Cefobid

Verschreibungsinformationen für Cefobid

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Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Indikationen und Verwendung
Kontraindikationen
Warnungen
Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Dosierung und Anwendung
Lagerung und Handhabung
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung

Beschreibung von Cefobid

CEFOBID® (steriles Cefoperazon), früher bekannt als steriles Cefoperazon-Natrium, enthält Cefoperazon als Cefoperazon-Natrium. Es handelt sich um ein halbsynthetisches Breitband-Cephalosporin-Antibiotikum. Chemisch gesehen ist Cefoperazon-Natrium Natrium (6).R,7R)-7-[(R)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-(p-hydroxyphenyl)- acetamido-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]Methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]Oct-2-en-2-carboxylat. Seine Summenformel ist C25H26N9NaO8S2 mit einem Molekulargewicht von 667,65. Die Strukturformel ist unten angegeben:

CEFOBID (steriles Cefoperazon) enthält 34 mg Natrium (1,5 mÄq) pro Gramm. CEFOBID ist ein weißes Pulver, das in Wasser frei löslich ist. Der pH-Wert einer 25 %igen (w/v) frisch rekonstituierten Lösung variiert zwischen 4,5 und 6,5 und die Lösung reicht je nach Konzentration von farblos bis strohgelb.

CEFOBID (steriles Cefoperazon) in kristalliner Form wird in Fläschchen mit 1 g oder 2 g Cefoperazon als Cefoperazon-Natrium zur intravenösen oder intramuskulären Verabreichung geliefert.

Cefobid – Klinische Pharmakologie

Nach einer Einzeldosis des Arzneimittels werden hohe Serum- und Gallenspiegel von CEFOBID erreicht. Tabelle 1 zeigt die Serumkonzentrationen von CEFOBID bei normalen Freiwilligen nach einer einzelnen 15-minütigen intravenösen Infusion mit konstanter Geschwindigkeit von 1, 2, 3 oder 4 Gramm des Arzneimittels oder einer einzelnen intramuskulären Injektion von 1 oder 2 Gramm des Arzneimittels.

Tabelle 1. Cefoperazon-Serumkonzentrationen

	Mittlere Serumkonzentrationen (µg/ml)
Dosis/Weg	0*	0,5 Std	1 Std	2 Std	4 Std	8 Std	12 Std
* Stunden nach der Verabreichung, wobei 0 das Ende der Infusion darstellt. † Werte, die 15 Minuten nach der Injektion ermittelt wurden.
1 g i.v	153	114	73	38	16	4	0,5
2 g i.v	252	153	114	70	32	8	2
3 g i.v	340	210	142	89	41	9	2
4 g i.v	506	325	251	161	71	19	6
1 g IM	32†	52	65	57	33	7	1
2 g IM	40†	69	93	97	58	14	4

Die mittlere Serumhalbwertszeit von CEFOBID beträgt unabhängig vom Verabreichungsweg etwa 2,0 Stunden.

In vitro Studien mit menschlichem Serum zeigen, dass der Grad der reversiblen Proteinbindung von CEFOBID mit der Serumkonzentration von 93 % bei 25 µg/ml CEFOBID bis 90 % bei 250 µg/ml und 82 % bei 500 µg/ml variiert.

CEFOBID erreicht therapeutische Konzentrationen in den folgenden Körpergeweben und -flüssigkeiten:

Gewebe oder Flüssigkeit	Dosis	Konzentration
Aszitesflüssigkeit	2 g	64 µg/ml
Liquor cerebrospinalis (bei Patienten mit entzündeter Hirnhaut)	50 mg/kg	1,8 µg/ml bis 8,0 µg/ml
Urin	2 g	3.286 µg/ml
Sputum	3 g	6,0 µg/ml
Endometrium	2 g	74 µg/g
Myometrium	2 g	54 µg/g
Gaumenmandel	1 g	8 µg/g
Sinusschleimhaut	1 g	8 µg/g
Nabelschnurblut	1 g	25 µg/ml
Fruchtwasser	1 g	4,8 µg/ml
Lunge	1 g	28 µg/g
Knochen	2 g	40 µg/g

CEFOBID wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Maximale Gallenkonzentrationen werden im Allgemeinen zwischen einer und drei Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels erreicht und übersteigen die gleichzeitigen Serumkonzentrationen um das bis zu Hundertfache. Die berichteten Gallenkonzentrationen von CEFOBID reichen von 66 µg/ml 30 Minuten bis zu 6000 µg/ml 3 Stunden nach einer intravenösen Bolusinjektion von 2 Gramm.

Nach einer intramuskulären oder intravenösen Einzeldosis beträgt die Urinausscheidung von CEFOBID über einen Zeitraum von 12 Stunden durchschnittlich 20–30 %. Im Urin wurden keine nennenswerten Mengen an Metaboliten gefunden. Nach einer 15-minütigen Infusion einer 2-g-Dosis wurden Urinkonzentrationen von mehr als 2200 µg/ml erhalten. Nach einer IM-Injektion von 2 g wurden maximale Urinkonzentrationen von fast 1000 µg/ml erreicht und die therapeutischen Werte werden 12 Stunden lang aufrechterhalten.

