Aricept Oral Solution
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung der Aricept Lösung zum Einnehmen
ARICEPT® (Donepezilhydrochlorid) ist ein reversibler Inhibitor des Enzyms Acetylcholinesterase, chemisch bekannt als (±)-2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]Methyl]-1H-inden-1-on-hydrochlorid. Donepezilhydrochlorid wird in der pharmakologischen Literatur üblicherweise als E2020 bezeichnet. Es hat eine empirische Formel von C24H29NEIN3HCl und ein Molekulargewicht von 415,96. Donepezilhydrochlorid ist ein weißes kristallines Pulver und ist in Chloroform frei löslich, löslich in Wasser und Eisessig, schwer löslich in Ethanol und Acetonitril und praktisch unlöslich in Ethylacetat und n-Hexan.
Jeder 1 ml ARICEPT® Oral Solution enthält 1 mg Donepezilhydrochlorid. ARICEPT® Oral Solution enthält außerdem Sorbitlösung 70 %, Povidon K-30, wasserfreie Zitronensäure, Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumbenzoat, Methylparaben, Propylenglykol, Natriummetabisulfit, gereinigtes Wasser und Erdbeeraroma.
Aricept Oral Solution – Klinische Pharmakologie
Aktuelle Theorien zur Pathogenese der kognitiven Anzeichen und Symptome der Alzheimer-Krankheit führen einige davon auf einen Mangel an cholinerger Neurotransmission zurück. Es wird angenommen, dass Donepezilhydrochlorid seine therapeutische Wirkung durch eine Verbesserung der cholinergen Funktion entfaltet. Dies wird erreicht, indem die Konzentration von Acetylcholin durch reversible Hemmung seiner Hydrolyse durch Acetylcholinesterase erhöht wird. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Donepezil den Verlauf des zugrunde liegenden Demenzprozesses verändert.
Daten aus klinischen Studien
Die Wirksamkeit von ARICEPT® zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit wird durch die Ergebnisse randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Untersuchungen an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Alzheimer-Krankheit nachgewiesen.
Leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit
Die Wirksamkeit von ARICEPT® zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit wird durch die Ergebnisse zweier randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Untersuchungen an Patienten mit Alzheimer-Krankheit (diagnostiziert nach NINCDS- und DSM III-R-Kriterien, Mini-Mental State Examination) nachgewiesen ≥ 10 und ≤ 26 und klinische Demenzbewertung von 1 oder 2). Das Durchschnittsalter der an ARICEPT®-Studien teilnehmenden Patienten betrug 73 Jahre mit einer Spanne von 50 bis 94 Jahren. Ungefähr 62 % der Patienten waren Frauen und 38 % Männer. Die Rassenverteilung betrug 95 % Weiße, 3 % Schwarze und 2 % andere Rassen.
Studienergebnismessungen
In jeder Studie wurde die Wirksamkeit der Behandlung mit ARICEPT® anhand einer dualen Ergebnisbewertungsstrategie bewertet.
Die Fähigkeit von ARICEPT®, die kognitive Leistung zu verbessern, wurde mit der kognitiven Subskala der Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) bewertet, einem Multi-Item-Instrument, das in Längsschnittkohorten von Alzheimer-Patienten umfassend validiert wurde. Das ADAS-Zahnrad untersucht ausgewählte Aspekte der kognitiven Leistung, darunter Elemente des Gedächtnisses, der Orientierung, der Aufmerksamkeit, des Denkens, der Sprache und der Praxis. Der ADAS-Zahnrad-Bewertungsbereich liegt zwischen 0 und 70, wobei höhere Werte auf eine stärkere kognitive Beeinträchtigung hinweisen. Ältere, normale Erwachsene können einen Wert von nur 0 oder 1 erreichen, es ist jedoch nicht ungewöhnlich, dass nicht demente Erwachsene einen etwas höheren Wert erzielen.
Die als Teilnehmer jeder Studie rekrutierten Patienten wiesen auf der Alzheimer-Krankheitsbewertungsskala (ADAS-cog) einen Durchschnittswert von etwa 26 Einheiten mit einem Bereich von 4 bis 61 auf. Erfahrungen aus Längsschnittstudien an ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit legen dies nahe dass sie auf dem ADAS-Zahnrad 6 bis 12 Einheiten pro Jahr gewinnen. Bei Patienten mit sehr milder oder sehr fortgeschrittener Erkrankung sind jedoch geringere Veränderungen zu beobachten, da das ADAS-Zahnrad nicht einheitlich empfindlich auf Veränderungen im Krankheitsverlauf reagiert. Die jährliche Abnahmerate bei den Placebo-Patienten, die an ARICEPT®-Studien teilnahmen, betrug etwa 2 bis 4 Einheiten pro Jahr.
Die Fähigkeit von ARICEPT®, eine klinische Gesamtwirkung hervorzurufen, wurde anhand eines auf einem Klinikerinterview basierenden Eindrucks der Veränderung beurteilt, der die Verwendung von Informationen des Pflegepersonals, dem CIBIC plus, erforderte. Das CIBIC plus ist kein einzelnes Instrument und kein standardisiertes Instrument wie das ADAS-Zahnrad. Bei klinischen Studien für Prüfpräparate wurden verschiedene CIBIC-Formate verwendet, die sich jeweils in Tiefe und Struktur unterschieden.
Daher spiegeln die Ergebnisse eines CIBIC plus die klinische Erfahrung aus der oder den Studien wider, in denen es verwendet wurde, und können nicht direkt mit den Ergebnissen von CIBIC plus-Bewertungen aus anderen klinischen Studien verglichen werden. Das in den ARICEPT®-Studien verwendete CIBIC plus war ein halbstrukturiertes Instrument, das vier Hauptbereiche der Patientenfunktion untersuchen sollte: Allgemein, Kognitiv, Verhalten und Aktivitäten des täglichen Lebens. Dabei handelt es sich um die Beurteilung eines erfahrenen Arztes auf der Grundlage seiner/ihrer Beobachtungen bei einem Gespräch mit dem Patienten in Kombination mit Informationen einer Pflegekraft, die mit dem Verhalten des Patienten während des bewerteten Zeitraums vertraut ist. Das CIBIC Plus wird als kategoriale Bewertung mit sieben Punkten bewertet, die von 1, was „deutlich verbessert“ bedeutet, über 4, was „keine Veränderung“ bedeutet, bis zu 7, was „deutlich schlechter“ bedeutet, reicht. Der CIBIC plus wurde nicht systematisch direkt mit Beurteilungen verglichen, die nicht auf Informationen von Betreuern (CIBIC) oder anderen globalen Methoden basieren.
Dreißigwöchige Studie
In einer 30-wöchigen Studie wurden 473 Patienten randomisiert und erhielten täglich eine Einzeldosis Placebo, 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag ARICEPT®. Die 30-wöchige Studie war in eine 24-wöchige doppelblinde aktive Behandlungsphase gefolgt von einer 6-wöchigen einfach-blinden Placebo-Auswaschphase unterteilt. Die Studie war darauf ausgelegt, feste Dosen von 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag ARICEPT® mit Placebo zu vergleichen. Um jedoch die Wahrscheinlichkeit cholinerger Wirkungen zu verringern, wurde die Behandlung mit 10 mg/Tag nach einer anfänglichen 7-tägigen Behandlung mit Dosen von 5 mg/Tag begonnen.
