Adempas-Tabletten

Verschreibungsinformationen für Adempas-Tabletten

Auf dieser Seite

Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung
Leitfaden für Medikamente

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von ADEMPAS erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ADEMPAS an.
ADEMPAS (Riociguat) Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2013

WARNUNG: EMBRYO-FETALE TOXIZITÄT

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

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Verabreichen Sie Adempas nicht einer schwangeren Frau, da es zu Schäden am Fötus führen kann. (4.1, 5.1, 8.1)

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Fortpflanzungsfähige Frauen: Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung, monatlich während der Behandlung und 1 Monat nach Absetzen der Behandlung ausgeschlossen werden. Verhindern Sie eine Schwangerschaft während der Behandlung und für einen Monat nach Beendigung der Behandlung durch die Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden. (2.3, 5.1,5.2, 8.6)

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Für Frauen ist Adempas nur über ein eingeschränktes Programm namens Adempas REMS-Programm verfügbar. (5.1,5.2)

Indikationen und Verwendung für Adempas-Tabletten

Adempas ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC) zur Behandlung von Erwachsenen mit:

• Anhaltende/rezidivierende chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) (WHO-Gruppe 4) nach chirurgischer Behandlung oder inoperabler CTEPH zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und der WHO-Funktionsklasse. (1.1) • Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) (WHO-Gruppe 1) zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Verbesserung der WHO-Funktionsklasse und zur Verzögerung einer klinischen Verschlechterung. (1.2)

Dosierung und Verabreichung von Adempas-Tabletten

• Beginnen Sie die Behandlung mit 1 mg dreimal täglich. (2.1) • Bei Patienten, die die blutdrucksenkende Wirkung von Adempas möglicherweise nicht vertragen, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. (2.1) • Erhöhen Sie die Dosierung je nach Verträglichkeit in Abständen von frühestens 2 Wochen um 0,5 mg auf maximal 2,5 mg dreimal täglich. (2.1) • Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können die Tabletten zerkleinert und mit Wasser oder weicher Nahrung vermischt werden. (2.1)

Darreichungsformen und Stärken

Tabletten: 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg und 2,5 mg (3)

Kontraindikationen

• Schwangerschaft (4.1) • Verwendung mit Nitraten oder Stickoxidspendern in jeglicher Form (4.2, 7.1) • Verwendung mit PDE-Hemmern (2.6, 4.3, 7.1) • Patienten mit gleichzeitiger Anwendung anderer Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC). (4.4, 7.1) • • Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) (4.4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Symptomatische Hypotonie (5.3) • Blutung (5.4) • Lungenödem bei Patienten mit pulmonaler venöser Verschlusskrankheit. Bei Bestätigung die Behandlung abbrechen (5.5)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die unter Adempas im Vergleich zu Placebo häufiger (≥3 %) auftreten, sind Kopfschmerzen, Dyspepsie/Gastritis, Schwindel, Übelkeit, Durchfall, Hypotonie, Erbrechen, Anämie, gastroösophagealer Reflux und Verstopfung. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. unter 1-888-842-2937 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Starke CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren: Bei Patienten, die starke CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren erhalten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Auf Hypotonie achten. (7.2) • Antazida: Getrennte Verabreichung im Abstand von mindestens 1 Stunde. (7.2)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten. (8.2) • Nierenfunktionsstörung: Nicht empfohlen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder bei Dialysepatienten. (8.7) • Leberfunktionsstörung: Nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C). (8.8) • Rauchen: Bei Verträglichkeit können Dosierungen von mehr als 2,5 mg dreimal täglich erforderlich sein. Bei Patienten, die mit dem Rauchen aufhören, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. (2.4, 7.2)

Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.

Überarbeitet: 9/2021

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: EMBRYO-FETALE TOXIZITÄT

Verabreichen Sie Adempas nicht einer schwangeren Frau, da es zu Schäden am Fötus führen kann [see Contraindications (4.1), Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)].

Fortpflanzungsfähige Frauen: Eine Schwangerschaft muss vor Beginn der Behandlung, monatlich während der Behandlung und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung ausgeschlossen werden. Um eine Schwangerschaft zu verhindern, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und einen Monat danach wirksame Verhütungsmethoden anwenden [see Dosage and Administration (2.3), Warnings and Precautions (5.1, 5.2),and Use in Specific Populations (8.3)].

Für alle weiblichen Patienten ist Adempas nur über ein eingeschränktes Programm namens Adempas Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Program erhältlich [see Warnings and Precautions (5.1, 5.2)].

1. Indikationen und Verwendung für Adempas-Tabletten

1.1 Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie

Adempas ist für die Behandlung von Erwachsenen mit anhaltender/rezidivierender chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) (WHO-Gruppe 4) nach chirurgischer Behandlung oder inoperabler CTEPH indiziert, um die körperliche Leistungsfähigkeit und die WHO-Funktionsklasse zu verbessern [see Clinical Studies (14.1)].

1.2 Pulmonale arterielle Hypertonie

Adempas ist für die Behandlung von Erwachsenen mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) (WHO-Gruppe 1) indiziert, um die körperliche Leistungsfähigkeit und die WHO-Funktionsklasse zu verbessern und eine klinische Verschlechterung zu verzögern.

Die Wirksamkeit wurde bei Patienten unter Adempas-Monotherapie oder in Kombination mit Endothelinrezeptorantagonisten oder Prostanoiden gezeigt. In Studien zur Wirksamkeitsnachweis wurden vor allem Patienten der WHO-Funktionsklasse II–III und der Ätiologie von idiopathischer oder erblicher PAH (61 %) oder PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (25 %) einbezogen. [see Clinical Studies (14.2)].

2. Dosierung und Verabreichung von Adempas-Tabletten

2.1 Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg dreimal täglich. Bei Patienten, die die blutdrucksenkende Wirkung von Adempas möglicherweise nicht vertragen, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Wenn der systolische Blutdruck weiterhin über 95 mmHg liegt und der Patient keine Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist, erhöhen Sie die Dosis dreimal täglich um 0,5 mg. Dosiserhöhungen sollten nicht früher als 2 Wochen auseinander liegen. Die Dosis kann auf die höchste verträgliche Dosierung erhöht werden, bis zu einer Höchstdosis von 2,5 mg dreimal täglich. Wenn der Patient zu irgendeinem Zeitpunkt Symptome einer Hypotonie hat, verringern Sie die Dosierung dreimal täglich um 0,5 mg.

Zerkleinerte Tabletten

Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, kann Adempas unmittelbar vor der Verabreichung zerkleinert und mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln (z. B. Apfelmus) gemischt werden [see Clinical Pharmacology (12.3)].

2.2 Dosierungsunterbrechung

Wenn eine Dosis vergessen wird, raten Sie den Patienten, mit der nächsten regulären Dosis fortzufahren.

Falls die Einnahme von Adempas für 3 Tage oder länger unterbrochen wird, ist die Dosis von Adempas erneut zu dosieren.

2.3 Schwangerschaftstests bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter

Führen Sie Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung durch [see Use in Specific Populations (8.3)].

2.4 Anwendung bei rauchenden Patienten

Erwägen Sie bei rauchenden Patienten eine Titrierung auf Dosierungen über 2,5 mg dreimal täglich, sofern dies vertragen wird. Bei Patienten, die mit dem Rauchen aufhören, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein [see Drug Interactions (7.2) and Clinical Pharmacology (12.3)].

2.5 Starke CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren

Erwägen Sie eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich, wenn Sie Adempas bei Patienten beginnen, die starke Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP) und P-Glykoprotein/Brustkrebsresistenzprotein (P-gp/BCRP) wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol) erhalten , Itraconazol) oder HIV-Proteasehemmer (z. B. Ritonavir). Achten Sie zu Beginn und während der Behandlung mit starken CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie [see Warnings and Precautions (5.3), Drug Interactions (7.2) and Clinical Pharmacology (12.3)].

2.6 Übergang zu und von Adempas

• Setzen Sie Sildenafil mindestens 24 Stunden vor der Verabreichung von Adempas ab [see Contraindications (4.3) and Drug Interactions (7)].

• Setzen Sie Tadalafil mindestens 48 Stunden vor der Verabreichung von Adempas ab [see Contraindications (4.3) and Drug Interactions (7)]. Erwägen Sie bei Patienten, bei denen das Risiko einer Hypotonie besteht, die Behandlung mit Adempas mit einer Anfangsdosis von 0,5 mg [see Dosage and Administration (2.1)]. Achten Sie zu Beginn auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie. • Setzen Sie Adempas mindestens 24 Stunden vor der Verabreichung eines PDE5-Hemmers ab [see Dosage and Administration (2.1), Contraindications (4.3), and Drug Interactions (7)]. Achten Sie zu Beginn auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie.

