Donepezil ER-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Donepezilhydrochlorid-Tabletten
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von DONEPEZIL HYDROCHLORID TABLETS erforderlich sind. siehe vollständige Verschreibungsinformationen für DONEPEZIL HYDROCHLORID TABLETTEN.
Donepezilhydrochlorid (Donepezilhydrochlorid) TABLETTE, zur oralen Anwendung.
Erste US-Zulassung: 1996
Indikationen und Verwendung für Donepezil ER-Tabletten
Donepezilhydrochlorid-Tabletten sind Acetylcholinesterase-Hemmer, die zur Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert sind. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Alzheimer-Krankheit nachgewiesen (1)
Dosierung und Verabreichung von Donepezil ER-Tabletten
- Leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit: 5 mg bis 10 mg einmal täglich (2.1)
- Mittelschwere bis schwere Alzheimer-Krankheit: 10 mg bis 23 mg einmal täglich (2.2)
Darreichungsformen und Stärken
- Tabletten: 23 mg (3)
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid oder Piperidinderivate (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Cholinesterasehemmer verstärken wahrscheinlich die Muskelentspannung vom Succinylcholin-Typ während der Narkose (5.1)
- Cholinesterasehemmer können vagotonische Wirkungen auf die Sinus- und Atrioventrikularknoten haben, die sich in Bradykardie oder Herzblock äußern (5.2).
- Donepezilhydrochlorid-Tabletten können Erbrechen verursachen. Die Patienten sollten zu Beginn der Behandlung und nach Dosiserhöhungen engmaschig überwacht werden (5.3).
- Patienten sollten engmaschig auf Symptome einer aktiven oder okkulten gastrointestinalen Blutung überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Geschwüren (5.4).
- Die Einnahme von Donepezilhydrochlorid-Tabletten in einer Dosis von 23 mg einmal täglich ist mit Gewichtsverlust verbunden (5,5).
- Cholinomimetika können Blasenabflussbehinderungen verursachen (5.6)
- Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial haben, generalisierte Krämpfe auszulösen (5.7).
- Cholinesterasehemmer sollten Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht verschrieben werden (5.8).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten sind Übelkeit, Durchfall, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Müdigkeit und Anorexie (6.1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an TWi Pharmaceuticals, Inc. unter 1-844-518-2989 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder
www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Cholinesterasehemmer haben das Potenzial, die Wirkung anticholinerger Medikamente zu beeinträchtigen (7.1).
- Bei gleichzeitiger Gabe von Succinylcholin, ähnlichen neuromuskulären Blockern oder cholinergen Agonisten ist ein synergistischer Effekt zu erwarten (7.2).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft: Basierend auf Tierversuchen können Donepezilhydrochlorid-Tabletten den Fötus schädigen (8.1).
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 6/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Donepezil ER-Tabletten
Donepezilhydrochlorid-Tabletten sind zur Behandlung von Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Alzheimer-Krankheit nachgewiesen.
2. Dosierung und Verabreichung von Donepezil ER-Tabletten
2.1 Dosierung bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit
Die empfohlene Anfangsdosis von Donepezilhydrochlorid-Tabletten beträgt 5 mg, einmal täglich abends kurz vor dem Schlafengehen verabreicht. Die empfohlene Höchstdosis von Donepezilhydrochlorid-Tabletten bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit beträgt 10 mg pro Tag. Eine Dosis von 10 mg sollte erst verabreicht werden, wenn die Patienten 4 bis 6 Wochen lang eine tägliche Dosis von 5 mg erhalten haben.
2.2 Dosierung bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit
Die empfohlene Anfangsdosis von Donepezilhydrochlorid-Tabletten beträgt 5 mg, einmal täglich abends kurz vor dem Schlafengehen verabreicht. Die empfohlene Höchstdosis von Donepezilhydrochlorid-Tabletten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit beträgt 23 mg pro Tag. Eine Dosis von 10 mg sollte erst verabreicht werden, wenn die Patienten 4 bis 6 Wochen lang eine tägliche Dosis von 5 mg erhalten haben. Eine Dosis von 23 mg pro Tag sollte erst verabreicht werden, wenn die Patienten mindestens 3 Monate lang eine tägliche Dosis von 10 mg erhalten haben.
2.3 Verwaltungsinformationen
Donepezilhydrochlorid-Tabletten sollten abends kurz vor dem Schlafengehen eingenommen werden. Donepezilhydrochlorid-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Donepezilhydrochlorid-23-mg-Tablette darf nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden.
3. Darreichungsformen und Stärken
Donepezilhydrochlorid-Tabletten, USP, werden als filmbeschichtete, runde Tabletten mit 23 mg Donepezilhydrochlorid geliefert.
- Die 23-mg-Filmtabletten sind weiß, auf der einen Seite mit dem Aufdruck „T004“ in schwarzer Tinte und auf der anderen Seite unbedruckt.
4. Kontraindikationen
Donepezilhydrochlorid-Tabletten sind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Donepezilhydrochlorid oder Piperidinderivate kontraindiziert.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Anästhesie
Donepezilhydrochlorid-Tabletten verstärken als Cholinesterasehemmer wahrscheinlich die Muskelentspannung vom Succinylcholin-Typ während der Narkose.
5.2 Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer vagotonische Wirkungen auf die Sinus- und Atrioventrikularknoten haben. Dieser Effekt kann sich bei Patienten mit und ohne bekannte zugrunde liegende Herzleitungsstörungen als Bradykardie oder Herzblock manifestieren. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten wurde über synkopale Episoden berichtet.
5.3 Übelkeit und Erbrechen
Es wurde gezeigt, dass Donepezilhydrochlorid-Tabletten als vorhersehbare Folge seiner pharmakologischen Eigenschaften Durchfall, Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Wenn diese Wirkungen auftreten, treten sie bei der 10-mg-/Tag-Dosis häufiger auf als bei der 5-mg-/Tag-Dosis und bei der 23-mg-Dosis häufiger als bei der 10-mg-Dosis. Insbesondere in einer kontrollierten Studie, in der eine Dosis von 23 mg/Tag mit einer Dosis von 10 mg/Tag bei Patienten verglichen wurde, die mindestens drei Monate lang mit 10 mg Donepezil/Tag behandelt wurden, war die Häufigkeit von Übelkeit in der 23-mg-Gruppe deutlich höher als bei den Patienten, die weiterhin 10 mg/Tag einnahmen (11,8 % bzw. 3,4 %), und die Inzidenz von Erbrechen war in der 23-mg-Gruppe deutlich höher als in der 10-mg-Gruppe (9,2 % bzw. 2,5 %). ). Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Erbrechen abbrachen, war in der 23-mg-Gruppe deutlich höher als in der 10-mg-Gruppe (2,9 % vs. 0,4 %).
Obwohl diese Wirkungen in den meisten Fällen vorübergehender Natur waren, manchmal ein bis drei Wochen andauerten und bei fortgesetzter Anwendung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten nachließen, sollten die Patienten zu Beginn der Behandlung und nach Dosiserhöhungen engmaschig beobachtet werden.
5.4 Magengeschwüre und Magen-Darm-Blutungen
Es ist zu erwarten, dass Cholinesterasehemmer aufgrund ihrer primären Wirkung die Magensäuresekretion aufgrund einer erhöhten cholinergen Aktivität erhöhen. Daher sollten Patienten engmaschig auf Symptome aktiver oder okkulter gastrointestinaler Blutungen überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Geschwüren, z. B. bei Patienten mit einer Geschwürerkrankung in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die gleichzeitig nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) einnehmen. Klinische Studien mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten in einer Dosis von 5 mg/Tag bis 10 mg/Tag haben im Vergleich zu Placebo keinen Anstieg der Häufigkeit von Magengeschwüren oder Magen-Darm-Blutungen gezeigt. Die Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Studie mit 23 mg/Tag zeigten im Vergleich zu 10 mg/Tag einen Anstieg der Inzidenz von Magengeschwüren (0,4 % gegenüber 0,2 %) und gastrointestinalen Blutungen an jeder Stelle (1,1 % gegenüber 0,6 %). ).
5.5 Gewichtsverlust
Gewichtsverlust wurde als Nebenwirkung bei 4,7 % der Patienten berichtet, die Donepezilhydrochlorid-Tabletten in einer Dosis von 23 mg/Tag erhielten, verglichen mit 2,5 % der Patienten, die 10 mg/Tag erhielten. Im Vergleich zu ihrem Ausgangsgewicht wurde bei 8,4 % der Patienten, die 23 mg/Tag einnahmen, am Ende der Studie eine Gewichtsabnahme von ≥ 7 % festgestellt, während bei 4,9 % der Patienten, die 10 mg/Tag einnahmen, ein Gewichtsverlust von ≥ 7 % festgestellt wurde ≥ 7 % am Ende der Studie.
5.6 Urogenitalerkrankungen
Obwohl in klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht beobachtet, können Cholinomimetika eine Obstruktion des Blasenausflusses verursachen.
5.7 Neurologische Erkrankungen: Anfälle
Es wird angenommen, dass Cholinomimetika ein gewisses Potenzial haben, generalisierte Krämpfe auszulösen. Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Krankheit sein.
