Estradiol-Gel

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von ESTRADIOL GEL erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ESTRADIOL GEL an.

ESTRADIOL-Gel zur topischen Anwendung

Erste US-Zulassung: 1975

WARNUNG: ENDOMETRIUMKREBS, KARDIOVASKULÄRE STÖRUNGEN, WAHRSCHEINLICHE DEMENZ und BRUSTKREBS

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

Östrogen-Alleintherapie

• Es besteht ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs bei einer Frau mit einer Gebärmutter, die ungehindert Östrogene einnimmt (5.2).
• Die Women’s Health Initiative (WHI) berichtete in einer Östrogen-Mono-Teilstudie über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und tiefe Venenthrombose (TVT) (5.1)
• Die WHI Memory Study (WHIMS), eine Östrogen-alleinige Zusatzstudie zu WHI, berichtete über ein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen ab 65 Jahren (5,3).
• Verwenden Sie keine Östrogen-Monotherapie zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz (5.1, 5.3).

Östrogen plus Gestagen-Therapie

• Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen berichtete über ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie (LE), TVT, Schlaganfall und Myokardinfarkt (MI) (5.1)
• Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Studie berichtete über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs (5.2)
• Die WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen und Gestagen von WHI berichtete über ein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren und älter (5,3).
• Verwenden Sie keine Östrogen-Gestagen-Therapie zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz (5.1, 5.3).

Aktuelle große Änderungen

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Bösartige Neubildungen (5.2) 11/2023

Indikationen und Verwendung für Estradiol-Gel

Östradiol ist ein Östrogen, das zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer vasomotorischer Symptome aufgrund der Menopause indiziert ist (1.1). (1)

Dosierung und Verabreichung von Estradiol-Gel

Tägliche Verabreichung von 0,25 bis 1,25 Gramm Östradiol an wechselnden Tagen auf den rechten oder linken Oberschenkel. Frauen sollten mit der niedrigsten wirksamen Dosis beginnen und die Dosis regelmäßig überprüfen (2). (2)

Darreichungsformen und Stärken

Gel: Einzeldosis-Folienpackungen mit 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 und 1,25 Gramm, die jeweils 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 und 1,25 mg Östradiol enthalten (3) (3)

Kontraindikationen

• Nicht diagnostizierte abnormale Genitalblutungen (4)
• Brustkrebs oder Brustkrebs in der Vorgeschichte (4, 5.2)
• Östrogenabhängige Neoplasie (4, 5.2)
• Aktive TVT, PE oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen (4, 5.1)
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und MI) oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen (4, 5.1)
• Bekannte anaphylaktische Reaktion, Angioödem oder Überempfindlichkeit gegen Östradiol (4)
• Leberfunktionsstörung oder -erkrankung (4, 5.10)
• Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen (4)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz > 5 Prozent und höher als bei Placebo) in jeder Estradiol-Behandlungsgruppe sind Metrorrhagie, Brustspannen, Vaginalmykose, Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege (6.1).

Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Northstar RxLLC unter 1-800-206-7821 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oderwww.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 können den Metabolismus von Östrogen-Arzneimitteln beeinflussen und die Östrogen-Plasmakonzentration senken oder erhöhen (7).

Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.

Überarbeitet: 12/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG IN VERPACKUNG

WARNUNG: ENDOMETRIUMKREBS, KARDIOVASKULÄRE STÖRUNGEN, WAHRSCHEINLICHE DEMENZ und BRUSTKREBS

Östrogen-Alleintherapie

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau, deren Gebärmutter ungehindert Östrogene einnimmt, besteht ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann. Führen Sie geeignete diagnostische Maßnahmen durch, einschließlich gezielter oder zufälliger Endometriumprobenentnahmen, sofern angezeigt, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen genitalen Blutungen auszuschließen
[see Warnings and Precautions (5.2)].

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wahrscheinliche Demenz

Die Östrogen-Mono-Teilstudie der Women’s Health Initiative (WHI) berichtete über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und tiefe Venenthrombose (TVT) bei postmenopausalen Frauen (50 bis 79 Jahre) während einer 7,1-jährigen Behandlung mit täglichen oralen konjugierten Östrogenen (CE). [0.625 mg]-allein, im Vergleich zu Placebo
[see Warnings and Precautions (5.1), and Clinical Studies (14.2)].

Die WHI Memory Study (WHIMS), eine Östrogen-alleinige Zusatzstudie zu WHI, berichtete über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren und älter während einer 5,2-jährigen Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) allein im Vergleich zu Placebo. Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auf jüngere postmenopausale Frauen zutrifft [see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.5), and Clinical Studies (14.3)].

Verwenden Sie keine Östrogen-Monotherapie zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz
[see Warnings and Precautions (5.1, 5.3), and Clinical Studies (14.2, 14.3)].

In der Östrogen-Mono-Substudie des WHI wurden nur täglich 0,625 mg CE untersucht. Daher ist die Relevanz der WHI-Ergebnisse in Bezug auf unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und Demenz für niedrigere CE-Dosen, andere Verabreichungswege oder andere Östrogen-alleinige Produkte nicht bekannt. Ohne diese Daten ist es nicht möglich, diese Risiken definitiv auszuschließen oder das Ausmaß dieser Risiken für andere Produkte zu bestimmen. Besprechen Sie mit Ihrer Patientin die Vorteile und Risiken einer Östrogen-Monotherapie unter Berücksichtigung ihres individuellen Risikoprofils.

Verschreiben Sie Östrogene mit oder ohne Gestagene in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau.

Östrogen plus Gestagen-Therapie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wahrscheinliche Demenz

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie berichtete über ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie (LE), TVT, Schlaganfall und Myokardinfarkt (MI) bei postmenopausalen Frauen (50 bis 79 Jahre) während der 5,6-jährigen Behandlung mit täglicher oraler Gabe von 0,625 mg CE. kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) [2.5 mg]im Vergleich zu Placebo
[see Warnings and Precautions (5.1), and Clinical Studies (14.2)].

Die WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen des WHI berichtete über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren und älter während einer 4-jährigen Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) in Kombination mit MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo . Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auf jüngere postmenopausale Frauen zutrifft
[see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.5), and Clinical Studies (14.3)].

Verwenden Sie eine Östrogen-Gestagen-Therapie nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz
[see Warnings and Precautions (5.1, 5.3), and Clinical Studies (14.2, 14.3)].

Brustkrebs

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen zeigte ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs
[see Warnings and Precautions (5.2), and Clinical Studies (14.2)].

In der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie des WHI wurden nur täglich 0,625 mg CE und 2,5 mg MPA untersucht. Daher ist die Relevanz der WHI-Ergebnisse in Bezug auf unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, Demenz und Brustkrebs für die Senkung von CE plus anderen MPA-Dosen, anderen Verabreichungswegen oder anderen Östrogen-plus-Gestagen-Produkten nicht bekannt. Ohne diese Daten ist es nicht möglich, diese Risiken definitiv auszuschließen oder das Ausmaß dieser Risiken für andere Produkte zu bestimmen. Besprechen Sie mit Ihrer Patientin die Vorteile und Risiken einer Östrogen-Gestagen-Therapie unter Berücksichtigung ihres individuellen Risikoprofils.

Verschreiben Sie Östrogene mit oder ohne Gestagene in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau.