3. Darreichungsformen und Stärken

Tabletten: filmbeschichtet, rund, bikonvex:

• 0,5 mg, weiß, mit „BAYER“-Kreuz auf einer Seite und „0,5“ und „R“ auf der anderen Seite • 1 mg, hellgelb, mit „BAYER“-Kreuz auf einer Seite und „1“ und „R“ auf der anderen Seite • 1,5 mg, gelborange, mit „BAYER“-Kreuz auf einer Seite und „1,5“ und „R“ auf der anderen Seite • 2 mg, hellorange, mit „BAYER“-Kreuz auf einer Seite und „2 ” und „R“ auf der anderen Seite • 2,5 mg, rot-orange, mit „BAYER“-Kreuz auf der einen Seite und „2,5“ und „R“ auf der anderen Seite

4. Kontraindikationen

4.1 Schwangerschaft

Basierend auf Daten aus Reproduktionsstudien an Tieren kann Adempas bei der Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Es wurde durchweg gezeigt, dass Adempas bei Verabreichung an Tiere teratogene Wirkungen hat. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden [see Use in Specific Populations (8.1)].

4.2 Nitrate und Stickoxidspender

Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Nitraten oder Stickoxidspendern (wie Amylnitrit) in jeglicher Form ist kontraindiziert [see Drug Interactions (7.1) and Clinical Pharmacology (12.2)].

4.3 Phosphodiesterase-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit spezifischen PDE-5-Hemmern (wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) oder unspezifischen PDE-5-Hemmern (wie Dipyridamol oder Theophyllin) ist kontraindiziert [see Dosage and Administration (2.6), Drug Interactions (7.1) and Clinical Pharmacology (12.2)]. Nicht innerhalb von 24 Stunden nach Sildenafil verabreichen. Nicht 24 Stunden vor oder innerhalb von 48 Stunden nach Tadalafil verabreichen.

4.4 Lösliche Guanylat-Stimulatoren

Adempas ist bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung anderer Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase (sGC) kontraindiziert [see Drug Interactions (7.1)].

4.5 Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP)

Adempas ist bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) kontraindiziert.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Daten aus Reproduktionsstudien an Tieren kann Adempas bei der Verabreichung an eine schwangere Frau eine embryofetale Toxizität hervorrufen und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus. Führen Sie vor Beginn der Behandlung, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Beendigung der Behandlung einen Schwangerschaftstest durch. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit ADEMPAS und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].

Für Frauen ist Adempas nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen des Adempas REMS-Programms verfügbar [see Warnings and Precautions (5.2)].

5.2 Adempas REMS-Programm

Frauen können Adempas nur über das Adempas Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-Programm erhalten, ein eingeschränktes Vertriebsprogramm [see Warnings and Precautions (5.1)].

Zu den wichtigen Anforderungen des Adempas REMS-Programms gehören:

• Verschreibende Ärzte müssen für das Programm zertifiziert sein, indem sie sich anmelden und eine Schulung absolvieren. • Alle Frauen, unabhängig von ihrem Fortpflanzungspotenzial, müssen sich vor der Einführung von Adempas für das Adempas REMS-Programm anmelden. Männliche Patienten nehmen nicht am Adempas REMS-Programm teil. • Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen die Anforderungen an Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung erfüllen [see Use in Specific Populations (8.3)].

• Apotheken müssen für das Programm zertifiziert sein und dürfen die Medikamente nur an Patienten abgeben, die zur Einnahme von Adempas berechtigt sind.

Weitere Informationen, einschließlich einer Liste zertifizierter Apotheken, finden Sie unter www.AdempasREMS.com oder 1-855-4 ADEMPAS.

5.3 Hypotonie

Adempas senkt den Blutdruck. Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie oder Ischämie bei Patienten mit Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion, Ruhehypotonie, autonomer Dysfunktion oder gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertensiva oder starken CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren [see Drug Interactions (7.2) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Erwägen Sie eine Dosisreduktion, wenn der Patient Anzeichen oder Symptome einer Hypotonie entwickelt.

5.4 Blutungen

In den placebokontrollierten klinischen Studien kam es bei 2,4 % der Patienten, die Adempas einnahmen, zu schweren Blutungen, verglichen mit 0 % der Placebo-Patienten. Bei 5 (1 %) Patienten, die Adempas einnahmen, kam es im Vergleich zu 0 Placebo-Patienten zu schweren Hämoptysen, darunter ein Ereignis mit tödlichem Ausgang. Zu den schwerwiegenden hämorrhagischen Ereignissen zählten auch zwei Patienten mit vaginaler Blutung, zwei mit einer Blutung an der Katheterstelle und jeweils einer mit Subduralhämatom, Hämatemesis und intraabdominaler Blutung.

5.5 Lungenvenenverschlusskrankheit

Pulmonale Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler venöser Verschlusskrankheit (PVOD) erheblich verschlechtern. Daher wird die Verabreichung von Adempas an solche Patienten nicht empfohlen. Sollten Anzeichen eines Lungenödems auftreten, sollte die Möglichkeit eines damit verbundenen PVOD in Betracht gezogen werden und, falls dies bestätigt wird, die Behandlung mit Adempas abgebrochen werden.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung besprochen:

• Embryo-fetale Toxizität [see Warnings and Precautions (5.1)]

• Hypotonie [see Warnings and Precautions (5.3)]

• Blutungen [see Warnings and Precautions (5.4)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Adempas in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Patienten mit inoperabler oder rezidivierender/persistierender CTEPH (CHEST-1) und therapienaiven oder vorbehandelten PAH-Patienten (PATENT-1) wider. Die Bevölkerung (Adempas: n = 490; Placebo: n = 214) war zwischen 18 und 80 Jahren alt [see Clinical Studies (14.1, 14.2)].

Das Sicherheitsprofil von Adempas bei Patienten mit inoperabler oder rezidivierender/persistierender CTEPH (CHEST-1) und therapienaiver oder vorbehandelter PAH (PATENT-1) war ähnlich. Daher wurden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in den 12- und 16-wöchigen placebokontrollierten Studien für PAH bzw. CTEPH identifiziert wurden, zusammengefasst. Die unter Adempas häufiger auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥ 3 %) sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Die meisten Nebenwirkungen in Tabelle 1 können dem gefäßerweiternden Wirkmechanismus von Adempas zugeschrieben werden.

Die Gesamtabbruchraten aufgrund eines unerwünschten Ereignisses in den zulassungsrelevanten, placebokontrollierten Studien betrugen 2,9 % für Adempas und 5,1 % für Placebo (gepoolte Daten).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die unter Adempas häufiger (≥ 3 %) als unter Placebo auftreten (zusammengefasst aus CHEST-1 und PATENT-1)

Nebenwirkungen	Adempas % (n=490)	Placebo % (n=214)
Kopfschmerzen	27	18
Dyspepsie und Gastritis	21	8
Schwindel	20	13
Brechreiz	14	11
Durchfall	12	8
Hypotonie	10	4
Erbrechen	10	7
Anämie (inkl. Laborparameter)	7	2
Gastroösophageale Refluxkrankheit	5	2
Verstopfung	5	1

Weitere Ereignisse, die bei Adempas im Vergleich zu Placebo häufiger auftraten und möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen, waren: Herzklopfen, verstopfte Nase, Epistaxis, Dysphagie, Blähungen und periphere Ödeme. Bei längerer Beobachtung in unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudien war das Sicherheitsprofil ähnlich dem, das in den placebokontrollierten Phase-3-Studien beobachtet wurde.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Adempas

Andere lösliche Guanylatzyklase-Stimulatoren: Die gleichzeitige Anwendung von Adempas ist bei Patienten kontraindiziert, die andere lösliche Guanylatzyklase (sGC)-Stimulatoren verwenden [see Contraindications (4.4)].

Nitrate: Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit Nitraten oder Stickoxidspendern (wie Amylnitrit) in jeglicher Form ist wegen Hypotonie kontraindiziert [see Contraindications (4.2) and Clinical Pharmacology (12.2)].

PDE-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Adempas mit spezifischen PDE-5-Hemmern (wie Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) und unspezifischen PDE-Hemmern (wie Dipyridamol oder Theophyllin) ist wegen Hypotonie kontraindiziert. Nicht innerhalb von 24 Stunden nach Sildenafil verabreichen. Nicht 24 Stunden vor oder innerhalb von 48 Stunden nach Tadalafil verabreichen [see Dosage and Administration (2.6)]. Die klinischen Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Adempas und anderen Phosphodiesterasehemmern (z. B. Milrinon, Cilostazol, Roflumilast) sind begrenzt.

