil durch direkte IV-Injektion zu verabreichen.

Bei intravenösen Infusionsschemata verabreichen Sie Fluorouracil über einen zentralen Venenkatheter unter Verwendung eines kontrollierten Infusionsgeräts (z. B. einer Pumpe).

Vermeiden Sie Extravasation.

Verdünnung

Für die übliche Injektionsformulierung ist keine Verdünnung erforderlich.

Verwaltungsrate

Durch direkte IV-Injektion oder kontinuierliche IV-Infusion verabreichen.

Dosierung

Basieren Sie die Dosierung auf dem tatsächlichen Gewicht.

Kann die Dosierung anhand der Körperoberfläche berechnen.

Individualisieren Sie die Dosierung und den Dosierungsplan basierend auf der Tumorart, dem spezifischen Behandlungsschema, dem klinischen Ansprechen und begleitenden Komorbiditäten.

Informationen zur Dosierung sowie zur Art und Reihenfolge der Verabreichung von Fluorouracil zusammen mit anderen Chemotherapeutika finden Sie in den veröffentlichten Protokollen.

Erwachsene

Darmkrebs

Es wurden verschiedene Dosierungsschemata für die Kombination von Fluorouracil und Leucovorin verwendet.

IV

Direkte IV-Injektion: 500 mg/m2 durch direkte IV-Injektion in Kombination mit Leucovorin oder Levoleucovorin an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 36 in jedem 8-Wochen-Zyklus.

IV-Infusion: 400 mg/m2 durch direkte IV-Injektion am ersten Tag, gefolgt von 2400–3000 mg/m2 als kontinuierliche IV-Infusion über 46 Stunden alle 14 Tage in Kombination mit Leucovorin oder Levoleucovorin mit oder ohne Oxaliplatin oder Irinotecan.

Kombinationsschema: Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin (FOLFOX)

IV

Tag 1: Oxaliplatin 85 mg/m2 und Leucovorin 200 mg/m2 gleichzeitig (in getrennten Behältern unter Verwendung eines Y-Verabreichungssets) durch intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von Fluorouracil 400 mg/m2 durch direkte intravenöse Injektion und dann Fluorouracil 600 mg/m2 durch intravenöse Infusion über 22 Stunden.

Tag 2: Leucovorin 200 mg/m2 als IV-Infusion über 2 Stunden, gefolgt von Fluorouracil 400 mg/m2 als direkte IV-Injektion und dann Fluorouracil 600 mg/m2 als IV-Infusion über 22 Stunden.

Folgender Zeitplan wurde ebenfalls verwendet: Oxaliplatin 85–100 mg/m2 und Leucovorin 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von Fluorouracil 400 mg/m2 als direkte intravenöse Injektion und dann Fluorouracil 2400–3000 mg/m2 als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden 46 Stunden.

Wiederholen Sie die Zyklen alle 2 Wochen.

Kombinationsschema: Fluorouracil, Leucovorin und Irinotecan (FOLFIRI)

IV

Irinotecan 180 mg/m2 und Leucovorin 400 mg/m2 werden gleichzeitig als IV-Infusion über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von Fluorouracil 400 mg/m2 als direkte IV-Injektion und dann Fluorouracil 2400–3000 mg/m2 als IV-Infusion über 46 Stunden; Wiederholen Sie die Zyklen alle 2 Wochen.

Kombinationsschema: Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin und Irinotecan (FOLFOXIRI)

IV

Irinotecan 165 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gefolgt von Leucovorin 200 mg/m2 und Oxaliplatin 85 mg/m2, gleichzeitig verabreicht als intravenöse Infusion über 2 Stunden, und dann Fluorouracil 3200 mg/m2 als intravenöse Infusion über 48 Stunden; Wiederholen Sie die Zyklen alle 2 Wochen.

Monatlicher Zeitplan (Mayo Clinic-Programm)

Direkte IV-Injektion

Leucovorin 20 mg/m2 i.v. oder Levoleucovorin 10 mg/m2 i.v., gefolgt von Fluorouracil 425 mg/m2 i.v.; Fluorouracil und entweder Leucovorin oder Levoleucovorin täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreichen und die Behandlung in 4-wöchigen Abständen für 2 weitere Kurse wiederholen; Danach kann die Kur in Abständen von 4–5 Wochen wiederholt werden, sofern die Toxizität der vorherigen Kur vollständig abgeklungen ist. Wird im adjuvanten Setting häufig über insgesamt 6 Zyklen verabreicht.

