Bosentan-Tabletten

Verschreibungsinformationen für Bosentan-Tabletten

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung
• Leitfaden für Medikamente

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von BOSENTAN TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für BOSENTAN TABLETTEN an.

BOSENTAN-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2001

WARNUNG: RISIKEN DER HEPATOTOXIZITÄT und EMBRYOFETALEN TOXIZITÄT

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

Aufgrund dieser Risiken sind Bosentan-Tabletten nur über ein eingeschränktes Vertriebsprogramm namens Bosentan REMS-Programm erhältlich (5.3):

Unter Bosentan wurde über Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen (ALT, AST) und Leberversagen berichtet (5.1).

• Messen Sie die Leber-Aminotransferasen vor Beginn der Behandlung und dann monatlich (2.1, 5.1).
• Unterbrechen Sie Bosentan, wenn ein Anstieg der Aminotransferase mit Anzeichen oder Symptomen einer Leberfunktionsstörung oder -schädigung oder einem Anstieg des Bilirubins ≥ 2xULN (2.4, 5.1) einhergeht.

Basierend auf Tierversuchen kann Bosentan bei Anwendung während der Schwangerschaft schwere Geburtsfehler verursachen (4.1, 5.2, 8.1).

• Eine Schwangerschaft muss vor und während der Behandlung ausgeschlossen werden (2.1, 4.1, 8.1).

• Um eine Schwangerschaft zu verhindern, müssen gebärfähige Frauen während der Behandlung und für einen Monat nach Absetzen von Bosentan zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (4.1, 5.2, 8.1).

Indikationen und Verwendung für Bosentan-Tabletten

Bosentan ist ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (WHO-Gruppe 1) indiziert ist:

• bei Erwachsenen zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verringerung der klinischen Verschlechterung. Studien zur Wirksamkeitsnachweisung umfassten vor allem Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklasse II–IV und Ätiologien von idiopathischer oder erblicher PAH (60 %), PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (21 %) und PAH im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern mit links-rechts Shunts (18 %) (1).
• bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren mit idiopathischer oder angeborener PAH zur Verbesserung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR), was voraussichtlich zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit führt (1).

Dosierung und Verabreichung von Bosentan-Tabletten

• Patienten älter als 12 Jahre: Beginnen Sie mit einer oralen Dosis von 62,5 mg zweimal täglich; Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 40 kg erhöhen Sie die Dosis nach 4 Wochen zweimal täglich auf 125 mg oral (2.2).
• Patienten im Alter von 12 Jahren und jünger: Die Dosierung richtet sich nach dem Gewicht, siehe Tabelle 1 (2.2).
• Reduzieren Sie die Dosis und überwachen Sie Patienten, bei denen ein Anstieg der Aminotransferase um mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) auftritt, genau (2.1).

Darreichungsformen und Stärken

• Filmtablette: 62,5 mg und 125 mg (3)

Kontraindikationen

• Schwangerschaft (4.1)
• Verwendung mit Cyclosporin A (4.2)
• Verwendung mit Glyburid (4.3)
• Überempfindlichkeit (4.4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Flüssigkeitsretention: Möglicherweise ist ein Eingriff erforderlich (5.4).
• Lungenvenenverschlusskrankheit (PVOD): Wenn Anzeichen eines Lungenödems auftreten, erwägen Sie die Diagnose einer damit verbundenen PVOD und erwägen Sie das Absetzen von Bosentan (5.5).
• Verminderte Spermienzahl (5,6).
• Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit: Überwachen Sie die Hämoglobinwerte nach 1 und 3 Monaten Behandlung, danach alle 3 Monate (5.7).

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

• Häufige Nebenwirkungen (≥ 3 % mehr als bei Placebo) bei der Filmtablette sind Infektionen der Atemwege und Anämie (6.1).

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Teva unter 1-888-838-2872 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Cytochrom P450: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan mit Arzneimitteln, die über CYP2C9 und CYP3A metabolisiert werden, kann die Exposition gegenüber Bosentan und/oder dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel erhöhen (4.2, 4.3, 7.1).
• Hormonelle Kontrazeptiva: Die Verwendung von Bosentan verringert die Exposition gegenüber Verhütungsmitteln und verringert die Wirksamkeit (7.2).

Verwendung in bestimmten Populationen

• Stillende Mütter: Wählen Sie Stillen oder Bosentan (8.2).

Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.

Überarbeitet: 3/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: RISIKEN DER HEPATOTOXIZITÄT und EMBRYOFETALEN TOXIZITÄT

Aufgrund des Risikos von Hepatotoxizität und Geburtsfehlern sind Bosentan-Tabletten nur über ein eingeschränktes Programm namens Bosentan REMS-Programm erhältlich. Im Rahmen des Bosentan REMS müssen sich verschreibende Ärzte, Patienten und Apotheken für das Programm anmelden [see Warnings and Precautions (5.3)].

Hepatotoxizität

In klinischen Studien verursachte Bosentan bei etwa 11 % der Patienten einen Anstieg der Leber-Aminotransferasen (ALT und AST) um mindestens das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN), begleitet von einem erhöhten Bilirubin in einer kleinen Anzahl von Fällen. Da diese Veränderungen ein Hinweis auf eine potenziell schwerwiegende Hepatotoxizität sind, müssen die Serum-Aminotransferase-Spiegel vor Beginn der Behandlung und anschließend monatlich gemessen werden [see Dosage and Administration (2.4), Warnings and Precautions (5.1)]. Nach der Markteinführung wurden im Rahmen einer engmaschigen Überwachung seltene Fälle ungeklärter Leberzirrhose nach längerer (>12 Monate) Therapie mit Bosentan bei Patienten mit mehreren Komorbiditäten und medikamentösen Therapien gemeldet. Es gab auch Berichte über Leberversagen. Der Beitrag von Bosentan in diesen Fällen konnte nicht ausgeschlossen werden.

In mindestens einem Fall kam es bei der ersten Diagnose (nach mehr als 20-monatiger Behandlung) zu deutlichen Erhöhungen der Aminotransferasen und des Bilirubinspiegels, begleitet von unspezifischen Symptomen, die nach Absetzen der Bosentan-Tabletten mit der Zeit langsam verschwanden. Dieser Fall unterstreicht die Bedeutung der strikten Einhaltung des monatlichen Überwachungsplans für die Dauer der Behandlung und des Behandlungsalgorithmus, einschließlich des Absetzens von Bosentan bei einem Anstieg der Aminotransferasen, begleitet von Anzeichen oder Symptomen einer Leberfunktionsstörung [see Dosage and Administration (2.4)].

Erhöhte Aminotransferasen erfordern besondere Aufmerksamkeit [see Dosage and Administration (2.4)]. Bei Patienten mit erhöhten Aminotransferasen (>3xULN) zu Studienbeginn sollte Bosentan generell vermieden werden, da die Überwachung auf Hepatotoxizität schwieriger sein kann. Wenn ein Anstieg der Leberaminotransferase mit klinischen Symptomen einer Hepatotoxizität (wie Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht oder ungewöhnlicher Lethargie oder Müdigkeit) oder einem Anstieg des Bilirubins ≥ 2xULN einhergeht, sollte die Behandlung mit Bosentan abgebrochen werden. Es liegen keine Erfahrungen mit der Wiedereinführung von Bosentan unter diesen Umständen vor.

Embryo-fetale Toxizität

Tierversuchen zufolge kann Bosentan bei schwangeren Frauen zu schwerwiegenden Geburtsfehlern führen [see Warnings and Precautions (5.2), Use in Specific Populations (8.1)]. Daher muss vor Beginn der Behandlung mit Bosentan-Tabletten eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der gesamten Behandlung und für einen Monat nach Absetzen von Bosentan-Tabletten müssen gebärfähige Frauen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, die Patientin hat ein Intrauterinpessar (IUP) oder eine Tubensterilisation; in diesem Fall ist keine andere Empfängnisverhütung erforderlich. Hormonelle Kontrazeptiva, einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Kontrazeptiva, sollten nicht als alleinige Verhütungsmittel verwendet werden, da diese bei Patienten, die Bosentan-Tabletten erhalten, möglicherweise nicht wirksam sind [see Drug Interactions (7.2)]. Führen Sie monatliche Schwangerschaftstests durch.

1. Indikationen und Verwendung von Bosentan-Tabletten

Bosentan-Tabletten sind zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (WHO-Gruppe 1) indiziert:

• bei Erwachsenen zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Verringerung der klinischen Verschlechterung. Studien zur Wirksamkeitsnachweisung umfassten vor allem Patienten mit Symptomen der WHO-Funktionsklasse II–IV und Ätiologien von idiopathischer oder erblicher PAH (60 %), PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (21 %) und PAH im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern mit links-rechts Shunts (18 %) [see Clinical Studies (14.1)].
• bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren mit idiopathischer oder angeborener PAH zur Verbesserung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR), was voraussichtlich zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit führt.

2. Dosierung und Anwendung von Bosentan-Tabletten

2.1 Erforderliche Überwachung

Medizinisches Fachpersonal, das Bosentan-Tabletten verschreibt, muss sich für das Bosentan REMS-Programm anmelden und sich an die erforderliche Überwachung halten, um die mit Bosentan-Tabletten verbundenen Risiken zu minimieren [see Warnings and Precautions (5.3)].

Führen Sie vor der Behandlung mit Bosentan, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Absetzen von Bosentan einen Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter durch. Beginnen Sie die Behandlung mit Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter erst nach einem negativen Schwangerschaftstest [see Boxed Warning, Contraindications (4.1), Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].

Messen Sie den Leber-Aminotransferase-Spiegel vor Beginn der Behandlung und dann monatlich [see Warnings and Precautions (5.1)].

2.2 Empfohlene Dosierung

Verabreichen Sie Bosentan-Tabletten oral gemäß den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1. Dosen über 125 mg zweimal täglich schienen keinen zusätzlichen Nutzen zu bringen, der ausreichte, um das erhöhte Risiko einer Hepatotoxizität auszugleichen.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen

	Zunächst 4 Wochen	Wartung (nach 4 Wochen)
Patienten >12 Jahre und >40 kg	62,5 mg zweimal täglich	125 mg zweimal täglich
Patienten >12 Jahre und <40 kg	62,5 mg zweimal täglich	62,5 mg zweimal täglich
Patienten ≤12 Jahre
≥4 bis 8 kg	16 mg zweimal täglich	16 mg zweimal täglich
˃8 bis 16 kg	32 mg zweimal täglich	32 mg zweimal täglich
˃16 bis 24 kg	48 mg zweimal täglich	48 mg zweimal täglich
˃24 bis 40 kg	64 mg zweimal täglich	64 mg zweimal täglich

2.3 Verwaltung

Bosentan-Filmtabletten sollten zweimal täglich oral eingenommen werden.

2.4 Dosisanpassungen bei Aminotransferase-Erhöhungen

Wenn die Aminotransferase-Werte ansteigen, passen Sie die Überwachung und den Behandlungsplan gemäß Tabelle 2 an.