7.2 Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Adempas

Rauchen: Die Plasmakonzentrationen bei Rauchern sind im Vergleich zu Nichtrauchern um 50 bis 60 % reduziert. Basierend auf pharmakokinetischen Modellen können für rauchende Patienten höhere Dosen als 2,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden, um die bei Nichtraucherpatienten beobachtete Exposition zu erreichen. Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas-Dosen über 2,5 mg dreimal täglich wurden nicht nachgewiesen. Bei Patienten, die mit dem Rauchen aufhören, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3)].

Starke CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken Cytochrom-CYP-Inhibitoren und P-gp/BCRP-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) erhöht die Riociguat-Exposition und kann zu Hypotonie führen. Erwägen Sie bei der Behandlung mit Adempas bei Patienten, die starke CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren erhalten, eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich. Achten Sie zu Beginn und während der Behandlung mit starken CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie. Bei Patienten, die die blutdrucksenkende Wirkung von Riociguat möglicherweise nicht vertragen, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden [see Dosage and Administration (2.5), Warnings and Precautions (5.3) and Clinical Pharmacology (12.3)].

Starke CYP3A-Induktoren: Starke CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) können die Riociguat-Exposition erheblich reduzieren. Für die Dosierung von Riociguat bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Induktoren liegen keine Daten vor. [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Antazida: Antazida wie Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid verringern die Resorption von Riociguat und sollten nicht innerhalb einer Stunde nach der Einnahme von Adempas eingenommen werden [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Daten aus Tierreproduktionsstudien kann Adempas bei schwangerer Frau zu embryofetaler Toxizität und Fehlgeburten führen und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert [see Contraindications (4.1)]. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von ADEMPAS bei schwangeren Frauen vor. In Tierreproduktionsstudien war die orale Verabreichung von Riociguat an trächtige Ratten während der Organogenese bei Expositionen, die etwa dem Achtfachen bzw. dem Zweifachen der menschlichen Exposition entsprachen, teratogen und embryotoxisch. In Reproduktionsstudien mit trächtigen Kaninchen führte die orale Verabreichung von Riociguat während der Organogenese zu Fehlgeburten und fetaler Toxizität bei Expositionen, die etwa dem 4- bzw. 13-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) entsprachen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.

Daten

Tierdaten

Bei Ratten, denen Riociguat während der gesamten Organogenese oral verabreicht wurde (1, 5 und 25 mg/kg/Tag), wurde bei der höchsten getesteten Dosis eine erhöhte Rate von Herz-Ventrikel-Septum-Defekten beobachtet. Die höchste Dosis führte zu Anzeichen einer maternalen Toxizität (verringertes Körpergewicht). Ab der mittleren Dosis von 5 mg/kg/Tag war der Verlust nach der Implantation statistisch signifikant erhöht. Die Plasmaexposition bei der niedrigsten Dosis, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden, beträgt etwa das 0,4-fache derjenigen beim Menschen bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 2,5 mg dreimal täglich, basierend auf der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) für ungebundenes Medikament bei Ratten und Menschen. Die Plasmaexposition bei der höchsten Dosis (25 mg/kg/Tag) ist etwa achtmal so hoch wie beim Menschen bei der MRHD, während die Exposition bei der mittleren Dosis (5 mg/kg/Tag) etwa doppelt so hoch ist wie beim Menschen bei der MRHD. Bei Kaninchen, denen Dosen von 0,5, 1,5 und 5 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde ab der mittleren Dosis von 1,5 mg/kg ein Anstieg der Spontanaborte und bei 5 mg/kg/Tag ein Anstieg der Resorptionen beobachtet. Die Plasmaexposition bei diesen Dosen betrug das 4-fache bzw. 13-fache der menschlichen Exposition bei der MRHD.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Riociguat in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Riociguat ist in Rattenmilch enthalten. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von ADEMPAS, wie z. B. Hypotonie, bei gestillten Säuglingen wird Frauen davon abgeraten, während der Behandlung mit ADEMPAS zu stillen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Schwangerschaftstest

Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit Adempas, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Absetzen der Behandlung mit Adempas ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Empfehlen Sie Patienten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein. Informieren Sie die Patienten über das Risiko für den Fötus [see Boxed Warning, Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.1)].

Empfängnisverhütung

Weibchen

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Adempas und für einen Monat nach der Behandlung mit Adempas akzeptable Verhütungsmethoden anwenden. Patienten können eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Intrauterinpessar) wählen [IUD], empfängnisverhütende Implantate oder Tubensterilisation) oder eine Kombination von Methoden (Hormonmethode mit einer Barrieremethode oder zwei Barrieremethoden). Wenn die Vasektomie des Partners die gewählte Verhütungsmethode ist, muss zusätzlich zu dieser Methode eine Hormon- oder Barrieremethode angewendet werden. Beraten Sie Patientinnen bei der Schwangerschaftsplanung und -prävention, einschließlich Notfallverhütung, oder beauftragen Sie einen anderen Gesundheitsdienstleister mit einer Ausbildung in Verhütungsberatung [see Boxed Warning].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen [see Nonclinical Toxicology (13.2)].

8.5 Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien mit Adempas waren 23 % 65 Jahre und älter und 6 % waren 75 Jahre und älter [see Clinical Studies (14)]. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Ältere Patienten zeigten eine höhere Exposition gegenüber Adempas [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.6 Nierenfunktionsstörung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min oder bei Dialysepatienten nicht nachgewiesen [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.7 Leberfunktionsstörung

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) nicht nachgewiesen. [see Clinical Pharmacology (12.3)].

10. Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Blutdruck engmaschig überwacht und gegebenenfalls unterstützt werden. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.

11. Beschreibung der Adempas-Tabletten

Adempas (Riociguat) ist eine lösliche Guanylatcyclase-Stimulatortablette zur oralen Verabreichung. Riociguat ist Methyl-4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo [3,4-b]Pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl(methyl)carbamat mit der folgenden Strukturformel:

C20H19FN8Ö2

Riociguat ist eine weiße bis gelbliche, kristalline, nicht hygroskopische Substanz mit einem Molekulargewicht von 422,42 g/mol. In fester Form ist es temperatur-, licht- und feuchtigkeitsbeständig.

Die Löslichkeit bei 25°C in Wasser: 4 mg/L, in Ethanol: 800 mg/L, in 0,1 HCl (pH 1): 250 mg/L und in Puffer (Phosphat) pH 7: 3 mg/L. Im pH-Bereich von 2 bis 4 zeigte die Löslichkeit eine starke pH-Abhängigkeit. Bei niedrigeren pH-Werten nimmt die Löslichkeit zu.

Jede runde Filmtablette enthält 0,5 mg (1,0, 1,5, 2,0, 2,5 mg) Riociguat. Die inaktiven Inhaltsstoffe sind mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose 5cP, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose 3cP, Propylenglykol und Titandioxid. Adempas 1, 1,5, 2 und 2,5 mg Tabletten enthalten zusätzlich Eisenoxidgelb. Adempas 2 und 2,5 mg Tabletten enthalten zusätzlich Eisenoxidrot.

12. Adempas-Tabletten – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), einem Enzym im Herz-Lungen-System und dem Rezeptor für Stickoxid (NO).

Wenn NO an sGC bindet, katalysiert das Enzym die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Prozessen, die den Gefäßtonus, die Proliferation, die Fibrose und die Entzündung beeinflussen.

Pulmonale Hypertonie ist mit einer endothelialen Dysfunktion, einer beeinträchtigten Stickoxidsynthese und einer unzureichenden Stimulation des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.

Riociguat hat eine zweifache Wirkungsweise. Es sensibilisiert sGC für endogenes NO, indem es die NO-sGC-Bindung stabilisiert. Riociguat stimuliert sGC auch direkt über eine andere Bindungsstelle, unabhängig von NO.

Riociguat stimuliert den NO-sGC-cGMP-Weg und führt zu einer erhöhten Bildung von cGMP mit anschließender Vasodilatation.

Der aktive Metabolit (M1) von Riociguat ist 1/3 bis 1/10 so wirksam wie Riociguat.

12.2 Pharmakodynamik

Es besteht ein direkter Zusammenhang zwischen der Riociguat-Plasmakonzentration und hämodynamischen Parametern wie systemischem Gefäßwiderstand, systolischem Blutdruck, pulmonalem Gefäßwiderstand (PVR) und Herzzeitvolumen [see Clinical Studies (14)].