5.8 Lungenerkrankungen
Aufgrund ihrer cholinomimetischen Wirkung sollten Cholinesterasehemmer bei Patienten mit Asthma oder obstruktiver Lungenerkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht verschrieben werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen
[see Warnings and Precautions (
5.2)] - Übelkeit und Erbrechen
[see Warnings and Precautions (
5.3)] - Magengeschwüre und Magen-Darm-Blutungen
[see Warnings and Precautions (
5.4)] - Gewichtsverlust
[see Warnings and Precautions (
5.5)] - Urogenitalerkrankungen
[see Warnings and Precautions (
5.6)] - Neurologische Erkrankungen: Anfälle
[see Warnings and Precautions (
5.7)] - Lungenerkrankungen
[see Warnings and Precautions (
5.8)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Donepezilhydrochlorid-Tabletten wurden im Rahmen klinischer Studien weltweit an über 1.700 Personen verabreicht. Ungefähr 1.200 dieser Patienten wurden mindestens drei Monate lang behandelt, und mehr als 1.000 Patienten wurden mindestens sechs Monate lang behandelt. An kontrollierten und unkontrollierten Studien in den Vereinigten Staaten nahmen etwa 900 Patienten teil. In Bezug auf die höchste Dosis von 10 mg/Tag umfasst diese Population 650 Patienten, die 3 Monate lang behandelt wurden, 475 Patienten, die 6 Monate lang behandelt wurden, und 116 Patienten, die über 1 Jahr lang behandelt wurden. Der Bereich der Patientenexposition liegt zwischen 1 und 1.214 Tagen.
Leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit
Nebenwirkungen, die zum Absetzen führen
Die Abbruchraten aus kontrollierten klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten aufgrund von Nebenwirkungen waren in den Behandlungsgruppen mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten 5 mg/Tag mit etwa 5 % mit denen der Placebo-Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Abbruchrate der Patienten, die eine 7-tägige Eskalation von 5 mg/Tag auf 10 mg/Tag erhielten, war mit 13 % höher.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, definiert als solche, die bei mindestens 2 % der Patienten auftraten und mindestens doppelt so häufig auftraten wie bei Placebo-Patienten, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
| Nebenwirkungen |
Placebo (n=355) % |
5 mg/Tag (n=350) % |
10 mg/Tag (n=315) % |
| Brechreiz | 1 | 1 | 3 |
| Durchfall | 0 | <1 | 3 |
| Erbrechen | <1 | <1 | 2 |
Die häufigsten Nebenwirkungen, definiert als solche, die bei Patienten, die 10 mg/Tag und doppelt so häufig wie Placebo erhalten, mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % auftreten, werden größtenteils durch die cholinomimetischen Wirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten vorhergesagt. Dazu gehören Übelkeit, Durchfall, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Müdigkeit und Anorexie. Diese Nebenwirkungen waren häufig vorübergehender Natur und verschwanden während der fortgesetzten Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war.
Es gibt Hinweise darauf, dass die Häufigkeit dieser häufigen Nebenwirkungen durch die Titrationsrate beeinflusst werden kann. Es wurde eine offene Studie mit 269 Patienten durchgeführt, die in den 15- und 30-wöchigen Studien ein Placebo erhielten. Diese Patienten wurden über einen Zeitraum von 6 Wochen auf eine Dosis von 10 mg/Tag titriert. Die Häufigkeit häufiger Nebenwirkungen war niedriger als bei Patienten, die in den kontrollierten klinischen Studien über eine Woche auf 10 mg/Tag eingestellt wurden, und war vergleichbar mit denen, die bei Patienten beobachtet wurden, die 5 mg/Tag erhielten.
In Tabelle 2 finden Sie einen Vergleich der häufigsten Nebenwirkungen nach ein- und sechswöchigen Titrationsschemata.
| Keine Titration | Eine Woche Titration | Sechswöchige Titration | ||
| Nebenwirkungen |
Placebo % |
5 mg/Tag % |
10 mg/Tag % |
10 mg/Tag % |
| Brechreiz | 6 | 5 | 19 | 6 |
| Durchfall | 5 | 8 | 15 | 9 |
| Schlaflosigkeit | 6 | 6 | 14 | 6 |
| Ermüdung | 3 | 4 | 8 | 3 |
| Erbrechen | 3 | 3 | 8 | 5 |
| Muskelkrämpfe | 2 | 6 | 8 | 3 |
| Anorexie | 2 | 3 | 7 | 3 |
In Tabelle 3 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 2 % der Patienten in gepoolten, placebokontrollierten Studien auftraten, die entweder 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten erhielten, und bei denen die Häufigkeit des Auftretens bei Patienten, die mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelt wurden, höher war als bei Patienten, die Placebo erhielten . Im Allgemeinen traten Nebenwirkungen häufiger bei weiblichen Patienten und mit zunehmendem Alter auf.
| Nebenwirkungen |
Placebo % |
Donepezilhydrochlorid-Tabletten % |
| Prozentsatz der Patienten mit Nebenwirkungen | 72 | 74 |
| Brechreiz | 6 | 11 |
| Durchfall | 5 | 10 |
| Kopfschmerzen | 9 | 10 |
| Schlaflosigkeit | 6 | 9 |
| Schmerzen, verschiedene Lokalisationen | 8 | 9 |
| Schwindel | 6 | 8 |
| Unfall | 6 | 7 |
| Muskelkrämpfe | 2 | 6 |
| Ermüdung | 3 | 5 |
| Erbrechen | 3 | 5 |
| Anorexie | 2 | 4 |
| Ekchymose | 3 | 4 |
| Abnormale Träume | 0 | 3 |
| Depression | <1 | 3 |
| Gewichtsverlust | 1 | 3 |
| Arthritis | 1 | 2 |
| Häufiges Wasserlassen | 1 | 2 |
| Schläfrigkeit | <1 | 2 |
| Synkope | 1 | 2 |
Schwere Alzheimer-Krankheit (Donepezilhydrochlorid-Tabletten 5 mg/Tag und 10 mg/Tag)
Donepezilhydrochlorid-Tabletten wurden über 600 Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit im Rahmen klinischer Studien mit einer Dauer von mindestens sechs Monaten verabreicht, darunter drei doppelblinde, placebokontrollierte Studien, von denen zwei eine offene Verlängerung hatten.
Nebenwirkungen, die zum Absetzen führen
Die Abbruchraten aus kontrollierten klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten aufgrund von Nebenwirkungen betrugen bei Patienten mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten etwa 12 % im Vergleich zu 7 % bei Placebo-Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten und als solche definiert wurden, die bei mindestens 2 % der Donepezilhydrochlorid-Tabletten-Patienten auftraten und mindestens doppelt so häufig vorkamen wie unter Placebo, waren Anorexie (2 % gegenüber 1 % unter Placebo), Übelkeit (2 % vs. <1 % Placebo), Durchfall (2 % vs. 0 % Placebo) und Harnwegsinfektion (2 % vs. 1 % Placebo).
Die häufigsten Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, definiert als solche, die bei Patienten, die Donepezilhydrochlorid-Tabletten erhalten, mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % und doppelt so häufig oder häufiger als unter Placebo auftreten, werden größtenteils durch die cholinomimetischen Wirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten vorhergesagt. Dazu gehören Durchfall, Anorexie, Erbrechen, Übelkeit und Ekchymose. Diese Nebenwirkungen waren häufig vorübergehender Natur und verschwanden während der fortgesetzten Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war.
In Tabelle 4 sind Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 2 % der Patienten in gepoolten, placebokontrollierten Studien auftraten, die 5 mg oder 10 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten erhielten, und bei denen die Häufigkeit des Auftretens bei Patienten, die mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelt wurden, höher war als bei Patienten, die Placebo erhielten.
| Körpersystem/Nebenwirkung |
Placebo % |
Donepezilhydrochlorid-Tabletten % |
| Prozentsatz der Patienten mit Nebenwirkungen | 73 | 81 |
| Unfall | 12 | 13 |
| Infektion | 9 | 11 |
| Durchfall | 4 | 10 |
| Anorexie | 4 | 8 |
| Erbrechen | 4 | 8 |
| Brechreiz | 2 | 6 |
| Schlaflosigkeit | 4 | 5 |
| Ekchymose | 2 | 5 |
| Kopfschmerzen | 3 | 4 |
| Hypertonie | 2 | 3 |
| Schmerz | 2 | 3 |
| Rückenschmerzen | 2 | 3 |
| Ekzem | 2 | 3 |
| Halluzinationen | 1 | 3 |
| Feindseligkeit | 2 | 3 |
| Anstieg der Kreatin-Phosphokinase | 1 | 3 |
| Nervosität | 2 | 3 |
| Fieber | 1 | 2 |
| Brustschmerzen | <1 | 2 |
| Verwirrung | 1 | 2 |
| Dehydrierung | 1 | 2 |
| Depression | 1 | 2 |
| Schwindel | 1 | 2 |
| Emotionale Labilität | 1 | 2 |
| Blutung | 1 | 2 |
| Hyperlipämie | <1 | 2 |
| Persönlichkeitsstörung | 1 | 2 |
| Schläfrigkeit | 1 | 2 |
| Synkope | 1 | 2 |
| Harninkontinenz | 1 | 2 |
Mittelschwere bis schwere Alzheimer-Krankheit (Donepezilhydrochlorid-Tabletten 23 mg/Tag)
Donepezilhydrochlorid-Tabletten 23 mg/Tag wurden in klinischen Studien weltweit an über 1300 Personen verabreicht. Ungefähr 1050 dieser Patienten wurden mindestens drei Monate lang behandelt, und mehr als 950 Patienten wurden mindestens sechs Monate lang behandelt. Die Spanne der Patientenexposition reichte von 1 bis über 500 Tagen.