Auswirkungen auf das ADAS-Zahnrad
Abbildung 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert für alle drei Dosisgruppen über die 30 Wochen der Studie. Nach 24-wöchiger Behandlung betrugen die mittleren Unterschiede in den ADAS-cog-Change-Scores für mit ARICEPT® behandelte Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo 2,8 bzw. 3,1 Einheiten für die Behandlungen mit 5 mg/Tag bzw. 10 mg/Tag. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant. Während der Behandlungseffekt bei der Behandlung mit 10 mg/Tag etwas größer zu sein scheint, gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden aktiven Behandlungen.
Nach 6-wöchigem Placebo-Auswaschen waren die ADAS-Zahnradwerte für beide ARICEPT®-Behandlungsgruppen nicht von denen der Patienten zu unterscheiden, die 30 Wochen lang nur Placebo erhalten hatten. Dies deutet darauf hin, dass die positiven Wirkungen von ARICEPT® innerhalb von 6 Wochen nach Absetzen der Behandlung nachlassen und keine Veränderung der Grunderkrankung darstellen. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt 6 Wochen nach abruptem Absetzen der Therapie.
Abbildung 2 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder der drei Behandlungsgruppen, die das auf der X-Achse dargestellte Maß für die Verbesserung des ADAS-Cog-Scores erreicht hatten. Zur Veranschaulichung wurden drei Änderungsscores identifiziert (7-Punkte- und 4-Punkte-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert oder keine Änderung des Scores). Der Prozentsatz der Patienten in jeder Gruppe, die dieses Ergebnis erzielten, ist in der Nebentabelle aufgeführt.
Die Kurven zeigen, dass beide Patienten, die Placebo und ARICEPT® erhielten, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten, dass jedoch die aktiven Behandlungsgruppen mit größerer Wahrscheinlichkeit größere Verbesserungen zeigten. Eine Kurve für eine wirksame Behandlung würde sich nach links von der Kurve für Placebo verschieben, während eine unwirksame oder schädliche Behandlung der Kurve für Placebo überlagert bzw. nach rechts von der Kurve verschoben würde.
Auswirkungen auf das CIBIC plus
Abbildung 3 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBIC-Plus-Scores, die von Patienten erreicht wurden, die jeder der drei Behandlungsgruppen zugeordnet wurden und eine 24-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten. Die mittleren Arzneimittel-Placebo-Unterschiede für diese Patientengruppen betrugen 0,35 Einheiten und 0,39 Einheiten für 5 mg/Tag bzw. 10 mg/Tag ARICEPT®. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden aktiven Behandlungen.
Fünfzehnwöchige Studie
In einer 15-wöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten 12 Wochen lang eine tägliche Einzeldosis Placebo oder entweder 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag ARICEPT®, gefolgt von einer 3-wöchigen Placebo-Auswaschphase. Um akute cholinerge Wirkungen zu vermeiden, folgte wie in der 30-wöchigen Studie der Behandlung mit 10 mg/Tag eine anfängliche 7-tägige Behandlung mit Dosen von 5 mg/Tag.
Auswirkungen auf das ADAS-Cog
Abbildung 4 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert für alle drei Dosisgruppen über die 15 Wochen der Studie.
Nach 12-wöchiger Behandlung betrugen die Unterschiede in den mittleren ADAS-cog-Change-Scores für die mit ARICEPT® behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo jeweils 2,7 bzw. 3,0 Einheiten für die Behandlungsgruppen mit 5 bzw. 10 mg/Tag ARICEPT®. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant. Die Wirkungsstärke scheint bei der 10-mg/Tag-Gruppe etwas größer zu sein als bei der 5-mg/Tag-Gruppe. Allerdings waren die Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen statistisch nicht signifikant.
Nach dreiwöchigem Placebo-Auswaschen stiegen die Werte auf dem ADAS-Zahnrad für beide ARICEPT®-Behandlungsgruppen an, was darauf hindeutet, dass das Absetzen von ARICEPT® zu einem Verlust der Behandlungswirkung führte. Die Dauer dieser Placebo-Auswaschphase reichte nicht aus, um die Rate des Verlusts der Behandlungswirkung zu charakterisieren. Die 30-wöchige Studie (siehe oben) zeigte jedoch, dass die mit der Anwendung von ARICEPT® verbundenen Behandlungseffekte innerhalb von 6 Wochen nach Absetzen der Behandlung nachließen .
Abbildung 5 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder der drei Behandlungsgruppen, die das auf der X-Achse dargestellte Maß für die Verbesserung des ADAS-Cog-Scores erreichten. Für diese Veranschaulichung wurden die gleichen drei Änderungswerte (7-Punkte- und 4-Punkte-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert oder keine Änderung des Wertes) verwendet, die für die 30-wöchige Studie ausgewählt wurden. Der Prozentsatz der Patienten, die diese Ergebnisse erzielten, ist in der Nebentabelle aufgeführt.
Wie in der 30-wöchigen Studie beobachtet, zeigen die Kurven, dass Patienten, die entweder Placebo oder ARICEPT® erhielten, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigen, dass die mit ARICEPT® behandelten Patienten jedoch eher größere Verbesserungen der kognitiven Leistung zeigen.
Auswirkungen auf das CIBIC plus
Abbildung 6 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBIC-Plus-Scores, die von Patienten erreicht wurden, die jeder der drei Behandlungsgruppen zugeordnet wurden und eine 12-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten. Die Unterschiede in den Durchschnittswerten der mit ARICEPT® behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo betrugen in Woche 12 0,36 bzw. 0,38 Einheiten für die Behandlungsgruppen mit 5 mg/Tag bzw. 10 mg/Tag. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant.
In beiden Studien wurde festgestellt, dass Alter, Geschlecht und Rasse des Patienten keinen Einfluss auf das klinische Ergebnis der ARICEPT®-Behandlung hatten.
Schwere Alzheimer-Krankheit
Schwedische 24-Wochen-Studie
Die Wirksamkeit von ARICEPT® zur Behandlung schwerer Alzheimer-Krankheit wird durch die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie gezeigt, die in Schweden (24-Wochen-Studie) an Patienten mit wahrscheinlicher oder möglicher Alzheimer-Krankheit durchgeführt wurde, die durch NINCDS diagnostiziert wurde -ADRDA- und DSM-IV-Kriterien, MMSE: Bereich von 1–10. Zweihundertachtundvierzig (248) Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit wurden randomisiert entweder ARICEPT® oder Placebo zugeteilt. Bei Patienten, die randomisiert ARICEPT® zugeteilt wurden, wurde die Behandlung 28 Tage lang mit 5 mg einmal täglich begonnen und dann auf 10 mg einmal täglich erhöht. Am Ende des 24-wöchigen Behandlungszeitraums erhielten 90,5 % der mit ARICEPT® behandelten Patienten die 10-mg-Dosis. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 84,9 Jahre mit einer Spanne von 59 bis 99 Jahren. Ungefähr 77 % der Patienten waren Frauen und 23 % Männer. Fast alle Patienten waren Kaukasier. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde eine wahrscheinliche AD diagnostiziert (83,6 % der mit ARICEPT® behandelten Patienten und 84,2 % der mit Placebo behandelten Patienten).