Hämodynamische Parameter wurden bei CTEPH-Patienten in CHEST-1 beurteilt [see Clinical Studies (14.1)]. Bei 233 Patienten wurde zu Beginn und am Ende des Studienzeitraums eine Rechtsherzkatheterisierung durchgeführt. Eine statistisch signifikante Reduzierung des PVR (-246 dyn*s*cm).-5) wurde in der Adempas-Gruppe im Vergleich zu Placebo gezeigt. Verbesserungen bei anderen hämodynamischen Parametern (nicht vorab als Endpunkte festgelegt) sind in Tabelle 2 unten aufgeführt.

Tabelle 2: CHEST-1, Änderung der hämodynamischen Parameter vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch (Einzeldosistitration auf maximal 2,5 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo)

Parameter (Einheit)	Mittlere Veränderung		LS-Mittelwertdifferenz	95 % KI
	Adempas	Placebo
Lungenkapillarkeildruck (mmHg)	0,59	0,18	0,58	–0,36 bis 1,53
Rechter Vorhofdruck (mmHg)	–1.04	–0,55	–0,55	–1,72 bis 0,62
Pulmonaler arterieller Druck Systolisch (mmHg)	–6,84	0,95	–7,52	–10,88 bis –4,16
Pulmonaler arterieller Druck Diastolisch (mmHg)	–3.05	0,67	–3,62	–5,30 bis –1,95
Pulmonaler arterieller Druck Mittelwert (mmHg)	–4.31	0,76	–4,96	–6,75 bis –3,16
Mittlerer arterieller Druck (mmHg)	–9.27	–0,29	–9.15	–11,83 bis –6,46
Gemischte venöse Sauerstoffsättigung (%)	2,95	–0,44	3,85	1,46 bis 6,25
Herzzeitvolumen (l/min)	0,81	–0,03	0,86	0,59 bis 1,12
Herzindex (L/min/m2)	0,45	–0,01	0,47	0,33 bis 0,62
Pulmonaler Gefäßwiderstand (dynscm-5)	–226	23.1	–246	–303 bis –190
Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex (dynscm-5*M2)	–397	48.3	–449	–554 bis –344
Systemischer Gefäßwiderstand (dynscm-5)	–445	16.6	–478	–602 bis –354
Systemischer Gefäßwiderstandsindex (dynscm-5*M2)	–799	53,7	–914	–1141 bis –687

In PATENT-1 wurden hämodynamische Parameter bei PAH-Patienten untersucht [see Clinical Studies (14.2)]. Bei 339 Patienten wurde zu Beginn und am Ende des Studienzeitraums eine Rechtsherzkatheterisierung durchgeführt.

Eine statistisch signifikante Reduzierung des PVR (-226 dyn*sec*cm).-5) wurde in der Adempas-Einzeltitrationsgruppe (bis zur Höchstdosis von 2,5 mg dreimal täglich) im Vergleich zu Placebo gezeigt. Die Verbesserung anderer relevanter hämodynamischer Parameter (nicht vorab als Endpunkte festgelegt) für die individuelle Dosistitrationsgruppe im Vergleich zu Placebo ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: PATENT-1, Änderung der hämodynamischen Parameter vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch (Einzeldosistitration auf maximal 2,5 mg dreimal täglich im Vergleich zu Placebo)

Parameter (Einheit)	Mittlere Veränderung		LS-Mittelwertdifferenz	95 % KI
	Adempas	Placebo
Lungenkapillarkeildruck (mmHg)	1.08	0,46	0,41	–0,36 bis 1,18
Rechter Vorhofdruck (mmHg)	–0,20	0,97	–1.01	–2,15 bis 0,13
Pulmonaler arterieller Druck Systolisch (mmHg)	–5,39	0,78	–6,73	–9,43 bis –4,04
Pulmonaler arterieller Druck Diastolisch (mmHg)	–3.19	–1.12	–2,41	–4,15 bis –0,68
Pulmonaler arterieller Druck Mittelwert (mmHg)	–3,93	–0,5	–3,83	–5,61 bis –2,06
Mittlerer arterieller Druck (mmHg)	–8,54	–1.4	–7.25	–9,6 bis –4,90
Gemischte venöse Sauerstoffsättigung (%)	3.15	–2,33	5.02	3,2 bis 6,84
Herzzeitvolumen (l/min)	0,93	–0,01	0,93	0,7 bis 1,15
Herzindex (L/min/m2)	0,54	–0,02	0,56	0,44 bis 0,69
Pulmonaler Gefäßwiderstand (dynscm-5)	–223	–8.9	–226	–281 bis –170
Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex (dynscm-5*M2)	–374	–22.4	–377	–469 bis –285
Systemischer Gefäßwiderstand (dynscm-5)	–448	–67,5	–395	–473 bis –316
Systemischer Gefäßwiderstandsindex (dynscm-5*M2)	–753	–130	–675	–801 bis –550

Biomarker

In der CHEST-1-Studie reduzierte Adempas das N-terminale Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns (NT-proBNP) signifikant, eine placebokorrigierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -444 ng/l, 95 %-KI -843 bis -45. In der PATENT-1-Studie zeigte Adempas eine statistisch signifikante Reduktion von NT-proBNP, placebokorrigierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -432 ng/L, 95 % KI –782 bis –82.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Nitrate: Riociguat 2,5 mg Tabletten verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingualem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach Riociguat eingenommen wurde. Bei einigen Patienten wurde über Synkopen berichtet [see Contraindications (4.2)].

Phosphodiesterase-5-Hemmer: In einer explorativen Wechselwirkungsstudie an 7 Patienten mit PAH unter stabiler Sildenafil-Behandlung (20 mg dreimal täglich) zeigten Einzeldosen von Riociguat (0,5 mg und 1 mg nacheinander) additive hämodynamische Wirkungen.

Bei Patienten mit PAH, die eine stabile Behandlung mit Sildenafil (20 mg, dreimal täglich) und Riociguat (1 bis 2,5 mg, dreimal täglich) erhielten, gab es einen Todesfall, der möglicherweise auf die Kombination dieser Arzneimittel zurückzuführen war, und eine hohe Abbruchrate für Hypotonie [see Contraindications (4.3)].

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat und Warfarin veränderte die Prothrombinzeit nicht.

Acetylsalicylsäure: Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat und Aspirin hatte keinen Einfluss auf die Blutungszeit oder die Thrombozytenaggregation.

12.3 Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Riociguat ist von 0,5 bis 2,5 mg dosisproportional. Die interindividuelle Variabilität der Riociguat-Exposition (AUC) über alle Dosen beträgt etwa 60 % und die Variabilität innerhalb des Probanden beträgt etwa 30 %.

Aufnahme und Verteilung

Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat beträgt etwa 94 %. Maximale Riociguat-Plasmakonzentrationen wurden innerhalb von 1,5 Stunden nach Tabletteneinnahme beobachtet. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Riociguat.

Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Riociguat, oral verabreicht als zerkleinerte Tablette, suspendiert in Apfelmus oder in Wasser, ähnelt der einer ganzen Tablette.

Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 30 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen etwa 95 %, wobei Serumalbumin und α1-saures Glykoprotein die Hauptbindungskomponenten sind.

Riociguat ist ein Substrat von P-gp und BCRP.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Riociguat wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel durch CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 eliminiert. Die Bildung des wichtigsten aktiven Metaboliten M1 wird durch CYP1A1 katalysiert, das durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise im Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar ist. M1 wird weiter zum inaktiven N-Glucuronid metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von M1 sind bei Patienten mit PAH etwa halb so hoch wie die von Riociguat.

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Riociguat an gesunde Personen wurden etwa 40 bzw. 53 % der gesamten Radioaktivität im Urin und im Kot wiedergefunden. Es scheint erhebliche Schwankungen im Anteil der ausgeschiedenen Metaboliten und des unveränderten Riociguat zu geben, bei den meisten Personen waren jedoch Metaboliten die Hauptbestandteile der ausgeschiedenen Dosis.

Die durchschnittliche systemische Clearance von Riociguat betrug bei Patienten mit PAH etwa 1,8 l/h und bei gesunden Probanden etwa 3,4 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Patienten etwa 12 Stunden und bei gesunden Probanden 7 Stunden.

Spezifische Populationen: Die Wirkung intrinsischer Faktoren auf Riociguat und M1 ist unten in Abbildung 1 dargestellt. Es gibt keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Gewicht oder Rasse/ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Riociguat oder M1. Eine Dosisanpassung ist nicht gerechtfertigt.