Unterbrechen Sie Bosentan, wenn ein Anstieg der Leber-Aminotransferase mit klinischen Symptomen einer Hepatotoxizität (wie Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht oder ungewöhnlicher Lethargie oder Müdigkeit) oder einem Bilirubinwert von ≥ dem 2-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) einhergeht. Es liegen keine Erfahrungen mit der Wiedereinführung von Bosentan unter diesen Umständen vor.

Tabelle 2: Dosisanpassung und Überwachung bei Patienten mit Aminotransferase-Erhöhungen > 3xULN

ALT/AST-Ebenen	Empfehlungen zur Behandlung und Überwachung
>3 und ≤5xULN	Bestätigen Sie durch einen weiteren Aminotransferase-Test; wenn bestätigt, In Erwachsene und Kinder Patienten >12 Jahre und >40 kgReduzieren Sie die Tagesdosis auf 62,5 mg zweimal täglich oder unterbrechen Sie die Behandlung und überwachen Sie die Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen. Wenn die Aminotransferase-Werte auf die Werte vor der Behandlung zurückkehren, kann die Behandlung mit 62,5 mg zweimal täglich fortgesetzt oder wieder aufgenommen werden, wobei die Aminotransferase-Werte innerhalb von 3 Tagen neu beurteilt werden. In alle anderen pädiatrischen Patienten, Unterbrechen Sie die Behandlung ohne vorherige Dosisreduktion. Wenn die Aminotransferase-Spiegel auf die Werte vor der Behandlung zurückkehren, nehmen Sie die Dosis wieder in der vor der Behandlungsunterbrechung verwendeten Dosis ein und überprüfen Sie die Aminotransferase-Spiegel innerhalb von 3 Tagen erneut.
>5 und ≤8xULN	Bestätigen Sie durch einen weiteren Aminotransferase-Test; Wenn dies bestätigt wird, brechen Sie die Behandlung ab und überwachen Sie die Aminotransferasewerte mindestens alle zwei Wochen. Sobald die Aminotransferase-Werte wieder die Werte vor der Behandlung erreichen, In Erwachsene und pädiatrische Patienten >12 Jahre und >40 kg, Erwägen Sie die Wiederaufnahme der Behandlung mit 62,5 mg zweimal täglich und einer Neubewertung der Aminotransferasewerte innerhalb von 3 Tagen. bei allen anderen pädiatrischen PatientenErwägen Sie eine Wiederaufnahme der Dosis mit der vor der Behandlungsunterbrechung verwendeten Dosis und einer Neubewertung der Aminotransferase-Spiegel innerhalb von 3 Tagen.
>8xULN	Beenden Sie die Behandlung dauerhaft. Es liegen keine Erfahrungen mit der Wiedereinführung von Bosentan unter diesen Umständen vor.

2.5 Verwendung mit Ritonavir

Koadministration von Bosentan-Tabletten bei Patienten unter Ritonavir

Bei Patienten, die Ritonavir mindestens 10 Tage lang erhalten haben, beginnen Sie mit der Einnahme von Bosentan-Tabletten in der empfohlenen Anfangsdosis einmal täglich oder jeden zweiten Tag, je nach individueller Verträglichkeit [see Cytochrome P450 Drug Interactions (7.1)].

Gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir bei Patienten am Bosentan-Tabletten

Stellen Sie die Einnahme von Bosentan-Tabletten mindestens 36 Stunden vor Beginn der Ritonavir-Therapie ein. Mindestens 10 Tage nach Beginn der Ritonavir-Einnahme nehmen Sie die Bosentan-Tabletten einmal täglich oder jeden zweiten Tag in der empfohlenen Anfangsdosis ein, je nach individueller Verträglichkeit [see Cytochrome P450 Drug Interactions (7.1)].

2.6 Anwendung bei Patienten mit bereits bestehender Leberfunktionsstörung

Vermeiden Sie die Einnahme von Bosentan-Tabletten bei Patienten mit Aminotransferasen >3xULN. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich [see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].

3. Darreichungsformen und Stärken

Bosentan-Tabletten zur oralen Verabreichung sind wie folgt erhältlich:

62,5 mg – Hellorangefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „WPI“ auf der einen Seite und „62,5“ auf der anderen Seite. Sie enthalten 64,541 mg Bosentan-Monohydrat, entsprechend 62,5 mg Bosentan-Base.

125 mg – Hellorange, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „WPI“ auf der einen Seite und „125“ auf der anderen Seite. Sie enthalten 129,082 mg Bosentan-Monohydrat, entsprechend 125 mg Bosentan-Base.

4. Kontraindikationen

4.1 Schwangerschaft

Die Anwendung von Bosentan ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert. Um eine Schwangerschaft zu verhindern, müssen gebärfähige Frauen während der Behandlung und für einen Monat nach Absetzen von Bosentan zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.2), Drug Interactions (7.2), Use in Specific Populations (8.1)].

4.2 Verwendung mit Cyclosporin A

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin A und Bosentan führte zu deutlich erhöhten Plasmakonzentrationen von Bosentan. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Ciclosporin A kontraindiziert [see Cytochrome P450 Drug Interactions (7.1)].

4.3 Verwendung mit Glyburid

Bei Patienten, die Glyburid gleichzeitig mit Bosentan erhielten, wurde ein erhöhtes Risiko für Leberenzymerhöhungen beobachtet. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Glyburid und Bosentan kontraindiziert [see Cytochrome P450 Drug Interactions (7.1)].

4.4 Überempfindlichkeit

Bosentan ist bei Patienten kontraindiziert, die überempfindlich auf Bosentan oder einen der Bestandteile des Arzneimittels reagieren. Zu den beobachteten Reaktionen gehören Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Anaphylaxie, Hautausschlag und Angioödeme [see Adverse Reactions (6.2), Description (11)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Hepatotoxizität

ALT oder AST > 3xULN wurden bei 11 % der mit Bosentan behandelten Patienten (n = 658) beobachtet, verglichen mit 2 % der mit Placebo behandelten Patienten (n = 280). Ein dreifacher Anstieg wurde bei 12 % der 95 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) unter 125 mg zweimal täglich und bei 14 % der 70 PAH-Patienten unter 250 mg zweimal täglich beobachtet. Bei 2 % der PAH-Patienten unter 125 mg zweimal täglich und bei 7 % der PAH-Patienten unter 250 mg zweimal täglich wurde ein Anstieg um das Achtfache beobachtet. Bilirubin-Anstiege auf ≥3xULN waren bei 2 von 658 (0,3 %) der mit Bosentan behandelten Patienten mit einem Anstieg der Aminotransferase verbunden. In einer gepoolten Analyse von vier pädiatrischen Studien zu PAH (n = 100) wurden bei 2 % der Patienten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen ≥ 3×ULN beobachtet. Die Kombination aus hepatozellulärer Schädigung (Anstieg der Aminotransferasen um >3xULN) und Anstieg des Gesamtbilirubins (≥2xULN) ist ein Marker für eine potenziell schwere Hepatotoxizität.

Mit Bosentan verbundene Erhöhungen der AST- oder ALT-Werte sind dosisabhängig, treten sowohl zu Beginn als auch am Ende der Behandlung auf, schreiten in der Regel langsam voran, sind typischerweise asymptomatisch und waren in der Regel nach einer Behandlungsunterbrechung oder -beendigung reversibel. Aminotransferase-Erhöhungen können sich auch spontan umkehren, wenn die Behandlung mit Bosentan fortgesetzt wird.

Der Leber-Aminotransferase-Spiegel muss vor Beginn der Behandlung und dann monatlich gemessen und die Therapie entsprechend angepasst werden [see Dosage and Administration (2.1, 2.4)]. Unterbrechen Sie Bosentan, wenn ein Anstieg der Leber-Aminotransferase mit klinischen Symptomen einer Hepatotoxizität (wie Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht oder ungewöhnlicher Lethargie oder Müdigkeit) oder einem Anstieg des Bilirubins ≥ 2xULN einhergeht.

Vermeiden Sie den Beginn der Behandlung mit Bosentan bei Patienten mit erhöhten Aminotransferasen (>3xULN) vor Beginn der Behandlung, da die Überwachung der Hepatotoxizität bei diesen Patienten schwieriger sein kann [see Boxed Warning, Dosage and Administration (2.6), Use in Specific Populations (8.6)].

Überlegen Sie bei Patienten der WHO-Funktionsklasse II, ob die Vorteile von Bosentan ausreichen, um das Risiko einer Hepatotoxizität auszugleichen, die bei fortschreitender Krankheit eine zukünftige Anwendung ausschließen kann.

5.2 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Daten aus Reproduktionsstudien an Tieren kann Bosentan bei der Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen und ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus. Führen Sie vor der Behandlung mit Bosentan, monatlich während der Behandlung und einen Monat lang nach Beendigung der Behandlung einen Schwangerschaftstest durch. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung mit Bosentan und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden [see Dosage and Administration (2), Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].

Bosentan ist nur für Frauen im Rahmen eines eingeschränkten REMS-Programms erhältlich [see Warnings and Precautions (5.3)].

5.3 Verschreibungs- und Vertriebsprogramm für Bosentan-Tabletten

Aufgrund des Risikos von Hepatotoxizität und Geburtsfehlern sind Bosentan-Tabletten nur über ein eingeschränktes Programm namens Bosentan REMS-Programm erhältlich. Als Bestandteil des Bosentan REMS müssen sich verschreibende Ärzte, Patienten und Apotheken für das Programm anmelden [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1, 5.2), Contraindications (4.1)].

Erforderliche Komponenten des Bosentan REMS sind:

• Medizinische Fachkräfte, die Bosentan-Tabletten verschreiben, müssen die Schulungsmaterialien für den verschreibenden Arzt lesen, sich für das Bosentan REMS-Programm anmelden und dessen Anforderungen erfüllen.

• Angehörige der Gesundheitsberufe müssen (1) die Serumaminotransferasen (ALT/AST) und das Bilirubin überprüfen und sich bereit erklären, diese Tests monatlich anzuordnen und zu überwachen; und (2) bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter bestätigen Sie, dass die Patientin nicht schwanger ist, und stimmen zu, monatlich Schwangerschaftstests anzuordnen und zu überwachen.

• Um Bosentan-Tabletten zu erhalten, müssen alle Patienten die Risiken und Vorteile verstehen und ein Patientenregistrierungsformular ausfüllen.

• Apotheken, die Bosentan-Tabletten abgeben, müssen sich für das Programm anmelden und sich bereit erklären, die Anforderungen des Bosentan REMS-Programms einzuhalten.

Weitere Informationen zu Bosentan-Tabletten und dem Bosentan REMS-Programm finden Sie unter www.BosentanREMSProgram.com oder 1-866-359-2612.

5.4 Flüssigkeitsretention

Periphere Ödeme sind eine bekannte klinische Folge von PAH und einer Verschlechterung der PAH und auch eine bekannte Wirkung von Bosentan und anderen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten. In klinischen PAH-Studien mit Bosentan wurden bei 1,7 % (placebokorrigiert) der Patienten kombinierte unerwünschte Ereignisse wie Flüssigkeitsretention oder Ödeme berichtet.

Darüber hinaus gab es nach der Markteinführung zahlreiche Berichte über Flüssigkeitsretention bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die innerhalb von Wochen nach Beginn der Behandlung mit Bosentan auftraten. Die Patienten benötigten eine Intervention mit einem Diuretikum, Flüssigkeitskontrolle oder einen Krankenhausaufenthalt wegen dekompensierender Herzinsuffizienz.