1. Indikationen und Verwendung für Estradiol-Gel

1.1 Behandlung mittelschwerer bis schwerer vasomotorischer Symptome aufgrund der Menopause

2. Dosierung und Verabreichung von Estradiol-Gel

Wenn einer postmenopausalen Frau mit Gebärmutter Östrogen verschrieben wird, sollte im Allgemeinen die Zugabe eines Gestagens in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern.

Im Allgemeinen benötigt eine Frau ohne Gebärmutter zusätzlich zu ihrer Östrogentherapie kein Gestagen. In einigen Fällen benötigen jedoch hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen
[see Warnings and Precautions (5.2, 5.14)].

Verwenden Sie Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen in der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau. Untersuchen Sie postmenopausale Frauen in regelmäßigen Abständen, sofern dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung weiterhin erforderlich ist.

2.1 Behandlung mittelschwerer bis schwerer vasomotorischer Symptome aufgrund der Menopause

Beginnen Sie die Therapie mit 0,25 Gramm, die einmal täglich auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels aufgetragen werden. Passen Sie die Dosis je nach Bedarf auf maximal 1,25 Gramm an.

Die Anwendungsfläche sollte etwa 5 x 7 Zoll groß sein (ungefähr die Größe von zwei Handflächenabdrücken). Der gesamte Inhalt einer Einzeldosispackung sollte täglich angewendet werden. Um mögliche Hautreizungen zu vermeiden, tragen Sie Östradiol abwechselnd auf den rechten oder linken Oberschenkel auf. Tragen Sie Östradiol nicht auf Gesicht, Brüste, gereizte Haut oder in oder um die Vagina auf. Lassen Sie das Gel nach dem Auftragen trocknen, bevor Sie es anziehen. Waschen Sie die Applikationsstelle nicht innerhalb einer Stunde nach der Anwendung von Östradiol. Vermeiden Sie den Kontakt des Gels mit den Augen. Nach der Anwendung Hände waschen.

3. Darreichungsformen und Stärken

Östradiol-Gel, 0,1 %, ist in fünf Dosen von 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 und 1,25 Gramm zur transdermalen Anwendung erhältlich (entsprechend 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 bzw. 1,25 mg Östradiol). Östradiol ist ein klares, farbloses, glattes Gel, frei von sichtbaren Partikeln.

4. Kontraindikationen

Östradiol ist bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte abnormale Blutungen im Genitalbereich
  [see Warning and Precautions (5.2)]
• Brustkrebs oder Brustkrebs in der Vorgeschichte
  [see Warning and Precautions (5.2)]
• Östrogenabhängige Neoplasie
  [see Warning and Precautions (5.2)]
• Aktive TVT, LE oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen
  [see Warning and Precautions (5.1)]
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall und Myokardinfarkt) oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen
  [see Warning and Precautions (5.1)]
• Bekannte anaphylaktische Reaktion, Angioödem oder Überempfindlichkeit gegen Östradiol
• Leberfunktionsstörung oder -erkrankung
• Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen

5. Warnungen

5.1 Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei einer Östrogen-Monotherapie wird über ein erhöhtes Schlaganfall- und TVT-Risiko berichtet. Bei einer Östrogen-Gestagen-Therapie wird über ein erhöhtes Risiko für PE, TVT, Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet.

Wenn eine dieser Nebenwirkungen auftritt oder vermutet wird, ist die Östrogentherapie mit oder ohne Gestagentherapie sofort abzubrechen.

Behandeln Sie alle Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche oder familiäre Vorgeschichte von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) angemessen ).

Schlaganfall

Die WHI-Unterstudie mit Östrogen allein berichtete über ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen in der gleichen Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 gegenüber 33 Schlaganfällen pro 10.000 Frauen). Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und hielt an
[see Clinical Studies (14.2)]. Brechen Sie die Östrogen-Monotherapie sofort ab, wenn ein Schlaganfall auftritt oder vermutet wird.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten darauf hin, dass das Schlaganfallrisiko bei Frauen, die CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, nicht erhöht war (18 gegenüber 21 pro 10.000 Frauenjahre).
1

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie berichtete über ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro Tag). 10.000 Frauenjahre)
[see Clinical Studies (14.2)]. Der Anstieg des Risikos zeigte sich nach dem ersten Jahr und hielt an.
1Brechen Sie die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort ab, wenn ein Schlaganfall auftritt oder vermutet wird.

Koronare Herzerkrankung

Die WHI-Unterstudie mit Östrogen-Monotherapie berichtete über keinen Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nicht-tödlicher MI, stiller MI oder Tod durch KHK) bei Frauen, die Östrogen-Monotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo
2[see Clinical Studies (14.2)].

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren, die seit der Menopause weniger als 10 Jahre alt sind, deuten auf eine Verringerung (statistisch nicht signifikant) von KHK-Ereignissen bei den Frauen hin, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo (8 gegenüber 16). pro 10.000 Frauenjahre).
1

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen berichtete über ein erhöhtes Risiko (nicht statistisch signifikant) für KHK-Ereignisse bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre).
1Im ersten Jahr wurde ein Anstieg des relativen Risikos festgestellt, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet
[see Clinical Studies (14.2)].

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n=2.763), durchschnittlich 66,7 Jahre alt, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen [Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)]Die Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) zeigte keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren verringerte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit bestehender koronarer Herzkrankheit nicht. In der mit CE plus MPA behandelten Gruppe kam es im ersten Jahr zu mehr KHK-Ereignissen als in der Placebogruppe, in den darauffolgenden Jahren jedoch nicht. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer offenen Erweiterung von HERS, HERS II, zu. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit bei HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, also insgesamt 6,8 Jahre. Die Häufigkeit von KHK-Ereignissen war bei Frauen in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) und in der Placebogruppe bei HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der Östrogen-Mono-Substudie des WHI war das VTE-Risiko (TVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo erhöht (30 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre), obwohl nur das erhöhte Risiko für Die TVT erreichte statistische Signifikanz (23 gegenüber 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten zwei Jahren nachgewiesen
3[see Clinical Studies (14.2)]. Brechen Sie die Östrogen-Monotherapie sofort ab, wenn eine VTE auftritt oder vermutet wird.

Die WHI-Substudie Östrogen plus Gestagen ergab eine statistisch signifikante, zweifach höhere VTE-Rate bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10.000 Frauenjahre). Es wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos für TVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) und PE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und hielt an
4[see Clinical Studies (14.2)]. Brechen Sie die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort ab, wenn eine VTE auftritt oder vermutet wird.

Wenn möglich, unterbrechen Sie die Östrogeneinnahme mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation, die mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden ist, oder während längerer Immobilisierungsphasen.

5.2 Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs bei der Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit Gebärmutter berichtet. Das berichtete Risiko für Endometriumkarzinom bei ungehinderten Östrogenkonsumenten ist etwa 2- bis 12-fach höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Einnahme von Östrogenen über einen Zeitraum von weniger als einem Jahr. Das größte Risiko scheint mit einer längeren Anwendung verbunden zu sein, mit einem um das 15- bis 24-Fache erhöhten Risiko für 5 bis 10 Jahre oder länger, und es wurde gezeigt, dass dieses Risiko noch mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie bestehen bleibt.

Die klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie oder eine Östrogen-plus-Gestagen-Therapie anwenden, ist wichtig. Führen Sie geeignete diagnostische Maßnahmen durch, einschließlich gezielter oder zufälliger Endometriumproben, sofern angezeigt, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Genitalblutungen unbekannter Ätiologie auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit gleicher Östrogendosis. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur postmenopausalen Östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann.