Abbildung 1: Einfluss intrinsischer Faktoren auf die Pharmakokinetik von Riociguat und M1

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Die Wirkung extrinsischer Faktoren auf Riociguat und M1 wurde an gesunden Probanden untersucht und ist in Abbildung 2 dargestellt

Abbildung 2: Einfluss extrinsischer Faktoren auf die Pharmakokinetik von Riociguat und M1

*HIV-Proteaseinhibitoren sind starke CYP3A-Inhibitoren und können die Plasmakonzentrationen von Riociguat auf ähnliche Werte wie Ketoconazol erhöhen. ** Nur AUC, geschätzt mit Methoden der Populationspharmakokinetik. *** AUC nur für Metaboliten, geschätzt mit Methoden der Populationspharmakokinetik. **** Zu Beginn und während der Behandlung mit starken CYP- und P-gp/BCRP-Inhibitoren auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie achten [see Dosage and Administration (2.4, 2.5), Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.2)].

Starke CYP3A-Induktoren: Es liegen keine Daten zur Dosierung von Riociguat vor, wenn gleichzeitig starke CYP3A-Induktoren verabreicht werden [see Drug Interactions (7.2)].

Auswirkungen von Riociguat auf andere Medikamente: Riociguat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam, Warfarin oder Sildenafil [see Contraindications (4.3) and Clinical Pharmacology (12.2)].

Riociguat (2,5 mg dreimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition kombinierter oraler Kontrazeptiva, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielten, wenn es gesunden weiblichen Probanden gleichzeitig verabreicht wurde.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese: Karzinogenitätsstudien von Riociguat wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen ergab die orale Verabreichung von Riociguat (bis zu 25 mg/kg/Tag bei Männern und 32 mg/kg/Tag bei Frauen) über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren keine Hinweise auf eine Karzinogenese. Die Plasmaexposition (AUC) von ungebundenem Riociguat betrug bei der höchsten Dosis das Sechsfache der Exposition des Menschen.

Bei Ratten ergab die orale Verabreichung von Riociguat (bis zu 20 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren keine Hinweise auf eine Karzinogenese. Die Plasmaexposition (AUC) von ungebundenem Riociguat betrug bei der höchsten Dosis das Siebenfache der menschlichen Exposition

Mutagenese: Riociguat und M1 zeigten kein genotoxisches Potenzial in vitro bakterieller Rückmutationstest (Ames), der in vitro Chromosomenaberrationstest in V79-Zellen des chinesischen Hamsters oder der in vivo Mikronukleus-Assay in der Maus.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Bei Ratten wurden keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit beobachtet.

Bei männlichen Ratten hatte die orale Gabe von Riociguat (bis zu 30 mg/kg/Tag) vor und während der Paarungszeit keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit. Die wirkungslose Dosis für schädliche Wirkungen beträgt das 37-fache der menschlichen Exposition, bezogen auf die Körperoberfläche.

Bei weiblichen Ratten hatte die orale Verabreichung von Riociguat (bis zu 30 mg/kg/Tag) vor und während der Paarung und bis zum 7. Trächtigkeitstag keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Die wirkungslose Dosis für schädliche Wirkungen beträgt das 37-fache der menschlichen Exposition, bezogen auf die Körperoberfläche.

13.2 Tiertoxikologie

Bei heranwachsenden Ratten wurden Auswirkungen auf die Knochenbildung beobachtet, darunter eine Verdickung der Wachstumsfugen, desorganisierte Trabekelknochen und diffuse Hyperostose [see Use in Specific Populations (8.4)].

14. Klinische Studien

14.1 Chronisch-thromboembolische pulmonale Hypertonie

Eine doppelblinde, multinationale, multizentrische Studie (CHEST-1) wurde an 261 Patienten mit CTEPH durchgeführt. Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie:

• waren für eine pulmonale Endarteriektomie technisch inoperabel, mit einem PVR von >300 dyn*sec*cm-5 und mittlerer Lungenarteriendruck > 25 mmHg, gemessen mindestens 90 Tage nach Beginn der vollständigen Antikoagulation, oder • wiederkehrende oder anhaltende pulmonale Hypertonie hatten, definiert als PVR > 300 dyn*sec*cm-5 gemessen mindestens 180 Tage nach der pulmonalen Endarteriektomie.

Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit dreimal täglich auf bis zu 2,5 mg titriertem Adempas (n = 173) oder einem Placebo (n = 88) zugeteilt. Alle Patienten erhielten zu Beginn dreimal täglich 1 mg. Patienten mit einem systolischen Blutdruck < 95 mmHg wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Riociguat-Dosis wurde alle zwei Wochen basierend auf dem systolischen Blutdruck des Patienten und Anzeichen oder Symptomen einer Hypotonie titriert. Stabile Dosierungen von oralen Antikoagulanzien, Diuretika, Digitalis, Kalziumkanalblockern und Sauerstoff waren erlaubt, jedoch keine gleichzeitige Therapie mit NO-Donatoren, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Prostacyclin-Analoga (PCA), spezifischen PDE-5-Inhibitoren (wie Sildenafil, Tadalafil usw.). Vardenafil) und unspezifische Phosphodiesterasehemmer (z. B. Dipyridamol oder Theophyllin).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) gegenüber dem Ausgangswert nach 16 Wochen. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten betrug 59 Jahre (Bereich 18–80 Jahre). In der Studie hatten 72 % der Patienten eine inoperable CTEPH, 28 % hatten nach einer pulmonalen Endarteriektomie eine rezidivierende oder anhaltende pulmonale Hypertonie. Die Mehrheit der Patienten hatte zu Studienbeginn eine Funktionsklasse II (31 %) oder III (64 %) der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Die mittlere 6MWD-Basislinie betrug 347 Meter. In der Studie wurden 77 % der Patienten dreimal täglich auf die maximale Dosis von 2,5 mg titriert; 13 %, 6 %, 4 % und 1 % der Patienten wurden dreimal täglich auf Riociguat-Dosen von 2, 1,5, 1 und 0,5 mg titriert.

Die Ergebnisse der 6MWD über 16 Wochen für die CHEST-1-Studie sind in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: Mittlere CHEST-1-Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei der 6-Minuten-Gehstrecke

Der vorab festgelegte primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der 6MWD vom Ausgangswert bis zur 16. Woche und basierte auf unterstellten Werten. Die Anrechnung fehlender Werte umfasste den letzten beobachteten Wert, ohne die Nachbeobachtung von Patienten, die die Studie abgeschlossen oder die Studie abgebrochen hatten. Für Todesfälle oder klinische Verschlechterungen ohne Abschlussbesuch oder Messung bei diesem Besuch wurde der unterstellte schlechteste Wert (Null) verwendet.

Ab Woche 2 waren Verbesserungen bei der Gehstrecke erkennbar. In Woche 16 betrug der placebobereinigte mittlere Anstieg der 6MWD innerhalb der Adempas-Gruppe 46 m (95 %-Konfidenzintervall). [CI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). Für CHEST-1 betrug die mittlere Differenz (nichtparametrische Hodges-Lehmann-Schätzung) im 6MWD 39 m (95 %-KI, 25 m bis 54 m).

Abbildung 4 zeigt die Ergebnisse der Adempas- und Placebo-Behandlungsgruppen als Histogramm, das den Behandlungseffekt auf die 6MWD zusammenfasst. Die Patienten werden nach Veränderung in 20 Metern Entfernung vom Ausgangswert gruppiert. Insgesamt zeigt diese Zahl, dass Patienten, die mit Adempas behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden, davon profitierten. Wie in Abbildung 4 dargestellt, erlebten 143 Patienten, die Adempas erhielten (83 %), eine Verbesserung der 6MWD im Vergleich zu 50 Patienten (57 %) unter Placebo.

Abbildung 4: CHEST-1-Verteilung der Patienten nach Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert

Placebo-bereinigte Veränderungen der 6MWD nach 16 Wochen wurden in Untergruppen bewertet (siehe Abbildung 5).

Abbildung 5: Mittlerer Behandlungsunterschied in der Veränderung vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch in 6-Minuten-Gehentfernung (Meter) nach vorab festgelegten Untergruppen

Die Verbesserungen der WHO-Funktionsklasse in der CHEST-1-Studie sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Auswirkungen von Adempas auf die Veränderung der WHO-Funktionsklasse in CHEST-1 vom Ausgangswert bis Woche 16

Änderung der WHO-Funktionsklasse	Adempas (n=173)	Placebo (n=87)
Verbessert	57 (33 %)	13 (15 %)
Stabil	107 (62 %)	68 (78 %)
Verschlechtert	9 (5 %)	6 (7%)
	p-Wert=0,0026

Langzeitbehandlung von CTEPH

An einer offenen Verlängerungsstudie (CHEST-2) nahmen 237 Patienten teil, die CHEST-1 abgeschlossen hatten. Zum Stichtag der CHEST-2-Studie betrug die mittlere Behandlungsdauer für die Gesamtpopulation 1077 Tage (± 433). Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 1 und 2 Jahren betrugen 97 % bzw. 93 %. Ohne eine Kontrollgruppe müssen diese Daten jedoch mit Vorsicht interpretiert werden.