Alternativ Leucovorin 200 mg/m2 i.v. oder Levoleucovorin 100 mg/m2 i.v. über ≥3 Minuten, gefolgt von Fluorouracil 370 mg/m2 i.v.; Fluorouracil und entweder Leucovorin oder Levoleucovorin täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen verabreichen und die Behandlung in 4-wöchigen Abständen für 2 weitere Kurse wiederholen; Danach kann die Kur in Abständen von 4–5 Wochen wiederholt werden, sofern die Toxizität der vorherigen Kur vollständig abgeklungen ist.

Passen Sie die Fluorouracil-Dosierung in den folgenden Kursen entsprechend der Verträglichkeit an; Reduzieren Sie die tägliche Fluorouracil-Dosis um 20 % bei mäßiger hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität im Vorfeld und um 30 % bei schwerer Toxizität (die Dosierung von Leucovorin oder Levoleucovorin wird nicht angepasst).

Kann die Fluorouracil-Dosis um 10 % erhöhen, wenn in der vorherigen Behandlung keine Toxizität aufgetreten ist.

Wöchentlicher Zeitplan (Roswell Park Regime)

IV-Infusion

Leucovorin 500 mg/m2 als 2-stündige IV-Infusion, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 als langsame IV-Injektion, verabreicht 1 Stunde nach Beginn der Leucovorin-Infusion. Verabreichen Sie beide Medikamente wöchentlich über 6 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Wiederholen Sie die Zyklen alle 8 Wochen für insgesamt 4 Kurse im adjuvanten Setting.

Passen Sie die Fluorouracil-Dosierung in den folgenden Kursen entsprechend der Verträglichkeit an; Reduzieren Sie die tägliche Fluorouracil-Dosis um 20 % bei mäßiger hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität im Vorfeld und um 30 % bei schwerer Toxizität (die Leucovorin-Dosis wird nicht angepasst).

Kann die Fluorouracil-Dosis um 10 % erhöhen, wenn in der vorherigen Behandlung keine Toxizität aufgetreten ist.

Zweimonatlicher Zeitplan (modifiziertes deGramont-Regime)

IV-Infusion

Leucovorin 400 mg/m2 als 2-stündige IV-Infusion am Tag 1, gefolgt von Fluorouracil 400 mg/m2 als IV-Injektion am Tag 1; dann Fluorouracil 1500 mg/m2 als kontinuierliche IV-Infusion über 23 Stunden an den Tagen 1 und 2 (dh insgesamt 3000 mg/m2 als kontinuierliche IV-Infusion über 46 Stunden); Wiederholen Sie die Zyklen alle 2 Wochen.

Brustkrebs

Es wurden verschiedene Kombinationsschemata verwendet; Konsultieren Sie veröffentlichte Protokolle für Dosierungen sowie Art und Reihenfolge der Verabreichung.

Vermeiden Sie willkürliche Dosisreduktionen der adjuvanten Kombinationschemotherapie; Die Dosisintensität scheint ein wichtiger Faktor zu sein, der das klinische Ergebnis bei frühem nodalpositivem Brustkrebs beeinflusst (zunehmende Reaktion mit zunehmender Intensität).

IV

500 oder 600 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 8 jedes 28-Tage-Zyklus für insgesamt 6 Zyklen in Kombination mit einer Behandlung auf Cyclophosphamid-Basis.

Kombinationsschema: Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil

IV

In der Tabelle ist eine Therapie beschrieben, die Fluorouracil i.v. in Kombination mit oralem Cyclophosphamid und Methotrexat i.v. enthält.

Arzneimittel	Dosis	Administrationstage pro Zyklus
Fluoruracil	600 mg/m2 i.v. (≤60 Jahre)	Tage 1 und 8
Cyclophosphamid	100 mg/m2 oral	Tage 1 bis 14
Methotrexat	40 mg/m2 i.v. (≤60 Jahre)	Tage 1 und 8

Wiederholen Sie dies monatlich (dh lassen Sie zwischen den Zyklen eine zweiwöchige Ruhezeit ein).