Studienergebnismessungen
Die Wirksamkeit der Behandlung mit ARICEPT® wurde mithilfe einer dualen Outcome-Bewertungsstrategie bestimmt, bei der die kognitive Funktion mithilfe eines Instruments bewertet wurde, das für stärker beeinträchtigte Patienten entwickelt wurde, und die Gesamtfunktion durch eine vom Pflegepersonal bewertete Bewertung. Diese Studie zeigte, dass Patienten unter ARICEPT® im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung bei beiden Maßnahmen erfuhren.
Die Fähigkeit von ARICEPT®, die kognitive Leistung zu verbessern, wurde mit der Severe Impairment Battery (SIB) bewertet. Das SIB, ein Multi-Item-Instrument, wurde für die Bewertung der kognitiven Funktion bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz validiert. Das SIB bewertet ausgewählte Aspekte der kognitiven Leistung, einschließlich Elemente des Gedächtnisses, der Sprache, der Orientierung, der Aufmerksamkeit, der Praxis, der visuell-räumlichen Fähigkeiten, der Konstruktion und der sozialen Interaktion. Der SIB-Bewertungsbereich reicht von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte auf eine stärkere kognitive Beeinträchtigung hinweisen.
Die tägliche Funktion wurde anhand der „Modified Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory for Severe Alzheimer’s Disease“ (ADCS-ADL-schwer) beurteilt. Der ADCS-ADL-Schweregrad ist aus dem Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory abgeleitet, einem umfassenden Satz von ADL-Fragen zur Messung der funktionellen Fähigkeiten von Patienten. Jedes ADL-Element wird von der höchsten unabhängigen Leistungsstufe bis zum vollständigen Verlust bewertet. Der ADCS-ADL-Schweregrad ist eine Teilmenge von 19 Items, einschließlich Bewertungen der Fähigkeit des Patienten, zu essen, sich anzuziehen, zu baden, zu telefonieren, sich fortzubewegen (oder zu reisen) und andere Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen; Es wurde für die Beurteilung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz validiert. Der ADCS-ADL-Schweregrad hat einen Bewertungsbereich von 0 bis 54, wobei die niedrigeren Werte auf eine stärkere funktionelle Beeinträchtigung hinweisen. Der Prüfer führt die Bestandsaufnahme durch, indem er eine Pflegekraft, in dieser Studie eine Pflegekraft, befragt, die mit der Funktionsweise des Patienten vertraut ist.
Auswirkungen auf das SIB
Abbildung 7 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des SIB-Scores gegenüber dem Ausgangswert für die beiden Behandlungsgruppen über die 24 Wochen der Studie. Nach 24 Behandlungswochen betrug der mittlere Unterschied in den SIB-Änderungswerten für mit ARICEPT® behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo 5,9 Einheiten. Die Behandlung mit ARICEPT® war dem Placebo statistisch signifikant überlegen.
Abbildung 8 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder der beiden Behandlungsgruppen, die das auf der X-Achse dargestellte Maß für die Verbesserung des SIB-Scores erreichten. Während Patienten, die sowohl ARICEPT® als auch Placebo erhielten, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten, zeigen die Kurven, dass die ARICEPT®-Gruppe mit größerer Wahrscheinlichkeit eine größere Verbesserung der kognitiven Leistung zeigt.
Auswirkungen auf das ADCS-ADL-schwerwiegend
Abbildung 9 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADCS-ADL-Schwere-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten in den beiden Behandlungsgruppen über die 24 Wochen der Studie. Nach 24 Behandlungswochen betrug der mittlere Unterschied in den ADCS-ADL-Scores für schwere Veränderungen bei mit ARICEPT® behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo 1,8 Einheiten. Die Behandlung mit ARICEPT® war dem Placebo statistisch signifikant überlegen.
Abbildung 10 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder Behandlungsgruppe mit spezifischen Veränderungen gegenüber den ADCS-ADL-Schwere-Ausgangswerten. Während beide Patienten, die ARICEPT® und Placebo erhielten, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten, zeigen die Kurven, dass die ARICEPT®-Gruppe mit größerer Wahrscheinlichkeit einen geringeren Rückgang oder eine Verbesserung zeigt.
Japanische 24-Wochen-Studie
In einer in Japan durchgeführten 24-wöchigen Studie wurden 325 Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit randomisiert einer Dosis von 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag Donepezil einmal täglich oder Placebo zugeteilt. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Donepezil zugewiesen wurden, sollten ihre zugewiesenen Dosen durch Titration erreichen, beginnend bei 3 mg/Tag und über einen Zeitraum von maximal 6 Wochen. 248 Patienten schlossen die Studie ab, wobei in jeder Behandlungsgruppe ein ähnlicher Anteil der Patienten die Studie abschloss. Die primären Wirksamkeitsmaße für diese Studie waren SIB und CIBIC plus.
Nach 24 Behandlungswochen wurden statistisch signifikante Behandlungsunterschiede zwischen der 10 mg/Tag-Dosis von Donepezil und Placebo sowohl bei SIB als auch bei CIBIC plus beobachtet. Die Donepezil-Dosis von 5 mg/Tag zeigte beim SIB eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, nicht jedoch beim CIBIC plus.
Klinische Pharmakokinetik
ARICEPT® Oral Solution ist bioäquivalent zu ARICEPT® Tablets. Donepezil wird mit einer relativen oralen Bioverfügbarkeit von 100 % gut resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen in 3 bis 4 Stunden. Die Pharmakokinetik ist über einen Dosisbereich von 1–10 mg einmal täglich linear. Weder die Nahrung noch der Zeitpunkt der Verabreichung (Morgen- oder Abenddosis) haben Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der Resorption von ARICEPT®-Tabletten. Die Verabreichung von ARICEPT® Oral Solution an gesunde Probanden mit einer fettreichen Mahlzeit senkte Cmax um 17 % und erhöhte Tmax um 1 Stunde, während die AUC0-72 war unter gefütterten und nüchternen Bedingungen ähnlich. Diese Verzögerung der Resorption und Verringerung der Exposition ist wahrscheinlich nicht klinisch bedeutsam; Daher kann ARICEPT® Oral Solution unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Donepezil beträgt etwa 70 Stunden und die mittlere scheinbare Plasmaclearance (Cl/F) beträgt 0,13 l/h/kg. Nach mehrfacher Gabe reichert sich Donepezil im Plasma um das 4- bis 7-fache an und der Steady State wird innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 12 l/kg. Donepezil ist zu etwa 96 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumine (etwa 75 %) und Alpha1 – saures Glykoprotein (ca. 21 %) im Konzentrationsbereich von 2–1000 ng/ml.
Donepezil wird sowohl unversehrt im Urin ausgeschieden als auch weitgehend zu vier Hauptmetaboliten, von denen zwei bekanntermaßen aktiv sind, und einer Reihe kleinerer Metaboliten, von denen nicht alle identifiziert wurden, metabolisiert. Donepezil wird durch die CYP 450-Isoenzyme 2D6 und 3A4 metabolisiert und einer Glucuronidierung unterzogen. Nach Verabreichung von 14Die Plasmaradioaktivität von C-markiertem Donepezil, ausgedrückt als Prozentsatz der verabreichten Dosis, lag hauptsächlich als intaktes Donepezil (53 %) und als 6-O-Desmethyldonepezil (11 %) vor, von dem berichtet wurde, dass es AChE hemmt Ausmaß wie Donepezil in vitro und wurde im Plasma in Konzentrationen gefunden, die etwa 20 % von Donepezil entsprachen. Ungefähr 57 % bzw. 15 % der gesamten Radioaktivität wurden über einen Zeitraum von 10 Tagen im Urin bzw. im Kot wiedergefunden, während 28 % nicht wiedergefunden wurden und etwa 17 % der Donepezil-Dosis als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden wurden.