Die wiederholte Verabreichung von CEFOBID im Abstand von 12 Stunden führt bei normalen Probanden nicht zu einer Akkumulation des Arzneimittels. Die maximalen Serumkonzentrationen, die Flächen unter der Kurve (AUC) und die Serumhalbwertszeiten unterscheiden sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht wesentlich von denen normaler Probanden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Serumhalbwertszeit verlängert und die Urinausscheidung erhöht. Bei Patienten mit kombinierter Nieren- und Leberinsuffizienz kann sich CEFOBID im Serum ansammeln.

CEFOBID wurde in der Pädiatrie eingesetzt, die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde jedoch nicht nachgewiesen. Die Halbwertszeit von CEFOBID im Serum beträgt bei Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht 6–10 Stunden.

Mikrobiologie

CEFOBID ist aktiv in vitro gegen ein breites Spektrum aerober und anaerober, grampositiver und gramnegativer Krankheitserreger. Die bakterizide Wirkung von CEFOBID resultiert aus der Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese. CEFOBID weist ein hohes Maß an Stabilität in Gegenwart von Beta-Lactamasen auf, die von den meisten gramnegativen Krankheitserregern produziert werden. CEFOBID wirkt normalerweise gegen Organismen, die aufgrund der Beta-Lactamase-Produktion gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind. CEFOBID ist normalerweise gegen die folgenden Organismen wirksam in vitro und bei klinischen Infektionen:

Grampositive Aerobier

Staphylococcus aureusPenicillinase- und nicht Penicillinase-produzierende Stämme
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae (früher Diplococcus pneumoniae)
Streptococcus pyogenes (Beta-hämolytische Streptokokken der Gruppe A)
Streptococcus agalactiae (Beta-hämolytische Streptokokken der Gruppe B)
Enterokokken (Streptococcus faecalis, S. faecium Und S. durans)

Gramnegative Aerobier

Escherichia coli
Klebsiella Arten (einschließlich K. pneumoniae)
Enterobacter Spezies
Citrobacter Spezies
Haemophilus influenzae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Morganella morganii (früher Proteus morganii)
Providencia stuartii
Providencia rettgeri (früher Proteus rettgeri)
Serratia marcescens
Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas Spezies
Einige Stämme von Acinetobacter calcoaceticus
Neisseria gonorrhoeae

Anaerobe Organismen

Grampositive Kokken (einschließlich Peptokokken Und Peptostreptokokken)
Clostridium Spezies
Bacteroides fragilis
Andere Bakteroides Spezies

Auch CEFOBID ist aktiv in vitro gegen eine Vielzahl anderer Krankheitserreger, obwohl die klinische Bedeutung unbekannt ist. Zu diesen Organismen gehören: Salmonellen Und Shigella Spezies, Serratia liquefaciens, N. meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile, Fusobacterium Spezies, Eubakterium Arten und Beta-Lactamase produzierende Stämme von H. influenzae Und N. gonorrhoeae.

EMPFINDLICHKEITSPRÜFUNG

Diffusionstechnik

Für die Scheibendiffusionsmethode zur Empfindlichkeitsprüfung sollte eine 75 µg CEFOBID-Diffusionsscheibe verwendet werden. Organismen sollten mit der CEFOBID 75 µg-Scheibe getestet werden, da CEFOBID nachgewiesen wurde in vitro gegen Organismen wirksam sein, die nachweislich gegen andere Beta-Lactam-Antibiotika resistent sind. Tests sollten anhand der folgenden Kriterien interpretiert werden:

Zonendurchmesser	Deutung
Größer oder gleich 21 mm	Anfällig
16–20 mm	Mäßig anfällig
Kleiner oder gleich 15 mm	Beständig

Quantitative Verfahren, die die Messung von Zonendurchmessern erfordern, liefern die genaueste Schätzung der Anfälligkeit. Eine solche Methode, die für die Verwendung mit der CEFOBID 75-mcg-Scheibe empfohlen wurde, ist der vom NCCLS genehmigte Standard. (Leistungsstandards für Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Second Information Supplement Vol. 2 No. 2 S. 49–69. Herausgeber – National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania.)

Die Meldung „anfällig“ weist darauf hin, dass der infizierende Organismus wahrscheinlich auf die CEFOBID-Therapie anspricht, und die Meldung „resistent“ weist darauf hin, dass der infizierende Organismus wahrscheinlich nicht auf die Therapie anspricht. Ein „mäßig anfälliger“ Bericht legt nahe, dass der infizierende Organismus anfällig für CEFOBID ist, wenn eine höhere als übliche Dosierung angewendet wird oder wenn die Infektion auf Gewebe und Flüssigkeiten (z. B. Urin oder Galle) beschränkt ist, in denen hohe Antibiotikaspiegel erreicht werden.