Wenn sich eine klinisch signifikante Flüssigkeitsretention mit oder ohne damit verbundener Gewichtszunahme entwickelt, sollte eine weitere Untersuchung durchgeführt werden, um die Ursache, wie Bosentan oder eine zugrunde liegende Herzinsuffizienz, und die mögliche Notwendigkeit einer Behandlung oder eines Absetzens von Bosentan zu ermitteln [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Studies (14.2)].

5.5 Lungenvenenverschlusskrankheit

Wenn Anzeichen eines Lungenödems auftreten, berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer damit verbundenen Lungenvenenverschlusskrankheit und überlegen Sie, ob Bosentan abgesetzt werden sollte.

5.6 Verminderte Spermienzahl

Bei Patienten, die Bosentan erhielten, wurde eine verringerte Spermienzahl beobachtet. Präklinische Daten deuten außerdem darauf hin, dass Bosentan, ähnlich wie andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, einen negativen Einfluss auf die Spermatogenese haben könnte [see Adverse Reactions (6.1), Nonclinical Toxicology (13.1)].

5.7 Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit

Die Behandlung mit Bosentan kann zu einer dosisabhängigen Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit führen. Nach der Markteinführung gab es Berichte über einen Rückgang der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits, der zu einer Anämie führte, die eine Transfusion erforderlich machte. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration nach 1 und 3 Monaten und danach alle 3 Monate zu überprüfen. Tritt ein deutlicher Abfall der Hämoglobinkonzentration auf, sollte eine weitere Untersuchung durchgeführt werden, um die Ursache und die Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung zu ermitteln [see Adverse Reactions (6.1)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Hepatotoxizität [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)]

• Embryo-fetale Toxizität [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.2)]

• Flüssigkeitsretention [see Warnings and Precautions (5.4)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Sicherheitsdaten zu Bosentan wurden aus 13 klinischen Studien (9 placebokontrollierte und 4 offene) mit 870 erwachsenen Patienten mit PAH und anderen Krankheiten gewonnen. Dosen bis zum Achtfachen der derzeit empfohlenen klinischen Dosis (125 mg zweimal täglich) wurden über verschiedene Zeiträume verabreicht. Die Exposition gegenüber Bosentan lag in diesen Studien zwischen 1 Tag und 4,1 Jahren (n = 94 für 1 Jahr; n = 61 für 1,5 Jahre; und n = 39 für mehr als 2 Jahre). Die Exposition von PAH-Patienten (n=328) gegenüber Bosentan lag zwischen 1 Tag und 1,7 Jahren (n=174 mehr als 6 Monate und n=28 mehr als 12 Monate).

Behandlungsabbrüche aufgrund anderer unerwünschter Ereignisse als denen im Zusammenhang mit pulmonaler Hypertonie während der klinischen Studien mit erwachsenen Patienten mit PAH kamen unter Bosentan häufiger vor (6 %; 15/258 Patienten) als unter Placebo (3 %; 5/172 Patienten). In dieser Datenbank war die einzige Ursache für Abbrüche >1 % und häufiger unter Bosentan eine abnormale Leberfunktion.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥ 3 % der mit Bosentan behandelten Patienten auftraten und in placebokontrollierten Studien bei PAH häufiger unter Bosentan in Dosen von 125 oder 250 mg zweimal täglich auftraten, sind in Tabelle 3 aufgeführt:

Tabelle 3: Unerwünschte Ereignisse*, die bei ≥3 % der mit Bosentan 125 bis 250 mg zweimal täglich behandelten Patienten auftraten und in placebokontrollierten Studien zur pulmonalen arteriellen Hypertonie häufiger unter Bosentan auftraten

Unerwünschtes Ereignis	Bosentan		Placebo
	n=258		n=172
	NEIN.	%	NEIN.	%
Infektion der Atemwege**	56	22 %	30	17 %
Kopfschmerzen	39	15%	25	14 %
Ödem	28	11 %	16	9 %
Brustschmerzen	13	5 %	8	5 %
Synkope	12	5 %	7	4 %
Spülung	10	4 %	5	3%
Hypotonie	10	4 %	3	2 %
Sinusitis	9	4 %	4	2 %
Arthralgie	9	4 %	3	2 %
Serum-Aminotransferasen, abnormal	9	4 %	3	2 %
Herzklopfen	9	4 %	3	2 %
Anämie	8	3%	–	–
* Hinweis: Es werden nur UE berücksichtigt, deren Beginn zwischen Behandlungsbeginn und 1 Kalendertag nach Behandlungsende liegt. Alle gemeldeten Ereignisse (mindestens 3 %) sind enthalten, mit Ausnahme derjenigen, die zu allgemein sind, um aussagekräftig zu sein, und derjenigen, die nicht vernünftigerweise mit der Verwendung des Arzneimittels in Zusammenhang stehen, da sie mit der behandelten Erkrankung in Zusammenhang stehen oder in der behandelten Bevölkerung sehr häufig vorkommen.
** Atemwegsinfektion kombiniert die Begriffe „Nasopharyngitis“, „Infektion der oberen Atemwege“ und „Infektion der Atemwege“. Kombinierte Daten aus Studie 351, BREATHE-1 und EARLY

Bosentan wurde in unkontrollierten Studien bei 119 pädiatrischen Patienten auf Sicherheit untersucht. Das Sicherheitsprofil ähnelte dem bei erwachsenen Patienten mit PAH beobachteten.

Verminderte Spermienzahl

In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Sicherheitsstudie wurde die Wirkung von Bosentan 62,5 mg zweimal täglich über 4 Wochen, gefolgt von 125 mg zweimal täglich über 5 Monate, auf die Hodenfunktion untersucht. Es wurden 25 männliche Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklassen III und IV und normaler Ausgangsspermienzahl eingeschlossen. 23 beendeten die Studie und zwei brachen die Studie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, die nicht mit der Hodenfunktion zusammenhängen. Bei 25 % der Patienten kam es nach 3 oder 6 Monaten Behandlung mit Bosentan zu einem Rückgang der Spermienzahl um mindestens 50 %. Die Spermienzahl blieb bei allen 22 Patienten mit Daten nach 6 Monaten im normalen Bereich und es wurden keine Veränderungen in der Spermienmorphologie, der Spermienmotilität oder dem Hormonspiegel beobachtet. Ein Patient entwickelte nach 3 Monaten eine ausgeprägte Oligospermie und die Spermienzahl blieb mit 2 Nachuntersuchungen in den folgenden 6 Wochen niedrig. Bosentan wurde abgesetzt und nach 2 Monaten war die Spermienzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten zu Endothelin-Rezeptor-Antagonisten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Bosentan einen negativen Einfluss auf die Spermatogenese haben.

Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit

Die Behandlung mit Bosentan kann zu einer dosisabhängigen Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit führen. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration nach 1 und 3 Monaten und danach alle 3 Monate zu überprüfen. Tritt ein deutlicher Abfall der Hämoglobinkonzentration auf, sollte eine weitere Untersuchung durchgeführt werden, um die Ursache und die Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung zu ermitteln.

Die allgemeine mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration bei erwachsenen, mit Bosentan behandelten Patienten betrug 0,9 g/dl (Änderung bis zum Ende der Behandlung). Der größte Teil dieser Abnahme der Hämoglobinkonzentration wurde in den ersten Wochen der Bosentan-Behandlung festgestellt und die Hämoglobinwerte stabilisierten sich nach 4 bis 12 Wochen der Bosentan-Behandlung. In placebokontrollierten Studien zu allen Anwendungen von Bosentan wurde bei 6 % der mit Bosentan behandelten Patienten und bei 3 % der mit Placebo behandelten Patienten ein deutlicher Abfall des Hämoglobins (> 15 % Rückgang gegenüber dem Ausgangswert, was zu Werten < 11 g/dl führte) beobachtet. Bei Patienten mit PAH, die mit Dosen von 125 und 250 mg zweimal täglich behandelt wurden, kam es bei 3 % zu einer deutlichen Abnahme des Hämoglobins, verglichen mit 1 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration um mindestens 1 g/dl wurde bei 57 % der mit Bosentan behandelten Patienten im Vergleich zu 29 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Bei 80 % der Patienten, deren Hämoglobin um mindestens 1 g/dl abnahm, trat dieser Rückgang während der ersten 6 Wochen der Bosentan-Behandlung auf.

Im Verlauf der Behandlung blieb die Hämoglobinkonzentration bei 68 % der mit Bosentan behandelten Patienten im Vergleich zu 76 % der mit Placebo behandelten Patienten im Normbereich. Die Erklärung für die Veränderung des Hämoglobins ist nicht bekannt, es scheint sich jedoch nicht um eine Blutung oder Hämolyse zu handeln.

In einer gepoolten Analyse pädiatrischer Patienten (N=100) mit PAH, die mit Bosentan behandelt wurden, wurde bei 11 % der Patienten ein Rückgang des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl gegenüber dem Ausgangswert berichtet. Es gab keinen Rückgang auf <8 g/dL.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Nach der Markteinführung gab es mehrere Berichte über Angioödeme im Zusammenhang mit der Anwendung von Bosentan. Die gemeldeten Fälle traten innerhalb eines Zeitraums von 8 Stunden bis 21 Tagen nach Beginn der Therapie auf. Einige Patienten wurden mit einem Antihistaminikum behandelt und ihre Anzeichen eines Angioödems verschwanden, ohne dass Bosentan abgesetzt werden musste.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Bosentan nach der Zulassung berichtet. Da diese Nebenwirkungen aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Bosentan-Exposition herzustellen:

• Unerklärliche Leberzirrhose [see Boxed Warning]
• Leberversagen [see Boxed Warning]
• Überempfindlichkeit, DRESS und Anaphylaxie [see Contraindications (4.4)]
• Thrombozytopenie
• Ausschlag
• Gelbsucht
• Anämie, die eine Transfusion erfordert
• Neutropenie und Leukopenie
• Verstopfte Nase

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Arzneimittelwechselwirkungen mit Cytochrom P450

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A metabolisiert. Die Hemmung dieser Enzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen [see Pharmacokinetics (12.3)]. Die gleichzeitige Anwendung eines CYP2C9-Inhibitors (z. B. Fluconazol oder Amiodaron) und eines starken CYP3A-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol) oder eines moderaten CYP3A-Inhibitors (z. B. Amprenavir, Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem) mit Bosentan wird wahrscheinlich zu starken Anstiegen führen in Plasmakonzentrationen von Bosentan. Die gleichzeitige Anwendung solcher Kombinationen aus einem CYP2C9-Inhibitor plus einem starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitor mit Bosentan wird nicht empfohlen.

Bosentan ist ein Induktor von CYP3A und CYP2C9. Folglich werden die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch diese beiden Isozyme metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Gabe von Bosentan verringert. Bosentan hatte keine relevante hemmende Wirkung auf irgendein CYP-Isozym in vitro (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). Folglich ist nicht zu erwarten, dass Bosentan die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöht, die durch diese Enzyme metabolisiert werden.