Brustkrebs

Die WHI-Teilstudie mit täglicher CE-Einnahme (0,625 mg) allein lieferte Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Monokonsumenten. In der WHI-Substudie mit Östrogen-Monotherapie war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren die tägliche CE-Monotherapie nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden
[relative risk (RR) 0.80]im Vergleich zu Placebo
5[see Clinical Studies (14.2)] .

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die WHI-Teilstudie mit täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen, im Vergleich zu Placebo. In dieser Teilstudie berichteten 26 Prozent der Frauen über eine vorherige Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24 und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, zuvor eine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86 und das absolute Risiko 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, zuvor keine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Teilstudie waren invasive Brustkrebserkrankungen in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe größer, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, nodalpositiv zu sein, und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierende Erkrankungen waren selten und es gab keinen erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und Hormonrezeptorstatus unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht
6[see Clinical Studies (14.2)].

In Übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie haben Beobachtungsstudien auch über ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und einen geringeren Anstieg des Brustkrebsrisikos bei einer Östrogen-Monotherapie nach mehreren Jahren der Anwendung berichtet. Die Analyse prospektiver Kohortenstudien ergab erhöhte Risiken, die von der Anwendungsdauer abhingen und bis zu > 10 Jahre nach Absetzen der Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und der Östrogen-Monotherapie anhalten konnten. Die Verlängerung der WHI-Studien zeigte auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit einer Östrogen-Gestagen-Therapie. Beobachtungsstudien deuten auch darauf hin, dass das Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie höher war und sich früher bemerkbar machte als bei einer Östrogen-Monotherapie.

Diese Studien haben im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Dosierungen oder Verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen zu einer Zunahme abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Untersuchung bedürfen.

Lassen Sie alle Frauen jährlich von einem Gesundheitsdienstleister Brustuntersuchungen durchführen und führen Sie monatlich Selbstuntersuchungen der Brust durch. Darüber hinaus sollten Sie bei der Planung von Mammographieuntersuchungen das Alter der Patientin, Risikofaktoren und frühere Mammographieergebnisse berücksichtigen.

Eierstockkrebs

Die CE plus MPA-Teilstudie des WHI ergab, dass Östrogen plus Gestagen das Risiko für Eierstockkrebs erhöhte. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1,58 (95-Prozent-KI: 0,77–3,24), war jedoch statistisch nicht signifikant. Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.
7

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie gegen Wechseljahrsbeschwerden verwendeten, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse, die Fall-Kontroll-Vergleiche nutzte, umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der aktuellen Anwendung einer Hormontherapie betrugen 1,41 (95 %-Konfidenzintervall). [CI] 1,32 bis 1,50); Es gab keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre). [median of 3 years] vs. länger als 5 Jahre [median of 10 years] Einsatzmöglichkeiten vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und kürzlich erfolgten Anwendung (abgesetzte Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) betrug 1,37 (95 %-KI 1,27–1,48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-Monopräparate als auch für Östrogen-plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Anwendung einer Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs einhergeht, ist jedoch nicht bekannt.

5.3 Wahrscheinliche Demenz

In der WHI Memory Study (WHIMS), einer Zusatzstudie zur alleinigen Östrogentherapie, wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert einer täglichen CE-Therapie (0,625 mg) allein oder einem Placebo zugeteilt.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Monogruppe und 19 Frauen in der Placebogruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 1,49 (95 Prozent KI, 0,83–2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre
8[see Use in Specific Populations (8.5), and Clinical Studies (14.3)].

In der WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert einer täglichen CE-Behandlung (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo zugeteilt. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebogruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2,05 (95-Prozent-KI: 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz betrug bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre
8[see Use in Specific Populations (8.5), and Clinical Studies (14.3)].

Als die Daten der beiden Populationen der WHIMS-Zusatzstudien zu Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen wie im WHIMS-Protokoll geplant gepoolt wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI: 1,19–2,60). Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen
8[see Use in Specific Populations (8.5), and Clinical Studies (14.3)].

5.4 Gallenblasenerkrankung

Es wurde berichtet, dass das Risiko einer Gallenblasenerkrankung, die einen chirurgischen Eingriff erfordert, bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene einnehmen, um das Zwei- bis Vierfache steigt.

5.5 Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Unterbrechen Sie die Einnahme von Östrogenen, einschließlich Östradiol, wenn eine Hyperkalzämie auftritt, und ergreifen Sie geeignete Maßnahmen, um den Serumkalziumspiegel zu senken.

5.6 Sehstörungen

Bei Patienten, die Östrogene erhielten, wurde über retinale Gefäßthrombosen berichtet. Unterbrechen Sie die Einnahme von Östradiol bis zur Untersuchung, wenn es zu einem plötzlichen teilweisen oder vollständigen Verlust des Sehvermögens oder einem plötzlichen Beginn von Proptosis, Diplopie oder Migräne kommt. Unterbrechen Sie die Einnahme von Östrogenen, einschließlich Östradiol, dauerhaft, wenn bei der Untersuchung Papillenödeme oder Netzhautgefäßläsionen festgestellt werden.

5.7 Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Gestagens über 10 oder mehr Tage eines Zyklus der Östrogenverabreichung oder täglich mit Östrogen in einer kontinuierlichen Behandlung haben über eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies bei alleiniger Östrogenbehandlung der Fall wäre. Endometriumhyperplasie kann eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein.

Es bestehen jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagenen zusammen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Monotherapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

5.8 Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurden erhebliche Blutdruckanstiege auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine allgemeine Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

5.9 Verschlimmerung einer Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride einhergehen, was zu einer Pankreatitis führen kann. Bei Auftreten einer Pankreatitis ist Östradiol abzusetzen.

5.10 Leberfunktionsstörung und/oder früherer cholestatischer Ikterus

Östrogene können bei Frauen mit Leberfunktionsstörung schlecht verstoffwechselt werden. Seien Sie vorsichtig bei Frauen, bei denen in der Vergangenheit cholestatischer Ikterus im Zusammenhang mit früherem Östrogenkonsum oder einer Schwangerschaft aufgetreten ist. Im Falle eines erneuten Auftretens eines cholestatischen Ikterus ist die Einnahme von Östradiol abzusetzen.

5.11 Verschlimmerung einer Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu einem Anstieg des Schilddrüsen-bindenden Globulinspiegels (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können den erhöhten TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so freies T aufrechterhalten
4und T
3Serumkonzentrationen im normalen Bereich. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und gleichzeitig Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Überwachen Sie bei diesen Frauen während der Behandlung mit Östradiol die Schilddrüsenfunktion, um ihre freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

5.12 Flüssigkeitsretention

Östrogene können zu einer gewissen Flüssigkeitsansammlung führen. Überwachen Sie alle Frauen, die unter einer Erkrankung leiden, die zu Flüssigkeitsansammlungen führen könnte, wie z. B. einer Herz- oder Nierenfunktionsstörung. Unterbrechen Sie die Östrogen-Monotherapie, einschließlich Östradiol-Gel, wenn Anzeichen einer medizinisch bedenklichen Flüssigkeitsretention vorliegen.

5.13 Hypokalzämie

Bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus kann eine Östrogen-induzierte Hypokalzämie auftreten. Überlegen Sie, ob bei solchen Frauen der Nutzen einer Östrogentherapie die Risiken überwiegt.