Verdünnungstechniken

Zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von CEFOBID können Brühen- oder Agar-Verdünnungsmethoden verwendet werden. Zweifache Serienverdünnungen von CEFOBID sollten entweder in Brühe oder Agar hergestellt werden. Die Brühe sollte so angeimpft werden, dass sie 5 × 10 enthält5 Organismus/ml und Agar „gefleckt“ mit 104 Organismen.

Die Ergebnisse des MHK-Tests sollten im Lichte der Serum-, Gewebe- und Körperflüssigkeitskonzentrationen von CEFOBID interpretiert werden. Organismen, die durch CEFOBID bei 16 µg/ml oder weniger gehemmt werden, gelten als anfällig, während Organismen mit MHK-Werten von 17–63 µg/ml mäßig anfällig sind. Organismen, die bei CEFOBID-Konzentrationen von mindestens 64 µg/ml gehemmt werden, gelten als resistent, obwohl bei einigen mit solchen Organismen infizierten Patienten klinische Heilungen erzielt wurden.

Indikationen und Verwendung für Cefobid

CEFOBID ist zur Behandlung der folgenden Infektionen indiziert, die durch anfällige Organismen verursacht werden:

Infektionen der Atemwege verursacht durch S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus (Penicillinase- und Nicht-Penicillinase-produzierende Stämme), S. pyogenes1 (beta-hämolytische Streptokokken der Gruppe A), P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, E. coli, Proteus mirabilis, Und Enterobacter Spezies.

Peritonitis und andere intraabdominale Infektionen verursacht durch E. coli, P. aeruginosa,1 und anaerobe gramnegative Bakterien (einschließlich Bacteroides fragilis).

Bakterielle Septikämie verursacht durch S. pneumoniae, S. agalactiae,1 S. aureus, Pseudomonas aeruginosa,1 E. coli, Klebsiella spp.,1Klebsiella pneumoniae,1 Proteus Spezies1 (Indol-positiv und Indol-negativ), Clostridium spp.1 und anaerobe grampositive Kokken.1

Infektionen der Haut und Hautstrukturen verursacht durch S. aureus (Penicillinase- und Nicht-Penicillinase-produzierende Stämme), S. pyogenes,1 und P. aeruginosa.

Entzündliche Erkrankungen des Beckens, Endometritis und andere Infektionen des weiblichen Genitaltrakts verursacht durch N. gonorrhoeae, S. epidermidis,1 S. agalactiae, E. coli, Clostridium spp.,1Bakteroides Arten (einschließlich Bacteroides fragilis) und anaerobe grampositive Kokken.

Harnwegsinfektion verursacht durch Escherichia coli Und Pseudomonas aeruginosa.

Enterokokken-Infektionen: Obwohl gezeigt wurde, dass Cefoperazon bei der Behandlung von durch Enterokokken verursachten Infektionen klinisch wirksam ist Peritonitis und andere intraabdominale Infektionen, Infektionen der Haut und der Hautstrukturen, entzündliche Erkrankungen des Beckens, Endometritis und andere Infektionen des weiblichen Genitaltrakts sowie Harnwegsinfektionen,1 Die Mehrzahl der getesteten klinischen Enterokokken-Isolate ist nicht empfindlich gegenüber Cefoperazon, liegt jedoch knapp oder in der mittleren Empfindlichkeitszone und ist mäßig resistent gegenüber Cefoperazon. Jedoch, in vitro Empfindlichkeitstests korrelieren möglicherweise nicht direkt mit in vivo Ergebnisse. Dennoch hat die Cefoperazon-Therapie zu einer klinischen Heilung von Enterokokken-Infektionen geführt, vor allem bei polymikrobiellen Infektionen. Cefoperazon sollte bei Enterokokkeninfektionen mit Vorsicht und in Dosen angewendet werden, die zufriedenstellende Cefoperazon-Serumspiegel erreichen.

1 Die Wirksamkeit dieses Organismus in diesem Organsystem wurde bei weniger als 10 Infektionen untersucht.

Anfälligkeitstests

Vor Beginn der Behandlung mit CEFOBID sollten geeignete Proben zur Isolierung des verursachenden Organismus und zur Bestimmung seiner Empfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel entnommen werden. Die Behandlung kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Empfindlichkeitstests vorliegen.

Kombinationstherapie

Eine Synergie zwischen CEFOBID und Aminoglykosiden wurde bei vielen gramnegativen Bakterien nachgewiesen. Eine derart erhöhte Aktivität dieser Kombinationen ist jedoch nicht vorhersehbar. Wenn eine solche Therapie in Betracht gezogen wird, in vitro Es sollten Empfindlichkeitstests durchgeführt werden, um die Aktivität der Arzneimittel in Kombination zu bestimmen, und die Nierenfunktion sollte sorgfältig überwacht werden. (Siehe Abschnitte VORSICHTSMASSNAHMEN und DOSIERUNG UND ANWENDUNG.)