Nebenwirkungen, die zum Absetzen führen
Die Abbruchrate einer kontrollierten klinischen Studie mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten 23 mg/Tag aufgrund von Nebenwirkungen war höher (19 %) als in der Behandlungsgruppe mit 10 mg/Tag (8 %). Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, definiert als solche, die bei mindestens 1 % der Patienten auftraten und größer waren als die, die bei 10 mg/Tag auftraten, sind in Tabelle 5 aufgeführt.
| Nebenwirkungen |
23 mg/Tag (n=963) % |
10 mg/Tag (n=471) % |
| Erbrechen | 3 | 0 |
| Durchfall | 2 | 0 |
| Brechreiz | 2 | 0 |
| Schwindel | 1 | 0 |
Die meisten Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen in der 23-mg-Gruppe erfolgten im ersten Behandlungsmonat.
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Donepezilhydrochlorid-Tabletten 23 mg/Tag
Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % auftreten, gehören Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Anorexie.
Tabelle 6 listet Nebenwirkungen auf, die bei mindestens 2 % der Patienten auftraten, die 23 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten pro Tag erhielten, und zwar häufiger als bei denen, die 10 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten pro Tag erhielten, in einer kontrollierten klinischen Studie, in der die beiden Dosen verglichen wurden . In dieser Studie gab es keine wesentlichen Unterschiede in der Art der Nebenwirkungen bei Patienten, die Donepezilhydrochlorid-Tabletten mit oder ohne Memantin einnahmen.
| Nebenwirkungen |
23 mg/Tag (n=963) % |
10 mg/Tag (n=471) % |
| Prozentsatz der Patienten mit Nebenwirkungen | 74 | 64 |
| Brechreiz | 12 | 3 |
| Erbrechen | 9 | 3 |
| Durchfall | 8 | 5 |
| Anorexie | 5 | 2 |
| Schwindel | 5 | 3 |
| Gewichtsverlust | 5 | 3 |
| Kopfschmerzen | 4 | 3 |
| Schlaflosigkeit | 3 | 2 |
| Harninkontinenz | 3 | 1 |
| Asthenie | 2 | 1 |
| Prellung | 2 | 0 |
| Ermüdung | 2 | 1 |
| Schläfrigkeit | 2 | 1 |
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Bauchschmerzen, Unruhe, Aggression, Cholezystitis, Verwirrtheit, Krämpfe, Halluzinationen, Herzblock (alle Arten), hämolytische Anämie, Hepatitis, Hyponatriämie, malignes neuroleptisches Syndrom, Pankreatitis, Hautausschlag, Rhabdomyolyse, QTc-Verlängerung und Torsade de Pointes.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Anwendung mit Anticholinergika
Aufgrund ihres Wirkmechanismus können Cholinesterasehemmer die Wirkung von Anticholinergika beeinträchtigen.
7.2 Verwendung mit Cholinomimetika und anderen Cholinesterasehemmern
Eine synergistische Wirkung ist zu erwarten, wenn Cholinesterasehemmer gleichzeitig mit Succinylcholin, ähnlichen neuromuskulären Blockern oder cholinergen Agonisten wie Bethanechol verabreicht werden.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Es liegen keine ausreichenden Daten zu den Entwicklungsrisiken vor, die mit der Anwendung von Donepezihydrochlorid-Tabletten bei schwangeren Frauen verbunden sind. In Tierversuchen wurde keine Entwicklungstoxizität beobachtet, wenn Donepezil trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurde, aber die Verabreichung an Ratten während der letzten Phase der Trächtigkeit und während der gesamten Laktation führte bei klinisch relevanten Dosen zu einer erhöhten Anzahl von Totgeburten und einer verringerten Überlebensrate der Nachkommen [see Data]. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %. Die Hintergrundrisiken schwerwiegender Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe sind unbekannt.
Daten
Tierdaten
Die orale Verabreichung von Donepezil an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte bei Dosen von bis zu 16 mg/kg/Tag (ungefähr dem Sechsfachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) zu keinen teratogenen Wirkungen [MRHD] von 23 mg/Tag auf einer mg/m
2 Basis) und 10 mg/kg/Tag (ungefähr das Siebenfache der MRHD auf einer mg/m²).
2 Basis) bzw. Die orale Verabreichung von Donepezil (1, 3, 10 mg/kg/Tag) an Ratten während der späten Trächtigkeit und während der gesamten Laktation bis zur Entwöhnung führte bei der höchsten Dosis zu einem Anstieg der Totgeburten und einer verringerten Überlebensrate der Nachkommen bis zum 4. Tag nach der Geburt. Die wirkungslose Dosis von 3 mg/kg/Tag entspricht in etwa der MRHD pro mg/m
2 Basis.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorkommen von Donepezil oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor.
Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Donepezilhydrochlorid-Tabletten und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrie
Die Alzheimer-Krankheit ist eine Erkrankung, die vor allem bei Personen über 55 Jahren auftritt. Das Durchschnittsalter der Patienten, die an den klinischen Studien mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten teilnahmen, betrug 73 Jahre; 80 % dieser Patienten waren zwischen 65 und 84 Jahre alt und 49 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die im Abschnitt „Klinische Studien“ dargestellten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten wurden von diesen Patienten erhoben. Bei den meisten Nebenwirkungen, die von Patientengruppen im Alter von ≥ 65 Jahren und < 65 Jahren berichtet wurden, gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede.
8.6 Personen mit geringerem Gewicht
In der kontrollierten klinischen Studie berichteten Patienten in der Behandlungsgruppe mit 23 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten mit einem Gewicht von < 55 kg über mehr Übelkeit, Erbrechen und Gewichtsabnahme als Patienten mit einem Gewicht von 55 kg oder mehr. Es gab auch mehr Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen. Dieser Befund könnte mit einer höheren Plasmaexposition in Verbindung mit einem geringeren Gewicht zusammenhängen.
10. Überdosierung
Da sich die Strategien zur Behandlung einer Überdosierung ständig weiterentwickeln, ist es ratsam, sich an ein Giftinformationszentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosierung eines Arzneimittels einzuholen.
Wie in jedem Fall einer Überdosierung sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine Überdosierung mit Cholinesterasehemmern kann zu einer cholinergen Krise führen, die durch schwere Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluss, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Kollaps und Krämpfe gekennzeichnet ist. Eine zunehmende Muskelschwäche ist möglich und kann bei Beteiligung der Atemmuskulatur zum Tod führen. Tertiäre Anticholinergika wie Atropin können als Gegenmittel bei einer Überdosierung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten eingesetzt werden. Es wird empfohlen, intravenöses, auf die Wirkung abgestimmtes Atropinsulfat zu verabreichen: eine Anfangsdosis von 1,0 bis 2,0 mg i.v. mit weiteren Dosen je nach klinischem Ansprechen. Bei anderen Cholinomimetika wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit quartären Anticholinergika wie Glycopyrrolat über atypische Reaktionen auf Blutdruck und Herzfrequenz berichtet. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid-Tabletten und/oder seine Metaboliten durch Dialyse (Hämodialyse, Peritonealdialyse oder Hämofiltration) entfernt werden können.
Zu den dosisabhängigen Anzeichen einer Toxizität bei Tieren gehörten verminderte Spontanbewegungen, Bauchlage, schwankender Gang, Tränenfluss, klonische Krämpfe, verminderte Atmung, Speichelfluss, Miosis, Zittern, Faszikulationen und eine niedrigere Körperoberflächentemperatur.
11. Beschreibung der Donepezil ER-Tabletten
Donepezilhydrochlorid-Tabletten USP sind ein reversibler Inhibitor des Enzyms Acetylcholinesterase, chemisch bekannt als (±)-2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]Methyl]-1H-inden-1-on-hydrochlorid. Donepezilhydrochlorid wird in der pharmakologischen Literatur üblicherweise als E2020 bezeichnet. Es hat eine empirische Formel von C
24H
29NEIN
3HCl und ein Molekulargewicht von 415,96. Donepezilhydrochlorid ist ein weißes kristallines Pulver und ist in Chloroform frei löslich, löslich in Wasser und Eisessig, schwer löslich in Ethanol und Acetonitril und praktisch unlöslich in Ethylacetat und n-Hexan.
Donepezilhydrochlorid-Tabletten USP sind zur oralen Verabreichung in Filmtabletten mit 23 mg Donepezilhydrochlorid erhältlich.
Zu den inaktiven Inhaltsstoffen in 23-mg-Tabletten gehören Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Titandioxid, Talk, Natriumhydroxid, Triethylcitrat, Eisenoxidschwarz und Propylenglykol.
USP-Auflösungstest steht noch aus.
USP-Test auf organische Verunreinigungen steht noch aus.
12. Donepezil ER-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Aktuelle Theorien zur Pathogenese der kognitiven Anzeichen und Symptome der Alzheimer-Krankheit führen einige davon auf einen Mangel an cholinerger Neurotransmission zurück.
Es wird angenommen, dass Donepezilhydrochlorid seine therapeutische Wirkung durch eine Verbesserung der cholinergen Funktion entfaltet. Dies wird erreicht, indem die Konzentration von Acetylcholin durch reversible Hemmung seiner Hydrolyse durch Acetylcholinesterase erhöht wird. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Donepezil den Verlauf des zugrunde liegenden Demenzprozesses verändert.