Insgesamt 6–12 Zyklen (d. h. 6–12 Monate Therapie); Eine klinische Überlegenheit zwischen 6- und 12-Monats-Therapien wurde nicht nachgewiesen.

Bei Patienten über 60 Jahren wurden die anfänglichen Fluorouracil- und Methotrexat-Dosierungen reduziert. (Siehe „Geriatrische Patienten“ unter „Spezielle Patientengruppen“.)

Außerdem wurde die Dosierung reduziert, wenn sich eine Myelosuppression entwickelte.

Sequentielles Schema: Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil plus Doxorubicin

Bei Brustkrebs im Frühstadium und mehr als 3 positiven axillären Lymphknoten kann die Zugabe von Doxorubicin das Ergebnis verbessern, und aufeinanderfolgende Therapien (d. h. mehrere Doxorubicin-Zyklen zuerst) können wirksamer sein als abwechselnde Therapien; kein zusätzlicher Nutzen, wenn weniger positive Knoten vorhanden sind.

IV

Anfänglich Doxorubicinhydrochlorid 75 mg/m2 i.v. in 3-wöchigen Abständen über 4 Dosen.

Anschließend Fluorouracil 600 mg/m2 i.v., Methotrexat 40 mg/m2 i.v. und Cyclophosphamid 600 mg/m2 i.v. in 3-wöchigen Abständen über 8 Zyklen.

Insgesamt etwa 9 Monate Therapie.

Im Allgemeinen führt die Myelosuppression eher zu einer Zyklusverzögerung als zu einer Reduzierung der Dosierung.

Magenkrebs

IV

200–1000 mg/m2 als kontinuierliche IV-Infusion über 24 Stunden in Kombination mit einer platinbasierten Therapie. Informationen zur Dosierungshäufigkeit und Dauer jedes Zyklus für das spezifische Regime finden Sie in den veröffentlichten Protokollen.

Bauchspeicheldrüsenkrebs

IV

400 mg/m2 durch direkte IV-Injektion am ersten Tag, gefolgt von 2400 mg/m2 als kontinuierliche IV-Infusion über 46 Stunden alle 14 Tage in Kombination mit Leucovorin oder als Teil einer Kombinationstherapie mit Leucovorin.

Dosierungsänderung wegen Toxizität

Bei Durchfall oder Mukositis Grad 3 oder 4, Myelosuppression Grad 4 oder palmar-plantarer Erythrodysästhesie Grad 2 oder 3 (Hand-Fuß-Syndrom) muss die Therapie ausgesetzt werden; Nehmen Sie die Therapie mit einer reduzierten Dosierung wieder auf, wenn die Toxizität abgeklungen ist oder sich auf Grad 1 verbessert hat.

Unterbrechen Sie die Therapie vorübergehend, wenn bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit oder Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte eine Kardiotoxizität (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Ischämie, Arrhythmie, Herzinsuffizienz) auftritt. Unterbrechen Sie die Therapie auch, wenn eine hyperammonämische Enzephalopathie oder neurologische Auswirkungen (z. B. akutes Kleinhirnsyndrom, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit, Ataxie, Sehstörung) auftreten. Der Hersteller gibt keine Dosierungsempfehlungen für die Wiederaufnahme der Fluorouracil-Therapie nach Auftreten von Kardiotoxizität, hyperammonämischer Enzephalopathie oder neurologischen Wirkungen.

Besondere Populationen

Geriatrische Patienten

Brustkrebs

Reduzieren Sie bei Patienten über 60 Jahren, die eine Kombinationstherapie mit oralem Cyclophosphamid, intravenösem Methotrexat und intravenösem Fluorouracil erhalten, die Anfangsdosis von Methotrexat auf 30 mg/m2 und die Fluorouracil-Dosis auf 400 mg/m2.

Vorsichtsmaßnahmen für Fluorouracil

Kontraindikationen

• Herstellerangaben: keine bekannt.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Aktivitätsdefizit der Dipyrimidin-Dehydrogenase (DPD).