Kontraindikationen

CEFOBID ist bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Antibiotika der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert.

Warnungen

VOR EINLEITUNG DER THERAPIE MIT CEFOBID SOLLTE SORGFÄLTIG UNTERSUCHT WERDEN, OB DER PATIENT FRÜHER ÜBEREMPFINDLICHE REAKTIONEN AUF CEPHALOSPORINE, PENICILLINE ODER ANDERE ARZNEIMITTEL HAT. Dieses Produkt sollte bei Penicillin-empfindlichen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. ANTIBIOTIKA SOLLTEN BEI JEDEM PATIENTEN MIT VORSICHT VERABREICHT WERDEN, DER EINE FORM VON ALLERGIEN, INSBESONDERE GEGEN ARZNEIMITTEL, NACHGEWIESEN HAT. SCHWERWIEGENDE AKUTE ÜBEREMPFINDLICHKEITSREAKTIONEN KÖNNEN DIE ANWENDUNG VON SUBKUTANEM EPINEPHRIN UND ANDEREN NOTFALLMASSNAHMEN ERFORDERN.

Bei der Anwendung von Cephalosporinen (und anderen Breitspektrum-Antibiotika) wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet. DESHALB IST ES WICHTIG, DIE DIAGNOSE BEI PATIENTEN ZU BEACHTEN, DIE IM ZUSAMMENHANG MIT DER EINNAHME VON ANTIBIOTIKA DURCHFALL ENTWICKELN.

Die Behandlung mit Breitbandantibiotika verändert die normale Darmflora und kann ein übermäßiges Wachstum von Clostridien begünstigen. Studien deuten auf ein Toxin hin, das von produziert wird Clostridium difficile ist eine der Hauptursachen für eine Antibiotika-assoziierte Kolitis. Es wurde gezeigt, dass Cholestyramin- und Colestipol-Harze das Toxin binden in vitro.

Leichte Fälle von Kolitis können allein auf das Absetzen des Medikaments ansprechen.

Mittelschwere bis schwere Fälle sollten wie angegeben mit Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Proteinergänzung behandelt werden.

Wenn die Kolitis durch das Absetzen des Arzneimittels nicht gelindert wird oder wenn sie schwerwiegend ist, ist orales Vancomycin die Behandlung der Wahl bei Antibiotika-assoziierter pseudomembranöser Kolitis, die durch verursacht wird C. difficile. Auch andere Ursachen einer Kolitis sollten in Betracht gezogen werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Obwohl vorübergehende Erhöhungen von BUN und Serumkreatinin beobachtet wurden, scheint CEFOBID allein keine signifikante Nephrotoxizität zu verursachen. Allerdings hat die gleichzeitige Verabreichung von Aminoglykosiden und anderen Cephalosporinen zu Nephrotoxizität geführt.

CEFOBID wird weitgehend über die Galle ausgeschieden. Die Serumhalbwertszeit von CEFOBID ist bei Patienten mit Lebererkrankungen und/oder Gallenstauung um das Zwei- bis Vierfache erhöht. Im Allgemeinen sollte bei solchen Patienten eine Gesamttagesdosis von mehr als 4 g nicht erforderlich sein. Wenn höhere Dosierungen verwendet werden, sollten die Serumkonzentrationen überwacht werden.

Da die renale Ausscheidung nicht der Hauptausscheidungsweg von CEFOBID ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE), ist bei Patienten mit Nierenversagen keine Dosisanpassung erforderlich, wenn übliche Dosen verabreicht werden. Wenn hohe CEFOBID-Dosen angewendet werden, sollten die Wirkstoffkonzentrationen im Serum regelmäßig überwacht werden. Wenn Anzeichen einer Akkumulation vorliegen, sollte die Dosierung entsprechend verringert werden.

Die Halbwertszeit von CEFOBID verringert sich während der Hämodialyse geringfügig. Daher sollte die Dosierung im Anschluss an eine Dialyseperiode erfolgen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung und schwerer Nierenerkrankung sollte die CEFOBID-Dosierung 1–2 g täglich nicht überschreiten, ohne dass die Serumkonzentrationen engmaschig überwacht werden.

Wie bei anderen Antibiotika trat bei mit CEFOBID behandelten Patienten selten ein Vitamin-K-Mangel auf. Der Mechanismus hängt höchstwahrscheinlich mit der Unterdrückung der Darmflora zusammen, die dieses Vitamin normalerweise synthetisiert. Zu den gefährdeten Personen zählen Patienten mit schlechtem Ernährungszustand, Malabsorptionszuständen (z. B. Mukoviszidose), Alkoholismus und Patienten unter längerer Hyperalimentation (entweder intravenös oder über eine Magensonde verabreicht). Bei diesen Patienten sollte die Prothrombinzeit überwacht und wie angegeben exogenes Vitamin K verabreicht werden.