Besondere Populationen
Lebererkrankung
In einer Studie mit 10 Patienten mit stabiler alkoholischer Zirrhose war die Clearance von ARICEPT® im Vergleich zu 10 gesunden Probanden gleichen Alters und Geschlechts um 20 % verringert.
Nierenkrankheit
In einer Studie mit 4 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr< 22 ml/min/1,73 m2) Die Clearance von ARICEPT® unterschied sich nicht bei 4 gesunden Probanden gleichen Alters und Geschlechts.
Alter
Es wurde keine formelle pharmakokinetische Studie durchgeführt, um altersbedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von ARICEPT® zu untersuchen. Allerdings sind die mittleren ARICEPT®-Plasmakonzentrationen, die während der therapeutischen Arzneimittelüberwachung älterer Patienten mit Alzheimer-Krankheit gemessen wurden, mit denen vergleichbar, die bei jungen gesunden Freiwilligen beobachtet wurden.
Geschlecht und Rasse
Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Geschlecht und Rasse auf die Disposition von ARICEPT® zu untersuchen. Eine retrospektive pharmakokinetische Analyse zeigt jedoch, dass Geschlecht und Rasse (Japaner und Kaukasier) keinen Einfluss auf die Clearance von ARICEPT® haben.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Arzneimittel, die stark an Plasmaproteine gebunden sind
Es wurden Studien zur Drogenverdrängung durchgeführt in vitro zwischen diesem stark gebundenen Arzneimittel (96 %) und anderen Arzneimitteln wie Furosemid, Digoxin und Warfarin. ARICEPT® hatte in Konzentrationen von 0,3–10 μg/ml keinen Einfluss auf die Bindung von Furosemid (5 μg/ml), Digoxin (2 ng/ml) und Warfarin (3 μg/ml) an menschliches Albumin. Ebenso wurde die Bindung von ARICEPT® an Humanalbumin durch Furosemid, Digoxin und Warfarin nicht beeinträchtigt.
Wirkung von ARICEPT® auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
NEIN in vivo In klinischen Studien wurde die Wirkung von ARICEPT® auf die Clearance von Arzneimitteln untersucht, die über CYP 3A4 (z. B. Cisaprid, Terfenadin) oder über CYP 2D6 (z. B. Imipramin) metabolisiert werden. Jedoch, in vitro Studien zeigen eine geringe Bindungsrate an diese Enzyme (mittleres Kich ca. 50–130 μM), was angesichts der therapeutischen Plasmakonzentrationen von Donepezil (164 nM) auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Beeinträchtigung hinweist.
Ob ARICEPT® über ein Potenzial zur Enzyminduktion verfügt, ist nicht bekannt.
Formale pharmakokinetische Studien untersuchten das Potenzial von ARICEPT® für die Wechselwirkung mit Theophyllin, Cimetidin, Warfarin und Digoxin. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel beobachtet.
Einfluss anderer Medikamente auf den Metabolismus von ARICEPT®
Ketoconazol und Chinidin, Inhibitoren von CYP450, 3A4 bzw. 2D6, hemmen den Donepezil-Metabolismus in vitro. Ob es eine klinische Wirkung von Chinidin gibt, ist nicht bekannt. In einer 7-tägigen Crossover-Studie an 18 gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol (200 mg einmal täglich) die mittlere Donepezil-Konzentration (5 mg einmal täglich) (AUC).0-24 und Cmax) um 36 %. Die klinische Relevanz dieses Konzentrationsanstiegs ist unbekannt.
Induktoren von CYP 2D6 und CYP 3A4 (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Dexamethason, Rifampin und Phenobarbital) könnten die Eliminationsrate von ARICEPT® erhöhen.
Formale pharmakokinetische Studien zeigten, dass der Metabolismus von ARICEPT® durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin nicht wesentlich beeinflusst wird.
Indikationen und Verwendung für Aricept Oral Solution
ARICEPT® ist zur Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit sowie bei Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit nachgewiesen.
Kontraindikationen
ARICEPT® ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid oder Piperidinderivate kontraindiziert.
Warnungen
Anästhesie
ARICEPT® verstärkt als Cholinesterasehemmer wahrscheinlich die Muskelentspannung vom Succinylcholin-Typ während der Narkose.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer vagotonische Wirkungen auf die Sinus- und Atrioventrikularknoten haben. Dieser Effekt kann sich bei Patienten mit und ohne bekannte zugrunde liegende Herzleitungsstörungen als Bradykardie oder Herzblock manifestieren. Im Zusammenhang mit der Anwendung von ARICEPT® wurden synkopale Episoden berichtet.
Magen-Darm-Beschwerden
Es ist zu erwarten, dass Cholinesterasehemmer aufgrund ihrer primären Wirkung die Magensäuresekretion aufgrund einer erhöhten cholinergen Aktivität erhöhen. Daher sollten Patienten engmaschig auf Symptome aktiver oder okkulter gastrointestinaler Blutungen überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Geschwüren, z. B. bei Patienten mit einer Geschwürerkrankung in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDS) einnehmen. Klinische Studien mit ARICEPT® haben im Vergleich zu Placebo keinen Anstieg der Inzidenz von Magengeschwüren oder Magen-Darm-Blutungen gezeigt.
Als vorhersehbare Folge seiner pharmakologischen Eigenschaften hat sich gezeigt, dass ARICEPT® Durchfall, Übelkeit und Erbrechen hervorruft. Wenn diese Nebenwirkungen auftreten, treten sie bei einer Dosis von 10 mg/Tag häufiger auf als bei einer Dosis von 5 mg/Tag. In den meisten Fällen waren diese Auswirkungen mild und vorübergehend, hielten manchmal ein bis drei Wochen an und verschwanden bei fortgesetzter Anwendung von ARICEPT®.
Urogenital
Obwohl in klinischen Studien mit ARICEPT® nicht beobachtet, können Cholinomimetika eine Obstruktion des Blasenausflusses verursachen.
Neurologische Erkrankungen
Anfälle: Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial haben, generalisierte Krämpfe auszulösen. Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.
Lungenerkrankungen
Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht verschrieben werden.
Sulfite
ARICEPT® Oral Solution enthält Natriummetabisulfit, ein Sulfit, das bei bestimmten anfälligen Personen allergische Reaktionen einschließlich anaphylaktischer Symptome und lebensbedrohlicher oder weniger schwerer asthmatischer Episoden hervorrufen kann. Die Gesamtprävalenz der Sulfitsensitivität in der Allgemeinbevölkerung ist unbekannt und wahrscheinlich gering. Eine Sulfitempfindlichkeit tritt bei Asthmatikern häufiger auf als bei Nicht-Asthmatikern.
Vorsichtsmaßnahmen
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
(sehen Klinische Pharmakologie: Klinische Pharmakokinetik: Arzneimittelwechselwirkungen)
Wirkung von ARICEPT® auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
NEIN in vivo In klinischen Studien wurde die Wirkung von ARICEPT® auf die Clearance von Arzneimitteln untersucht, die über CYP 3A4 (z. B. Cisaprid, Terfenadin) oder über CYP 2D6 (z. B. Imipramin) metabolisiert werden. Jedoch, in vitro Studien zeigen eine geringe Bindungsrate an diese Enzyme (mittlerer Ki etwa 50–130 μM), was angesichts der therapeutischen Plasmakonzentrationen von Donepezil (164 nM) auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Beeinträchtigung hinweist.