5.14 Verschlimmerung der Endometriose

Bei Frauen, die nach einer Hysterektomie mit einer alleinigen Östrogentherapie behandelt wurden, wurde über einige Fälle einer malignen Transformation verbleibender Endometriumimplantate berichtet. Erwägen Sie die Ergänzung einer Gestagentherapie bei einer Frau, bei der nach der Hysterektomie bekanntermaßen Restendometriose vorliegt.

5.15 Hereditäres Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern. Überlegen Sie, ob die Vorteile einer Östrogentherapie, einschließlich Östradiol-Gel, bei solchen Frauen die Risiken überwiegen.

5.16 Verschlimmerung anderer Bedingungen

Eine Östrogentherapie, einschließlich Östradiolgel, kann zu einer Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen führen. Überlegen Sie, ob der Nutzen einer Östrogentherapie bei Frauen mit solchen Erkrankungen die Risiken überwiegt.

5.17 Lichtempfindlichkeit

Die Auswirkungen einer direkten Sonneneinstrahlung auf Östradiol-Anwendungsstellen wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

5.18 Anwendung von Sonnenschutzmitteln und topischen Lösungen

Studien, die mit anderen zugelassenen topischen Östrogen-Gel-Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition topisch angewendeter Östrogen-Gele zu verändern.

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Östradiol wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

5.19 Entflammbarkeit von Gelen auf Alkoholbasis

Gele auf Alkoholbasis sind brennbar.Vermeiden Sie Feuer, Flammen oder Rauchen, bis das Östradiol-Gel getrocknet ist.

Ein Verschließen des Bereichs, in dem das topische Arzneimittel aufgetragen wird, durch Kleidung oder andere Barrieren wird nicht empfohlen, bis das Östradiol-Gel vollständig getrocknet ist.

5.20 Potenzial für Östradiolübertragung und Auswirkungen des Waschens

Es besteht die Möglichkeit einer Arzneimittelübertragung von einer Person auf eine andere nach physischem Kontakt der Östradiol-Anwendungsstellen. In einer Studie zur Bewertung der Übertragbarkeit von weiblichen Kontaktpersonen auf Männer kam es bei den männlichen Probanden zu einem gewissen Anstieg des Östradiolspiegels gegenüber dem Ausgangswert. Allerdings war der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie nicht schlüssig. Frauen wird empfohlen, Hautkontakt mit anderen Personen zu vermeiden, bis das Gel vollständig getrocknet ist. Nach dem Trocknen sollte die Anwendungsstelle abgedeckt (bekleidet) werden.

Das Waschen der Anwendungsstelle mit Seife und Wasser eine Stunde nach der Anwendung führte zu einer 30 bis 38-prozentigen Verringerung der mittleren Gesamtexposition gegenüber Östradiol über 24 Stunden. Daher sollten Frauen mindestens eine Stunde nach der Anwendung auf das Waschen der Applikationsstelle verzichten.

5.21 Labortests

Die Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und Östradiols sind bei der Behandlung mittelschwerer bis schwerer vasomotorischer Symptome nicht hilfreich.

5.22 Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests

• Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX-, X-, XII-, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Betathromboglobulin; verminderte Spiegel von Anti-Faktor Xa und Antithrombin III, verminderte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Werte an Fibrinogen und Fibrinogenaktivität; erhöhtes Plasminogen-Antigen und erhöhte Aktivität.
• Erhöhte Spiegel des schilddrüsenbindenden Globulins (TBG), was zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormonspiegels führt, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T
  4Konzentrationen (nach Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T
  3Werte durch Radioimmunoassay. T
  3Die Harzaufnahme ist verringert, was auf das erhöhte TBG zurückzuführen ist. Kostenlos T
  4und freies T
  3Konzentrationen bleiben unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen Schilddrüsenhormon.
• Andere Bindungsproteine ​​können im Serum erhöht sein, beispielsweise Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), was zu einem Anstieg der insgesamt zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualsteroide führt. Die Konzentration freier Hormone wie Testosteron und Östradiol kann verringert sein. Andere Plasmaproteine ​​können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-L-Antitrypsin, Coeruloplasmin).
• Erhöhtes Plasma-High-Density-Lipoprotein (HDL) und HDL
  2Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, verringerte LDL-Cholesterinkonzentration (Low Density Lipoprotein), erhöhte Triglyceridspiegel.
• Eingeschränkt Glukose verträglich.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung besprochen:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
  [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)].
• Bösartige Neubildungen
  [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.2)].

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Östradiol wurde in Dosen von 0,25, 0,5 und 1,0 Gramm pro Tag in einer 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, an der insgesamt 495 postmenopausale Frauen (86,5 Prozent Kaukasierinnen) teilnahmen. Die Nebenwirkungen, die in allen Behandlungsgruppen mit einer Häufigkeit von mehr als 5 Prozent und häufiger als unter Placebo auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Anzahl (%) der Probanden mit häufigen Nebenwirkungen* in einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie zu Östradiol

	Östradiol			Placebo
SYSTEMORGELKLASSE Bevorzugter Begriff	0,25 Gramm/Tag N=122 N (%)	0,5 Gramm/Tag N=123 N (%)	1,0 Gramm/Tag N=125 N (%)	N=125 N (%)
INFEKTIONEN UND BEFESTIGUNGEN
Nasopharyngitis	7(5,7)	5(4.1)	6(4,8)	5(4,0)
Infektionen der oberen Atemwege	7(5,7)	3(2.4)	2(1,6)	2(1,6)
Vaginalmykose	1(0,8)	3(2.4)	8(6.4)	4(3.2)
STÖRUNGEN DES REPRODUKTIONSSYSTEMS UND DER BRUST
Brustspannen	3(2,5)	7(5,7)	11(8,8)	2(1,6)
Metrorrhagie	5(4.1)	7(5,7)	12(9,6)	2(1.6)

*Nebenwirkungen wurden von >5 Prozent der Patienten in jeder Behandlungsgruppe gemeldet.

In einer 12-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Östradiol wurden bei <1 Prozent der teilnehmenden Frauen Reaktionen an der Applikationsstelle beobachtet.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Östradiol nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Urogenitalsystem

Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Eierstockzyste, vaginaler Ausfluss

Brüste

Gynäkomastie

Herz-Kreislauf

Herzklopfen, ventrikuläre Extrasystolen

Magen-Darm

Blähung

Haut

Juckreiz, Urtikaria

Augen

Verschluss einer Netzhautvene

Zentrales Nervensystem

Tremor

Verschiedenes

Arthralgie, Ausschlag an der Applikationsstelle, Asthenie, Brustbeschwerden, Müdigkeit, abnormales Gefühl, erhöhte Herzfrequenz, Schlaflosigkeit, Unwohlsein, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Gewichtszunahme.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

In vitroUnd
in vivoStudien haben gezeigt, dass Östrogene teilweise durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden. Daher können Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 den Metabolismus von Östrogen-Arzneimitteln beeinflussen. Induktoren von CYP3A4, wie z. B. Johanniskraut (
Hypericum perforatum) Präparate, Phenobarbital, Carbamazepin und Rifampicin, können die Plasmakonzentration von Östrogenen verringern, was möglicherweise zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung und/oder zu Veränderungen im Uterusblutungsprofil führt. CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentration von Östrogenen erhöhen und zu Nebenwirkungen führen.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Östradiol ist für die Anwendung bei schwangeren Frauen nicht indiziert. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Östradiol bei schwangeren Frauen vor; Epidemiologische Studien und Metaanalysen haben jedoch kein erhöhtes Risiko für genitale oder nichtgenitale Geburtsfehler (einschließlich Herzanomalien und Gliedmaßenreduktionsdefekte) nach der Einnahme kombinierter hormoneller Kontrazeptiva (Östrogen und Gestagene) vor der Empfängnis oder während der Frühschwangerschaft festgestellt.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Östrogene sind in der Muttermilch enthalten und können die Milchproduktion bei stillenden Frauen verringern. Diese Verringerung kann jederzeit auftreten, ist jedoch weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen erst einmal etabliert ist.

Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Östradiol und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Östradiol oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Östradiol ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht indiziert. Klinische Studien wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt.

8.5 Geriatrische Verwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an Studien mit Östradiol beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die Reaktion von über 65-Jährigen auf Östradiol von jüngeren Probanden unterscheidet.

Die Studien der Women’s Health Initiative

In der WHI-Unterstudie zur alleinigen Östrogentherapie (tägliche CE [0.625 mg](allein im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko
[see Warnings and Precautions (5.1) and Clinical Studies (14.2)].

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie (tägliches CE [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] Im Vergleich zu Placebo bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichttödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs
[see Warnings and Precautions (5.1, 5.2), and Clinical Studies (14.2)].

Die Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

In den WHIMS-Zusatzstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz
[see Warnings and Precautions (5.3), and Clinical Studies (14.3)].

Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen
8[see Warnings and Precautions (5.3), and Clinical Studies (14.3)].

10. Überdosierung

Eine Überdosierung von Östrogen kann bei Frauen Übelkeit und Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit sowie Entzugsblutungen verursachen. Die Behandlung einer Überdosierung besteht im Absetzen der Estradiol-Therapie und der Einleitung einer geeigneten symptomatischen Behandlung.

11. Beschreibung des Estradiol-Gels

Östradiol-Gel, 0,1 % ist ein klares, farbloses, glattes Gel, frei von sichtbaren Partikeln. Es wurde entwickelt, um bei einmal täglicher Anwendung auf der Haut anhaltende zirkulierende Östradiolkonzentrationen zu liefern. Das Gel wird auf eine kleine Fläche (200 cm²) aufgetragen
2) des Oberschenkels in einer dünnen Schicht. Östradiol-Gel ist in fünf Dosierungen von 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 und 1,25 Gramm zur topischen Anwendung erhältlich (entsprechend 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 bzw. 1,25 mg Östradiol).

Der aktive Bestandteil des topischen Gels ist Östradiol.

Östradiol ist ein weißes kristallines Pulver, chemisch beschrieben als Östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol. Es hat eine empirische Formel von C
18H
24Ö
2und ein Molekulargewicht von 272,39. Die Strukturformel lautet:

Die übrigen Bestandteile des Gels (Carbomer, Alkohol). [62%]Propylenglykol, gereinigtes Wasser und Trolamin) sind pharmakologisch inaktiv.

12. Estradiol-Gel – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Endogene Östrogene sind maßgeblich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des weiblichen Fortpflanzungssystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Obwohl zirkulierende Östrogene in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen vorliegen, ist Östradiol das wichtigste intrazelluläre menschliche Östrogen und auf Rezeptorebene wesentlich wirksamer als seine Metaboliten Östron und Östriol.

Die Hauptquelle für Östrogen bei erwachsenen Frauen mit normalem Zyklus ist der Eierstockfollikel, der je nach Phase des Menstruationszyklus täglich 70 bis 500 µg Östradiol absondert. Nach der Menopause wird der größte Teil des endogenen Östrogens durch die Umwandlung von Androstendion, das von der Nebennierenrinde ausgeschüttet wird, in Östron im peripheren Gewebe produziert. Daher sind Östron und die sulfatkonjugierte Form, Östronsulfat, die am häufigsten zirkulierenden Östrogene bei Frauen nach der Menopause.

Östrogene wirken durch Bindung an Kernrezeptoren in auf Östrogen reagierenden Geweben. Bisher wurden zwei Östrogenrezeptoren identifiziert. Diese variieren im Verhältnis von Gewebe zu Gewebe.

Zirkulierende Östrogene modulieren die Hypophysensekretion der Gonadotropine, des luteinisierenden Hormons (LH) und des FSH durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus. Östrogene reduzieren die erhöhten Spiegel dieser Hormone, die bei Frauen nach der Menopause auftreten.

12.2 Pharmakodynamik

Im Allgemeinen sagt die Östrogenkonzentration im Serum weder die therapeutische Reaktion einer einzelnen Frau auf Östradiol noch ihr Risiko für unerwünschte Folgen voraus. Ebenso sind Expositionsvergleiche zwischen verschiedenen Östrogenprodukten, um auf Wirksamkeit oder Sicherheit für die einzelne Frau zu schließen, möglicherweise nicht gültig.

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

Östradiol diffundiert durch einen passiven Absorptionsprozess über die intakte Haut und in den systemischen Kreislauf, wobei die Diffusion über das Stratum corneum der geschwindigkeitsbestimmende Faktor ist.

In einer 14-tägigen Mehrfachdosisstudie der Phase 1 zeigte Östradiol eine lineare und annähernd dosisproportionale Pharmakokinetik von Östradiol im Steady State sowohl für AUC0-24 als auch für C
maxnach einmal täglicher Dosierung auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels (Tabelle 2).

Tabelle 2: Mittlere (%CV) pharmakokinetische Parameter für Östradiol (nicht gegenüber dem Ausgangswert korrigiert) am 14. Tag nach mehreren täglichen Dosen von 0,1 % Östradiol

Parameter (Einheiten)	Östradiol 0,25 Gramm	Östradiol 0,5 Gramm	Östradiol 1,0 Gramm
AUC 0-24(pg·h/ml)	236 (94)	504 (149)	732 (81)
C max(pg/ml)	14,7 (84)	28,4 (139)	51,5 (86)
C Durchschn(pg/ml)	9,8 (92)	21 (148)	30,5 (81)
T max* (H)	16 (0, 72)	10 (0, 72)	8 (0, 48)
Verhältnis E2:E1	0,42	0,65	0,65

*Median (Min., Max.).

Die Steady-State-Serumkonzentration von Östradiol wird am 12. Tag nach der täglichen Anwendung von Östradiol auf die Haut des Oberschenkels erreicht. Die mittleren (SD) Serumöstradiolspiegel nach einmal täglicher Gabe am Tag 14 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Mittlere (SD) Serum-Östradiolkonzentrationen (Werte nicht gegenüber dem Ausgangswert korrigiert) am 14. Tag nach mehreren täglichen Dosen von 0,1 % Östradiol

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition gegenüber Östradiol wurde nicht untersucht. Studien, die mit für die topische Anwendung von Östrogengelen zugelassenen Produkten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition von topisch angewendeten Östrogengelen zu verändern.

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der Verteilung endogener Östrogene. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen der Sexualhormone vor. Östrogene zirkulieren im Blut, größtenteils gebunden an SHBG und Albumin.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise verstoffwechselt wie endogene Östrogene. Zirkulierende Östrogene befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen. Diese Umwandlungen finden hauptsächlich in der Leber statt. Östradiol wird reversibel in Östron umgewandelt, und beide können in Östriol umgewandelt werden, das ein wichtiger Metabolit im Urin ist. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat- und Glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von einer Reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Obwohl die klinische Bedeutung nicht bestimmt wurdeÖstradiol aus Östradiol durchläuft keinen First-Pass-Metabolismus und liefert im Steady-State ein Verhältnis von Östradiol zu Östron im Bereich von 0,42 bis 0,65.