Bei der Einnahme von Alkohol (Bier, Wein) innerhalb von 72 Stunden nach der Verabreichung von CEFOBID wurde über eine Disulfiram-ähnliche Reaktion mit Hitzewallungen, Schwitzen, Kopfschmerzen und Tachykardie berichtet. Patienten sollten vor der Einnahme alkoholischer Getränke nach der Verabreichung von CEFOBID gewarnt werden. Eine ähnliche Reaktion wurde bei anderen Cephalosporinen berichtet.

Eine längere Anwendung von CEFOBID kann zur übermäßigen Vermehrung unempfindlicher Organismen führen. Eine sorgfältige Beobachtung des Patienten ist unerlässlich. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

CEFOBID sollte bei Personen mit Magen-Darm-Erkrankungen in der Vorgeschichte, insbesondere Kolitis, mit Vorsicht verschrieben werden.

Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests

Bei Benedict- oder Fehling-Lösung kann es zu einer falsch positiven Reaktion auf Glukose im Urin kommen.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial zu bewerten. Die maximale Dauer von CEFOBID-Tiertoxizitätsstudien beträgt sechs Monate. In keinem der in vivo oder in vitro In gentoxikologischen Studien zeigte CEFOBID ein mutagenes Potenzial auf chromosomaler oder subchromosomaler Ebene. Bei subkutaner Verabreichung in Tagesdosen von bis zu 500 bis 1000 mg/kg vor und während der Paarung sowie bei trächtigen weiblichen Ratten während der Trächtigkeit führte CEFOBID zu keiner Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit und hatte keine Auswirkungen auf die allgemeine Fortpflanzungsleistung oder die Entwicklung des Fötus. Diese Dosen betragen das 10- bis 20-fache der geschätzten üblichen klinischen Einzeldosis. CEFOBID hatte bei allen getesteten Dosen schädliche Auswirkungen auf die Hoden präpubertärer Ratten. Die subkutane Verabreichung von 1000 mg/kg pro Tag (ungefähr das 16-fache der durchschnittlichen Dosis beim Erwachsenen) führte zu einer Verringerung des Hodengewichts, einer gestoppten Spermatogenese, einer verringerten Keimzellpopulation und einer Vakuolisierung des Zytoplasmas der Sertoli-Zellen. Die Schwere der Läsionen war dosisabhängig und lag im Bereich von 100 bis 1000 mg/kg pro Tag; Die niedrige Dosis verursachte eine geringfügige Abnahme der Spermatozyten. Dieser Effekt wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Histologisch waren die Läsionen bis auf die höchsten Dosierungen überhaupt reversibel. Diese Studien untersuchten jedoch nicht die spätere Entwicklung der Fortpflanzungsfunktion bei den Ratten. Der Zusammenhang dieser Erkenntnisse mit dem Menschen ist unbekannt.

Verwendung in der Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Reproduktionsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Affen in Dosen bis zum Zehnfachen der menschlichen Dosis durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch CEFOBID. Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Rückschlüsse auf die Reaktion des Menschen ermöglichen, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Verwendung bei stillenden Müttern

Nur geringe Konzentrationen von CEFOBID werden in die Muttermilch ausgeschieden. Obwohl CEFOBID nur schlecht in die Muttermilch stillender Mütter übergeht, ist Vorsicht geboten, wenn CEFOBID einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht nachgewiesen. Informationen zu Hodenveränderungen bei präpubertären Ratten (siehe Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit).

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu CEFOBID (steriles Cefoperazon-Natrium) umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

In klinischen Studien wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet und es wurde angenommen, dass sie mit der CEFOBID-Therapie zusammenhängen oder von ungewisser Ätiologie sind:

Überempfindlichkeit

Wie bei allen Cephalosporinen wurde über Überempfindlichkeit berichtet, die sich durch Hautreaktionen (1 von 45 Patienten), Arzneimittelfieber (1 von 260) oder eine Veränderung des Coombs-Tests (1 von 60) äußerte. Diese Reaktionen treten häufiger bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Allergien, insbesondere gegen Penicillin, auf.

Hämatologie

Wie bei anderen Beta-Lactam-Antibiotika kann es bei längerer Verabreichung zu einer reversiblen Neutropenie kommen. Es wurde über einen leichten Rückgang der Neutrophilenzahl (1 von 50 Patienten) berichtet. Es wurde über verringerte Hämoglobinwerte (1 von 20) oder Hämatokritwerte (1 von 20) berichtet, was mit der veröffentlichten Literatur zu anderen Cephalosporinen übereinstimmt. Bei einem von zehn Patienten trat eine vorübergehende Eosinophilie auf.