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Donepezil ist über einen Dosisbereich von 1–10 mg einmal täglich linear. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Donepezilhydrochlorid-Tabletten werden nicht durch die Nahrung beeinflusst. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse der Plasma-Donepezil-Konzentrationen, die bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit gemessen wurden, wird nach oraler Gabe die maximale Plasmakonzentration für Donepezilhydrochlorid-23-mg-Tabletten in etwa 8 Stunden erreicht, verglichen mit 3 Stunden für Donepezilhydrochlorid-10-mg-Tabletten. Die maximalen Plasmakonzentrationen waren bei Donepezilhydrochlorid-23-mg-Tabletten etwa doppelt so hoch wie bei Donepezilhydrochlorid-10-mg-Tabletten.
Donepezilhydrochlorid ODT 5 mg und 10 mg sind bioäquivalent zu Donepezilhydrochlorid 5 mg bzw. 10 mg Tabletten. Mit Donepezilhydrochlorid ODT wurde keine Studie zur Wirkung von Nahrungsmitteln durchgeführt; Es wird jedoch erwartet, dass die Wirkung von Nahrungsmitteln mit Donepezilhydrochlorid-ODT minimal ist. Donepezilhydrochlorid ODT kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Donepezil beträgt etwa 70 Stunden und die mittlere scheinbare Plasmaclearance (Cl/F) beträgt 0,13–0,19 l/h/kg. Nach mehrfacher Gabe reichert sich Donepezil im Plasma um das 4- bis 7-fache an und der Steady State wird innerhalb von 15 Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 12–16 l/kg. Donepezil ist zu etwa 96 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumine (etwa 75 %) und alpha1-saures Glykoprotein (etwa 21 %) im Konzentrationsbereich von 2–1000 ng/ml.
Donepezil wird sowohl unversehrt im Urin ausgeschieden als auch weitgehend zu vier Hauptmetaboliten, von denen zwei bekanntermaßen aktiv sind, und einer Reihe kleinerer Metaboliten, von denen nicht alle identifiziert wurden, metabolisiert. Donepezil wird durch die CYP 450-Isoenzyme 2D6 und 3A4 metabolisiert und einer Glucuronidierung unterzogen. Nach Verabreichung von
14Die Plasmaradioaktivität von C-markiertem Donepezil, ausgedrückt als Prozentsatz der verabreichten Dosis, lag hauptsächlich als intaktes Donepezil (53 %) und als 6-O-Desmethyldonepezil (11 %) vor, von dem berichtet wurde, dass es AChE hemmt Ausmaß wie Donepezil
in vitro und wurde im Plasma in Konzentrationen gefunden, die etwa 20 % von Donepezil entsprachen. Ungefähr 57 % bzw. 15 % der gesamten Radioaktivität wurden über einen Zeitraum von 10 Tagen im Urin bzw. im Kot wiedergefunden, während 28 % nicht wiedergefunden wurden und etwa 17 % der Donepezil-Dosis als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden wurden. Die Untersuchung der Wirkung des CYP2D6-Genotyps bei Alzheimer-Patienten zeigte Unterschiede in den Clearance-Werten zwischen den Untergruppen des CYP2D6-Genotyps. Im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern hatten langsame Metabolisierer eine um 31,5 % langsamere Clearance und ultraschnelle Metabolisierer hatten eine um 24 % schnellere Clearance.
Lebererkrankung
In einer Studie mit 10 Patienten mit stabiler alkoholischer Zirrhose war die Clearance von Donepezilhydrochlorid-Tabletten im Vergleich zu 10 gesunden Probanden gleichen Alters und Geschlechts um 20 % verringert.
Nierenkrankheit
In einer Studie mit 11 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (ClC < 18 ml/min/1,73 m). 2) Die Clearance von Donepezilhydrochlorid-Tabletten unterschied sich nicht von der von 11 gesunden Probanden gleichen Alters und Geschlechts.
Alter
Es wurde keine formelle pharmakokinetische Studie durchgeführt, um altersbedingte Unterschiede in der Pharmakokinetik von Donepezilhydrochlorid-Tabletten zu untersuchen. Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass die Clearance von Donepezil bei Patienten mit zunehmendem Alter abnimmt. Im Vergleich zu 65-jährigen Probanden weisen 90-jährige Probanden eine um 17 % geringere Clearance auf, während bei 40-jährigen Probanden eine um 33 % erhöhte Clearance zu verzeichnen ist. Der Einfluss des Alters auf die Donepezil-Clearance ist möglicherweise klinisch nicht signifikant.
Geschlecht und Rasse
Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Geschlecht und Rasse auf die Disposition von Donepezilhydrochlorid-Tabletten zu untersuchen. Eine retrospektive pharmakokinetische Analyse und eine populationspharmakokinetische Analyse der Plasma-Donepezil-Konzentrationen, die bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit gemessen wurden, weisen jedoch darauf hin, dass Geschlecht und Rasse (Japaner und Kaukasier) die Clearance von Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht wesentlich beeinflussten.
Körpergewicht
Es wurde ein Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Clearance festgestellt. Im Körpergewichtsbereich von 50 kg bis 110 kg stieg die Clearance von 7,77 l/h auf 14,04 l/h, mit einem Wert von 10 l/h für 70 kg schwere Personen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Wirkung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
NEIN
in vivo In klinischen Studien wurde die Wirkung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten auf die Clearance von Arzneimitteln untersucht, die über CYP 3A4 (z. B. Cisaprid, Terfenadin) oder CYP 2D6 (z. B. Imipramin) metabolisiert werden. Jedoch,
in vitro Studien zeigen eine geringe Bindungsrate an diese Enzyme (mittlerer Ki etwa 50–130 μM), was angesichts der therapeutischen Plasmakonzentrationen von Donepezil (164 nM) auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Beeinträchtigung hinweist. Bezogen auf
in vitro Studien zufolge zeigt Donepezil in klinisch relevanten Konzentrationen kaum oder keine Hinweise auf eine direkte Hemmung von CYP2B6, CYP2C8 und CYP2C19.
Ob Donepezilhydrochlorid-Tabletten ein Potenzial für eine Enzyminduktion haben, ist nicht bekannt. Formale pharmakokinetische Studien untersuchten das Potenzial von Donepezilhydrochlorid-Tabletten für Wechselwirkungen mit Theophyllin, Cimetidin, Warfarin, Digoxin und Ketoconazol. Es wurden keine Auswirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten auf die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel beobachtet.
Wirkung anderer Arzneimittel auf den Stoffwechsel von Donepezilhydrochlorid-Tabletten
Ketoconazol und Chinidin, starke Inhibitoren von CYP450 3A bzw. 2D6, hemmen den Donepezil-Metabolismus
in vitro. Ob es eine klinische Wirkung von Chinidin gibt, ist nicht bekannt. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass bei gleichzeitiger Einnahme von CYP2D6-Inhibitoren die AUC von Donepezil bei Alzheimer-Patienten, die 10 und 23 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten einnahmen, um etwa 17 % bis 20 % erhöht war. Dies stellte eine durchschnittliche Wirkung schwacher, mäßiger und starker CYP2D6-Inhibitoren dar. In einer 7-tägigen Crossover-Studie mit 18 gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol (200 mg einmal täglich) die mittlere Donepezil-Konzentration (5 mg einmal täglich) (AUC0-24 und Cmax) um 36 %. Die klinische Relevanz dieses Konzentrationsanstiegs ist unbekannt.
Induktoren von CYP 3A (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Dexamethason, Rifampin und Phenobarbital) könnten die Eliminationsrate von Donepezilhydrochlorid-Tabletten erhöhen.
Formale pharmakokinetische Studien zeigten, dass der Metabolismus von Donepezilhydrochlorid-Tabletten durch die gleichzeitige Verabreichung von Digoxin oder Cimetidin nicht wesentlich beeinflusst wird.
Ein
in vitro Eine Studie zeigte, dass Donepezil kein Substrat des P-Glykoproteins ist.
Arzneimittel, die stark an Plasmaproteine gebunden sind
Es wurden in vitro Arzneimittelverdrängungsstudien zwischen diesem stark gebundenen Arzneimittel (96 %) und anderen Arzneimitteln wie Furosemid, Digoxin und Warfarin durchgeführt. Donepezilhydrochlorid-Tabletten hatten in Konzentrationen von 0,3–10 Mikrogramm/ml keinen Einfluss auf die Bindung von Furosemid (5 Mikrogramm/ml), Digoxin (2 ng/ml) und Warfarin (3 Mikrogramm/ml) an menschliches Albumin. Ebenso wurde die Bindung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten an menschliches Albumin durch Furosemid, Digoxin und Warfarin nicht beeinflusst.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 88-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit Donepezil an Mäusen in oralen Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (ungefähr das 40-fache der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen) wurden keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial erhalten [MRHD] von 23 mg/Tag auf einer mg/m
2 Basis) oder in einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oralen Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (ungefähr das 13-fache der MRHD bei einer mg/m²).
2 Basis).
Donepezil war in einer Reihe von Genotoxizitätstests negativ (
in vitro bakterielle Rückmutation,
in vitro Maus-Lymphom
Tk,
in vitro Chromosomenaberration und
in vivo Mikrokern der Maus).
Donepezil hatte bei oralen Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das Vierfache der MRHD bei einer mg/m²) keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit bei Ratten
2 Basis) bei Verabreichung an Männchen und Weibchen vor und während der Paarung und Fortsetzung bei Weibchen bis zur Implantation.