Ob ARICEPT® über ein Potenzial zur Enzyminduktion verfügt, ist nicht bekannt.
Formale pharmakokinetische Studien untersuchten das Potenzial von ARICEPT® für die Wechselwirkung mit Theophyllin, Cimetidin, Warfarin und Digoxin. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel beobachtet.
Einfluss anderer Medikamente auf den Metabolismus von ARICEPT®
Ketoconazol und Chinidin, Inhibitoren von CYP450, 3A4 bzw. 2D6, hemmen den Donepezil-Metabolismus in vitro. Ob es eine klinische Wirkung dieser Inhibitoren gibt, ist nicht bekannt. In einer 7-tägigen Crossover-Studie an 18 gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol (200 mg einmal täglich) die mittlere Donepezil-Konzentration (5 mg einmal täglich) (AUC).0-24 und Cmax) um 36 %. Die klinische Relevanz dieses Konzentrationsanstiegs ist unbekannt.
Induktoren von CYP 2D6 und CYP 3A4 (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Dexamethason, Rifampin und Phenobarbital) könnten die Eliminationsrate von ARICEPT® erhöhen.
Formale pharmakokinetische Studien zeigten, dass der Metabolismus von ARICEPT® durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin nicht wesentlich beeinflusst wird.
Verwendung mit Anticholinergika
Aufgrund ihres Wirkmechanismus können Cholinesterasehemmer die Wirkung von Anticholinergika beeinträchtigen.
Verwendung mit Cholinomimetika und anderen Cholinesterasehemmern
Eine synergistische Wirkung ist zu erwarten, wenn Cholinesterasehemmer gleichzeitig mit Succinylcholin, ähnlichen neuromuskulären Blockern oder cholinergen Agonisten wie Bethanechol verabreicht werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 88-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit Donepezilhydrochlorid an CD-1-Mäusen in Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (ungefähr das 90-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen pro mg/m) wurden keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial erhalten2 Basis) oder in einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 30-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis auf einer mg/m²).2 Basis).
Donepezil war weder im Ames-Reverse-Mutation-Assay an Bakterien noch im Maus-Lymphom-Forward-Mutation-Assay mutagen in vitro. Im Chromosomenaberrationstest in Kulturen von Lungenzellen des Chinesischen Hamsters (CHL) wurden einige klastogene Wirkungen beobachtet. Donepezil war in der Studie nicht klastogen in vivo Maus-Mikronukleus-Test und war in einem nicht genotoxisch in vivo außerplanmäßiger DNA-Synthesetest bei Ratten.
Donepezil hatte bei Ratten bei Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 8-fache der empfohlenen Höchstdosis für Menschen pro mg/m²) keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit2 Basis).
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Teratologische Studien wurden an trächtigen Ratten in Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag (ungefähr das 13-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen pro mg/m²) durchgeführt2 Basis) und bei trächtigen Kaninchen in Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 16-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis pro mg/m²).2 Grundlage) ergaben keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Donepezil. In einer Studie, in der trächtigen Ratten jedoch bis zu 10 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ungefähr das Achtfache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen auf einer mg/m²).2 Basis) vom 17. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Tag nach der Geburt gab es bei dieser Dosis einen leichten Anstieg der Totgeburten und einen leichten Rückgang der Überlebensrate der Jungtiere bis zum Tag 4 nach der Geburt; Die nächstniedrigere getestete Dosis betrug 3 mg/kg/Tag. Es liegen keine ausreichenden oder gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. ARICEPT® sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mutter
Es ist nicht bekannt, ob Donepezil in die menschliche Muttermilch übergeht. Für ARICEPT® gibt es keine Indikation zur Anwendung bei stillenden Müttern.
Pädiatrische Verwendung
Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien, um die Sicherheit und Wirksamkeit von ARICEPT® bei Krankheiten bei Kindern zu dokumentieren.
Geriatrische Verwendung
Die Alzheimer-Krankheit ist eine Erkrankung, die vor allem bei Personen über 55 Jahren auftritt. Das Durchschnittsalter der Patienten, die an den klinischen Studien mit ARICEPT® teilnahmen, betrug 73 Jahre; 80 % dieser Patienten waren zwischen 65 und 84 Jahre alt und 49 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die im Abschnitt „Klinische Studien“ dargestellten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten wurden von diesen Patienten erhoben. Bei den meisten unerwünschten Ereignissen, die von Patientengruppen ≥ 65 Jahre und < 65 Jahre berichtet wurden, gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Studien zur leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit
Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch führen
Die Abbruchraten aus kontrollierten klinischen Studien mit ARICEPT® aufgrund unerwünschter Ereignisse waren bei den ARICEPT® 5 mg/Tag-Behandlungsgruppen mit etwa 5 % vergleichbar mit denen der Placebo-Behandlungsgruppen. Die Abbruchrate der Patienten, die eine 7-tägige Eskalation von 5 mg/Tag auf 10 mg/Tag erhielten, war mit 13 % höher.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen führten, definiert als solche, die bei mindestens 2 % der Patienten auftraten und doppelt so häufig auftraten wie bei Placebo-Patienten, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
| Dosisgruppe | Placebo | 5 mg/Tag ARICEPT® | 10 mg/Tag ARICEPT® |
|---|---|---|---|
| Patienten randomisiert |
355 |
350 |
315 |
| Ereignis/%Discontinuing | |||
| Brechreiz |
1 % |
1 % |
3% |
| Durchfall |
0% |
<1 % |
3% |
| Erbrechen | <1 % | <1 % |
2 % |
Die häufigsten unerwünschten klinischen Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von ARICEPT®
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, definiert als solche, die mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % bei Patienten auftreten, die 10 mg/Tag und das Doppelte der Placebo-Rate erhalten, werden größtenteils durch die cholinomimetischen Wirkungen von ARICEPT® vorhergesagt. Dazu gehören Übelkeit, Durchfall, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Müdigkeit und Appetitlosigkeit. Diese unerwünschten Ereignisse waren oft von leichter Intensität und vorübergehend und verschwanden während der fortgesetzten Behandlung mit ARICEPT®, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Häufigkeit dieser häufigen unerwünschten Ereignisse durch die Titrationsrate beeinflusst werden kann. Es wurde eine offene Studie mit 269 Patienten durchgeführt, die in den 15- und 30-wöchigen Studien ein Placebo erhielten. Diese Patienten wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen auf eine Dosis von 10 mg/Tag titriert. Die Häufigkeit häufiger unerwünschter Ereignisse war niedriger als bei Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien über eine Woche auf 10 mg/Tag eingestellt wurden, und war vergleichbar mit denen, die bei Patienten beobachtet wurden, die 5 mg/Tag erhielten.