Leber

Von 1285 Patienten, die in klinischen Studien mit Cefoperazon behandelt wurden, entwickelte ein Patient mit einer Lebererkrankung in der Vorgeschichte während der CEFOBID-Therapie signifikant erhöhte Leberfunktionsenzyme. Diese Anstiege gingen mit klinischen Anzeichen und Symptomen einer unspezifischen Hepatitis einher. Nach Absetzen der CEFOBID-Therapie kehrten die Enzyme des Patienten auf das Niveau vor der Behandlung zurück und die Symptomatik verschwand. Wie bei anderen Antibiotika, die einen hohen Gallenspiegel bewirken, wurden bei 5–10 % der Patienten, die eine CEFOBID-Therapie erhielten, leichte vorübergehende Erhöhungen der Leberfunktionsenzyme beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde, die nicht mit offensichtlichen Anzeichen oder Symptomen einer Leberfunktionsstörung einhergingen, konnte nicht nachgewiesen werden.

Magen-Darm

Bei einem von 30 Patienten wurde über Durchfall oder weichen Stuhlgang berichtet. Die meisten dieser Erfahrungen waren von leichter bis mittelschwerer Schwere und selbstlimitierender Natur. In allen Fällen sprachen diese Symptome auf eine symptomatische Therapie an oder verschwanden, wenn die Cefoperazon-Therapie beendet wurde. Selten wurde über Übelkeit und Erbrechen berichtet.

Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder mehrere Wochen nach einer Antibiotikatherapie auftreten (siehe WARNHINWEISE).

Nierenfunktionstests

Vorübergehende Erhöhungen des BUN-Werts (1 von 16) und des Serumkreatinins (1 von 48) wurden festgestellt.

Lokale Reaktionen

CEFOBID wird nach intramuskulärer Verabreichung gut vertragen. Gelegentlich kann es nach der Verabreichung auf diesem Weg zu vorübergehenden Schmerzen (1 von 140) kommen. Wenn CEFOBID als intravenöse Infusion verabreicht wird, kann es bei einigen Patienten zu einer Venenentzündung (1 von 120) an der Infusionsstelle kommen.

Dosierung und Verabreichung von Cefobid

Die übliche Tagesdosis von CEFOBID (steriles Cefoperazon) für Erwachsene beträgt 2 bis 4 Gramm pro Tag, verabreicht in gleichmäßigen Dosen alle 12 Stunden.

Bei schweren Infektionen oder Infektionen, die durch weniger empfindliche Organismen verursacht werden, kann die tägliche Gesamtdosis und/oder Häufigkeit erhöht werden. Patienten wurden erfolgreich mit einer täglichen Gesamtdosis von 6–12 Gramm, aufgeteilt auf 2, 3 oder 4 Verabreichungen im Bereich von 1,5 bis 4 Gramm pro Dosis, behandelt.

In einer pharmakokinetischen Studie wurde stark immungeschwächten Patienten eine tägliche Gesamtdosis von 16 Gramm durch ständige Infusion ohne Komplikationen verabreicht. Die Steady-State-Serumkonzentrationen betrugen bei diesen Patienten etwa 150 µg/ml.

Bei der Behandlung von Infektionen, die durch verursacht werden Streptococcus pyogenessollte die Therapie mindestens 10 Tage lang fortgesetzt werden.

Lösungen von CEFOBID und Aminoglykosid sollten nicht direkt gemischt werden, da eine physikalische Unverträglichkeit zwischen ihnen besteht. Wenn eine Kombinationstherapie mit CEFOBID und einem Aminoglykosid in Betracht gezogen wird (siehe INDIKATIONEN), kann dies durch aufeinanderfolgende intermittierende intravenöse Infusionen erreicht werden, vorausgesetzt, dass separate sekundäre intravenöse Schläuche verwendet werden und dass die primären intravenösen Schläuche zwischen den Dosen ausreichend mit einem zugelassenen Verdünnungsmittel gespült werden. Es wird außerdem empfohlen, CEFOBID vor dem Aminoglykosid zu verabreichen. In vitro Es wird empfohlen, die Wirksamkeit der Arzneimittelkombination(en) zu testen.

WIEDERHERSTELLUNG

Die folgenden Lösungen können für die anfängliche Rekonstitution von CEFOBID (steriles Cefoperazon) verwendet werden.