Eine akute, früh einsetzende oder ungewöhnlich schwere Toxizität kann auf ein nahezu vollständiges oder völliges Fehlen der DPD-Aktivität hinweisen; Bei solchen Patienten sollten Sie Fluorouracil zurückhalten oder dauerhaft absetzen.

Bestimmte homozygote oder zusammengesetzte heterozygote Mutationen im DPD-Gen führen zu einem vollständigen oder nahezu vollständigen Fehlen der DPD-Aktivität. Patienten mit solchen Mutationen haben ein erhöhtes Risiko für akute, früh einsetzende und schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität (z. B. Mukositis, Durchfall, Neutropenie, Neurotoxizität). Bei Patienten mit teilweiser DPD-Aktivität besteht möglicherweise auch ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität.

Die Sicherheit bei Patienten mit völligem Fehlen der DPD-Aktivität wurde nicht nachgewiesen.

Die Daten reichen nicht aus, um Dosierungsempfehlungen für Personen mit teilweiser DPD-Aktivität zu stützen.

Auswirkungen auf das Herz

Es wurde über Myokardischämie/-infarkt, Herzinsuffizienz, Arrhythmien und Angina pectoris (einschließlich Prinzmetal-Angina pectoris) berichtet.

Die Verabreichung des Arzneimittels durch kontinuierliche intravenöse Infusion und das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit können das Risiko einer Kardiotoxizität erhöhen.

Die Sicherheit der Wiederaufnahme von Fluorouracil nach Abklingen der Kardiotoxizität ist nicht erwiesen.

Auswirkungen auf das Nervensystem

Es wurde über Orientierungslosigkeit, Verwirrtheit, Ataxie, Sehstörungen und akutes Kleinhirnsyndrom berichtet. Es liegen keine ausreichenden Daten zu den Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Fluorouracil nach Abklingen der neurologischen Nebenwirkungen vor.

Es wurde über eine hyperammonämische Enzephalopathie berichtet, ohne dass eine Lebererkrankung oder eine andere erkennbare Ursache vorliegt. Veränderter Geisteszustand, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit, Ataxie oder Koma bei erhöhten Ammoniakkonzentrationen im Serum können ≤ 72 Stunden nach Beginn der Fluorouracil-Infusion auftreten.

Wenn eine hyperammonämische Enzephalopathie oder neurologische Effekte auftreten, unterbrechen Sie die Therapie vorübergehend.

GI-Toxizität

Mukositis, Stomatitis und Ösophagopharyngitis sowie nachfolgende Schleimhautablösung oder Geschwürbildung wurden nach der Verabreichung des Arzneimittels durch direkte IV-Injektion häufiger gemeldet als nach Verabreichung durch kontinuierliche IV-Infusion. Durchfall kommt häufig vor und kann schwerwiegend sein.

Bei Auftreten von Durchfall oder Mukositis Grad 3 oder 4 ist die Gabe von Fluorouracil vorübergehend auszusetzen; Wiederaufnahme des Arzneimittels in einer reduzierten Dosierung, wenn die Toxizität abgeklungen ist oder sich auf Grad 1 verbessert. Bei Patienten, die gleichzeitig reduzierte Folsäure (Leucovorin, Levoleucovorin) erhalten, kann Durchfall zu einer raschen klinischen Verschlechterung und zum Tod führen. Eine engmaschige Überwachung ist erforderlich.

Je nach klinischer Notwendigkeit Flüssigkeits- und Elektrolytersatz oder eine antidiarrhoische Therapie einleiten.

Hand-Fuß-Syndrom

Es wurde über eine palmar-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom) berichtet.

Erythematöser, abschuppender Ausschlag, der Hände und Füße betrifft, kann von Kribbeln, Schmerzen, Schwellungen und Erythem mit Druckempfindlichkeit begleitet sein.

Wenn ein Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 oder 3 auftritt, unterbrechen Sie die Therapie vorübergehend, bis die Toxizität verschwindet oder sich auf Grad 1 verbessert.