Abbildung 1. CYP3A-induktionsvermittelte Wirkung von Bosentan auf andere Arzneimittel

Abbildung 2. Wirkung anderer Medikamente auf Bosentan

7.2 Hormonelle Kontrazeptiva

Hormonelle Kontrazeptiva, einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formen, sind möglicherweise nicht zuverlässig, wenn Bosentan gleichzeitig verabreicht wird. Frauen sollten bei der Einnahme von Bosentan zusätzliche Verhütungsmethoden anwenden und sich nicht allein auf die hormonelle Empfängnisverhütung verlassen [see Use in Specific Populations (8.3)].

Eine Interaktionsstudie zeigte, dass die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und einem kombinierten oralen hormonellen Kontrazeptivum zu einer durchschnittlichen Senkung der Norethindron- und Ethinylestradiol-Spiegel um 14 % bzw. 31 % führte. Bei einzelnen Probanden betrug der Rückgang der Exposition jedoch bis zu 56 % bzw. 66 %.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Basierend auf Daten aus Reproduktionsstudien an Tieren kann Bosentan bei schwangeren Frauen zu Schäden am Fötus, einschließlich Geburtsfehlern und zum Tod des Fötus, führen und ist während der Schwangerschaft kontraindiziert [see Contraindications (4.1)]. Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Bosentan bei schwangeren Frauen vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erfolgte die orale Verabreichung von Bosentan an trächtige Ratten in Höhe des Zweifachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) pro mg/m²2 Basis verursachte bei Ratten teratogene Wirkungen, einschließlich Missbildungen des Kopfes, des Mundes, des Gesichts und großer Blutgefäße [see Animal Data]. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Tierdaten

Bosentan war bei Ratten teratogen, denen orale Dosen verabreicht wurden, die doppelt so hoch waren wie die MRHD (mg/m²).2 Basis). In einer embryo-fetalen Toxizitätsstudie an Ratten zeigte Bosentan dosisabhängige teratogene Wirkungen, einschließlich Missbildungen des Kopfes, des Mundes, des Gesichts und großer Blutgefäße. Bosentan erhöhte die Totgeburten- und Jungtiersterblichkeit bei oralen Dosen, die das 2- bzw. 10-fache der MRHD (bei einer mg/m²) betrugen2 Basis).

Obwohl bei Kaninchen, denen orale Dosen von bis zu 10,5 g/Tag bei einer 70 kg schweren Person verabreicht wurden, keine Geburtsfehler beobachtet wurden, waren die Plasmakonzentrationen von Bosentan bei Kaninchen niedriger als bei Ratten. Die Ähnlichkeit der durch Bosentan verursachten Missbildungen mit denen, die bei Endothelin-1-Knockout-Mäusen und bei Tieren beobachtet wurden, die mit anderen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, weist darauf hin, dass die embryofetale Toxizität ein Klasseneffekt dieser Arzneimittel ist.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Daten aus einem Fallbericht beschreiben das Vorhandensein von Bosentan in der Muttermilch. Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von Bosentan auf den gestillten Säugling vor und es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Bosentan auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen wie Flüssigkeitsansammlung und Hepatotoxizität bei gestillten Säuglingen durch Bosentan wird Frauen davon abgeraten, während der Behandlung mit Bosentan zu stillen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Schwangerschaftstest

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Bosentan, monatlich während der Behandlung und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Bosentan. Wenn die Menstruation verzögert einsetzt oder der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht, sollte sich die Patientin umgehend an ihren Arzt wenden, um einen Schwangerschaftstest durchführen zu lassen. Wenn der Schwangerschaftstest positiv ausfällt, müssen Arzt und Patientin die Risiken für sie, die Schwangerschaft und den Fötus besprechen.

Empfängnisverhütung

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen zeigen, dass Bosentan die Serumspiegel von Östrogen und Gestagen in oralen Kontrazeptiva senkt. Basierend auf diesen Erkenntnissen können hormonelle Kontrazeptiva (einschließlich orale, injizierbare, transdermale und implantierbare Kontrazeptiva) bei Patientinnen, die Bosentan anwenden, weniger wirksam zur Schwangerschaftsverhütung sein und sollten nicht als einzige Verhütungsmethode für Patientinnen eingesetzt werden [see Drug Interactions (7.2)]. Fortpflanzungsfähige Frauen, die Bosentan einnehmen, müssen während der Behandlung und für einen Monat nach der Behandlung mit Bosentan zwei akzeptable Verhütungsmethoden anwenden. Patienten können zwischen einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung (Intrauterinpessar (IUP) oder Tubensterilisation) oder einer Kombination von Methoden (Hormonmethode mit einer Barrieremethode oder zwei Barrieremethoden) wählen. Wenn die Vasektomie des Partners die gewählte Verhütungsmethode ist, muss zusätzlich zu dieser Methode eine Hormon- oder Barrieremethode angewendet werden. Beraten Sie Patientinnen bei der Schwangerschaftsplanung und -prävention, einschließlich Notfallverhütung, oder beauftragen Sie einen anderen Gesundheitsdienstleister mit einer Ausbildung in Verhütungsberatung [see Boxed Warning].

Unfruchtbarkeit

Männer

Bei Patienten, die Bosentan erhielten, wurde eine verringerte Spermienzahl beobachtet. Basierend auf diesen Erkenntnissen und Erkenntnissen bei Tieren kann Bosentan die Fruchtbarkeit bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigen.

Es ist nicht bekannt, ob die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit reversibel wären [see Warnings and Precautions (5.6), Adverse Reactions (6.1), Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten unter 18 Jahren wird durch Daten aus einer unkontrollierten Studie gestützt, in der 19 pädiatrische Patienten mit Bosentan behandelt wurden. In dieser Studie waren die Verbesserungen der kardiopulmonalen Hämodynamik denen bei mit Bosentan behandelten Erwachsenen ähnlich [see Pulmonary Arterial Hypertension (14.1)]. Die Sicherheit bei pädiatrischen Patienten wird durch Daten von 100 pädiatrischen Patienten gestützt, die durchschnittlich 17 Monate lang mit Bosentan behandelt wurden [see Clinical Studies Experience (6.1), Pulmonary Arterial Hypertension (14.1)].

Daten zur Toxizität von Jungtieren

In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurden Ratten vom 4. Tag nach der Geburt bis zum Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) behandelt. Nach dem Absetzen wurden verringerte Körpergewichte, absolute Gewichte der Hoden und Nebenhoden sowie eine verringerte Spermienzahl in den Nebenhoden beobachtet. Es wurden keine Auswirkungen auf die Histologie des Hodens oder die Morphologie und Funktion der Spermien beobachtet. Der NOAEL betrug das Vierfache (am Tag 4 nach der Geburt) bzw. das Zweifache (Tag 69 nach der Geburt) der therapeutischen Exposition beim Menschen.

Bei der höchsten bei jugendlichen Ratten getesteten Dosis, dem Siebenfachen der therapeutischen Exposition bei Kindern mit PAH, wurden keine Auswirkungen auf die allgemeine Entwicklung, die sensorischen, kognitiven Funktionen und die Fortpflanzungsleistung festgestellt.

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Bosentan umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden.

8.6 Leberfunktionsstörung

Weil es gibt in vitro Und in vivo Da es Hinweise darauf gibt, dass Bosentan hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, ist mit einer erhöhten Exposition durch Leberfunktionsstörung zu rechnen (Cmax und AUC) von Bosentan. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) stieg die systemische Exposition gegenüber Bosentan und seinem aktiven Metaboliten signifikant an. Bosentan sollte generell bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung vermieden werden. Die Pharmakokinetik von Bosentan war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) nicht verändert. [see Dosage and Administration (2.6), Warnings and Precautions (5.1), Pharmacokinetics (12.3)].

8.7 Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bosentan ist gering und erfordert keine Dosisanpassung [see Pharmacokinetics (12.3)].

10. Überdosierung

Bosentan wurde bei gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2.400 mg oder bei Patienten bis zu 2.000 mg/Tag über 2 Monate verabreicht, ohne dass es zu größeren klinischen Folgen kam. Die häufigste Nebenwirkung waren Kopfschmerzen von leichter bis mäßiger Intensität. In der Ciclosporin-A-Wechselwirkungsstudie, in der Dosen von 500 und 1.000 mg Bosentan zweimal täglich gleichzeitig mit Ciclosporin A verabreicht wurden, stiegen die Talplasmakonzentrationen von Bosentan um das 30-fache, was zu starken Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, jedoch zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen führte Veranstaltungen. Es wurden leichte Blutdrucksenkungen und Erhöhungen der Herzfrequenz beobachtet.

Nach der Markteinführung wurde über eine Überdosis von 10.000 mg Bosentan durch einen jugendlichen männlichen Patienten berichtet. Er hatte Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommenes Sehen. Mit Blutdruckunterstützung erholte er sich innerhalb von 24 Stunden.

Aufgrund des hohen Molekulargewichts und der starken Plasmaproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Bosentan wirksam durch Dialyse entfernt wird.

11. Beschreibung der Bosentan-Tabletten

Bosentan, ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der zu einer Klasse hochsubstituierter Pyrimidinderivate ohne chirale Zentren gehört. Chemisch wird es als 4-tert-Butyl-N- bezeichnet.[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-[2,2´]-bipyrimidin-4-yl]-benzolsulfonamid-monohydrat und hat die folgende Strukturformel:

C27H29N5Ö6SCH2O MW 569,64

Bosentan ist ein weißes bis gelbliches Pulver. Es ist in Wasser (1,0 mg/100 ml) und in wässrigen Lösungen bei niedrigem pH-Wert (0,1 mg/100 ml bei pH 1,1 und 4,0; 0,2 mg/100 ml bei pH 5,0) schlecht löslich. Die Löslichkeit steigt bei höheren pH-Werten (43 mg/100 ml bei pH 7,5). Im festen Zustand ist Bosentan sehr stabil, nicht hygroskopisch und nicht lichtempfindlich.

Bosentan ist als 62,5-mg- und 125-mg-Filmtablette zur oralen Verabreichung erhältlich und enthält die folgenden Hilfsstoffe: Maisstärke, Ethylcellulose, Glycerylbehenat, Hypromellose, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Magnesiumstearat, vorverkleisterte Maisstärke, Povidon K90, Natriumstärkeglykolat, Titandioxid und Triacetin. Jede Bosentan 62,5 mg Tablette enthält 64,541 mg Bosentan-Monohydrat, entsprechend 62,5 mg Bosentan-Base. Jede Bosentan 125-mg-Tablette enthält 129,082 mg Bosentan-Monohydrat, entsprechend 125 mg Bosentan-Base.

12. Bosentan-Tabletten – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Bosentan ist ein spezifischer und kompetitiver Antagonist der Endothelinrezeptortypen ETA und ETB. Bosentan hat eine etwas höhere Affinität zu ETA Rezeptoren als für ETB Rezeptoren. Die klinischen Auswirkungen einer dualen Endothelinblockade sind unbekannt.

Endothelin-1 (ET-1) ist ein Neurohormon, dessen Wirkung durch die Bindung an ET vermittelt wirdA und ETB Rezeptoren im Endothel und in der glatten Gefäßmuskulatur. Die ET-1-Konzentrationen sind im Plasma und Lungengewebe von Patienten mit PAH erhöht, was auf eine pathogene Rolle von ET-1 bei dieser Krankheit schließen lässt.