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
In einer Studie zur akuten Neurotoxizität bei weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Donepezil und Memantin in Kombination zu einer erhöhten Inzidenz, Schwere und Verteilung von Neurodegeneration im Vergleich zu Memantin allein. Die Werte ohne Wirkung der Kombination waren mit klinisch relevanten Plasmaspiegeln von Donepezil und Memantin verbunden.
Die Relevanz dieses Befundes für den Menschen ist unbekannt.
14. Klinische Studien
14.1 Leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit
Die Wirksamkeit von Donepezilhydrochlorid-Tabletten zur Behandlung leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit wird durch die Ergebnisse zweier randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien an Patienten mit Alzheimer-Krankheit (diagnostiziert nach NINCDS- und DSM III-R-Kriterien, Mini -Geisteszustandsuntersuchung ≥ 10 und ≤ 26 und klinische Demenzbewertung von 1 oder 2). Das Durchschnittsalter der Patienten, die an Studien zu Donepezilhydrochlorid-Tabletten teilnahmen, betrug 73 Jahre mit einer Spanne von 50 bis 94 Jahren. Ungefähr 62 % der Patienten waren Frauen und 38 % Männer. Die Rassenverteilung betrug 95 % Weiße, 3 % Schwarze und 2 % andere Rassen.
Die höhere Dosis von 10 mg erbrachte keinen statistisch signifikant größeren klinischen Nutzen als 5 mg. Basierend auf der Reihenfolge der Gruppenmittelwerte und Dosistrendanalysen der Daten aus diesen klinischen Studien besteht jedoch die Vermutung, dass eine Tagesdosis von 10 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten für einige Patienten einen zusätzlichen Nutzen bringen könnte. Ob eine Dosis von 10 mg angewendet werden soll oder nicht, hängt dementsprechend von der Präferenz des verschreibenden Arztes und des Patienten ab.
Studienergebnismessungen
In jeder Studie wurde die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten anhand einer dualen Outcome-Bewertungsstrategie bewertet.
Die Fähigkeit von Donepezilhydrochlorid-Tabletten, die kognitive Leistungsfähigkeit zu verbessern, wurde mit der kognitiven Subskala der Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-cog) bewertet, einem Multi-Item-Instrument, das in Längsschnittkohorten von Alzheimer-Patienten umfassend validiert wurde. Das ADAS-Zahnrad untersucht ausgewählte Aspekte der kognitiven Leistung, darunter Elemente des Gedächtnisses, der Orientierung, der Aufmerksamkeit, des Denkens, der Sprache und der Praxis. Der ADAS-Zahnrad-Bewertungsbereich liegt zwischen 0 und 70, wobei höhere Werte auf eine stärkere kognitive Beeinträchtigung hinweisen. Ältere, normale Erwachsene können einen Wert von nur 0 oder 1 erreichen, es ist jedoch nicht ungewöhnlich, dass nicht demente Erwachsene einen etwas höheren Wert erzielen.
Die als Teilnehmer jeder Studie rekrutierten Patienten erzielten im ADAS-Zahnrad einen durchschnittlichen Wert von etwa 26 Punkten in einer Spanne von 4 bis 61. Die auf Langzeitstudien mit ambulanten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit basierenden Erfahrungen lassen darauf schließen, dass die ADAS-Zahnrad-Werte auf der Grundlage von Langzeitstudien mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit erzielt wurden. Zahnradanstieg (Verschlechterung) um 6-12 Punkte pro Jahr. Bei Patienten mit sehr milder oder sehr fortgeschrittener Erkrankung können jedoch kleinere Veränderungen beobachtet werden, da das ADAS-Zahnrad nicht einheitlich empfindlich auf Veränderungen im Krankheitsverlauf reagiert. Die jährliche Abnahmerate bei den Placebo-Patienten, die an Studien zu Donepezilhydrochlorid-Tabletten teilnahmen, betrug etwa 2 bis 4 Punkte pro Jahr.
Die Fähigkeit von Donepezilhydrochlorid-Tabletten, eine klinische Gesamtwirkung hervorzurufen, wurde anhand des auf einem klinischen Interview basierenden Eindrucks der Veränderung beurteilt, der die Verwendung von Informationen des Pflegepersonals erforderte, dem CIBIC-plus. Das CIBIC-plus ist kein einzelnes Instrument und kein standardisiertes Instrument wie das ADAS-Zahnrad. Bei klinischen Studien für Prüfpräparate wurden verschiedene CIBIC-Formate verwendet, die sich jeweils in Tiefe und Struktur unterschieden.
Daher spiegeln die Ergebnisse eines CIBIC-plus die klinische Erfahrung aus der oder den Studien wider, in denen es verwendet wurde, und können nicht direkt mit den Ergebnissen von CIBIC-plus-Bewertungen aus anderen klinischen Studien verglichen werden. Das in Studien zu Donepezilhydrochlorid-Tabletten verwendete CIBIC-plus war ein halbstrukturiertes Instrument, das vier Hauptbereiche der Patientenfunktion untersuchen sollte: Allgemein, Kognitiv, Verhalten und Aktivitäten des täglichen Lebens. Dabei handelt es sich um die Beurteilung eines erfahrenen Arztes auf der Grundlage seiner/ihrer Beobachtungen bei einem Gespräch mit dem Patienten in Kombination mit Informationen einer Pflegekraft, die mit dem Verhalten des Patienten während des bewerteten Zeitraums vertraut ist. Das CIBIC-plus wird als kategoriale Bewertung mit sieben Punkten bewertet, die von einem Wert von 1, was „deutlich verbessert“ bedeutet, über einen Wert von 4, was „keine Veränderung“ bedeutet, bis zu einem Wert von 7, was „deutlich schlechter“ bedeutet, reicht. Der CIBIC-plus wurde nicht systematisch direkt mit Beurteilungen verglichen, die nicht auf Informationen von Betreuern (CIBIC) oder anderen globalen Methoden basieren.
Dreißigwöchige Studie
In einer 30-wöchigen Studie wurden 473 Patienten randomisiert und erhielten einmal täglich eine Einzeldosis Placebo, 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag Donepezilhydrochlorid-Tabletten. Die 30-wöchige Studie war in eine 24-wöchige doppelblinde aktive Behandlungsphase gefolgt von einer 6-wöchigen einfach-blinden Placebo-Auswaschphase unterteilt. Ziel der Studie war es, feste Dosen von 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag Donepezilhydrochlorid-Tabletten mit Placebo zu vergleichen. Um jedoch die Wahrscheinlichkeit cholinerger Wirkungen zu verringern, wurde die Behandlung mit 10 mg/Tag nach einer anfänglichen 7-tägigen Behandlung mit Dosen von 5 mg/Tag begonnen.
Auswirkungen auf das ADAS-Zahnrad
Abbildung 1 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert für alle drei Dosisgruppen über die 30 Wochen der Studie. Nach 24-wöchiger Behandlung betrugen die mittleren Unterschiede in den ADAS-cog-Change-Scores für mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelte Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo 2,8 bzw. 3,1 Punkte für die Behandlungen mit 5 mg/Tag bzw. 10 mg/Tag. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant. Während der Behandlungseffekt bei der Behandlung mit 10 mg/Tag etwas größer zu sein scheint, gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden aktiven Behandlungen.
Nach 6-wöchigem Placebo-Auswaschen waren die Ergebnisse auf dem ADAS-Zahnrad für beide Behandlungsgruppen mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht von denen der Patienten zu unterscheiden, die 30 Wochen lang nur Placebo erhalten hatten. Dies deutet darauf hin, dass die positiven Wirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten innerhalb von 6 Wochen nach Absetzen der Behandlung nachlassen und keine Veränderung der Grunderkrankung darstellen. Es gab keine Hinweise auf einen Rebound-Effekt 6 Wochen nach abruptem Absetzen der Therapie.
Abbildung 1. Zeitlicher Verlauf der Änderung des ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten, die eine 24-wöchige Behandlung abgeschlossen haben.
Abbildung 2 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder der drei Behandlungsgruppen, die das auf der X-Achse dargestellte Maß für die Verbesserung des ADAS-Cog-Scores erreicht hatten. Zur Veranschaulichung wurden drei Änderungsscores (7-Punkte- und 4-Punkte-Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert oder keine Änderung des Scores) identifiziert, und der Prozentsatz der Patienten in jeder Gruppe, die dieses Ergebnis erzielten, ist in der Nebentabelle aufgeführt.
Die Kurven zeigen, dass beide Patienten, die Placebo und Donepezilhydrochlorid-Tabletten erhielten, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten, dass die aktiven Behandlungsgruppen jedoch mit größerer Wahrscheinlichkeit größere Verbesserungen zeigten. Eine Kurve für eine wirksame Behandlung würde für Placebo nach links von der Kurve verschoben, während eine ineffektive oder schädliche Behandlung für Placebo überlagert oder nach rechts von der Kurve verschoben würde.
Abbildung 2. Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die eine 24-wöchige doppelblinde Behandlung mit spezifischen Änderungen gegenüber den ADAS-cog-Ausgangswerten abgeschlossen haben. Der Prozentsatz der randomisierten Patienten, die die Studie abgeschlossen haben, betrug: Placebo 80 %, 5 mg/Tag 85 % und 10 mg/Tag 68 %.