In Tabelle 2 finden Sie einen Vergleich der häufigsten unerwünschten Ereignisse nach ein- und sechswöchigen Titrationsschemata.
| Keine Titration | Eine Woche Titration | Sechswöchige Titration | ||
|---|---|---|---|---|
| Unerwünschtes Ereignis | Placebo (n=315) | 5 mg/Tag (n=311) | 10 mg/Tag (n=315) | 10 mg/Tag (n=269) |
|
Brechreiz |
6 % |
5 % |
19 % |
6 % |
|
Durchfall |
5 % |
8 % |
15% |
9 % |
|
Schlaflosigkeit |
6 % |
6 % |
14 % |
6 % |
|
Ermüdung |
3% |
4 % |
8 % |
3% |
|
Erbrechen |
3% |
3% |
8 % |
5 % |
|
Muskelkrämpfe |
2 % |
6 % |
8 % |
3% |
|
Anorexie |
2 % |
3% |
7 % |
3% |
In kontrollierten Studien gemeldete unerwünschte Ereignisse
Die genannten Ereignisse spiegeln Erfahrungen wider, die unter streng überwachten Bedingungen klinischer Studien an einer sorgfältig ausgewählten Patientengruppe gesammelt wurden. In der tatsächlichen klinischen Praxis oder in anderen klinischen Studien gelten diese Häufigkeitsschätzungen möglicherweise nicht, da die Anwendungsbedingungen, das Meldeverhalten und die Art der behandelten Patienten unterschiedlich sein können. In Tabelle 3 sind behandlungsbedingte Anzeichen und Symptome aufgeführt, die bei mindestens 2 % der Patienten in placebokontrollierten Studien, die ARICEPT® erhielten, berichtet wurden und bei denen die Häufigkeit des Auftretens bei mit ARICEPT® behandelten Patienten höher war als bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Allgemeinen traten unerwünschte Ereignisse häufiger bei weiblichen Patienten und mit zunehmendem Alter auf.
| Körpersystem/Unerwünschtes Ereignis | Placebo (n=355) |
ARICEPT® (n=747) |
|---|---|---|
| Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen | 72 | 74 |
| Körper als Ganzes | ||
| Kopfschmerzen |
9 |
10 |
| Schmerzen, verschiedene Lokalisationen |
8 |
9 |
| Unfall | 6 |
7 |
| Ermüdung |
3 |
5 |
| Herz-Kreislauf-System | ||
| Synkope |
1 |
2 |
| Verdauungssystem | ||
| Brechreiz |
6 |
11 |
| Durchfall |
5 |
10 |
| Erbrechen |
3 |
5 |
| Anorexie |
2 |
4 |
| Hemisches und Lymphsystem | ||
| Ekchymose |
3 |
4 |
| Stoffwechsel- und Ernährungssysteme | ||
| Gewichtsabnahme |
1 |
3 |
| Bewegungsapparat | ||
| Muskelkrämpfe |
2 |
6 |
| Arthritis |
1 |
2 |
| Nervöses System | ||
| Schlaflosigkeit |
6 |
9 |
| Schwindel |
6 |
8 |
| Depression | <1 |
3 |
| Abnormale Träume |
0 |
3 |
| Schläfrigkeit | <1 |
2 |
| Urogenitalsystem | ||
| Häufiges Wasserlassen |
1 |
2 |
Andere während klinischer Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse
ARICEPT® wurde im Rahmen klinischer Studien weltweit an über 1700 Personen verabreicht. Ungefähr 1200 dieser Patienten wurden mindestens 3 Monate lang behandelt, und mehr als 1000 Patienten wurden mindestens 6 Monate lang behandelt. An kontrollierten und unkontrollierten Studien in den Vereinigten Staaten nahmen etwa 900 Patienten teil. In Bezug auf die höchste Dosis von 10 mg/Tag umfasst diese Population 650 Patienten, die 3 Monate lang behandelt wurden, 475 Patienten, die 6 Monate lang behandelt wurden, und 116 Patienten, die länger als 1 Jahr behandelt wurden. Der Bereich der Patientenexposition liegt zwischen 1 und 1214 Tagen.
Behandlungsbedingte Anzeichen und Symptome, die während drei kontrollierter klinischer Studien und zwei offener Studien in den Vereinigten Staaten auftraten, wurden von den klinischen Prüfärzten als unerwünschte Ereignisse erfasst und verwendeten dabei eine Terminologie ihrer Wahl. Um eine Gesamtschätzung des Anteils von Personen mit ähnlichen Ereignissen zu erhalten, wurden die Ereignisse mithilfe eines modifizierten COSTART-Wörterbuchs in eine kleinere Anzahl standardisierter Kategorien eingeteilt und die Ereignishäufigkeiten über alle Studien hinweg berechnet. Diese Kategorien werden in der folgenden Auflistung verwendet. Die Häufigkeiten stellen den Anteil von 900 Patienten aus diesen Studien dar, bei denen dieses Ereignis während der Behandlung mit ARICEPT® auftrat. Alle unerwünschten Ereignisse, die mindestens zweimal auftreten, sind enthalten, mit Ausnahme derjenigen, die bereits in den Tabellen 2 oder 3 aufgeführt sind, COSTART-Begriffe, die zu allgemein sind, um aussagekräftig zu sein, oder Ereignisse, bei denen die Wahrscheinlichkeit geringer ist, dass sie durch Medikamente verursacht werden. Ereignisse werden nach Körpersystem klassifiziert und anhand der folgenden Definitionen aufgelistet: häufige unerwünschte Ereignisse – solche, die bei mindestens 1/100 Patienten auftreten; seltene unerwünschte Ereignisse – treten bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auf. Diese unerwünschten Ereignisse stehen nicht unbedingt im Zusammenhang mit der Behandlung mit ARICEPT® und wurden in den meisten Fällen in den kontrollierten Studien bei mit Placebo behandelten Patienten in ähnlicher Häufigkeit beobachtet. In außerhalb der Vereinigten Staaten durchgeführten Studien wurden keine wichtigen zusätzlichen unerwünschten Ereignisse beobachtet.
Körper als Ganzes:Häufig: Grippe, Brustschmerzen, Zahnschmerzen; Selten: Fieber, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Hiatushernie, Abszess, Zellulitis, Schüttelfrost, allgemeines Kältegefühl, Völlegefühl, Antriebslosigkeit.
Herz-Kreislauf-System:Häufig: Bluthochdruck, Gefäßerweiterung, Vorhofflimmern, Hitzewallungen, Hypotonie; Selten: Angina pectoris, posturale Hypotonie, Myokardinfarkt, AV-Block (ersten Grades), Herzinsuffizienz, Arteriitis, Bradykardie, periphere Gefäßerkrankung, supraventrikuläre Tachykardie, tiefe Venenthrombose.
Verdauungssystem:Häufig: Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Blutungen, Blähungen, Oberbauchschmerzen; Selten: Aufstoßen, Gingivitis, gesteigerter Appetit, Blähungen, parodontaler Abszess, Cholelithiasis, Divertikulitis, Sabbern, trockener Mund, Fieberbläschen, Gastritis, Reizdarm, Zungenödem, Magenbeschwerden, Gastroenteritis, erhöhte Transaminasen, Hämorrhoiden, Ileus, erhöhter Durst, Gelbsucht, Meläna , Polydipsie, Zwölffingerdarmgeschwür, Magengeschwür.
Hormonsystem:Selten: Diabetes mellitus, Kropf.
Hemisches und Lymphsystem:Selten: Anämie, Thrombozythämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Erythrozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:Häufig: Dehydrierung; Selten: Gicht, Hypokaliämie, erhöhte Kreatinkinase, Hyperglykämie, Gewichtszunahme, erhöhte Laktatdehydrogenase.