Tabelle 1. Lösungen für die anfängliche Rekonstitution

* Nicht als Vehikel für intravenöse Infusionen verwenden. † Zubereitungen, die Benzylalkohol enthalten, sollten bei Neugeborenen nicht angewendet werden.
5 % Dextrose-Injektion (USP)	0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)
5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	Normosol® M und 5 % Dextrose-Injektion
5 % Dextrose und 0,2 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	Normosol® R
10 % Dextrose-Injektion (USP)	Steriles Wasser für Injektionszwecke*
Bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke [Benzyl Alcohol or Parabens] (USP)*†

Allgemeine Rekonstitutionsverfahren

CEFOBID (steriles Cefoperazon) zur intravenösen oder intramuskulären Anwendung kann zunächst mit einer der oben in Tabelle 1 aufgeführten kompatiblen Lösungen rekonstituiert werden. Die Lösungen sollten nach der Rekonstitution stehen gelassen werden, damit sich etwaige Schaumbildung auflösen kann und eine visuelle Kontrolle auf vollständige Solubilisierung möglich ist. Kräftiges und längeres Rühren kann erforderlich sein, um CEFOBID in höheren Konzentrationen (über 333 mg Cefoperazon/ml) aufzulösen. Die maximale Löslichkeit von CEFOBID (steriles Cefoperazon) beträgt etwa 475 mg Cefoperazon/ml kompatibles Verdünnungsmittel.

Vorbereitung zur intravenösen Anwendung

Allgemein

Für die intravenöse Verabreichung werden CEFOBID-Konzentrationen (steriles Cefoperazon) zwischen 2 mg/ml und 50 mg/ml empfohlen.

Vorbereitung von Fläschchen

Durchstechflaschen mit CEFOBID (steriles Cefoperazon) können anfänglich mit mindestens 2,8 ml pro Gramm Cefoperazon einer kompatiblen, für die intravenöse Verabreichung geeigneten, oben in Tabelle 1 aufgeführten Rekonstitutionslösung rekonstituiert werden. Zur Erleichterung der Rekonstitution sollten 5 ml einer kompatiblen Lösung pro Gramm verwendet werden von CEFOBID wird empfohlen. Die gesamte Menge der resultierenden Lösung sollte dann zur weiteren Verdünnung und Verabreichung mit einem der folgenden Vehikel zur intravenösen Infusion entnommen werden:

Tabelle 2. Vehikel für die intravenöse Infusion

5 % Dextrose-Injektion (USP)	Ringer-Laktat-Injektion (USP)
5 % Dextrose und Ringer-Laktat-Injektion	0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)
5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	Normosol® M und 5 % Dextrose-Injektion
5 % Dextrose und 0,2 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	Normosol® R
10 % Dextrose-Injektion (USP)

Die resultierende intravenöse Lösung sollte auf eine der folgenden Arten verabreicht werden:

Intermittierende Infusion

CEFOBID-Lösungen sollten über einen Zeitraum von 15–30 Minuten verabreicht werden.

Kontinuierliche Infusion

CEFOBID kann nach Verdünnung auf eine Endkonzentration zwischen 2 und 25 mg Cefoperazon pro ml zur kontinuierlichen Infusion verwendet werden.

Vorbereitung für die intramuskuläre Injektion

Zur Herstellung von CEFOBID (steriles Cefoperazon) für die intramuskuläre Injektion kann jede der oben aufgeführten geeigneten Lösungen verwendet werden. Wenn Konzentrationen von 250 mg/ml oder mehr verabreicht werden sollen, sollte eine Lidocainlösung verwendet werden. Diese Lösungen sollten mit einer Kombination aus sterilem Wasser für Injektionszwecke und 2 %iger Lidocainhydrochlorid-Injektion (USP) zubereitet werden, die einer 0,5 %igen Lidocainhydrochloridlösung entspricht. Es wird ein zweistufiger Verdünnungsprozess wie folgt empfohlen: Geben Sie zunächst die erforderliche Menge steriles Wasser für Injektionszwecke hinzu und rühren Sie, bis sich das CEFOBID-Pulver vollständig aufgelöst hat. Zweitens fügen Sie die erforderliche Menge 2 % Lidocain hinzu und mischen.

	Finale Cefoperazon Konzentration	Schritt 1 Volumen an sterilem Wasser	Schritt 2 Volumen von 2 % Lidocain	Ausfahrbares Volumen*†
* Es ist ausreichend Überschuss vorhanden, um die Entnahme des angegebenen Volumens zu ermöglichen. † Die endgültige Lidocain-Konzentration entspricht in etwa der Konzentration, die man erhält, wenn eine 0,5 %ige Lidocain-Hydrochlorid-Lösung als Verdünnungsmittel verwendet wird.
1 g Fläschchen	333 mg/ml	2,0 ml	0,6 ml	3 ml
	250 mg/ml	2,8 ml	1,0 ml	4 ml
2 g Fläschchen	333 mg/ml	3,8 ml	1,2 ml	6 ml
	250 mg/ml	5,4 ml	1,8 ml	8 ml

Wenn ein anderes Verdünnungsmittel als Lidocain-HCl-Injektion (USP) verwendet wird, rekonstituieren Sie es wie folgt:

	Cefoperazon-Konzentration	Volumen des hinzuzufügenden Verdünnungsmittels	Ausziehbares Volumen*
* Es ist ausreichend Überschuss vorhanden, um die Entnahme des angegebenen Volumens zu ermöglichen.
1 g Fläschchen	333 mg/ml	2,6 ml	3 ml
	250 mg/ml	3,8 ml	4 ml
2 g Fläschchen	333 mg/ml	5,0 ml	6 ml
	250 mg/ml	7,2 ml	8 ml

Lagerung und Handhabung

CEFOBID (steriles Cefoperazon) muss vor der Rekonstitution bei oder unter 25 °C (77 °F) gelagert und vor Licht geschützt werden. Nach der Rekonstitution ist kein Lichtschutz erforderlich.