Kann mit oraler Pyridoxintherapie oder topischen Weichmachern (z. B. Handcremes, Euterbalsam) behandelt werden.

Hämatologische Toxizität

Myelosuppression (z. B. Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), manchmal schwerwiegend oder tödlich, wurde berichtet. Die Nadir-Neutrophilenzahl tritt normalerweise 9–14 Tage nach Beginn der Therapie auf.

Führen Sie vor jedem Behandlungszyklus, wöchentlich (bei wöchentlicher oder ähnlicher Verabreichung) und je nach klinischer Indikation ein vollständiges Blutbild (CBC) durch.

Wenn eine Myelosuppression Grad 4 auftritt, unterbrechen Sie die Therapie vorübergehend, bis die Toxizität verschwindet oder sich auf Grad 1 verbessert.

Fetale/neonatale Morbidität und Mortalität

Kann den Fötus schädigen.

Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit solchen Partnerinnen darauf hin, während der Fluorouracil-Therapie und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Bei Anwendung während der Schwangerschaft oder wenn die Patientin schwanger wird, sind die möglichen Gefahren für den Fötus zu beachten.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ergebnisse tierexperimenteller Studien deuten darauf hin, dass Fluorouracil die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Kategorie D. (Siehe fetale/neonatale Morbidität und Mortalität unter „Vorsichtsmaßnahmen“.)

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Beenden Sie das Stillen oder die Einnahme des Arzneimittels.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern nicht erwiesen.

Häufige Nebenwirkungen

Stomatitis, Ösophagopharyngitis, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Leukopenie (hauptsächlich Granulozytopenie), Thrombozytopenie, Anämie, Alopezie, Dermatitis (hauptsächlich juckender makulopapulöser Ausschlag).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Durch hepatische mikrosomale Enzyme metabolisierte Arzneimittel

Substrate von CYP2C9: Fluorouracil oder seine Metaboliten können das CYP-Isoenzym 2C9 hemmen.

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Cumarin-Antikoagulanzien (z. B. Warfarin)	Klinisch signifikante Erhöhungen der Gerinnungsparameter (z. B. verlängerte Prothrombinzeit). [PT]erhöhte INR)	Überwachen Sie INR oder PT genau; Passen Sie die Dosierung des Antikoagulans nach Bedarf an
Leucovorin	Leucovorin verstärkt die Zytotoxizität von Fluorouracil bei bestimmten gastrointestinalen Krebsarten Leucovorin verstärkt die Toxizität von Fluorouracil	Wird mit therapeutischem Vorteil bei Magen-Darm-Krebs eingesetzt Gleichzeitige Anwendung mit äußerster Vorsicht bei geriatrischen oder geschwächten Patienten; es ist wahrscheinlicher, dass sich schwere Vergiftungen entwickeln
Levoleucovorin	Levoleucovorin verstärkt die therapeutische Wirkung von Fluorouracil bei Darmkrebs Levoleucovorin verstärkt die Toxizität von Fluorouracil	Wird mit therapeutischem Nutzen bei Darmkrebs eingesetzt Gleichzeitige Anwendung mit äußerster Vorsicht bei geriatrischen oder geschwächten Patienten; es ist wahrscheinlicher, dass sich schwere Vergiftungen entwickeln

Pharmakokinetik von Fluorouracil

Verteilung

Ausmaß

Verteilt in Darmschleimhaut, Knochenmark, Leber, Liquor und Gehirngewebe.

Normalerweise ist die Konzentration von Fluorouracil oder Metaboliten im Tumor höher als im umgebenden Gewebe oder im entsprechenden normalen Gewebe und bleibt in einigen Tumoren länger bestehen als im normalen Wirtsgewebe, möglicherweise aufgrund eines beeinträchtigten Uracil-Katabolismus; deutet auf eine gewisse Tumorspezifität hin.

Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Beseitigung

Stoffwechsel

Ein kleiner Teil wird im Gewebe zu 5-Fluor-2′-desoxyuridin und dann zum aktiven Metaboliten (5-Fluor-2′-desoxyuridin-5′-monophosphat) anabolisiert.

Der größte Teil wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut (z. B. CO2, Harnstoff, α-Fluor-β-alanin, α-Fluor-β-guanidopropionsäure und α-Fluor-β-ureidopropionsäure).