12.3 Pharmakokinetik

Allgemein

Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmakonzentrationen von Bosentan innerhalb von 3 bis 5 Stunden erreicht und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt bei gesunden erwachsenen Probanden etwa 5 Stunden. Die Exposition gegenüber Bosentan nach intravenöser und oraler Verabreichung ist bei erwachsenen Patienten mit PAH etwa doppelt so hoch wie bei gesunden erwachsenen Probanden.

In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit bei gesunden Erwachsenen waren die maximale Plasmakonzentration und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve für Bosentan nach Verabreichung der oralen Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zur Filmtablette im Durchschnitt um 14 % bzw. 11 % niedriger Tablette.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan beträgt bei normalen Probanden etwa 50 % und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst.

Bosentan wird stark (>98 %) an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 18 L.

Beseitigung

Stoffwechsel

Bosentan hat drei Metaboliten, von denen einer pharmakologisch aktiv ist und 10 bis 20 % der Wirkung von Bosentan ausmachen kann. Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A und möglicherweise auch von CYP2C19. Bei mehrfacher oraler Gabe sinken die Plasmakonzentrationen bei gesunden Erwachsenen allmählich auf 50 % bis 65 % des Wertes nach Einzeldosisgabe, was wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der metabolisierenden Leberenzyme zurückzuführen ist. Der Steady-State wird innerhalb von 3 bis 5 Tagen erreicht.

Ausscheidung

Bosentan wird nach der Metabolisierung in der Leber über die Galle ausgeschieden. Weniger als 3 % einer verabreichten oralen Dosis werden im Urin wiedergefunden. Die Gesamtclearance nach einer intravenösen Einzeldosis beträgt bei Patienten mit PAH etwa 4 l/h.

Spezifische Populationen

Pädiatrie

Die durchschnittliche Plasmaexposition gegenüber Bosentan im Steady State (AUCss) ist bei pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 3 bis 15 Jahren, die zweimal täglich mit 31,25, 62,5 oder 125 mg (ungefähr 2 mg/kg) Filmtabletten behandelt werden, um 37 % niedriger als bei erwachsenen Patienten mit PAH, die 125 mg Filmtabletten erhalten Tablette zweimal täglich. Nach der Verabreichung von 4 mg/kg zweimal täglicher Dosis einer dispergierbaren Tablette an Patienten mit PAH im Alter von 2 bis 11 Jahren ist die durchschnittliche systemische Bosentan-Exposition im Steady State ähnlich der, die bei 2 mg/kg beobachtet wird. Die durchschnittliche Bosentan-Exposition bei diesen pädiatrischen Patienten betrug etwa die Hälfte der Exposition bei erwachsenen Patienten, die zweimal täglich mit 125-mg-Filmtabletten behandelt wurden.

Die Exposition gegenüber Bosentan bei einer dreimal täglichen Dosierung von 2 mg/kg als dispergierbare Tablette ist ähnlich der bei einer zweimal täglichen Dosierung von 2 mg/kg bei Patienten mit PAH im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren.

Basierend auf diesen Erkenntnissen erreicht die Bosentan-Exposition bei pädiatrischen Patienten bei niedrigeren Dosen ein Plateau als bei Erwachsenen, und Dosen über 2 mg/kg zweimal täglich erhöhen die Bosentan-Exposition bei pädiatrischen Patienten nicht.

Leberfunktionsstörung

In vitro Und in vivo Hinweise auf einen umfassenden hepatischen Metabolismus von Bosentan deuten darauf hin, dass eine Leberfunktionsstörung die Bosentan-Exposition erheblich erhöhen könnte. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) mit 8 Kontrollpersonen verglichen wurden, war die Pharmakokinetik von Bosentan bei Einzel- und Mehrfachdosen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht verändert.

In einer anderen kleinen (N=8) pharmakokinetischen Studie war die Steady-State-AUC von Bosentan im Durchschnitt 4,7-mal höher und der aktive Metabolit Ro 48-5033 war 12,4-mal höher bei 5 Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B). ) und PAH im Zusammenhang mit portaler Hypertonie als bei 3 Patienten mit normaler Leberfunktion und PAH anderer Genese.

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. [see Dosage and Administration (2.2), Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.6)].

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15 bis 30 ml/min) blieben die Plasmakonzentrationen von Bosentan im Wesentlichen unverändert und die Plasmakonzentrationen der drei Metaboliten waren im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa um das Zweifache erhöht. Diese Unterschiede scheinen klinisch nicht bedeutsam zu sein.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Ketoconazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg zweimal täglich und Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan bei normalen Probanden um etwa 100 %. Eine Anpassung der Bosentan-Dosis ist nicht erforderlich, eine verstärkte Wirkung von Bosentan sollte jedoch in Betracht gezogen werden.

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von 500 mg Bosentan zweimal täglich über 6 Tage an normale Probanden verringerte die Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A-Substrat) um 29 bzw. 38 %. Klinische Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit PAH zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen des INR oder der Warfarin-Dosis (Ausgangswert vs. Ende der klinischen Studien) und zeigten keine Notwendigkeit, die Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen zu ändern Die INR oder aufgrund unerwünschter Ereignisse war bei den mit Bosentan und Placebo behandelten Patienten ähnlich.

Digoxin, Nimodipin und Losartan

Bosentan hat keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Digoxin und Nimodipin und Losartan hat keinen signifikanten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Bosentan.

Sildenafil

Bei normalen Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von 125 mg zweimal täglich Bosentan und 80 mg dreimal täglich Sildenafil zu einer Verringerung der Sildenafil-Plasmakonzentrationen um 63 % und einer Erhöhung der Bosentan-Plasmakonzentrationen um 50 %. Die Veränderungen der Plasmakonzentrationen wurden nicht als klinisch relevant angesehen und Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Diese Empfehlung gilt, wenn Sildenafil zur Behandlung von PAH oder erektiler Dysfunktion eingesetzt wird.

Tadalafil

Bosentan (125 mg zweimal täglich) reduzierte die systemische Exposition (AUC) von Tadalafil (40 mg einmal täglich) um 42 % und Cmax um 27 % nach gleichzeitiger Gabe mehrerer Dosen. Tadalafil hatte keinen Einfluss auf die Exposition (AUC und C).max) von Bosentan oder seinen Metaboliten.

Abbildung 3. CYP-induktionsvermittelte Wirkung von Bosentan auf andere Arzneimittel

Abbildung 4. Auswirkungen anderer Medikamente auf Bosentan

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese und Mutagenese

Die zweijährige Verabreichung von Bosentan über die Nahrung an Mäuse führte zu einer erhöhten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei Männern bei Dosen von nur 450 mg/kg/Tag (etwa das Achtfache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen). [MRHD] von 125 mg zweimal täglich, auf einer mg/m2 Basis). In derselben Studie waren Dosen über 2.000 mg/kg/Tag (etwa das 32-fache der MRHD) mit einer erhöhten Inzidenz von Dickdarmadenomen sowohl bei Männern als auch bei Frauen verbunden. Bei Ratten war die zweijährige Verabreichung von Bosentan über die Nahrung mit einer erhöhten Inzidenz von Hirnastrozytomen bei männlichen Tieren verbunden, und zwar bereits in Dosen von nur 500 mg/kg/Tag (etwa dem 16-fachen der MRHD). In einer umfassenden Batterie von in vitro Tests (der mikrobielle Mutagenese-Assay, der außerplanmäßige DNA-Synthese-Assay, der V-79-Säugetierzell-Mutagenese-Assay und der menschliche Lymphozyten-Assay) und ein in vivo Im Maus-Mikronukleus-Assay gab es keine Hinweise auf eine mutagene oder klastogene Aktivität von Bosentan.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit/Hodenfunktion

Die Entwicklung einer Hodentubulusatrophie und einer beeinträchtigten Fruchtbarkeit wurde mit der chronischen Verabreichung bestimmter Endothelinrezeptorantagonisten bei Nagetieren in Verbindung gebracht.

Behandlung mit Bosentan in oralen Dosen von bis zu 1.500 mg/kg/Tag (50-fache MRHD bei einer mg/m²).2 Basis) oder intravenöse Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag hatten keine Auswirkungen auf die Spermienzahl, die Spermienmotilität, die Paarungsleistung oder die Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten. Bei Ratten, denen Bosentan zwei Jahre lang oral in Dosen von nur 125 mg/kg/Tag (etwa das Vierfache der MRHD und den niedrigsten getesteten Dosen) verabreicht wurde, wurde eine erhöhte Inzidenz von Hodentubulusatrophie beobachtet, jedoch nicht in Dosen von so hohen Dosen wie 1.500 mg/Tag. kg/Tag (ungefähr das 50-fache der MRHD) für 6 Monate. Auswirkungen auf die Spermienzahl und -motilität wurden nur in den viel kürzeren Fertilitätsstudien untersucht, in denen Männer dem Arzneimittel 4 bis 6 Wochen lang ausgesetzt waren. Bei Mäusen, die 2 Jahre lang mit Dosen bis zu 4.500 mg/kg/Tag (etwa das 75-fache der MRHD) behandelt wurden, oder bei Hunden, die bis zu 12 Monate lang mit Dosen bis zu 500 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde keine erhöhte Inzidenz einer tubulären Atrophie beobachtet (ungefähr das 50-fache der MRHD).

14. Klinische Studien

14.1 Pulmonale arterielle Hypertonie

WHO-Funktionsklasse III-IV

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Studien wurden mit 32 und 213 Patienten durchgeführt. In der größeren Studie (BREATHE-1) wurden zwei Dosen (125 mg zweimal täglich und 250 mg zweimal täglich) Bosentan mit Placebo verglichen. In der kleineren Studie (Studie 351) wurden 125 mg zweimal täglich mit Placebo verglichen. Die Patienten hatten eine schwere PAH (WHO-Funktionsklasse III–IV): idiopathische oder erbliche PAH (72 %) oder PAH im Zusammenhang mit Sklerodermie oder anderen Bindegewebserkrankungen (21 %) oder mit Autoimmunerkrankungen (7 %). Es gab keine Patienten mit PAH im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie einer HIV-Erkrankung oder wiederkehrenden Lungenembolien.

In beiden Studien wurde der aktuellen Therapie der Patienten Bosentan oder Placebo hinzugefügt, die eine Kombination aus Digoxin, Antikoagulanzien, Diuretika und Vasodilatatoren (z. B. Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer), jedoch nicht Epoprostenol, hätte umfassen können. Bosentan wurde 4 Wochen lang zweimal täglich in einer Dosis von 62,5 mg und dann weitere 12 (BREATHE-1) bzw. 8 (Studie 351) Wochen lang zweimal täglich 125 mg oder zweimal täglich 250 mg verabreicht. Der primäre Endpunkt der Studie war die 6-minütige Gehstrecke. Darüber hinaus wurden Symptome und Funktionsstatus beurteilt. In Studie 351 wurden hämodynamische Messungen nach 12 Wochen durchgeführt.

Das Durchschnittsalter lag bei etwa 49 Jahren. Etwa 80 % der Patienten waren weiblich und etwa 80 % waren Kaukasier. Bei den Patienten wurde seit durchschnittlich 2,4 Jahren eine pulmonale Hypertonie diagnostiziert.