Ausscheidung

Östradiol, Östron und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden. Die scheinbare terminale Halbwertszeit von Östradiol betrug etwa 10 Stunden nach der Verabreichung von Östradiol.

Potenzial für Östradioltransfer

Die Wirkung des Östradioltransfers wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht, die 1,0 Gramm Östradiol (Einzeldosis) topisch auf einen Oberschenkel auftrugen. Eine und acht Stunden nach dem Auftragen des Gels führten sie 15 Minuten lang direkten Oberschenkel-Arm-Kontakt mit einem Partner durch. Während bei den männlichen Probanden ein gewisser Anstieg des Östradiolspiegels gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, war der Grad der Übertragbarkeit in dieser Studie nicht eindeutig.

Auswirkungen des Waschens

Die Auswirkung des Waschens der Applikationsstelle auf die Hautoberfläche und die Serumkonzentration von Östradiol wurde bei 16 gesunden postmenopausalen Frauen nach Anwendung von 1,0 Gramm Östradiol auf eine Fläche von 200 cm bestimmt
2Bereich am Oberschenkel. Das Waschen der Anwendungsstelle mit Seife und Wasser 1 Stunde nach der Anwendung entfernte alle nachweisbaren Mengen an Östradiol von der Hautoberfläche und führte zu einer 30 bis 38-prozentigen Verringerung der mittleren Gesamtexposition gegenüber Östradiol über 24 Stunden.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese und Mutagenese sowie Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Gabe natürlicher und synthetischer Östrogene erhöht bei bestimmten Tierarten die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses, der Vagina, des Hodens und der Leber.

14. Klinische Studien

14.1 Auswirkungen auf vasomotorische Symptome bei Frauen nach der Menopause

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit drei verschiedenen täglichen Östradioldosen gegen vasomotorische Symptome bei 495 postmenopausalen Frauen (86,5 Prozent Weiße, 10,1 Prozent Schwarze) im Alter zwischen 34 und 89 Jahren untersucht ( Durchschnittsalter 54,6 Jahre), die zu Studienbeginn (2 Wochen vor der Behandlung) mindestens 50 mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Woche hatten. Frauen trugen einmal täglich Placebo, 0,25 Gramm Östradiol (0,25 mg Östradiol), 0,5 Gramm Östradiol (0,5 mg Östradiol) oder 1,0 Gramm Östradiol (1,0 mg Östradiol) auf den Oberschenkel auf. Die Verringerung sowohl der mittleren täglichen Häufigkeit als auch der mittleren täglichen Schwere von mittelschweren bis schweren Hitzewallungen war statistisch signifikant für die Östradiol-Dosen von 0,5 Gramm pro Tag und 1,0 Gramm pro Tag im Vergleich zu Placebo in Woche 4. Statistisch signifikante Verringerungen sowohl im Median Die tägliche Häufigkeit und der mittlere tägliche Schweregrad mittelschwerer bis schwerer Hitzewallungen verzögerten sich bei der Östradiol-Dosis von 0,25 Gramm pro Tag im Vergleich zu Placebo auf Woche 7. Es gab statistisch signifikante Verringerungen der mittleren täglichen Häufigkeit und Schwere von Hitzewallungen bei allen drei Östradiol-Dosen (0,25 Gramm pro Tag, 0,5 Gramm pro Tag und 1,0 Gramm pro Tag) im Vergleich zu Placebo in Woche 12. Ergebnisse siehe Tabelle 3.

Tabelle 3: Zusammenfassung der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der mittleren täglichen Häufigkeit und Schwere von Hitzewallungen während der Estradiol-Behandlung (ITT-Population)

		Östradiol		Placebo
Auswertung	0,25 Gramm/Tag N=121	0,5 Gramm/Tag N=119	1,0 Gramm/Tag N=124	N=124
		Häufigkeit täglicher Hitzewallungen
Basis-Median	9.72	9.24	9.64	9.32
Mediane Veränderung: p-Wert Woche 4†	-5,00 0,132	-5,73 0,011	-7.20 <0,001	-3,63
Mediane Veränderung: Woche 7 p-Wert†	-6,62 <0,001	-7.14 <0,001	-7,71 <0,001	-4,37
Mediane Veränderung: p-Wert Woche 12†	-6,88 <0,001	-7.29 <0,001	-8.35 <0,001	-4,48
		Schweregrad der täglichen Hitzewallungen
Basis-Median	2,52	2.51	2,52	2,54
Mediane Veränderung: p-Wert Woche 4†	-0,07 0,283	-0,18 <0,001	-0,47 <0,001	-0,04
Mediane Veränderung: Woche 7 p-Wert†	-0,24 <0,001	-0,46 <0,001	-1.06 <0,001	-0,06
Mediane Veränderung: p-Wert Woche 12†	-0,33 0,021	-0,56 0,002	-1,69 <0,001	-0,13

†p-Werte aus dem Van-Elteren-Test, stratifiziert nach gepooltem Zentrum, der Vergleich der mittleren Änderung war signifikant, wenn p<0,05.

14.2 Studien zur Frauengesundheitsinitiative

Das WHI rekrutierte etwa 27.000 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen in zwei Teilstudien, um die Risiken und Vorteile einer täglichen oralen CE (0,625 mg) allein oder in Kombination mit MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo bei der Prävention bestimmter chronischer Krankheiten zu bewerten. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von KHK (definiert als nicht tödlicher MI, stiller MI und KHK-Tod), wobei invasiver Brustkrebs das primäre unerwünschte Ergebnis war. Ein „globaler Index“ umfasste das früheste Auftreten von KHK, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, PE, Endometriumkrebs (nur in der CE-plus-MPA-Teilstudie), Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aus anderen Gründen. In diesen Teilstudien wurden die Auswirkungen von CE allein oder CE plus MPA auf die Wechseljahrsbeschwerden nicht untersucht.

WHI-Östrogen-allein-Teilstudie

Die WHI-Teilstudie mit Östrogen-Monotherapie wurde vorzeitig abgebrochen, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und davon ausgegangen wurde, dass keine weiteren Informationen zu den Risiken und Vorteilen der Östrogen-Monotherapie bei vorgegebenen primären Endpunkten erhalten würden. Ergebnisse der Östrogen-alleinigen Teilstudie, an der 10.739 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 75,3 Prozent Weiße, 15,1 Prozent Schwarze, 6,1 Prozent Hispanoamerikaner, 3,6 Prozent Andere) teilnahmen, nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren sind in Tabelle 4 dargestellt.

Für die im „Global Index“ des WHI enthaltenen Ergebnisse, die statistische Signifikanz erreichten, betrug das absolute Mehrrisiko pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE allein behandelten Gruppe 12 weitere Schlaganfälle, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 7 betrug weniger Hüftfrakturen.9 Das absolute erhöhte Risiko für Ereignisse, die im „Globalindex“ enthalten sind, betrug nicht signifikante 5 Ereignisse pro 10.000 Frauenjahre. Hinsichtlich der Gesamtmortalität gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen.

In den endgültigen, zentral beurteilten Ergebnissen der Teilstudie mit Östrogen allein wurde nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit kein allgemeiner Unterschied für primäre KHK-Ereignisse (nichttödlicher Myokardinfarkt, stiller Myokardinfarkt und KHK-Tod) und die Inzidenz von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo berichtet. um 7,1 Jahre. Siehe Tabelle 4.