Eliminierungsroute

5–20 % werden innerhalb von 6 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Metaboliten (z. B. Harnstoff, α-Fluor-β-Alanin) werden über 3–4 Stunden mit dem Urin ausgeschieden.

Halbwertszeit

8–20 Minuten nach direkter intravenöser Injektion; nimmt mit der Dosis zu.

Stabilität

Lagerung

Parenteral

Injektion

Entsorgen Sie nicht verwendete Teile der 2,5- oder 5-g-Großpackung aus der Apotheke 4 Stunden nach Eingabe der Durchstechflasche.

20–25°C; Nicht einfrieren, vor Licht schützen.

Fluorouracil-Ausfällungen treten häufig auf, insbesondere nach Einwirkung niedriger Temperaturen.

Die Leichtigkeit der Auflösung kann von der Größe und Lage der Kristalle abhängen (z. B. davon, ob sie zwischen dem Stopfen und dem Glasbehälter stecken). Versuche, den Niederschlag durch Hitze und Rühren aufzulösen, können erfolglos bleiben.

Bei kaltem Wetter in ausreichend beheizten Räumen lagern, um die Häufigkeit von Niederschlägen zu minimieren.

Unverdünnte Lösungen in der Spritze gelagert: 25 °C für bis zu 4 Stunden.

Verdünnte Lösungen: 25 °C für bis zu 4 Stunden.

Kompatibilität

Parenteral

Lösungskompatibilitätb

kompatibel
Aminosäuren 4,25 %, Dextrose 25 %
Dextrose 5 % in Ringer-Injektion, laktiert
Dextrose 5 % in Wasser
Natriumchlorid 0,9 %

Arzneimittelkompatibilität

Kompatibilität mit Zusatzmittelnb

kompatibel
Bleomycinsulfat
Cyclophosphamid
Cyclophosphamid mit Methotrexat-Natrium
Etoposid
Floxuridin
Hydromorphon HCl
Ifosfamid
Methotrexat-Natrium
Mitoxantron HCl
Vincristinsulfat
Unvereinbar
Carboplatin
Ciprofloxacin
Cisplatin
Cytarabin
Diazepam
Doxorubicin HCl
Epirubicin HCl
Fentanylcitrat
Leucovorin-Kalzium
Levoleucovorin-Kalzium
Metoclopramid HCl
Morphinsulfat

Y-Site-Kompatibilitätb

kompatibel
Allopurinol-Natrium
Amifostin
Anidulafungin
Aztreonam
Bleomycinsulfat
Cisplatin
Cyclophosphamid
Doripenem
Doxorubicin HCl
Injektion von Doxorubicin-HCl-Liposomen
Etoposidphosphat
Fludarabinphosphat
Furosemid
Gemcitabin HCl
Granisetron HCl
Heparin-Natrium
Hydrocortison-Natriumsuccinat
Leucovorin-Kalzium
Linezolid
Mannit
Melphalan HCl
Methotrexat-Natrium
Metoclopramid HCl
Mitomycin
Paclitaxel
Palonosetron HCl
Pemetrexed-Dinatrium
Piperacillin-Natrium – Tazobactam-Natrium
Kaliumchlorid
Propofol
Sargramostim
Teniposid
Thiotepa
Vinblastinsulfat
Vincristinsulfat
Unvereinbar
Aldesleukin
Droperidol
Filgrastim
Galliumnitrat
Topotecan HCl
Vinorelbintartrat
Variable
Ondansetron HCl

Aktionen

• Die genauen Wirkmechanismen von Fluorouracil sind nicht vollständig aufgeklärt.

• Kann die DNA-Synthese, die RNA-Verarbeitung und die Proteinsynthese beeinträchtigen.

• Der Hauptmechanismus könnte die Bindung des Desoxyribonukleotids des Arzneimittels (FdUMP) und des Folat-Cofaktors N5–10-Methylentetrahydrofolat an die Thymidylat-Synthase (TS) sein, um einen kovalent gebundenen ternären Komplex zu bilden, der die Bildung von Thymidylat aus Uracil hemmt und stört mit DNA-Synthese.