Submaximale Übungsfähigkeit

Die Ergebnisse der 6-Minuten-Gehstrecke nach 3 Monaten (Studie 351) oder 4 Monaten (BREATHE-1) sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Auswirkungen von Bosentan auf die 6-Minuten-Gehstrecke

	ATMEN-1			Studie 351
	Bosentan	Bosentan	Placebo	Bosentan	Placebo
	125 mg zweimal täglich	250 mg zweimal täglich		125 mg zweimal täglich
	(n=74)	(n=70)	(n=69)	(n=21)	(n=11)
Grundlinie	326 ± 73	333 ± 75	344 ± 76	360 ± 86	355 ± 82
Endpunkt	353 ± 115	379 ± 101	336 ± 129	431 ± 66	350 ± 147
Änderung gegenüber dem Ausgangswert	27 ± 75	46 ± 62	-8 ± 96	70 ± 56	-6 ± 121
Placebo – abgezogen	35 (A)	54 (B)		76 (C)
Entfernung in Metern: Mittelwert ± Standardabweichung. Die Änderungen betreffen Woche 16 für BREATHE-1 und Woche 12 für Studie 351. (A)p=0,01; von Wilcoxon;(B)p=0,0001; von Wilcoxon; (C)p=0,02; durch Student-t-Test.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu einer deutlichen Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit. Die Verbesserung der Gehstrecke war nach einem Behandlungsmonat (mit 62,5 mg zweimal täglich) sichtbar und entwickelte sich nach etwa zwei Behandlungsmonaten vollständig (Abbildung 5). Sie wurde über einen Zeitraum von bis zu 7 Monaten einer doppelblinden Behandlung aufrechterhalten. Die Gehstrecke war mit 250 mg zweimal täglich etwas länger, aber das Potenzial für eine erhöhte Hepatotoxizität führt dazu, dass diese Dosis nicht empfohlen wird [see Dosage and Administration (2.1)]. Es gab keine offensichtlichen Unterschiede in den Behandlungseffekten auf die Gehstrecke zwischen den Untergruppen, die nach demografischen Faktoren, dem Schweregrad der Erkrankung zu Beginn oder der Ätiologie der Erkrankung analysiert wurden, aber die Studien hatten wenig Aussagekraft, um solche Unterschiede festzustellen.

Abbildung 5. Mittlere Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (BREATHE-1)

Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke vom Ausgangswert ab Therapiebeginn bis Woche 16 in der Placebo- und der kombinierten Bosentan-Gruppe (125 mg zweimal täglich und 250 mg zweimal täglich). Die Werte werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts ausgedrückt.

Hämodynamische Veränderungen

In der Studie 351 wurden invasive hämodynamische Parameter untersucht. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem signifikanten Anstieg des Herzindex (CI), verbunden mit einer signifikanten Verringerung des Pulmonalarteriendrucks (PAP), des Pulmonalgefäßwiderstands (PVR) und des mittleren Drucks im rechten Vorhof (RAP). ) (Tabelle 5).

Der Zusammenhang zwischen hämodynamischen Effekten und Verbesserungen der 6-Minuten-Gehstrecke ist unbekannt.

Tabelle 5: Änderung vom Ausgangswert bis Woche 12: Hämodynamische Parameter

	Bosentan 125 mg zweimal täglich		Placebo
CI (L/min/m2)	n=20		n=10
Grundlinie	2,35 ± 0,73		2,48 ± 1,03
Absolute Veränderung	0,50 ± 0,46		-0,52 ± 0,48
Behandlungseffekt		1.02(A)
Mittlerer PAP (mmHg)	n=20		n=10
Grundlinie	53,7 ± 13,4		55,7 ± 10,5
Absolute Veränderung	-1,6 ± 5,1		5,1 ± 8,8
Behandlungseffekt		-6,7(B)
PVR (dyn·sec·cm-5)	n=19		n=10
Grundlinie	896±425		942±430
Absolute Veränderung	-223±245		191 ± 235
Behandlungseffekt		-415(A)
Mittlerer RAP (mmHg)	n=19		n=10
Grundlinie	9,7 ± 5,6		9,9 ± 4,1
Absolute Veränderung	-1,3 ± 4,1		4,9 ± 4,6
Behandlungseffekt		-6.2(A)
Die angezeigten Werte sind Mittelwerte ± SD
(A) p≤0,001; (B) p<0,02

Symptome und Funktionsstatus

Die PAH-Symptome wurden anhand des Borg-Dyspnoe-Scores, der WHO-Funktionsklasse und der Rate der „klinischen Verschlechterung“ beurteilt. Die klinische Verschlechterung wurde als Summe aus Tod, Krankenhausaufenthalten wegen PAH, Abbruch der Therapie wegen PAH und Bedarf an Epoprostenol bewertet. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Verringerung der Dyspnoe bei Gehtests (Borg-Dyspnoe-Score) und zu einer signifikanten Verbesserung der WHO-Funktionsklasse. Es gab eine signifikante Verringerung der Rate klinischer Verschlechterungen (Tabelle 6 und Abbildung 6). Abbildung 6 zeigt den Log-Rank-Test, der die klinische Verschlechterung über 28 Wochen widerspiegelt.

Tabelle 6: Häufigkeit klinischer Verschlechterungen, Behandlungsabsicht in der Bevölkerung

	ATMEN-1		Studie 351
	Bosentan		Bosentan
	125/250 mg zweimal täglich	Placebo	125 mg zweimal täglich	Placebo
	(n=144)	(n=69)	(n=21)	(n=11)
Patienten mit klinischer Verschlechterung	9 (6%)(A)	14 (20 %)	0 (0 %)(B)	3 (27 %)
[n (%)]
Tod	1 (1 %)	2 (3%)	0 (0 %)	0 (0 %)
Krankenhausaufenthalt wegen PAH	6 (4 %)	9 (13 %)	0 (0 %)	3 (27 %)
Abbruch wegen Verschlechterung der PAH	5 (3 %)	6 (9 %)	0 (0 %)	3 (27 %)
Erhalt von Epoprostenol(C)	4 (3 %)	3 (4 %)	0 (0 %)	3 (27 %)
Hinweis: Patienten können mehr als einen Grund für die klinische Verschlechterung gehabt haben.
(A) p=0,0015 vs. Placebo gemäß Log-Rank-Test. Es gab keinen relevanten Unterschied zwischen den Gruppen mit 125 mg und 250 mg zweimal täglich.
(B) p=0,033 vs. Placebo nach Fishers exaktem Test.
(C) Die Einnahme von Epoprostenol war immer eine Folge einer klinischen Verschlechterung.

Abbildung 6. Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (BREATHE-1)

Zeit von der Randomisierung bis zur klinischen Verschlechterung mit Kaplan-Meier-Schätzung der Anteile von Ausfällen in BREATHE-1. Alle Patienten (n=144 in der Bosentan-Gruppe und n=69 in der Placebo-Gruppe) nahmen an den ersten 16 Wochen der Studie teil. Eine Untergruppe dieser Population (n=35 in der Bosentan-Gruppe und 13 in der Placebo-Gruppe) setzte die Doppelblindtherapie bis zu 28 Wochen lang fort.

WHO-Funktionsklasse II

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie erhielten 185 leicht symptomatische PAH-Patienten mit WHO-Funktionsklasse II (durchschnittliche 6-Minuten-Gehstrecke zu Beginn 443 Meter) 4 Wochen lang zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, gefolgt von 125 mg zweimal täglich (n=93) oder Placebo (n=92) für 6 Monate. Eingeschriebene Patienten waren therapienaiv (n=156) oder erhielten eine stabile Dosis Sildenafil (n=29). Die koprimären Endpunkte waren die Veränderung der PVR und der 6-Minuten-Gehstrecke vom Ausgangswert bis zum 6. Monat. Als sekundäre Endpunkte wurden die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bewertet als Summe aus Tod, Krankenhausaufenthalt aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatischem Fortschreiten der PAH), der Borg-Dyspnoe-Index, die Änderung der WHO-Funktionsklasse und die Hämodynamik bewertet.

Im Vergleich zu Placebo war die Behandlung mit Bosentan mit einer geringeren Inzidenz einer Verschlechterung mindestens einer Funktionsklasse (3 % Bosentan gegenüber 13 % Placebo, p = 0,03) und einer Verbesserung der hämodynamischen Variablen (PVR, mPAP, TPR, Herzindex, und SVO2; p <0,05). Die durchschnittliche Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke um +19 m (+14 m im Median) war unter Bosentan im Vergleich zu Placebo nicht signifikant (p = 0,08). Unter Bosentan kam es im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verzögerung der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (zunächst hauptsächlich als symptomatisches Fortschreiten der PAH sichtbar) (Risikoverhältnis 0,2, p = 0,01). Die Ergebnisse waren in den Schichten mit oder ohne Behandlung mit Sildenafil zu Studienbeginn konsistent.

Langzeitbehandlung von PAH

Die Langzeitbeobachtung von Patienten mit PAH der Klassen III und IV, die in offenen Verlängerungsstudien mit Bosentan behandelt wurden (N=235), zeigte, dass 93 % bzw. 84 % der Patienten nach 1 bzw. 2 Jahren noch am Leben waren , nach Beginn der Behandlung.

Diese unkontrollierten Beobachtungen erlauben keinen Vergleich mit einer Gruppe, die kein Bosentan erhielt, und können nicht zur Bestimmung der langfristigen Wirkung von Bosentan auf die Mortalität herangezogen werden.

Pädiatrische Studien

Die Wirksamkeit von Bosentan wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 19 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 3 bis 15 Jahren untersucht. Die Patienten litten an primärer pulmonaler Hypertonie (n = 10) oder PAH im Zusammenhang mit angeborenen Herzerkrankungen (9 Patienten) und gehörten zu Studienbeginn zur WHO-Funktionsklasse II (n = 15, 79 %) oder III (n = 4; 21 %). Den Patienten wurde zweimal täglich etwa 2 mg/kg Bosentan verabreicht (an das Körpergewicht angepasste Dosis, entsprechend der empfohlenen Erwachsenendosis). [see Dosage and Administration (2.1)] für 12 Wochen. Die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe wurde bereits mit intravenösem Epoprostenol behandelt und die Epoprostenol-Dosis blieb über die Dauer der Studie konstant.

Die Hämodynamik wurde bei 17 Patienten gemessen (Tabelle 7). Die mittlere PVR-Abnahme betrug 389 dyn·s·cm-5, was dem bei Erwachsenen beobachteten Effekt ähnelte. Die hämodynamischen Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert waren mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Epoprostenol ähnlich.