Bewegungsapparat:Häufig: Knochenbruch; Selten: Muskelschwäche, Muskelfaszikulation.
Nervöses System:Häufig: Wahnvorstellungen, Zittern, Reizbarkeit, Parästhesien, Aggression, Schwindel, Ataxie, gesteigerte Libido, Ruhelosigkeit, abnormales Weinen, Nervosität, Aphasie; Selten: zerebrovaskulärer Unfall, intrakranielle Blutung, transitorische ischämische Attacke, emotionale Labilität, Neuralgie, Kälte (lokal begrenzt), Muskelkrämpfe, Dysphorie, Gangstörung, Hypertonie, Hypokinesie, Neurodermitis, Taubheitsgefühl (lokal begrenzt), Paranoia, Dysarthrie, Dysphasie, Feindseligkeit, verminderte Libido, Melancholie, emotionaler Rückzug, Nystagmus, Tempo.
Atmungssystem:Häufig: Atemnot, Halsschmerzen, Bronchitis; Selten: Epistaxis, postnasaler Tropf, Lungenentzündung, Hyperventilation, Lungenstauung, Keuchen, Hypoxie, Pharyngitis, Rippenfellentzündung, Lungenkollaps, Schlafapnoe, Schnarchen.
Haut und Gliedmaßen:Häufig: Pruritus, Diaphorese, Urtikaria; Selten: Dermatitis, Erythem, Hautverfärbung, Hyperkeratose, Alopezie, Pilzdermatitis, Herpes Zoster, Hirsutismus, Hautstreifen, Nachtschweiß, Hautgeschwür.
Besondere Sinne:Häufig: Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen; Selten: trockene Augen, Glaukom, Ohrenschmerzen, Tinnitus, Blepharitis, vermindertes Hörvermögen, Netzhautblutung, Otitis externa, Mittelohrentzündung, schlechter Geschmack, Bindehautblutung, Ohrensausen, Reisekrankheit, Flecken vor den Augen.
Urogenitalsystem:Häufig: Harninkontinenz, Nykturie; Selten: Dysurie, Hämaturie, Harndrang, Metrorrhagie, Zystitis, Enuresis, Prostatahypertrophie, Pyelonephritis, Unfähigkeit, die Blase zu entleeren, Brustfibroadenose, fibrozystische Brust, Mastitis, Pyurie, Nierenversagen, Vaginitis.
Schwere Alzheimer-Krankheit
Unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch führen
Die Abbruchraten aus kontrollierten klinischen Studien mit ARICEPT® aufgrund unerwünschter Ereignisse lagen bei den ARICEPT®-Patienten bei etwa 12 % im Vergleich zu 7 % bei Placebo-Patienten.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen führten, definiert als solche, die bei mindestens 2 % der ARICEPT®-Patienten auftraten und doppelt so häufig vorkamen wie bei Placebo-Patienten, waren Anorexie (2 % vs. 1 % Placebo), Übelkeit (2 % vs. <1 %). % Placebo), Durchfall (2 % vs. 0 % Placebo) und Harnwegsinfektion (2 % vs. 1 % Placebo).
Die häufigsten unerwünschten klinischen Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von ARICEPT®
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, definiert als solche, die bei Patienten, die ARICEPT® erhalten, mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % und doppelt so häufig wie unter Placebo auftreten, werden größtenteils durch die cholinomimetischen Wirkungen von ARICEPT® vorhergesagt. Dazu gehören Durchfall, Anorexie, Erbrechen, Übelkeit und Ekchymose. Diese unerwünschten Ereignisse waren oft von leichter Intensität und vorübergehend und verschwanden während der fortgesetzten Behandlung mit ARICEPT®, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war.
In kontrollierten Studien gemeldete unerwünschte Ereignisse
Tabelle 4 listet behandlungsbedingte Anzeichen und Symptome auf, die bei mindestens 2 % der Patienten in placebokontrollierten Studien, die ARICEPT® erhielten, berichtet wurden und bei denen die Häufigkeit des Auftretens bei mit ARICEPT® behandelten Patienten höher war als bei mit Placebo behandelten Patienten.
| Körpersystem/Unerwünschtes Ereignis | Placebo (n=392) |
ARICEPT® (n=501) |
|---|---|---|
| Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen | 73 | 81 |
| Körper als Ganzes | ||
| Unfall |
12 |
13 |
| Infektion |
9 |
11 |
| Kopfschmerzen |
3 |
4 |
| Schmerz |
2 |
3 |
| Rückenschmerzen |
2 |
3 |
| Fieber |
1 |
2 |
| Brustschmerzen | <1 |
2 |
| Herz-Kreislauf-System | ||
| Hypertonie |
2 |
3 |
| Blutung |
1 |
2 |
| Synkope |
1 |
2 |
| Verdauungssystem | ||
| Durchfall |
4 |
10 |
| Erbrechen |
4 |
8 |
| Anorexie |
4 |
8 |
| Brechreiz |
2 |
6 |
| Hemisches und Lymphsystem | ||
| Ekchymose |
2 |
5 |
| Stoffwechsel- und Ernährungssysteme | ||
| Kreatin-Phosphokinase erhöht |
1 |
3 |
| Dehydrierung |
1 |
2 |
| Hyperlipämie | <1 |
2 |
| Nervöses System | ||
| Schlaflosigkeit |
4 |
5 |
| Feindseligkeit |
2 |
3 |
| Nervosität |
2 |
3 |
| Halluzinationen |
1 |
3 |
| Schläfrigkeit |
1 |
2 |
| Schwindel |
1 |
2 |
| Depression |
1 |
2 |
| Verwirrung |
1 |
2 |
| Emotionale Labilität |
1 |
2 |
| Persönlichkeitsstörung |
1 |
2 |
| Haut und Anhängsel | ||
| Ekzem |
2 |
3 |
| Urogenitalsystem | ||
| Harninkontinenz |
1 |
2 |
Andere während klinischer Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse
ARICEPT® wurde über 600 Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit im Rahmen klinischer Studien mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten verabreicht, darunter drei doppelblinde, placebokontrollierte Studien, von denen eine eine offene Verlängerung hatte. Alle unerwünschten Ereignisse, die mindestens zweimal auftreten, sind enthalten, mit Ausnahme derjenigen, die bereits in Tabelle 4 aufgeführt sind, COSTART-Begriffe, die zu allgemein sind, um aussagekräftig zu sein, oder Ereignisse, bei denen die Wahrscheinlichkeit geringer ist, dass sie durch Medikamente verursacht werden. Ereignisse werden mithilfe des COSTART-Wörterbuchs nach Körpersystem klassifiziert und mithilfe der folgenden Definitionen aufgelistet: häufige unerwünschte Ereignisse – solche, die bei mindestens 1/100 Patienten auftreten; seltene unerwünschte Ereignisse – treten bei 1/100 bis 1/1000 Patienten auf. Diese unerwünschten Ereignisse stehen nicht unbedingt im Zusammenhang mit der Behandlung mit ARICEPT® und wurden in den meisten Fällen in den kontrollierten Studien bei mit Placebo behandelten Patienten in ähnlicher Häufigkeit beobachtet.
Körper als Ganzes:Häufig: Bauchschmerzen, Asthenie, Pilzinfektion, Grippesyndrom; Selten: allergische Reaktion, Cellulitis, Unwohlsein, Sepsis, Gesichtsödem, Hernie.