Die folgenden parenteralen Verdünnungsmittel und ungefähren Konzentrationen von CEFOBID liefern unter den folgenden Bedingungen für die angegebenen Zeiträume stabile Lösungen. (Nach Ablauf der angegebenen Zeiträume sollten nicht verwendete Lösungsportionen verworfen werden.)

Raumtemperatur (15–25 °C/59–77 °F)
24 Stunden	Ungefähre Konzentrationen
Bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke [Benzyl Alcohol or Parabens] (USP)	300 mg/ml
5 % Dextrose-Injektion (USP)	2 mg bis 50 mg/ml
5 % Dextrose und Ringer-Laktat-Injektion	2 mg bis 50 mg/ml
5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg bis 50 mg/ml
5 % Dextrose und 0,2 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg bis 50 mg/ml
10 % Dextrose-Injektion (USP)	2 mg bis 50 mg/ml
Ringer-Laktat-Injektion (USP)	2 mg/ml
0,5 % Lidocainhydrochlorid-Injektion (USP)	300 mg/ml
0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg bis 300 mg/ml
Normosol® M und 5 % Dextrose-Injektion	2 mg bis 50 mg/ml
Normosol® R	2 mg bis 50 mg/ml
Steriles Wasser zur Injektion	300 mg/ml
Rekonstituierte CEFOBID-Lösungen können in Glas- oder Kunststoffspritzen oder in Glas- oder flexiblen Kunststoffbehältern für parenterale Lösungen aufbewahrt werden.

Kühlschranktemperatur (2°–8°C/36°–46°F)
5 Tage	Ungefähre Konzentrationen
Bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke [Benzyl Alcohol or Parabens] (USP)	300 mg/ml
5 % Dextrose-Injektion (USP)	2 mg bis 50 mg/ml
5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg bis 50 mg/ml
5 % Dextrose und 0,2 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg bis 50 mg/ml
Ringer-Laktat-Injektion (USP)	2 mg/ml
0,5 % Lidocainhydrochlorid-Injektion (USP)	300 mg/ml
0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg bis 300 mg/ml
Normosol® M und 5 % Dextrose-Injektion	2 mg bis 50 mg/ml
Normosol® R	2 mg bis 50 mg/ml
Steriles Wasser zur Injektion	300 mg/ml
Rekonstituierte CEFOBID-Lösungen können in Glas- oder Kunststoffspritzen oder in Glas- oder flexiblen Kunststoffbehältern für parenterale Lösungen aufbewahrt werden.

Gefriertemperatur –20° bis –10°C/–4° bis 14°F)
3 Wochen	Ungefähre Konzentrationen
5 % Dextrose-Injektion (USP)	50 mg/ml
5 % Dextrose und 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg/ml
5 % Dextrose und 0,2 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	2 mg/ml
5 Wochen
0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP)	300 mg/ml
Steriles Wasser zur Injektion	300 mg/ml
Rekonstituierte CEFOBID-Lösungen können in Kunststoffspritzen oder in flexiblen Kunststoffbehältern für parenterale Lösungen aufbewahrt werden. Gefrorene Proben sollten vor der Verwendung bei Raumtemperatur aufgetaut werden. Nach dem Auftauen sollten nicht verwendete Teile entsorgt werden. Nicht wieder einfrieren.

Wie wird Cefobid verabreicht?

CEFOBID (steriles Cefoperazon) ist in Fläschchen mit Cefoperazon-Natrium entsprechend 1 g Cefoperazon × 10 (NDC 0049-1201-83) und 2 g Cefoperazon × 10 (NDC 0049-1202-83) zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung erhältlich.

CEFOBID (steriles Cefoperazon) ist in 10-g-Apotheken-Großpackungen (NDC 0049-1219-28) zur intravenösen Verabreichung erhältlich.

Nur Rx

LAB-0033-5.0

CEFOBID

Cefoperazon-Pulver, zur Lösung

Produktinformation
Produktart	Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament	Artikelcode (Quelle)	NDC:0049-1201
Verwaltungsweg	INTRAVENÖS

Name der Zutat	Basis der Stärke	Stärke
Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit
Cefoperazon (UNII: 7U75I1278D) (Cefoperazon – UNII: 7U75I1278D)		1 g

Name der Zutat	Stärke
Inaktive Zutaten
Natrium ()

#	Produktcode	Paketbeschreibung	Startdatum des Marketings	Enddatum des Marketings
Verpackung
1	NDC:0049-1201-83	10-in-1-PAKET