Auswirkungen auf das CIBIC-plus
Abbildung 3 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBIC-plus-Scores, die von Patienten erreicht wurden, die jeder der drei Behandlungsgruppen zugeordnet wurden und eine 24-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten. Die mittleren Arzneimittel-Placebo-Unterschiede für diese Patientengruppen betrugen 0,35 Punkte und 0,39 Punkte für 5 mg/Tag bzw. 10 mg/Tag Donepezilhydrochlorid-Tabletten. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden aktiven Behandlungen.
Abbildung 3. Häufigkeitsverteilung der CIBIC-plus-Scores in Woche 24.
Fünfzehnwöchige Studie
In einer 15-wöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert und erhielten 12 Wochen lang eine tägliche Einzeldosis Placebo oder entweder 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag Donepezilhydrochlorid-Tabletten, gefolgt von einer 3-wöchigen Placebo-Auswaschphase. Um akute cholinerge Wirkungen zu vermeiden, folgte wie in der 30-wöchigen Studie der Behandlung mit 10 mg/Tag eine anfängliche 7-tägige Behandlung mit Dosen von 5 mg/Tag.
Auswirkungen auf das ADAS-Zahnrad
Abbildung 4 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert für alle drei Dosisgruppen über die 15 Wochen der Studie. Nach 12-wöchiger Behandlung betrugen die Unterschiede in den mittleren ADAS-cog-Change-Scores für die mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo jeweils 2,7 bzw. 3,0 Punkte für die Behandlungsgruppen mit 5 bzw. 10 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten pro Tag . Diese Unterschiede waren statistisch signifikant. Die Wirkungsstärke scheint bei der 10-mg/Tag-Gruppe etwas größer zu sein als bei der 5-mg/Tag-Gruppe. Allerdings waren die Unterschiede zwischen den aktiven Behandlungen statistisch nicht signifikant.
Abbildung 4. Zeitlicher Verlauf der Änderung des ADAS-cog-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten, die die 15-wöchige Studie abschließen.
Nach dreiwöchigem Placebo-Auswaschen stiegen die Werte auf dem ADAS-Zahnrad für beide Behandlungsgruppen mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten an, was darauf hindeutet, dass das Absetzen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten zu einem Verlust der Behandlungswirkung führte. Die Dauer dieser Placebo-Auswaschphase reichte nicht aus, um die Rate des Verlusts der Behandlungswirkung zu charakterisieren, aber die 30-wöchige Studie (siehe oben) zeigte, dass die mit der Verwendung von Donepezilhydrochlorid-Tabletten verbundenen Behandlungseffekte innerhalb von 6 Wochen nach Absetzen der Behandlung nachließen.
Abbildung 5 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder der drei Behandlungsgruppen, die das auf der X-Achse dargestellte Maß für die Verbesserung des ADAS-Cog-Scores erreichten. Für diese Veranschaulichung wurden die gleichen drei Änderungswerte (7-Punkte- und 4-Punkte-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert oder keine Änderung des Wertes) verwendet, die für die 30-wöchige Studie ausgewählt wurden. Der Prozentsatz der Patienten, die diese Ergebnisse erzielten, ist in der Nebentabelle aufgeführt.
Wie in der 30-wöchigen Studie beobachtet, zeigen die Kurven, dass Patienten, denen entweder Placebo oder Donepezilhydrochlorid-Tabletten verabreicht wurden, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigen, dass die mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelten Patienten jedoch eher größere Verbesserungen der kognitiven Leistungsfähigkeit zeigen.
Abbildung 5. Kumulativer Prozentsatz der Patienten mit spezifizierten Veränderungen gegenüber den ADAS-cog-Ausgangswerten. Der Prozentsatz der randomisierten Patienten innerhalb jeder Behandlungsgruppe, die die Studie abschlossen, betrug: Placebo 93 %, 5 mg/Tag 90 % und 10 mg/Tag 82 %.
Auswirkungen auf das CIBIC-plus
Abbildung 6 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBIC-plus-Scores, die von Patienten erreicht wurden, die jeder der drei Behandlungsgruppen zugeordnet wurden und eine 12-wöchige Behandlung abgeschlossen hatten. Die Unterschiede in den Durchschnittswerten der mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelten Patienten im Vergleich zu den Patienten unter Placebo betrugen in Woche 12 0,36 bzw. 0,38 Punkte für die Behandlungsgruppen mit 5 mg/Tag bzw. 10 mg/Tag. Diese Unterschiede waren statistisch signifikant.
Abbildung 6. Häufigkeitsverteilung der CIBIC-plus-Scores in Woche 12.
In beiden Studien wurde festgestellt, dass Alter, Geschlecht und Rasse des Patienten keinen Einfluss auf das klinische Ergebnis der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten hatten.
14.2 Mittelschwere bis schwere Alzheimer-Krankheit
Die Wirksamkeit von Donepezilhydrochlorid-Tabletten bei der Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit wurde in Studien mit Dosen von 10 mg/Tag und 23 mg/Tag nachgewiesen. Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Studie bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit, in der 23 mg Donepezilhydrochlorid-Tabletten einmal täglich mit 10 mg einmal täglich verglichen wurden, legen nahe, dass eine 23-mg-Dosis Donepezilhydrochlorid-Tabletten einen zusätzlichen Nutzen brachte.
Schwedische 6-Monats-Studie (10 mg/Tag)
Die Wirksamkeit von Donepezilhydrochlorid-Tabletten zur Behandlung schwerer Alzheimer-Krankheit wird durch die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie gezeigt, die in Schweden (6-Monats-Studie) an Patienten mit wahrscheinlicher oder möglicher Alzheimer-Krankheit durchgeführt wurde, die durch NINCDS diagnostiziert wurde -ADRDA- und DSM-IV-Kriterien, MMSE: Bereich von 1–10. Zweihundertachtundvierzig (248) Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit wurden randomisiert einer Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten oder Placebo zugeteilt. Bei Patienten, die randomisiert Donepezilhydrochlorid-Tabletten erhielten, wurde die Behandlung 28 Tage lang mit 5 mg einmal täglich begonnen und dann auf 10 mg einmal täglich erhöht. Am Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums erhielten 90,5 % der mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelten Patienten die Dosis von 10 mg/Tag. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 84,9 Jahre, mit einer Spanne von 59 bis 99 Jahren. Ungefähr 77 % der Patienten waren Frauen und 23 % Männer. Fast alle Patienten waren Kaukasier. Bei der Mehrzahl der Patienten wurde eine wahrscheinliche Alzheimer-Krankheit diagnostiziert (83,6 % der mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelten Patienten und 84,2 % der mit Placebo behandelten Patienten).
Studienergebnismessungen
Die Wirksamkeit der Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten wurde mithilfe einer dualen Outcome-Bewertungsstrategie bestimmt, bei der die kognitive Funktion mithilfe eines für stärker beeinträchtigte Patienten entwickelten Instruments und die Gesamtfunktion durch eine vom Pflegepersonal bewertete Bewertung bewertet wurden. Diese Studie zeigte, dass Patienten, die Donepezilhydrochlorid-Tabletten erhielten, im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung bei beiden Maßnahmen erfuhren.
Die Fähigkeit von Donepezilhydrochlorid-Tabletten, die kognitive Leistungsfähigkeit zu verbessern, wurde mit der Severe Impairment Battery (SIB) bewertet. Das SIB, ein Multi-Item-Instrument, wurde für die Bewertung der kognitiven Funktion bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz validiert. Das SIB bewertet ausgewählte Aspekte der kognitiven Leistung, einschließlich Elemente des Gedächtnisses, der Sprache, der Orientierung, der Aufmerksamkeit, der Praxis, der visuell-räumlichen Fähigkeiten, der Konstruktion und der sozialen Interaktion. Der SIB-Bewertungsbereich reicht von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte auf eine stärkere kognitive Beeinträchtigung hinweisen.
Die tägliche Funktion wurde anhand der „Modified Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory for Severe Alzheimer’s Disease“ (ADCS-ADL-schwer) beurteilt. Der ADCS-ADL-Schweregrad ist aus dem Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory abgeleitet, einem umfassenden Satz von ADL-Fragen zur Messung der funktionellen Fähigkeiten von Patienten. Jedes ADL-Element wird von der höchsten unabhängigen Leistungsstufe bis zum vollständigen Verlust bewertet. Der ADCS-ADL-Schweregrad ist eine Teilmenge von 19 Items, einschließlich Bewertungen der Fähigkeit des Patienten, zu essen, sich anzuziehen, zu baden, zu telefonieren, sich fortzubewegen (oder zu reisen) und andere Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen; Es wurde für die Beurteilung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz validiert. Der Schweregrad ADCS-ADL hat einen Bewertungsbereich von 0 bis 54, wobei die niedrigeren Werte auf eine stärkere funktionelle Beeinträchtigung hinweisen. Der Prüfer führt die Bestandsaufnahme durch, indem er eine Pflegekraft, in dieser Studie eine Pflegekraft, befragt, die mit der Funktionsweise des Patienten vertraut ist.
Auswirkungen auf das SIB
Abbildung 7 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des SIB-Scores gegenüber dem Ausgangswert für die beiden Behandlungsgruppen über die 6 Monate der Studie. Nach 6 Monaten Behandlung betrug der mittlere Unterschied in den SIB-Änderungswerten für mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo 5,9 Punkte. Die Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten war der Placebo-Behandlung statistisch signifikant überlegen.