Herz-Kreislauf-System:Häufig: Hypotonie, Bradykardie, abnormales EKG, Herzinsuffizienz; Selten: Myokardinfarkt, Angina pectoris, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, periphere Gefäßerkrankung, supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Extrasystolen, Kardiomegalie.
Verdauungssystem:Häufig: Verstopfung, Gastroenteritis, Stuhlinkontinenz, Dyspepsie; Selten: Gamma-Glutamyl-Transpeptidase-Anstieg, Gastritis, Dysphagie, Parodontitis, Magengeschwür, parodontaler Abszess, Blähungen, abnormale Leberfunktionstests, Aufstoßen, Ösophagitis, rektale Blutung.
Hormonsystem:Selten: Diabetes Mellitus.
Hemisches und Lymphsystem:Häufig: Anämie; Selten: Leukozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:Häufig: Gewichtsverlust, periphere Ödeme, Ödeme, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhte alkalische Phosphatase; Selten Hypercholesterinämie, Hypokaliämie, Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Bilirubinämie, BUN erhöht, B12-Mangelanämie, Kachexie, Kreatinin erhöht, Gicht, Hyponatriämie, Hypoproteinämie, Eisenmangelanämie, SGOT erhöht, SGPT erhöht.
Bewegungsapparat:Häufig: Arthritis; Selten: Arthrose, Knochenbruch, Arthralgie, Beinkrämpfe, Osteoporose, Myalgie.
Nervöses System:Häufig: Unruhe, Angst, Zittern, Krämpfe, Wandern, abnormaler Gang; Selten: Apathie, Schwindel, Wahnvorstellungen, abnormale Träume, zerebrovaskulärer Unfall, vermehrter Speichelfluss, Ataxie, Euphorie, Vasodilatation, Hirnblutung, Hirninfarkt, Hirnischämie, Demenz, extrapyramidales Syndrom, Grand-Mal-Konvulsion, Hemiplegie, Hypertonie, Hypokinesie.
Atmungssystem:Häufig: Pharyngitis, Lungenentzündung, verstärkter Husten, Bronchitis; Selten: Dyspnoe, Rhinitis, Asthma.
Haut und Gliedmaßen:Häufig: Hautausschlag, Hautgeschwür, Juckreiz; Selten: Psoriasis, Hautverfärbung, Herpes Zoster, trockene Haut, Schwitzen, Urtikaria, vesikulobullöser Ausschlag
Besondere Sinne:Selten: Konjunktivitis, Glaukom, Sehstörungen, Ohrenschmerzen, Tränenflussstörung.
Urogenitalsystem:Häufig: Harnwegsinfektion, Zystitis, Hämaturie, Glykosurie; Selten: Vaginitis, Dysurie, häufiges Wasserlassen, Albuminurie.
Berichte nach der Einführung
Zu den freiwilligen Berichten über unerwünschte Ereignisse im zeitlichen Zusammenhang mit ARICEPT®, die seit der Markteinführung eingegangen sind und oben nicht aufgeführt sind, und über unzureichende Daten zur Bestimmung des Kausalzusammenhangs mit dem Arzneimittel gehören: Bauchschmerzen, Unruhe, Cholezystitis, Verwirrtheit, Krämpfe, Halluzinationen, Herzblock (alle Arten), hämolytische Anämie, Hepatitis, Hyponatriämie, malignes neuroleptisches Syndrom, Pankreatitis und Hautausschlag.
Überdosierung
Da sich die Strategien zur Behandlung einer Überdosierung ständig weiterentwickeln, ist es ratsam, sich an ein Giftinformationszentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung eines Arzneimittels einzuholen.
Wie in jedem Fall einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch schwere Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krämpfe gekennzeichnet ist. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich und kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen. Als Gegenmittel bei einer Überdosierung mit ARICEPT® können tertiäre Anticholinergika wie Atropin eingesetzt werden. Es wird empfohlen, intravenöses, auf die Wirkung abgestimmtes Atropinsulfat zu verabreichen: eine Anfangsdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. mit weiteren Dosen je nach klinischem Ansprechen. Bei anderen Cholinomimetika wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit quartären Anticholinergika wie Glycopyrrolat über atypische Reaktionen auf Blutdruck und Herzfrequenz berichtet. Es ist nicht bekannt, ob ARICEPT® und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.
Zu den dosisabhängigen Anzeichen einer Toxizität bei Tieren gehörten verminderte Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, verminderte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Zittern, Faszikulationen und eine niedrigere Körperoberflächentemperatur.
Dosierung und Verabreichung der Aricept Oral Solution
Die Dosierungen von ARICEPT®, die sich in kontrollierten klinischen Studien als wirksam erwiesen haben, betragen 5 mg und 10 mg einmal täglich.
Die höhere Dosis von 10 mg erbrachte keinen statistisch signifikant größeren klinischen Nutzen als 5 mg. Basierend auf der Reihenfolge der Gruppenmittelwerte und Dosistrendanalysen der Daten aus diesen klinischen Studien besteht jedoch die Vermutung, dass eine Tagesdosis von 10 mg ARICEPT® für einige Patienten einen zusätzlichen Nutzen bringen könnte. Ob eine Dosis von 10 mg angewendet werden soll oder nicht, hängt dementsprechend von der Präferenz des verschreibenden Arztes und des Patienten ab.
Hinweise aus den kontrollierten Studien deuten darauf hin, dass die 10-mg-Dosis bei einer einwöchigen Titration wahrscheinlich mit einer höheren Inzidenz cholinerger Nebenwirkungen verbunden ist als die 5-mg-Dosis. In offenen Studien mit einer 6-wöchigen Titration war die Häufigkeit derselben unerwünschten Ereignisse zwischen der 5-mg- und der 10-mg-Dosisgruppe ähnlich. Da der Steady-State erst nach 15 Tagen erreicht wird und die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen durch die Geschwindigkeit der Dosissteigerung beeinflusst werden kann, sollte eine Behandlung mit einer Dosis von 10 mg daher nicht in Erwägung gezogen werden, bis die Patienten eine Tagesdosis von 5 mg erhalten haben für 4 bis 6 Wochen.
Jeder Teelöffel (5 ml) ARICEPT® Oral Solution enthält eine 5-mg-Dosis. Patienten sollten darüber informiert werden, wie sie ihre Dosis der oralen ARICEPT®-Lösung in Teelöffeln abmessen müssen.
ARICEPT® Oral Solution sollte abends kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden.
ARICEPT® Oral Solution kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wie wird Aricept Oral Solution geliefert?
ARICEPT® Oral Solution ist eine klare, farblose bis hellgelbe Lösung, die 1 mg Donepezilhydrochlorid pro ml (1 mg/ml) enthält. Jeder Teelöffel (5 ml) enthält 5 mg Donepezilhydrochlorid.
NDC#62856-851-30 300 ml HDPE-Flaschen
Lagerung: Bei kontrollierter Raumtemperatur lagern, 15 °C bis 30 °C (59 °F bis 86 °F).
RX nur
ARICEPT® ist eine eingetragene Marke von Eisai Co., Ltd.
Hergestellt und vermarktet von Eisai Inc., Teaneck, NJ 07666
Vermarktet von
Pfizer Inc, New York, NY 10017
© 2006 Eisai Inc.
Gedruckt in den USA
Überarbeitet im Oktober 2006
| ARICEPT Donepezilhydrochlorid-Lösung |
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| Etikettierer – Eisai Inc. |