Zentral beurteilte Ergebnisse für Schlaganfallereignisse aus der Östrogen-Mono-Substudie zeigten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren keinen signifikanten Unterschied in der Verteilung des Schlaganfall-Subtyps oder der Schwere, einschließlich tödlicher Schlaganfälle, bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo. Östrogen allein erhöhte das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall, und dieses erhöhte Risiko war in allen Untergruppen der untersuchten Frauen vorhanden.10

Der Zeitpunkt des Beginns einer Östrogen-Monotherapie im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann sich auf das Gesamt-Risiko-Nutzen-Profil auswirken. Die nach Alter geschichtete WHI-Substudie zur alleinigen Östrogentherapie zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem verringerten KHK-Risiko
[hazard ratio (HR) 0.63 (95 percent CI, 0.36–1.09)] und Gesamtmortalität
[HR 0.71 (95 percent CI, 0.46–1.11)].

WHI-Östrogen-Plus-Gestagen-Teilstudie

Die WHI-Teilstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde vorzeitig abgebrochen. Gemäß der vordefinierten Abbruchregel überstieg das erhöhte Risiko für Brustkrebs und kardiovaskuläre Ereignisse nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren der Behandlung den im „Global Index“ enthaltenen festgelegten Nutzen. Das im „Globalindex“ enthaltene absolute Überschussrisiko für Ereignisse betrug 19 pro 10.000 Frauenjahre.

Für die im „Global Index“ des WHI enthaltenen Ergebnisse, die nach einer Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren statistische Signifikanz erreichten, betrugen die absoluten Mehrrisiken pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE plus MPA behandelten Gruppe 7 weitere KHK-Ereignisse, 8 weitere Schlaganfälle, 10 weitere PEs und 8 weitere invasive Brustkrebserkrankungen, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 6 weniger Darmkrebserkrankungen und 5 weniger Hüftfrakturen betrug.

Die Ergebnisse der CE plus MPA-Teilstudie, an der 16.608 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 83,9 Prozent Weiße, 6,8 Prozent Schwarze, 5,4 Prozent Hispanoamerikaner, 3,9 Prozent Andere) teilnahmen, sind in Tabelle 5 dargestellt. Diese Ergebnisse spiegeln wider zentral beurteilte Daten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren.

Der Zeitpunkt des Beginns einer Östrogen-Gestagen-Therapie im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann sich auf das Gesamt-Risiko-Nutzen-Profil auswirken. Die nach Alter geschichtete WHI-Substudie zu Östrogen plus Gestagen zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem geringeren Risiko für die Gesamtmortalität
[HR 0.69 (95 percent CI, 0.44–1.07)].

14.3 Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

An der WHIMS-Zusatzstudie zur Östrogen-Monotherapie von WHI nahmen 2.947 vorwiegend gesunde, hysterektomierte postmenopausale Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren teil (45 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt, 36 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt und 19 Prozent waren 75 Jahre alt). Alter und älter), um die Auswirkungen von täglicher CE (0,625 mg) allein auf die Inzidenz wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo 1,49 (95 Prozent KI, 0,83–2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. Die in dieser Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste die Alzheimer-Krankheit (AD), die vaskuläre Demenz (VaD) und den gemischten Typ (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen
[see Warnings and Precautions (5.3), and Use in Specific Populations (8.5)].

An der WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen und Gestagen nahmen 4.532 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 65 Jahren und älter teil (47 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt, 35 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt und 18 Prozent waren 75 Jahre und älter). ), um die Auswirkungen von täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) auf die Inzidenz wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 2,05 (95-Prozent-KI: 1,21–3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre. Die in dieser Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste AD, VaD und gemischte Demenz (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen
[see Warnings and Precautions (5.3), and Use in Specific Populations (8.5)].

Als die Daten der beiden Populationen wie im WHIMS-Protokoll geplant zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI: 1,19–2,60). Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich bereits im ersten Behandlungsjahr. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen
[see Warnings and Precautions (5.3), and Use in Specific Populations (8.5)].

15. Referenzen

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen nach Alter und Jahren seit der Menopause.
   JAMA.2007;297:1465–1477.
2. Hsia J, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit.
   Arch Int Med. 2006;166:357–365.
3. Curb JD, et al. Venöse Thrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Gebärmutter.
   Arch Int Med. 2006;166:772–780.
4. Cushman M, et al. Östrogen plus Gestagen und das Risiko einer Venenthrombose.
   JAMA. 2004;292:1573–1580.
5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen konjugierter Pferdeöstrogene auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie.
   JAMA. 2006;295:1647–1657.
6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden Frauen nach der Menopause.
   JAMA. 2003;289:3234–3253.
7. Anderson GL, et al. Auswirkungen von Östrogen plus Gestagen auf gynäkologische Krebserkrankungen und damit verbundene Diagnoseverfahren.
   JAMA. 2003;290:1739–1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei Frauen nach der Menopause.
   JAMA. 2004;291:2947–2958.
9. Jackson RD, et al. Auswirkungen von konjugiertem Pferdeöstrogen auf das Risiko von Frakturen und BMD bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie: Ergebnisse der randomisierten Studie der Women’s Health Initiative.
   J Bone Miner Res. 2006;21:817–828.

10. Hendrix SL, et al. Auswirkungen von konjugiertem Pferdeöstrogen auf Schlaganfälle in der Women’s Health Initiative.
Verkehr. 2006;113:2425–2434.

16. Wie wird Estradiol-Gel geliefert?

16.1 Wie geliefert

Östradiol-Gel, 0,1 %, ist ein klares, farbloses, glattes Gel, frei von sichtbaren Partikeln, geliefert in Einzeldosis-Folienpackungen mit 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 und 1,25 Gramm, entsprechend 0,25, 0,5, 0,75, 1,0 und 1,25 mg Östradiol.

NDC 72603-241-30, Karton mit 30 Packungen, 0,25 mg Östradiol pro Einzeldosis-Folienpackung (NDC 72603-241-01)

NDC 72603-242-30, Karton mit 30 Packungen, 0,5 mg Östradiol pro Einzeldosis-Folienpackung (NDC 72603-242-01)

NDC 72603-243-30, Karton mit 30 Packungen, 0,75 mg Östradiol pro Einzeldosis-Folienpackung (NDC 72603-243-01)

NDC 72603-244-30, Karton mit 30 Packungen, 1,0 mg Östradiol pro Einzeldosis-Folienpackung (NDC 72603-244-01)

NDC 72603-245-30, Karton mit 30 Packungen, 1,25 mg Östradiol pro Einzeldosis-Folienpackung (NDC 72603-245-01)

Von Kindern fern halten.

16.2 Lagerung und Handhabung

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. Ausflüge sind bei 15° bis 30°C (59° bis 86°F) erlaubt. [See USP Controlled Room Temperature].

17. Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie Frauen, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen und Gebrauchsanweisung) zu lesen.

Vaginale Blutung

Weisen Sie postmenopausale Frauen darauf hin, vaginale Blutungen so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden
[see Warnings and Precautions (5.2)].