• Darüber hinaus kann FUTP anstelle von Uridintriphosphat (UTP) in die RNA eingebaut werden, wodurch eine betrügerische RNA entsteht und die RNA-Verarbeitung und Proteinsynthese beeinträchtigt wird.

Beratung für Patienten

• Es ist wichtig, den Arzt über jeden bekannten Mangel an DPD-Aktivität zu informieren.

• Risiko einer Kardiotoxizität. Es ist wichtig, sofort den Arzt zu informieren oder einen Notarzt aufzusuchen, wenn neu auftretende Brustschmerzen, Kurzatmigkeit, Schwindel oder Benommenheit auftreten.

• Gefahr von ZNS-Effekten. Es ist wichtig, sofort den Arzt zu informieren oder einen Notarzt aufzusuchen, wenn neu auftretende Veränderungen des Geisteszustands (z. B. Orientierungslosigkeit, Verwirrtheit), Sehstörungen oder Gleichgewichts- oder Koordinationsschwierigkeiten auftreten.

• Es ist wichtig, den Arzt zu informieren, wenn schwerer Durchfall oder Mukositis auftritt, die die normale orale Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme verhindert.

• Es ist wichtig, den Arzt zu informieren, wenn Kribbeln, Brennen, Rötung, Schuppenbildung, Schwellung, Blasen oder wunde Stellen an Händen oder Füßen auftreten.

• Risiko einer Myelosuppression. Bedeutung der Überwachung der Blutbildwerte während der Therapie. Es ist wichtig, sofort einen Arzt zu kontaktieren, wenn Fieber oder andere Anzeichen einer Infektion auftreten.

• Es ist wichtig, Ärzte über bestehende oder geplante Begleittherapien zu informieren, einschließlich verschreibungspflichtiger (z. B. Warfarin) und rezeptfreier Arzneimittel sowie etwaiger Begleiterkrankungen.

• Gefahr einer Schädigung des Fötus. Es ist notwendig, Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die Partner dieser Frauen sind, darauf hinzuweisen, während und bis zu 3 Monate nach Absetzen der Therapie eine Schwangerschaft zu vermeiden und eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Es ist wichtig, dass Frauen ihren Arzt informieren, wenn während der Therapie oder bis zu 3 Monate nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft auftritt.

• Es ist wichtig, Frauen zu raten, während der Fluorouracil-Therapie nicht zu stillen.

• Risiko einer Beeinträchtigung der weiblichen oder männlichen Fruchtbarkeit.

• Es ist wichtig, Patienten über andere wichtige Vorsichtsinformationen zu informieren. (Siehe Vorsichtsmaßnahmen.)

Weitere Informationen

Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. versichert, dass die in der beigefügten Monographie bereitgestellten Informationen mit angemessener Sorgfalt und in Übereinstimmung mit den professionellen Standards auf diesem Gebiet formuliert wurden. Die Leser werden darauf hingewiesen, dass es sich bei Entscheidungen bezüglich des Drogenkonsums um komplexe medizinische Entscheidungen handelt, die die unabhängige, informierte Entscheidung eines entsprechenden medizinischen Fachpersonals erfordern, und dass die in der Monographie enthaltenen Informationen nur zu Informationszwecken bereitgestellt werden. Für genauere Informationen sollte die Kennzeichnung des Herstellers herangezogen werden. Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. befürwortet oder empfiehlt die Verwendung von Arzneimitteln nicht. Die in der Monographie enthaltenen Informationen sind kein Ersatz für eine medizinische Versorgung.

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

* Erhältlich bei einem oder mehreren Herstellern, Händlern und/oder Umpackern unter generischem (nicht geschütztem) Namen

Fluoruracil

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Parenteral	Injektion, zur intravenösen Anwendung	50 mg/ml*	Fluorouracil-Injektion
		50 mg/ml (2,5 oder 5 g) Apotheken-Großpackung*	Adrucil	Teva
			Fluorouracil-Injektion

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Ausgewählte Änderungen 26. Juli 2021. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

† Off-Label: Die Verwendung ist derzeit nicht in der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigten Kennzeichnung enthalten.

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