Tabelle 7: Änderung vom Ausgangswert bis Woche 12: Hämodynamische Parameter Bosentan

	Bosentan 2 mg/kg zweimal täglich
CI (L/min/m2)	n=17
Grundlinie	4,0 ± 1,5
Absolute Veränderung	0,5 ± 1,4
Mittlerer PAP (mmHg)	n=18
Grundlinie	60 ± 18
Absolute Veränderung	-8±9
PVR (dyn·sec·cm-5)	n=17
Grundlinie	1195 ± 755
Absolute Veränderung	-389±616
Mittlerer RAP (mmHg)	n=18
Grundlinie	6,1 ± 2,7
Absolute Veränderung	-0,5 ± 2,3
Die angezeigten Werte sind Mittelwerte ± SD

Pulmonale arterielle Hypertonie bei Erwachsenen im Zusammenhang mit angeborenen Herzfehlern mit Links-Rechts-Shunts

Eine kleine Studie (N=54) und ihre offene Verlängerung (N=37) über bis zu 40 Wochen bei erwachsenen Patienten mit Eisenmenger-Physiologie zeigten Wirkungen von Bosentan auf Bewegung und Sicherheit, die denen in anderen Studien bei Patienten mit Eisenmenger-Physiologie ähnelten PAH (WHO-Gruppe 1).

14.2 Mangelnder Nutzen bei Herzinsuffizienz

Bosentan ist bei der Behandlung von Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Dysfunktion nicht wirksam. In zwei Studien wurden 1.613 Probanden mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III-IV, einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 35 %, die Diuretika, ACE-Hemmer und andere Therapien erhielten, randomisiert Placebo oder Bosentan (62,5 mg zweimal täglich, titriert je nach Verträglichkeit) zugeteilt 125 mg zweimal täglich) und bis zu 70 Wochen lang beobachtet. Die Verwendung von Bosentan war mit keinem Nutzen hinsichtlich der Gesamtbeurteilung des Patienten (primärer Endpunkt) oder der Mortalität verbunden. In den ersten 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Bosentan kam es jedoch häufiger zu Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz. In einer placebokontrollierten Studie mit Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz kam es in den ersten 4 bis 8 Wochen der Behandlung mit Bosentan zu einer erhöhten Inzidenz von Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz, verbunden mit Gewichtszunahme und verstärkten Beinödemen. Die Patienten benötigten eine Intervention mit einem Diuretikum, Flüssigkeitskontrolle oder einen Krankenhausaufenthalt wegen dekompensierender Herzinsuffizienz.

16. Wie werden Bosentan-Tabletten geliefert?

Bosentan-Tabletten sind wie folgt erhältlich:

62,5 mg – Hellorangefarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „WPI“ auf der einen Seite und „62,5“ auf der anderen Seite. Sie enthalten 64,541 mg Bosentan-Monohydrat, entsprechend 62,5 mg Bosentan-Base. Die Tabletten werden in Flaschen zu 60 Stück (NDC 0591-2511-60) mit kindergesichertem Verschluss geliefert.

125 mg – Hellorangefarbene, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „WPI“ auf der einen Seite und „125“ auf der anderen Seite. Sie enthalten 129,082 mg Bosentan-Monohydrat, entsprechend 125 mg Bosentan-Base. Die Tabletten werden in Flaschen zu 60 Stück (NDC 0591-2512-60) mit kindersicherem Verschluss geliefert.

Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge sind zwischen 15°C und 30°C (59°F und 86°F) erlaubt. [see USP Controlled Room Temperature].

In einen dichten, lichtbeständigen Behälter geben, wie im USP definiert.

Bewahren Sie dieses und alle anderen Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten an, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.

Eingeschränkter Zugang

Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Bosentan-Tabletten nur über ein zugangsbeschränktes Programm namens Bosentan REMS-Programm erhältlich sind.

Als Bestandteil des Bosentan REMS müssen verschreibende Ärzte den Inhalt des Bosentan-Medikamentenleitfadens mit dem Patienten durchgehen, bevor sie mit der Einnahme von Bosentan-Tabletten beginnen.

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass mit Bosentan-Tabletten folgende Risiken verbunden sind:

• Hepatotoxizität
  

  Besprechen Sie mit dem Patienten die Notwendigkeit, die Serumaminotransferasen monatlich zu messen.

• Embryo-fetale Toxizität
  Informieren und beraten Sie gebärfähige Patientinnen über die Notwendigkeit, während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten und einen Monat nach Absetzen der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen sich monatlichen Schwangerschaftstests unterziehen und müssen während der Einnahme von Bosentan-Tabletten und für einen Monat nach Absetzen von Bosentan-Tabletten zwei verschiedene Formen der Empfängnisverhütung anwenden [see Use in Specific Populations (8.1)].

  Frauen, die ein Intrauterinpessar (IUP) oder eine Eileitersterilisation haben, können diese Verhütungsmethoden allein anwenden. Patienten sollten angewiesen werden, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie den Verdacht haben, schwanger zu sein. Patientinnen sollten bei Bedarf zusätzliche empfängnisverhütende Ratschläge von einem Gynäkologen oder einem ähnlichen Experten einholen.

  Informieren und beraten Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial über die Verwendung von Notfallverhütungsmitteln im Falle von ungeschütztem Geschlechtsverkehr oder Versagen der Empfängnisverhütung.

  Weisen Sie Frauen vor der Pubertät darauf hin, jegliche Veränderungen ihres Fortpflanzungsstatus unverzüglich dem verschreibenden Arzt zu melden.

  Raten Sie Patienten, sich an ihren Gynäkologen oder Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie die Form der Empfängnisverhütung ändern möchten, um sicherzustellen, dass eine andere akzeptable Form der Empfängnisverhütung gewählt wird.

  Weisen Sie den Patienten darauf hin, dass Bosentan-Tabletten nur in zertifizierten Apotheken erhältlich sind, die am Bosentan REMS-Programm teilnehmen.

  Patienten müssen das Patientenregistrierungsformular für das Bosentan REMS-Programm unterzeichnen, um zu bestätigen, dass sie die Risiken von Bosentan-Tabletten verstehen.

• Stillzeit
  

  Frauen sollten während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten nicht stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].

• Unfruchtbarkeit
  Weisen Sie männliche Geschlechtsorgane darauf hin, dass Bosentan-Tabletten die Fruchtbarkeit beeinträchtigen können [see Warnings and Precautions (5.6), Adverse Reactions (6.1), Use in Specific Populations (8.3) and Nonclinical Toxicology (13.1)].

Weitere mit Bosentan-Tabletten verbundene Risiken

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass zu den mit Bosentan-Tabletten verbundenen Risiken auch die folgenden gehören:

• Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit – informieren Sie die Patienten über die Bedeutung von Hämoglobintests,
• Abnahme der Spermienzahl,
• Flüssigkeitsretention.

Hergestellt in Indien von:
Watson Pharma Private Limited

Verna, Salcette Goa 403 722 Indien

Hergestellt für:
Teva Pharmaceuticals

Parsippany, NJ 07054

Rev. C 3/2024

Leitfaden für Medikamente

MEDIKAMENTEN-LEITFADEN Bosentan (boe sen‘ tan) Tabletten

Lesen Sie den Medikamentenleitfaden, der den Bosentan-Tabletten beiliegt, bevor Sie mit der Einnahme beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Dieser Medikamentenleitfaden ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Bosentan-Tabletten wissen sollte? Bosentan-Tabletten sind nur über das Bosentan REMS-Programm erhältlich. Bevor Sie mit der Einnahme von Bosentan-Tabletten beginnen, müssen Sie alle Anweisungen im Bosentan REMS-Programm lesen und ihnen zustimmen. Bosentan-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: Leberschaden. Eine Leberschädigung verursacht möglicherweise zunächst keine Symptome. Nur eine Blutuntersuchung kann zeigen, ob bei Ihnen eine frühe Leberschädigung vorliegt. Bevor Sie mit der Einnahme von Bosentan-Tabletten beginnen und danach jeden Monat, müssen Sie Ihr Blut untersuchen lassen, um Ihre Leberfunktion zu überprüfen. Ihr Arzt wird diese Tests anordnen. Regelmäßige Blutuntersuchungen sind wichtig, da sie Ihrem Arzt dabei helfen, Ihre Behandlung anzupassen oder abzubrechen, bevor dauerhafte Schäden entstehen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Leberprobleme hatten, einschließlich Leberproblemen während der Einnahme anderer Arzneimittel. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn bei Ihnen während der Einnahme von Bosentan-Tabletten eines dieser Symptome von Leberproblemen auftritt: Brechreiz Erbrechen Fieber ungewöhnliche Müdigkeit Schmerzen im Magenbereich (Bauch). Gelbfärbung der Haut oder des Augenweißes (Gelbsucht) Schwerwiegende Geburtsfehler. Bosentan-Tabletten können bei Einnahme während der Schwangerschaft schwere Geburtsfehler verursachen. Sie dürfen nicht schwanger sein, wenn Sie mit der Einnahme von Bosentan-Tabletten beginnen oder während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten. Zu Beginn der Schwangerschaft können schwerwiegende Geburtsfehler durch Bosentan-Tabletten auftreten. Bei Frauen, die schwanger werden können, muss vor Beginn der Behandlung mit Bosentan-Tabletten, jeden Monat während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten und einen Monat nach Beendigung der Behandlung mit Bosentan-Tabletten ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Ihren Menstruationszyklus. Ihr Arzt wird entscheiden, wann ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden soll, und abhängig von Ihrem Menstruationszyklus einen Schwangerschaftstest für Sie anordnen. Frauen, die sind in der Lage Um schwanger zu werden, sind Frauen, die: in die Pubertät eingetreten sind, auch wenn die Monatsblutung noch nicht begonnen hat, Und eine Gebärmutter haben, Und die Wechseljahre noch nicht durchgemacht haben. Wechseljahre bedeuten, dass Sie aus natürlichen Gründen seit mindestens 12 Monaten keine Menstruation mehr hatten oder dass Ihnen die Eierstöcke entfernt wurden. Frauen, die sind nicht in der Lage Um schwanger zu werden, sind Frauen, die: noch nicht in der Pubertät sind, oder keine Gebärmutter haben, oder die Wechseljahre durchgemacht haben. Wechseljahre bedeuten, dass Sie aus natürlichen Gründen seit mindestens 12 Monaten keine Menstruation mehr hatten oder dass Ihnen die Eierstöcke entfernt wurden oder aus anderen medizinischen Gründen unfruchtbar sind und diese Unfruchtbarkeit dauerhaft ist und nicht rückgängig gemacht werden kann. Frauen, die schwanger werden können, müssen während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten und für einen Monat nach dem Absetzen von Bosentan-Tabletten zwei akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anwenden, da das Arzneimittel möglicherweise noch im Körper vorhanden ist. Wenn Sie sich einer Eileitersterilisation unterzogen haben oder ein IUP (Intrauterinpessar) haben, können diese Methoden allein angewendet werden und es ist keine andere Form der Empfängnisverhütung erforderlich. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Gynäkologen (einem auf weibliche Fortpflanzung spezialisierten Arzt), um sich über Möglichkeiten einer akzeptablen Empfängnisverhütung zu informieren, die Sie zur Verhinderung einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten einsetzen können. Wenn Sie beschließen, die von Ihnen verwendete Form der Empfängnisverhütung zu ändern, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Gynäkologen, um sicherzustellen, dass Sie sich für eine andere akzeptable Form der Empfängnisverhütung entscheiden. In der folgenden Tabelle finden Sie akzeptable Verhütungsoptionen während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten. Haben Sie keinen ungeschützten Sex. Sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie ungeschützten Geschlechtsverkehr haben oder glauben, dass Ihre Empfängnisverhütung versagt hat. Ihr Arzt wird möglicherweise mit Ihnen über die Verwendung einer Notfallverhütung sprechen. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen die Menstruation ausbleibt oder Sie vermuten, schwanger zu sein. Wenn Sie Eltern oder Betreuer eines weiblichen Kindes sind, das vor Erreichen der Pubertät mit der Einnahme von Bosentan-Tabletten begonnen hat, sollten Sie Ihr Kind regelmäßig untersuchen, um festzustellen, ob es Anzeichen der Pubertät entwickelt. Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie bemerken, dass sich bei ihr Brustknospen oder Schamhaare bilden. Ihr Arzt sollte entscheiden, ob Ihr Kind die Pubertät erreicht hat. Ihr Kind erreicht möglicherweise die Pubertät, bevor es seine erste Menstruation hat.