14.2 Pulmonale arterielle Hypertonie

Eine doppelblinde, multinationale, multizentrische Studie (PATENT-1) wurde an 443 Patienten mit PAH gemäß Definition durch PVR >300 dyn*sec*cm durchgeführt-5 und ein PAP bedeuten >25 mmHg.

Die Patienten wurden randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: Adempas, titriert bis zu 1,5 mg (n=63), 2,5 mg (n=254) oder Placebo (n=126), dreimal täglich. Patienten mit einem systolischen Blutdruck < 95 mmHg wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten, denen Adempas zugewiesen wurde, erhielten zunächst dreimal täglich 1,0 mg. Die Adempas-Dosis wurde alle zwei Wochen basierend auf dem systolischen Blutdruck des Patienten und Anzeichen oder Symptomen einer Hypotonie erhöht. Orale Antikoagulanzien, Diuretika, Digitalis, Kalziumkanalblocker und Sauerstoff waren erlaubt. In dieser Studie waren 50 % der Patienten hinsichtlich der PAH-Therapie therapienaiv, 44 % waren mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) vorbehandelt und 6 % waren mit einem PCA (inhalativ, oral oder subkutan) vorbehandelt. . Als vorbehandelte Patienten galten Patienten unter stabiler Behandlung über 3 Monate mit entweder einem ERA oder PCA; Adempas wurde in Kombination mit diesen Hintergrundtherapien hinzugefügt.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert und Placebo bei der 6MGT nach 12 Wochen in der 2,5-mg-Gruppe. Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug 51 Jahre und etwa 80 % waren weiblich. Die PAH-Ursachen waren entweder idiopathische (61 %) oder familiäre PAH (2 %), PAH im Zusammenhang mit einer Bindegewebserkrankung (25 %), angeborener Herzkrankheit (8 %), portaler Hypertonie (3 %) oder Anorexigen- oder Amphetaminkonsum (1). %). Die Mehrzahl der Patienten hatte zu Studienbeginn eine WHO-Funktionsklasse II (42 %) oder III (54 %). Die gesamte mittlere Ausgangs-6MWD betrug 363 Meter. Ungefähr 75 % der Patienten wurden bis Woche 12 auf die maximale Dosis von 2,5 mg dreimal täglich hochtitriert; 15 %, 6 %, 3 % und 2 % wurden auf Dosen von 2, 1,5, 1 bzw. 0,5 mg dreimal täglich titriert.

Die Ergebnisse der 6MWD über 12 Wochen für die PATENT-1-Studie sind in Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 6: Mittlere Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert nach PATENT-1

Der vorab festgelegte primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der 6MWD vom Ausgangswert bis zur 12. Woche und basierte auf unterstellten Werten. Die Anrechnung fehlender Werte umfasste den letzten beobachteten Wert, ohne die Nachbeobachtung von Patienten, die die Studie abgeschlossen oder die Studie abgebrochen hatten. Im Falle eines Todes oder einer klinischen Verschlechterung ohne Abschlussbesuch oder Messung bei diesem Abschlussbesuch wurde der unterstellte schlechteste Wert (Null) verwendet.

Abbildung 7 zeigt die Ergebnisse der Adempas- und Placebo-Behandlungsgruppen als Histogramm, das den Behandlungseffekt auf die 6MWD zusammenfasst. Die Patienten werden nach Veränderung in 20 Metern Entfernung vom Ausgangswert gruppiert. Insgesamt zeigt diese Zahl, dass Patienten, die mit Adempas behandelt wurden, im Vergleich zu denen, die mit Placebo behandelt wurden, davon profitierten. Wie in Abbildung 7 dargestellt, erlebten 193 Patienten, die Adempas erhielten (76 %), eine Verbesserung der 6MWD im Vergleich zu 74 Patienten (59 %) unter Placebo.

Abbildung 7: PATENT-1-Verteilung der Patienten nach Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert

Verbesserungen im 6MWD waren ab Woche 2 erkennbar. In Woche 12 betrug der placebobereinigte mittlere Anstieg der 6MWD innerhalb der Adempas-Gruppe 36 m (95 %-KI: 20 m bis 52 m; p < 0,0001). Für PATENT-1 betrug die mittlere Differenz (nichtparametrische Hodges-Lehmann-Schätzung) bei 6MWD 29 m (95 %-KI, 17 m bis 40 m). Es gab einen explorativen Titrationsarm mit einer Obergrenze von 1,5 mg (n = 63). Die Daten deuteten nicht auf einen zusätzlichen Nutzen einer Dosissteigerung von 1,5 mg dreimal täglich auf 2,5 mg dreimal täglich hin.

Placebo-bereinigte Veränderungen der 6MWD nach 12 Wochen wurden in Untergruppen bewertet (siehe Abbildung 8).

Abbildung 8: Mittlerer Behandlungsunterschied von PATENT-1 in der Änderung vom Ausgangswert bis zum letzten Besuch in 6-Minuten-Gehentfernung (Meter) nach vorab festgelegten Untergruppen

Die Verbesserungen der WHO-Funktionsklasse im IDT-Arm (individuelle Dosistitration) der PATENT-1-Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt

Tabelle 5: Auswirkungen von Adempas auf die Veränderung der WHO-Funktionsklasse in PATENT-1 vom Ausgangswert bis Woche 12

Änderung der WHO-Funktionsklasse	Adempas (IDT) (n=254)	Placebo (n=125)
Verbessert	53 (21 %)	18 (14 %)
Stabil	192 (76 %)	89 (71 %)
Verschlechtert	9 (4 %)	18 (14 %)
	p-Wert = 0,0033

Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung war ein kombinierter Endpunkt, der als Tod (Gesamtmortalität), Herz-/Lungentransplantation, Vorhofseptostomie, Krankenhausaufenthalt aufgrund anhaltender Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie, Beginn einer neuen PAH-spezifischen Behandlung, anhaltende Abnahme der 6MWD und anhaltende Verschlechterung definiert wurde der WHO-Funktionsklasse.

Die Auswirkungen von Adempas in PATENT-1 auf Ereignisse einer klinischen Verschlechterung sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Auswirkungen von Adempas in PATENT-1 auf Ereignisse einer klinischen Verschlechterung (ITT-Analysesatz)

Klinische Verschlechterungsereignisse	Adempas (IDT) (n=254)	Placebo (n=126)
Patienten mit einer klinischen Verschlechterung*	3 (1,2 %)	8 (6,3 %)
• Tod	2 (0,8 %)	3 (2,4 %)
• Krankenhausaufenthalte aufgrund von PH	1 (0,4 %)	4 (3,2 %)
• Rückgang der 6MWD aufgrund von PH	1 (0,4 %)	2 (1,6 %)
• Anhaltende Verschlechterung der FC aufgrund von PAH	0	1 (0,8 %)
• Beginn einer neuen PAH-Behandlung	1 (0,4 %)	5 (4,0 %)

* p-Wert=0,0285 (Mantel-Haenszel-Schätzung)

Hinweis: Bei den Patienten kann es zu mehr als einer klinischen Verschlechterung gekommen sein

Bei den mit Adempas behandelten Patienten kam es im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten zu einer deutlichen Verzögerung bis zur klinischen Verschlechterung (p = 0,0046; stratifizierter Log-Rank-Test). Bei den mit Adempas behandelten Patienten (1,2 %) wurden bis zur 12. Woche (letzter Besuch) deutlich weniger Ereignisse einer klinischen Verschlechterung beobachtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (6,3 %) (p = 0,0285, Mantel-Haenszel-Schätzung).

Das Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung ist in Abbildung 9 dargestellt.

Abbildung 9: PATENT-1 Zeit (in Tagen) bis zur klinischen Verschlechterung (ITT-Analysesatz)

Langzeitbehandlung von PAH

Eine offene Verlängerungsstudie (PATENT-2) umfasste 396 Patienten, die PATENT-1 abgeschlossen hatten. Zum Stichtag der PATENT-2-Studie betrug die mittlere Behandlungsdauer für die Gesamtpopulation 1146 Tage (± 479). Die Überlebenswahrscheinlichkeiten nach 1 und 2 Jahren betrugen 97 % bzw. 93 %. Ohne eine Kontrollgruppe müssen diese Daten mit Vorsicht interpretiert werden.