Abbildung 7. Zeitlicher Verlauf der Änderung des SIB-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten, die eine 6-monatige Behandlung abgeschlossen haben.
Abbildung 8 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder der beiden Behandlungsgruppen, die das auf der X-Achse dargestellte Maß für die Verbesserung des SIB-Scores erreichten. Während Patienten, denen sowohl Donepezilhydrochlorid-Tabletten als auch Placebo verabreicht wurden, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten, zeigen die Kurven, dass die Gruppe mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine stärkere Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit zeigt.
Abbildung 8. Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die eine 6-monatige Doppelblindbehandlung mit besonderen Veränderungen der SIB-Scores gegenüber dem Ausgangswert abgeschlossen haben.
Abbildung 9. Zeitlicher Verlauf der Änderung des ADCS-ADL-Schwere-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten, die eine 6-monatige Behandlung abgeschlossen haben.
Auswirkungen auf das ADCS-ADL-schwerwiegend
Abbildung 9 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung der ADCS-ADL-Schwere-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten in den beiden Behandlungsgruppen über die 6 Monate der Studie. Nach 6-monatiger Behandlung betrug der mittlere Unterschied in den ADCS-ADL-Scores für schwere Veränderungen bei mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo 1,8 Punkte. Die Behandlung mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten war der Placebo-Behandlung statistisch signifikant überlegen.
Abbildung 10 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder Behandlungsgruppe mit spezifischen Veränderungen gegenüber den ADCS-ADL-schweren Ausgangswerten. Während beide Patienten, die Donepezilhydrochlorid-Tabletten und Placebo erhielten, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten, zeigen die Kurven, dass die Gruppe mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten eher einen geringeren Rückgang oder eine Verbesserung zeigt.
Abbildung 10. Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die eine 6-monatige doppelblinde Behandlung mit besonderen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei den ADCS-ADL-Schwere-Scores abgeschlossen haben.
Japanische 24-Wochen-Studie (10 mg/Tag)
In einer in Japan durchgeführten 24-wöchigen Studie wurden 325 Patienten mit schwerer Alzheimer-Krankheit randomisiert einer Dosis von 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag Donepezil einmal täglich oder Placebo zugeteilt. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Donepezil zugewiesen wurden, sollten ihre zugewiesenen Dosen durch Titration erreichen, beginnend bei 3 mg/Tag und über einen Zeitraum von maximal 6 Wochen. Zweihundertachtundvierzig (248) Patienten schlossen die Studie ab, wobei in jeder Behandlungsgruppe ein ähnlicher Anteil der Patienten die Studie abschloss. Die primären Wirksamkeitsmaße für diese Studie waren SIB und CIBIC-plus.
Nach 24 Behandlungswochen wurden statistisch signifikante Behandlungsunterschiede zwischen der 10 mg/Tag-Dosis von Donepezil und Placebo sowohl bei SIB als auch bei CIBIC-plus beobachtet. Die Dosis von 5 mg/Tag Donepezil zeigte im SIB eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo, nicht jedoch im CIBIC-plus.
Studie mit 23 mg/Tag
Die Wirksamkeit von Donepezilhydrochlorid-Tabletten 23 mg/Tag zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alzheimer-Krankheit wurde durch die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Untersuchung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit nachgewiesen. Die kontrollierte klinische Studie wurde weltweit an Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit durchgeführt, die anhand der NINCDS-ADRDA- und DSM-IV-Kriterien diagnostiziert wurden, MMSE: Bereich 0–20. Vor dem Screening mussten die Patienten mindestens drei Monate lang eine stabile Dosis Donepezilhydrochlorid-Tabletten von 10 mg/Tag eingenommen haben. Eintausendvierhundertvierunddreißig (1434) Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit wurden randomisiert einer Behandlung mit 23 mg/Tag oder 10 mg/Tag zugeteilt. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 73,8 Jahre, mit einer Spanne von 47 bis 90 Jahren. Ungefähr 63 % der Patienten waren Frauen und 37 % Männer. Ungefähr 36 % der Patienten nahmen während der gesamten Studie Memantin ein.
Studienergebnismessungen
Die Wirksamkeit der Behandlung mit 23 mg/Tag wurde mithilfe einer dualen Outcome-Bewertungsstrategie bestimmt, bei der die kognitive Funktion mithilfe eines für stärker beeinträchtigte Patienten entwickelten Instruments und die Gesamtfunktion durch eine vom Pflegepersonal bewertete Bewertung bewertet wurden.
Die Fähigkeit von 23 mg/Tag, die kognitive Leistungsfähigkeit zu verbessern, wurde mit der Severe Impairment Battery (SIB) bewertet. Das SIB, ein Multi-Item-Instrument, wurde für die Bewertung der kognitiven Funktion bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz validiert. Das SIB bewertet ausgewählte Aspekte der kognitiven Leistung, einschließlich Elemente des Gedächtnisses, der Sprache, der Orientierung, der Aufmerksamkeit, der Praxis, der visuell-räumlichen Fähigkeiten, der Konstruktion und der sozialen Interaktion. Der SIB-Bewertungsbereich reicht von 0 bis 100, wobei niedrigere Werte auf eine stärkere kognitive Beeinträchtigung hinweisen.
Die Fähigkeit von 23 mg/Tag, eine klinische Gesamtwirkung hervorzurufen, wurde anhand eines auf Interviews basierenden „Impression of Change“ eines Klinikers beurteilt, der die Verwendung von Informationen des Pflegepersonals, dem CIBIC-plus, beinhaltete. Das in dieser Studie verwendete CIBIC-plus war ein halbstrukturiertes Instrument, das vier Hauptbereiche der Patientenfunktion untersucht: Allgemein, Kognitiv, Verhalten und Aktivitäten des täglichen Lebens. Dabei handelt es sich um die Beurteilung eines erfahrenen Arztes auf der Grundlage seiner/ihrer Beobachtungen bei einem Gespräch mit dem Patienten in Kombination mit Informationen einer Pflegekraft, die mit dem Verhalten des Patienten während des bewerteten Zeitraums vertraut ist. Das CIBIC-plus wird als kategoriale Bewertung mit sieben Punkten bewertet, die von einem Wert von 1, was „deutlich verbessert“ bedeutet, über einen Wert von 4, was „keine Veränderung“ bedeutet, bis zu einem Wert von 7, was „deutlich schlechter“ bedeutet, reicht.
Auswirkungen auf das SIB
Abbildung 11 zeigt den zeitlichen Verlauf der Veränderung des SIB-Scores gegenüber dem Ausgangswert für die beiden Behandlungsgruppen über die 24 Wochen der Studie. Nach 24 Behandlungswochen betrug der mittlere LS-Unterschied in den SIB-Änderungswerten für mit 23 mg/Tag behandelte Patienten im Vergleich zu mit 10 mg behandelten Patienten 2,2 Einheiten (p = 0,0001). Die Dosis von 23 mg/Tag war der Dosis von 10 mg/Tag statistisch signifikant überlegen.
Abbildung 11. Zeitverlauf der Veränderung des SIB-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Patienten, die eine 24-wöchige Behandlung abgeschlossen haben.
Abbildung 12 zeigt die kumulativen Prozentsätze der Patienten aus jeder der beiden Behandlungsgruppen, die das auf der X-Achse dargestellte Maß für die Verbesserung des SIB-Scores erreichten. Während Patienten, denen sowohl 23 mg/Tag als auch 10 mg/Tag verabreicht wurden, ein breites Spektrum an Reaktionen zeigten, zeigen die Kurven, dass die 23-mg-Gruppe mit größerer Wahrscheinlichkeit eine stärkere Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit zeigt. Wenn solche Kurven nach links verschoben sind, deutet dies darauf hin, dass der Prozentsatz der Patienten auf die Behandlung im SIB anspricht.
Abbildung 12. Kumulativer Prozentsatz der Patienten, die eine 24-wöchige Doppelblindbehandlung mit spezifischen Änderungen gegenüber den SIB-Ausgangswerten abgeschlossen haben.
Auswirkungen auf das CIBIC-plus
Abbildung 13 ist ein Histogramm der Häufigkeitsverteilung der CIBIC-plus-Scores, die die Patienten am Ende der 24-wöchigen Behandlung erreichten. Der mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit 23 mg/Tag und 10 mg/Tag betrug 0,06 Einheiten. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.
Abbildung 13. Häufigkeitsverteilung der CIBIC-plus-Scores in Woche 24.
16. Wie werden Donepezil ER-Tabletten geliefert?
16.1 Donepezilhydrochlorid-Tabletten USP
Erhältlich als filmbeschichtete, runde Tabletten mit 23 mg Donepezilhydrochlorid.
Die 23-mg-Filmtabletten sind weiß, auf der einen Seite mit „T004“ in schwarzer Tinte bedruckt und auf der anderen Seite unbedruckt.
- Flaschen mit 30 Stück (NDC# 24979-004-06)
- Flaschen mit 90 Stück (NDC# 24979-004-07)
Lagerung
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.
Weisen Sie Patienten und Pflegepersonal an, Donepezilhydrochlorid-Tabletten wie verordnet nur einmal täglich einzunehmen.
Weisen Sie Patienten und Betreuer darauf hin, dass Donepezilhydrochlorid-Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können. Donepezilhydrochlorid-Tabletten 23 mg Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden, ohne dass die Tabletten geteilt, zerstoßen oder gekaut werden.