Sehen „Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Bosentan-Tabletten?“ Weitere Informationen zu Nebenwirkungen finden Sie hier.

Was sind Bosentan-Tabletten? Bosentan-Tabletten sind ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Behandlung von Menschen mit bestimmten Arten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), also hohem Blutdruck in den Lungengefäßen. Bosentan-Tabletten können Ihre körperliche Leistungsfähigkeit verbessern und die Verschlechterung Ihres körperlichen Zustands und Ihrer Symptome verlangsamen. Bosentan-Tabletten senken den hohen Blutdruck in Ihrer Lunge und sorgen dafür, dass Ihr Herz das Blut effizienter pumpt. Bosentan-Tabletten sind nur: Von Gesundheitsdienstleistern verschrieben, die am Bosentan REMS-Programm teilnehmen. Verfügbar für Personen, die das Bosentan REMS-Programm verstehen und der Anmeldung zustimmen.

Wer sollte Bosentan-Tabletten nicht einnehmen? Nehmen Sie Bosentan-Tabletten nicht ein, wenn Sie: schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder während der Behandlung mit Bosentan schwanger werden. Bosentan-Tabletten können schwere Geburtsfehler verursachen. Alle Frauen sollten das lesen Geburtsfehler Abschnitt von „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Bosentan-Tabletten wissen sollte?“ eines dieser Arzneimittel einnehmen: Cyclosporin A zur Behandlung von Psoriasis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung der Abstoßung von Herz-, Leber- und Nierentransplantaten Glyburid zur Behandlung von Diabetes allergisch gegen Bosentan oder einen der Inhaltsstoffe von Bosentan-Tabletten sind. Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe von Bosentan-Tabletten finden Sie am Ende dieses Medikamentenleitfadens. Wenn Sie nach der Einnahme von Bosentan-Tabletten einen Ausschlag oder Nesselsucht haben oder Ihre Lippen anschwellen, kann dies ein Zeichen einer Allergie sein. Sie sollten die Einnahme Ihrer Bosentan-Tabletten abbrechen und mit Ihrem Arzt sprechen.

Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich Bosentan-Tabletten einnehme? Bosentan-Tabletten sind möglicherweise nicht das Richtige für Sie. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie: Leberprobleme haben. stillen oder beabsichtigen zu stillen. Bosentan geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Bosentan-Tabletten in der Muttermilch Ihrem Baby schaden können. Sie und Ihr Arzt sollten entscheiden, ob Sie Bosentan-Tabletten einnehmen oder stillen möchten. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Bosentan-Tabletten und andere Arzneimittel können sich gegenseitig in ihrer Wirkung beeinflussen und Nebenwirkungen verursachen. Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere, wenn Sie Folgendes einnehmen: hormonbasierte Empfängnisverhütung wie Pillen, Spritzen, Pflaster und Implantate. Diese Verhütungsmethoden wirken möglicherweise nicht so gut, wenn sie zusammen mit Bosentan-Tabletten eingenommen werden. Simvastatin oder andere „-Statin“-Arzneimittel zur Senkung des Cholesterinspiegels Rifampicin zur Behandlung von Tuberkulose Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol oder Voriconazol zur Behandlung von Pilzinfektionen Warfarin-Natrium zur Vorbeugung von Blutgerinnseln Ritonavir zur Behandlung von HIV Möglicherweise gibt es mehr als ein Markenmedikament. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie nicht sicher sind, ob es sich bei Ihrem Arzneimittel um eines der oben aufgeführten Arzneimittel handelt. Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste davon und zeigen Sie diese Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie ein neues Arzneimittel erhalten.

Wie soll ich Bosentan-Tabletten einnehmen? Ihr Arzt wird Ihnen detaillierte Informationen zum Bosentan REMS-Programm geben. Bosentan-Tabletten sind nur in zertifizierten Apotheken erhältlich. Sie erhalten jeweils nur einen Vorrat an Bosentan-Tabletten für 30 Tage. Nehmen Sie Bosentan-Tabletten genau nach Anweisung ein. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Bosentan-Tabletten Sie einnehmen sollen und wann. In den meisten Fällen nehmen Sie 1 Tablette morgens und 1 Tablette abends ein. Sie können Bosentan-Tabletten oral mit oder ohne Nahrung einnehmen. Wenn Sie mehr als die verschriebene Dosis Bosentan-Tabletten eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt an. Wenn Sie eine Dosis Bosentan-Tabletten vergessen haben, nehmen Sie die Tablette ein, sobald Sie daran denken. Nehmen Sie nicht 2 Dosen gleichzeitig ein. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, lassen Sie die vergessene Dosis aus. Nehmen Sie einfach die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein. Brechen Sie die Einnahme von Bosentan-Tabletten nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt fordert Sie dazu auf. Ein plötzliches Absetzen Ihrer Behandlung kann zu einer Verschlechterung Ihrer Symptome führen. Wenn Sie die Einnahme von Bosentan-Tabletten abbrechen müssen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie die Einnahme richtig beenden können.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Bosentan-Tabletten? Bosentan-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Bosentan-Tabletten wissen sollte?“ Flüssigkeitsansammlung und Schwellung Ihrer Knöchel und Beine. Bosentan-Tabletten können dazu führen, dass Ihr Körper zu viel Wasser speichert und es zu Schwellungen an Knöcheln und Beinen kommen kann. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen Schwellungen an Knöcheln und Beinen auftreten, die mit oder ohne Gewichtszunahme auftreten, oder wenn Sie mehr Atembeschwerden als normal haben. Ihr Arzt wird nach der Ursache dafür suchen. Niedrigere Spermienzahl. Bei einigen Männern, die Bosentan-Tabletten einnehmen, ist die Spermienzahl möglicherweise geringer. Dies kann Ihre Fähigkeit, ein Kind zu zeugen, beeinträchtigen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Ihre Fruchtbarkeit ein Problem darstellt. Niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie). Ihr Arzt wird während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre roten Blutkörperchen zu überprüfen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Bosentan-Tabletten gehören: Infektion der Atemwege Kopfschmerzen Ohnmacht Spülung niedriger Blutdruck entzündete Nasengänge (Sinusitis) Gelenkschmerzen unregelmäßige Herzschläge Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die Sie stören oder die nicht verschwinden. Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Bosentan-Tabletten. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Wie soll ich Bosentan-Tabletten aufbewahren? Lagern Sie Bosentan-Tabletten bei Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C. Bosentan-Tabletten sind in einer Flasche mit kindergesichertem Verschluss erhältlich. Bewahren Sie Bosentan-Tabletten und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Allgemeine Informationen zu Bosentan-Tabletten Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie Bosentan-Tabletten nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Bosentan-Tabletten nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Dieser Medikamentenratgeber fasst die wichtigsten Informationen zu Bosentan-Tabletten zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen zu Bosentan-Tabletten bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Für weitere Informationen rufen Sie Teva unter 1-888-838-2872 an.

Welche Inhaltsstoffe sind in Bosentan-Tabletten enthalten? Wirkstoff: Bosentan Inaktive Zutaten: Maisstärke, Ethylcellulose, Glycerylbehenat, Hypromellose, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Magnesiumstearat, vorverkleisterte Maisstärke, Povidon K90, Natriumstärkeglykolat, Titandioxid und Triacetin. Hergestellt in Indien von: Watson Pharma Private LimitedVerna, Salcette Goa 403 722 Indien Hergestellt für: Teva PharmaceuticalsParsippany, NJ 07054

Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. Rev. C 3/2024

VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0591-2511-60

Bosentan-Tabletten

62,5 mg

APOTHEKER: Geben Sie jedem Patienten den beigefügten Medikamentenleitfaden aus.

Nur Rx

60 Tabletten

VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD

NDC 0591-2512-60

Bosentan-Tabletten

125 mg

APOTHEKER: Geben Sie jedem Patienten den beigefügten Medikamentenleitfaden aus.

Nur Rx

60 Tabletten

BOSENTAN Bosentan-Tablette, filmbeschichtet

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0591-2511 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke BOSENTAN (UNII: Q326023R30) (BOSENTAN WASSERFREI – UNII:XUL93R30K2) BOSENTAN WASSERFREI 62,5 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke STÄRKE, MAIS (UNII: O8232NY3SJ) ETHYLCELLULOSE (10 MPA.S) (UNII: 3DYK7UYZ62) GLYCERYLBEHENAT/EICOSADIOAT (UNII: 73CJJ317SR) HYPROMELLOSE 2910 (15 MPA.S) (UNII: 36SFW2JZ0W) EISENOXID ROT (UNII: 1K09F3G675) EISENOXIDGELB (UNII: EX438O2MRT) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) Natriumstärkeglycolat, Typ A, Kartoffel (UNII: 5856J3G2A2) POVIDON K90 (UNII: RDH86HJV5Z) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) TRIACETIN (UNII: XHX3C3X673)

Produkteigenschaften Farbe orange (HELL) Punktzahl keine Punktzahl Form RUNDEN Größe 6mm Geschmack Impressum-Code WPI;62;5 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0591-2511-60 60 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 19.06.2019

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA207110 19.06.2019

BOSENTAN Bosentan-Tablette, filmbeschichtet

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0591-2512 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke BOSENTAN (UNII: Q326023R30) (BOSENTAN WASSERFREI – UNII:XUL93R30K2) BOSENTAN WASSERFREI 125 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke STÄRKE, MAIS (UNII: O8232NY3SJ) ETHYLCELLULOSE (10 MPA.S) (UNII: 3DYK7UYZ62) GLYCERYLBEHENAT/EICOSADIOAT (UNII: 73CJJ317SR) HYPROMELLOSE 2910 (15 MPA.S) (UNII: 36SFW2JZ0W) EISENOXID ROT (UNII: 1K09F3G675) EISENOXIDGELB (UNII: EX438O2MRT) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) Natriumstärkeglycolat, Typ A, Kartoffel (UNII: 5856J3G2A2) POVIDON K90 (UNII: RDH86HJV5Z) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) TRIACETIN (UNII: XHX3C3X673)

Produkteigenschaften Farbe orange (HELL) Punktzahl keine Punktzahl Form OVAL Größe 11mm Geschmack Impressum-Code WPI;125 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0591-2512-60 60 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 19.06.2019

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA207110 19.06.2019

Etikettierer – Actavis Pharma, Inc. (119723554)

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