16. Wie werden Adempas-Tabletten geliefert?

16.1 Wie geliefert

Adempas (Riociguat)-Tabletten sind filmbeschichtet, rund und auf einer Seite mit dem „Bayer-Kreuz“ geprägt.

	Farbe	Prägung Seite 2	NDC 50419-xxx-xx
	Farbe	Prägung Seite 2	Flasche mit 9 Stück	Flasche mit 90 Stück	Blister mit 42 Stück
0,5 mg	Weiß	0,5 R	250-91	250-01	250-03
1 mg	Blassgelb	1 R	251-91	251-01	251-03
1,5 mg	Gelb Orange	1,5 R	252-91	252-01	252-03
2 mg	Blasses Orange	2 R	253-91	253-01	253-03
2,5 mg	Rot orange	2,5 R	254-91	254-01	254-03

16.2 Lagerung und Handhabung

Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge sind bei 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) erlaubt [see USP Controlled Room Temperature].

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.

Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Schädigung des Fötus, wenn Adempas während der Schwangerschaft angewendet wird [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1)]. Weisen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter an, wirksame Verhütungsmittel anzuwenden und sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie den Verdacht haben, schwanger zu sein. Weibliche Patienten müssen sich für das Adempas REMS-Programm anmelden.

Adempas REMS-Programm

Für weibliche Patienten ist Adempas nur über ein eingeschränktes Programm namens Adempas REMS-Programm erhältlich [see Warnings and Precautions (5.2)]. Männliche Patienten nehmen nicht am Adempas REMS-Programm teil.

Informieren Sie Patientinnen (und ggf. deren Erziehungsberechtigte) über die folgenden wichtigen Anforderungen:

• Alle Patientinnen müssen ein Anmeldeformular unterschreiben. • Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, dass sie die Anforderungen an Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung einhalten müssen [see Use in Specific Populations (8.3)].

• Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial über den Einsatz von Notfallverhütungsmitteln im Falle von ungeschütztem Geschlechtsverkehr oder Versagen der Empfängnisverhütung aufklären und beraten. • Empfehlen Sie Frauen vor der Pubertät, alle Veränderungen ihres Fortpflanzungsstatus unverzüglich dem verschreibenden Arzt zu melden.

Lesen Sie den Medikationsleitfaden und die REMS-Schulungsmaterialien mit weiblichen Patienten durch.

Stillzeit

Frauen sollten während der Behandlung mit ADEMPAS nicht stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].

Andere mit Adempas verbundene Risiken

• Informieren Sie die Patienten über die Kontraindikation von Adempas zusammen mit Nitraten oder Stickoxidspendern oder PDE-5-Hemmern. • Informieren Sie Patienten über die potenziellen Risiken/Anzeichen einer Hämoptyse und melden Sie mögliche Anzeichen einer Hämoptyse ihrem Arzt. • Unterweisen Sie die Patienten in der Dosierung, Titration und Erhaltungstherapie von Adempas. • Informieren Sie Patienten über Aktivitäten, die sich auf die Pharmakologie von Adempas auswirken können (starke Multiweg-CYP-Inhibitoren und P-gp/BCRP-Inhibitoren sowie Rauchen). Weisen Sie die Patienten an, alle aktuellen und neuen Medikamente ihrem Arzt zu melden. • Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Antazida nicht innerhalb einer Stunde nach der Einnahme von Adempas eingenommen werden sollten. • Informieren Sie die Patienten darüber, dass Adempas Schwindel verursachen kann, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann [see Adverse Reactions (6.1)]. Weisen Sie die Patienten darauf hin, sich darüber im Klaren zu sein, wie sie auf Adempas reagieren, bevor sie Auto fahren oder Maschinen bedienen, und konsultieren Sie gegebenenfalls ihren Arzt. Patienten sollten ihren Arzt konsultieren, wenn sich der Schwindel unter Adempas verschlimmert.

Leitfaden für Medikamente

MEDIKAMENTEN-LEITFADEN

Adempas (a dem pahs)

(Riociguat)

Tablets

Lesen Sie diesen Medikamentenleitfaden, bevor Sie mit der Einnahme von Adempas beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Dieser Medikamentenleitfaden ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Adempas wissen sollte?

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Schwerwiegende Geburtsfehler.

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Adempas kann bei Einnahme während der Schwangerschaft schwere Geburtsfehler verursachen.

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Frauen dürfen nicht schwanger sein, wenn sie mit der Einnahme von Adempas beginnen oder während der Behandlung mit Adempas schwanger werden.

• Bei Frauen, die schwanger werden können, muss vor Beginn der Behandlung mit Adempas, jeden Monat während der Behandlung und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Adempas ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Ihren Menstruationszyklus. Ihr Arzt wird entscheiden, wann die Tests durchgeführt werden sollen, und die Tests abhängig von Ihrem Menstruationszyklus für Sie anordnen. • Frauen, die sind in der Lage Um schwanger zu werden, sind Frauen geeignet, die: • in die Pubertät eingetreten sind, auch wenn ihre Periode noch nicht eingesetzt hat, und • eine Gebärmutter haben und • noch nicht in den Wechseljahren waren (aus natürlichen Gründen seit mindestens 12 Monaten keine Periode hatten, oder). deren Eierstöcke entfernt wurden) • Frauen, die sind nicht in der Lage Um schwanger zu werden, sind Frauen geeignet, die: • noch nicht in der Pubertät sind, oder

• keine Gebärmutter haben, oder

• die Wechseljahre durchgemacht haben (aus natürlichen Gründen seit mindestens 12 Monaten keine Periode mehr hatten oder deren Eierstöcke entfernt wurden)

Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Adempas und für einen Monat nach Absetzen von Adempas zwei akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anwenden, da das Arzneimittel möglicherweise noch im Körper vorhanden ist.

• Wenn Sie sich einer Eileitersterilisation unterzogen haben, ein Progesteronimplantat tragen oder ein IUP (Intrauterinpessar) haben, können diese Methoden allein angewendet werden und es ist keine andere Form der Empfängnisverhütung erforderlich. • Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Gynäkologen (einem auf weibliche Fortpflanzung spezialisierten Arzt), um sich über Möglichkeiten einer akzeptablen Empfängnisverhütung zu informieren, die Sie zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Adempas einsetzen können. • Wenn Sie beschließen, die von Ihnen verwendete Form der Empfängnisverhütung zu ändern, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Gynäkologen, um sicherzustellen, dass Sie sich für eine andere akzeptable Form der Empfängnisverhütung entscheiden.

In der folgenden Tabelle finden Sie akzeptable Verhütungsoptionen während der Behandlung mit Adempas.

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Haben Sie keinen ungeschützten Sex. Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie ungeschützten Geschlechtsverkehr haben oder glauben, dass Ihre Empfängnisverhütung versagt hat. Ihr Arzt wird möglicherweise mit Ihnen über die Anwendung einer Notfallverhütung sprechen.

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Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen die Menstruation ausbleibt oder Sie aus irgendeinem Grund vermuten, schwanger zu sein.

Wenn Sie Eltern oder Betreuer eines weiblichen Kindes sind, das vor Erreichen der Pubertät mit der Einnahme von Adempas begonnen hat, sollten Sie Ihr Kind regelmäßig untersuchen, um festzustellen, ob es Anzeichen der Pubertät entwickelt. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie bemerken, dass sich Brustknospen oder Schamhaare bilden. Ihr Arzt sollte entscheiden, ob Ihr Kind die Pubertät erreicht hat. Ihr Kind erreicht möglicherweise die Pubertät, bevor es seine erste Menstruation hat.

Frauen können Adempas nur über ein eingeschränktes Programm namens Adempas Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) Program erhalten. Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden kann, müssen Sie mit Ihrem Arzt sprechen, die Vorteile und Risiken von Adempas verstehen und allen Anweisungen im Adempas REMS-Programm zustimmen.

Männer können Adempas erhalten, ohne am Adempas REMS-Programm teilzunehmen.

Was ist Adempas?

Adempas ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Erwachsenen mit:

• chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH), • die operiert werden, aber weiterhin einen hohen pulmonalen Blutdruck haben (anhaltend) oder dieser nach der Operation wieder auftritt (rezidivierend), oder

• die nicht operativ behandelt werden können. • CTEPH ist eine Art von Bluthochdruck in den Arterien Ihrer Lunge, der durch Blutgerinnsel verursacht wird, die den Blutfluss verengen oder blockieren. Adempas kann Ihre körperliche Leistungsfähigkeit verbessern und dabei helfen, einige Ihrer Symptome zu lindern. • Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) • PAH ist eine Form von Bluthochdruck in den Arterien Ihrer Lunge. Adempas kann Ihre körperliche Leistungsfähigkeit verbessern, einige Ihrer Symptome lindern und dazu beitragen, die Verschlechterung Ihrer körperlichen Verfassung zu verlangsamen. • Es ist nicht bekannt, ob Adempas bei Kindern sicher und wirksam ist.