Weisen Sie Patienten und Betreuer darauf hin, dass Donepezilhydrochlorid-Tabletten Übelkeit, Durchfall, Schlaflosigkeit, Erbrechen, Muskelkrämpfe, Müdigkeit und verminderten Appetit verursachen können.
Empfehlen Sie Patientinnen, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.
Packungsbeilage für Patienten mit Donepezilhydrochlorid-Tabletten
Donepezilhydrochlorid-Tabletten
- Tabletten: 23 mg
Lesen Sie diese Patienteninformation, die den Donepezilhydrochlorid-Tabletten beiliegt, bevor Sie mit der Einnahme beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Broschüre ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über die Alzheimer-Krankheit oder deren Behandlung. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich an den Arzt oder Apotheker.
Was sind Donepezilhydrochlorid-Tabletten?
Donepezilhydrochlorid ist als Donepezilhydrochlorid-Filmtablette in einer Dosierungsstärke von 23 mg erhältlich.
Donepezilhydrochlorid-Tabletten sind verschreibungspflichtige Arzneimittel zur Behandlung von leichter, mittelschwerer und schwerer Alzheimer-Krankheit. Donepezilhydrochlorid-Tabletten können die geistige Leistungsfähigkeit und die Erledigung alltäglicher Aufgaben unterstützen. Donepezilhydrochlorid-Tabletten wirken nicht bei allen Menschen gleich. Manche Leute könnten:
- Scheint viel besser zu sein
- Werden Sie im Kleinen besser oder bleiben Sie gleich
- Mit der Zeit wird es schlimmer, aber langsamer als erwartet
- Nicht ändern und dann wie erwartet schlimmer werden
Donepezilhydrochlorid-Tabletten heilen die Alzheimer-Krankheit nicht. Bei allen Patienten mit der Alzheimer-Krankheit verschlimmert sich der Zustand mit der Zeit, auch wenn sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten einnehmen. Donepezilhydrochlorid-Tabletten sind nicht zur Behandlung von Erkrankungen bei Kindern zugelassen.
Wer sollte Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht einnehmen?
Nehmen Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht ein, wenn Sie allergisch gegen einen der Inhaltsstoffe von Donepezilhydrochlorid-Tabletten oder gegen Arzneimittel, die Piperidine enthalten, sind. Fragen Sie Ihren Arzt, wenn Sie sich nicht sicher sind. Eine Liste der Inhaltsstoffe von Donepezilhydrochlorid-Tabletten finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.
Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich Donepezilhydrochlorid-Tabletten einnehme? Informieren Sie den Arzt über alle Ihre aktuellen oder vergangenen Gesundheitsprobleme und -zustände. Enthalten:
- Jegliche Herzprobleme, einschließlich Probleme mit unregelmäßigem, langsamem oder schnellem Herzschlag
- Asthma oder Lungenprobleme
- Ein Anfall
- Magengeschwüre
- Schwierigkeiten beim Wasserlassen
- Leber- oder Nierenprobleme
- Probleme beim Schlucken von Tabletten
- Bestehende Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid-Tabletten einem ungeborenen Kind schaden können.
- Gegenwärtiges Stillen. Es ist nicht bekannt, ob Donepezilhydrochlorid-Tabletten in die Muttermilch übergehen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby am besten ernähren können, wenn Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten einnehmen.
Informieren Sie den Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, Vitamine und Kräuterprodukte. Donepezilhydrochlorid-Tabletten und andere Arzneimittel können sich gegenseitig beeinflussen.
Informieren Sie Ihren Arzt insbesondere dann, wenn Sie Aspirin oder Arzneimittel einnehmen, die als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) bezeichnet werden. Es gibt viele NSAID-Medikamente, sowohl verschreibungspflichtige als auch nicht verschreibungspflichtige. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie nicht sicher sind, ob es sich bei einem Ihrer Arzneimittel um NSAR handelt. Die gleichzeitige Einnahme von NSAR und Donepezilhydrochlorid-Tabletten kann das Risiko für Magengeschwüre erhöhen.
Die Einnahme von Donepezilhydrochlorid-Tabletten zusammen mit bestimmten Arzneimitteln zur Anästhesie kann Nebenwirkungen verursachen. Informieren Sie den zuständigen Arzt oder Zahnarzt darüber, dass Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten einnehmen, bevor bei Ihnen Folgendes auftritt:
- Operation
- medizinische Verfahren
- zahnärztliche Eingriffe oder Eingriffe.
Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste aller Ihrer Medikamente. Zeigen Sie es Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels beginnen.
Wie sollten Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten einnehmen?
- Nehmen Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Brechen Sie die Einnahme von Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht ab und ändern Sie die Dosis nicht selbst. Sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt.
- Nehmen Sie einmal täglich Donepezilhydrochlorid-Tabletten ein. Donepezilhydrochlorid-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
- Donepezilhydrochlorid 23 mg Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden. Teilen, zerdrücken oder kauen Sie die Tabletten nicht.
- Wenn Sie eine Dosis Donepezilhydrochlorid-Tabletten vergessen haben, warten Sie einfach. Nehmen Sie die nächste Dosis nur zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie nicht 2 Dosen gleichzeitig ein.
- Wenn Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten 7 Tage oder länger vergessen haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie erneut mit der Einnahme beginnen.
- Wenn Sie zu viel Donepezilhydrochlorid-Tabletten auf einmal eingenommen haben, rufen Sie Ihren Arzt oder die Giftnotrufzentrale an oder gehen Sie sofort in die Notaufnahme.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten? Donepezilhydrochlorid-Tabletten können die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen verursachen:
- Herzklopfen und Ohnmachtsanfälle treten auf. Dies kommt häufiger bei Menschen mit Herzproblemen vor. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie sich während der Einnahme von Donepezilhydrochlorid-Tabletten schwach oder benommen fühlen.
- mehr Magensäure. Dies erhöht das Risiko von Geschwüren und Blutungen, insbesondere bei der Einnahme von Donepezilhydrochlorid-Tabletten 23 mg. Das Risiko ist höher für Menschen, die Geschwüre hatten oder Aspirin oder andere NSAIDs einnehmen.
- Verschlimmerung von Lungenproblemen bei Menschen mit Asthma oder anderen Lungenerkrankungen.
- Anfälle.
- Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
Rufen Sie Ihren Arzt an sofort Wenn Sie haben:
- Ohnmacht.
- Sodbrennen oder Magenschmerzen, die neu sind oder nicht verschwinden.
- Übelkeit oder Erbrechen, Blut im Erbrochenen, dunkles Erbrochenes, das wie Kaffeesatz aussieht.
- Stuhlgang oder Stuhlgang, der wie schwarzer Teer aussieht.
- neues oder schlimmeres Asthma oder Atemprobleme.
- Anfälle.
- Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten sind:
- Brechreiz
- Durchfall
- nicht gut schlafen
- Erbrechen
- Muskelkrämpfe
- fühle mich müde
- nicht essen wollen
Diese Nebenwirkungen können nach längerer Einnahme von Donepezilhydrochlorid-Tabletten besser werden. Dies ist keine vollständige Liste der Nebenwirkungen von Donepezilhydrochlorid-Tabletten. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Wie sind Donepezilhydrochlorid-Tabletten aufzubewahren?
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
Bewahren Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.
Allgemeine Informationen zu Donepezilhydrochlorid-Tabletten
Manchmal werden Medikamente für Erkrankungen verschrieben, die in dieser Patienteninformationsbroschüre nicht erwähnt sind. Verwenden Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Donepezilhydrochlorid-Tabletten nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome oder Beschwerden haben. Es kann ihnen schaden.
Diese Packungsbeilage fasst die wichtigsten Informationen zu Donepezilhydrochlorid-Tabletten zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Apotheker oder Arzt um Informationen zu Donepezilhydrochlorid-Tabletten bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Weitere Informationen finden Sie unter www.twipharma.com oder telefonisch unter 1-844-518-2989.
Welche Inhaltsstoffe sind in Donepezilhydrochlorid-Tabletten enthalten?
Wirkstoff: Donepezilhydrochlorid
Inaktive Zutaten:
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Donepezilhydrochlorid 23 mg Filmtabletten:Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Methacrylsäure-Copolymer, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Titandioxid, Talk, Natriumhydroxid, Triethylcitrat, Eisenoxidschwarz und Propylenglykol.
ARICEPT® ist eine eingetragene Marke, die von Eisai Inc. unter Lizenz von verwendet wird
Nur Rx
Herstellung für:
TWi Pharmaceuticals USA, Inc.
Paramus, NJ 07652
Hergestellt von:
TWi Pharmaceuticals, Inc.
Taoyuan City, 320023, Taiwan
Überarbeitet: 21.06
LA-3119-01
VERPACKUNGSETIKETT
| DONEPEZIL-HYDROCHLORID Donepezilhydrochlorid-Tablette, filmbeschichtet |
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| Etikettierer – TWi Pharmaceuticals, Inc. (658402052) |
| Registrant – TWi Pharmaceuticals, Inc. (658402052) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| TWi Pharmaceuticals, Inc. Zhongli-Werk | 658863394 | Herstellung (24979-004), Analyse (24979-004), Packung (24979-004) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Apace Packaging LLC | 361961142 | Packung(24979-004) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| BORA PHARMACEUTICAL LABORATORIES INC. | 656139511 | Packung(24979-004) | |