Wer sollte Adempas nicht einnehmen?

Nehmen Sie Adempas nicht ein, wenn:

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Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder während der Behandlung mit Adempas schwanger werden. Adempas können schwere Geburtsfehler verursachen. (Siehe oben den Abschnitt „Medikamentenratgeber“ mit dem Titel „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Adempas wissen sollte?“) •

du nimmst: • ein anderes Arzneimittel namens löslicher Guanylatcyclase-Stimulator (sGC). Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie nicht sicher sind, ob Sie ein sGC-Arzneimittel einnehmen. • ein Nitratmedikament zur Behandlung von Bluthochdruck oder Herzerkrankungen, wie Nitroglycerin, oder ein Arzneimittel, das als Stickstoffmonoxidspender bezeichnet wird, wie Amylnitrit; • bestimmte andere Arzneimittel, die Sildenafil (Revatio oder Viagra), Tadalafil (Adcirca oder Cialis) enthalten, Vardenafil (Levitra oder Staxyn), Dipyridamol oder Theophyllin. Revatio und Adcirca werden auch zur Behandlung von PAH eingesetzt.

Sie leiden an pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP).

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie nicht sicher sind, ob Sie eines der oben aufgeführten Arzneimittel einnehmen.

Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich Adempas einnehme?

Bevor Sie Adempas einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie:

• rauchen • kürzlich schwere Blutungen aus Ihrer Lunge hatten oder wenn Sie sich einem medizinischen Eingriff unterzogen haben, der als bronchiale Arterienembolisation bezeichnet wird, um das Abhusten von Blut zu verhindern • Probleme mit Ihrem Herzen oder Ihrem Blutkreislauf haben • niedrigen Blutdruck haben • Leberprobleme haben • Sie haben Nierenprobleme oder müssen sich einer Dialyse unterziehen. • Sie haben eine Verengung der Lungenvenen, eine Erkrankung, die als pulmonale Venenverschlusskrankheit oder PVOD bezeichnet wird. • Sie haben andere Erkrankungen

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze. Adempas und andere Arzneimittel können sich gegenseitig beeinflussen und Nebenwirkungen verursachen. Beginnen Sie mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels erst dann, wenn Sie Ihren Arzt konsultiert haben.

Wie soll ich Adempas einnehmen?

Adempas wird Ihnen von einer zertifizierten Apotheke zur Verfügung gestellt. Ihr Arzt wird Ihnen ausführliche Informationen geben.

• Nehmen Sie Adempas nicht innerhalb von 24 Stunden nach Sildenafil ein. Nehmen Sie Adempas nicht 24 Stunden vor oder innerhalb von 48 Stunden nach Tadalafil ein. • Nehmen Sie Adempas genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Brechen Sie die Einnahme von Adempas nicht ab und ändern Sie Ihre Dosis nicht, ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen. • Wenn Sie mit der Behandlung mit Adempas beginnen, sollte Ihr Blutdruck etwa alle zwei Wochen überwacht werden, um Ihrem Arzt bei der Entscheidung über die richtige Arzneimitteldosis für Sie zu helfen. • Ihr Arzt kann Ihre Dosis während der Behandlung ändern, insbesondere wenn Sie zum ersten Mal mit der Einnahme von Adempas beginnen. Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie während dieser Zeit Symptome eines niedrigen Blutdrucks bemerken, wie z. B. Schwindel, Benommenheit oder Ohnmacht. • Nehmen Sie Adempas dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden ein. • Nehmen Sie Adempas mit oder ohne Nahrung ein. •

Nehmen Sie nicht mehr als insgesamt 7,5 mg Adempas an einem Tag ein, es sei denn, Ihr Arzt empfiehlt Ihnen dies.

• Wenn Sie ein Arzneimittel gegen Sodbrennen (Antazidum) einnehmen, das Aluminiumhydroxid oder Magnesiumhydroxid enthält, nehmen Sie es nicht innerlich ein 1 Stunde Einnahme von Adempas.

• Wenn Sie zu viel Adempas eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt an oder gehen Sie zur nächsten Notaufnahme des Krankenhauses. • Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie Ihre nächste Dosis Adempas zum regulären Zeitpunkt ein. • Wenn Sie die Behandlung mit Adempas um drei oder mehr Tage versäumen, rufen Sie Ihren Arzt an, um Anweisungen einzuholen, bevor Sie mit der Behandlung mit Adempas fortfahren.

Was sollte ich während der Einnahme von Adempas vermeiden?

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Werden Sie nicht schwanger während der Einnahme von Adempas. (Siehe den Abschnitt „Schwere Geburtsfehler“ im Medikamentenleitfaden oben mit dem Titel „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Adempas wissen sollte?“) Wenn bei Ihnen die Menstruation ausbleibt oder Sie vermuten, schwanger zu sein, rufen Sie sofort Ihren Arzt an. • Es ist nicht bekannt, ob Adempas in die Muttermilch übergeht. Sie sollten nicht stillen, wenn Sie Adempas einnehmen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby am besten ernähren können, wenn Sie Adempas einnehmen. • Adempas kann Schwindel verursachen. Führen Sie kein Fahrzeug, bedienen Sie keine Maschinen und üben Sie keine anderen Aktivitäten aus, die geistige Aufmerksamkeit oder Koordination erfordern, bis Sie wissen, wie sich Adempas auf Sie auswirkt. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie sich Sorgen darüber machen, wann diese Aktivitäten für Sie sicher sind. •

Rauchen. Adempas wirkt möglicherweise nicht so gut, wenn Sie während der Behandlung rauchen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie mit dem Rauchen aufhören oder Beginnen Sie während der Behandlung mit Adempas mit dem Rauchen, da Ihre Adempas-Dosis möglicherweise geändert werden muss.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Adempas?

Adempas kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter:

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Schwerwiegende Geburtsfehler. (Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Adempas wissen sollte?“) •

Reduzierter Blutdruck. Adempas senkt den Blutdruck. Dies kann zu Symptomen eines niedrigen Blutdrucks wie Benommenheit, Brustschmerzen und Schwindel führen, insbesondere bei Menschen, die dehydriert sind, den Blutfluss aus dem Herzen stark blockiert haben oder an bestimmten anderen medizinischen Problemen leiden. Ihr Arzt wird Sie auf diese Probleme untersuchen. •

Erhöhtes Blutungsrisiko, einschließlich Blutungen aus den Atemwegen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der Behandlung mit Adempas Blut husten. •

Verschlechterung der Symptome bei Menschen mit pulmonaler venöser Verschlusskrankheit (PVOD). Wenn Sie an PVOD leiden, kann die Behandlung mit Adempas zu einer Flüssigkeitsansammlung in Ihrer Lunge (Lungenödem) führen. Dies kann dazu führen, dass Sie sich kurzatmig fühlen. Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise sagen, dass Sie die Einnahme von Adempas abbrechen und auf ein anderes Arzneimittel umstellen sollen. • Die häufigsten Nebenwirkungen von Adempas sind: • Kopfschmerzen • Schwindel • Verdauungsstörungen • Schwellung Ihrer Hände, Beine, Füße und Knöchel (periphere Ödeme) • Übelkeit, Durchfall und Erbrechen

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die Sie stören oder die nicht verschwinden. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Adempas.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Wie soll ich Adempas aufbewahren?

• Lagern Sie Adempas bei Raumtemperatur zwischen 15 °C und 30 °C.

Bewahren Sie Adempas und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Allgemeine Informationen über Adempas

Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie Adempas nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Adempas nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Dieser Medikamentenratgeber fasst die wichtigsten Informationen zu Adempas zusammen. Wenn Sie weitere Informationen über Adempas wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Adempas bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Weitere Informationen finden Sie unter www.Adempas-us.com oder telefonisch unter 1-888-842-2937.

Was sind die Zutaten in Adempas?

Wirkstoff: Riociguat

Inaktive Inhaltsstoffe: mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose 5cP, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose 3cP, Propylenglykol, Titandioxid. Adempas 1 mg, 1,5 mg, 2 mg und 2,5 mg Tabletten enthalten außerdem Eisenoxidgelb. Adempas 2 mg und 2,5 mg Tabletten enthalten außerdem Eisenoxidrot.

Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.

Überarbeitet am 9. 2021

Hergestellt für:

Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.
Whippany, NJ 07981

Hergestellt in Deutschland