Unbeabsichtigte sekundäre Exposition gegenüber Östradiol-Gel

Informieren Sie Frauen über die Möglichkeit einer sekundären Exposition gegenüber Östradiol-Gel

• Tragen Sie Estradiol-Gel wie angegeben auf und halten Sie Kinder davon ab, exponierte Anwendungsstellen zu berühren. Bei direktem Kontakt mit der Applikationsstelle waschen Sie die Kontaktstelle gründlich mit Wasser und Seife.
• Achten Sie auf Anzeichen einer unerwarteten sexuellen Entwicklung, wie z. B. Brustmasse oder Brustvergrößerung bei präpubertären Kindern.
• Wenn Anzeichen einer unbeabsichtigten Sekundärexposition festgestellt werden:

• Lassen Sie das/die Kind(er) von einem Gesundheitsdienstleister untersuchen.
• Bitten Sie Frauen, sich an ihren Arzt zu wenden, um die angemessene Anwendung und Handhabung von Östradiol-Gel in der Nähe von Kindern zu besprechen.

• Haustiere können auch unbeabsichtigt Östradiol-Gel ausgesetzt werden, wenn die oben genannten Vorsichtsmaßnahmen nicht befolgt werden.

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen bei einer Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen einer Östrogen-Monotherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bösartige Neubildungen und wahrscheinliche Demenz
[see Warnings and Precautions (5.1, 5.2, 5.3)].

Mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen bei einer Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen einer Östrogen-Monotherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und -empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber.

Hergestellt für:

Northstar Rx LLC

Memphis, TN 38141

Hergestellt von:

Novitium Pharma LLC

East Windsor, NJ 08520

Rev. 03/2024

LB4679-01

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Östradiol (ES-tra-DYE-ol)

Gel, 0,1 %

Lesen Sie diese Patienteninformationsbroschüre, bevor Sie mit der Anwendung von Östradiol beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihre Wechseljahrsbeschwerden oder Ihre Behandlung.

WAS SIND DIE WICHTIGSTEN INFORMATIONEN, DIE ICH ÜBER ESTRADIOL (EIN ÖSTROGENHORMON) WISSEN SOLLTE? Die alleinige Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko, an Gebärmutterkrebs zu erkranken. Melden Sie ungewöhnliche Vaginalblutungen sofort, während Sie Estradiol anwenden. Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden. Verwenden Sie Östrogen nicht allein zur Vorbeugung von Herzerkrankungen, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Demenz (Verschlechterung der Gehirnfunktion). Die alleinige Einnahme von Östrogen kann Ihr Risiko für Schlaganfälle oder Blutgerinnsel erhöhen Laut einer Studie mit Frauen im Alter von 65 Jahren und älter kann die alleinige Einnahme von Östrogen das Risiko erhöhen, an Demenz zu erkranken Verwenden Sie Östrogene nicht zusammen mit Gestagenen, um Herzerkrankungen, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Demenz vorzubeugen Die Einnahme von Östrogenen zusammen mit Gestagenen kann Ihr Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle, Brustkrebs oder Blutgerinnsel erhöhen Laut einer Studie an Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter kann die Einnahme von Östrogenen zusammen mit Gestagenen das Risiko erhöhen, an Demenz zu erkranken Es hat sich gezeigt, dass nur ein Östrogen-alleiniges Produkt und eine einzige Dosis Ihr Risiko für Schlaganfälle, Blutgerinnsel und Demenz erhöhen. Es hat sich gezeigt, dass die Gabe eines einzigen Östrogen-Gestagen-Produkts und einer entsprechenden Dosis Ihr Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle, Brustkrebs, Blutgerinnsel und Demenz erhöht. Da andere Produkte und Dosierungen nicht auf die gleiche Weise untersucht wurden, ist nicht bekannt, wie sich die Einnahme von Östradiol auf Ihr Risiko für diese Erkrankungen auswirkt. Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig darüber sprechen, ob Sie noch eine Behandlung mit Östradiol benötigen.

Was ist Östradiol?

Estradiol ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das Estradiol (ein Östrogenhormon) enthält. Östradiol ist ein klares, farbloses, glattes Gel, frei von sichtbaren Partikeln. Beim Auftragen auf die Haut wird Östradiol über die Haut in den Blutkreislauf aufgenommen.

Wofür wird Östradiol verwendet?

Östradiol wird nach der Menopause verwendet, um:

• Reduzieren Sie mittelschwere bis schwere Hitzewallungen

Östrogene sind Hormone, die in den Eierstöcken einer Frau gebildet werden. Die Eierstöcke hören normalerweise auf, Östrogene zu produzieren, wenn eine Frau zwischen 45 und 55 Jahre alt ist. Dieser Abfall des Östrogenspiegels im Körper führt zu einer „Veränderung des Lebens“ oder der Menopause (dem Ende der monatlichen Menstruation). Manchmal werden bei einer Operation beide Eierstöcke entfernt, bevor die natürliche Menopause eintritt. Der plötzliche Abfall des Östrogenspiegels führt zu einer „chirurgischen Menopause“.

Wenn der Östrogenspiegel zu sinken beginnt, entwickeln manche Frauen sehr unangenehme Symptome, wie z. B. Wärmegefühle im Gesicht, am Hals und in der Brust oder plötzliche starke Hitze- und Schweißgefühle („Hitzewallungen“ oder „Hitzewallungen“). Bei einigen Frauen sind die Symptome mild und sie benötigen keine Östrogene. Bei anderen Frauen können die Symptome schwerwiegender sein.

Wer sollte Östradiol nicht verwenden?

Beginnen Sie nicht mit der Einnahme von Östradiol, wenn Sie:

• wenn Sie ungewöhnliche Vaginalblutungen haben

Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden.

• bei Ihnen wurde eine Blutgerinnungsstörung diagnostiziert
• derzeit an bestimmten Krebsarten leiden oder gelitten haben

Östrogene können das Risiko erhöhen, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, einschließlich Brust- oder Gebärmutterkrebs. Wenn Sie Krebs haben oder hatten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie Östradiol verwenden sollten.

• einen Schlaganfall oder Herzinfarkt erlitten hat
• derzeit Blutgerinnsel haben oder hatten
• derzeit Leberprobleme haben oder hatten
• allergisch gegen Östradiol oder einen seiner Inhaltsstoffe sind

Die Liste der Inhaltsstoffe von Östradiol finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.

Informieren Sie Ihren Arzt vor der Anwendung von Östradiol über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:

• wenn Sie ungewöhnliche vaginale Blutungen haben

Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden.

• wenn Sie unter anderen Erkrankungen leiden, die sich während der Anwendung verschlimmern könnenÖstradiol

Ihr Arzt muss Sie möglicherweise sorgfältiger untersuchen, wenn Sie an bestimmten Erkrankungen leiden, wie z. B. Asthma (pfeifende Atmung), Epilepsie (Krampfanfälle), Diabetes, Migräne; Endometriose, Lupus, Angioödem (Schwellung von Gesicht und Zunge), Herz-, Leber-, Schilddrüsen- oder Nierenprobleme oder hohe Kalziumwerte im Blut.

• sich einer Operation unterziehen müssen oder Bettruhe benötigen

Ihr Arzt wird Sie informieren, wenn Sie die Anwendung von Östradiol abbrechen müssen.

• schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein

Östradiol ist nicht für schwangere Frauen geeignet.

• stillen

Das Hormon im Östradiol kann in die Muttermilch übergehen.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Einige Arzneimittel können die Wirkung von Östradiol beeinflussen. Estradiol kann auch die Wirkung Ihrer anderen Arzneimittel beeinflussen. Führen Sie eine Liste Ihrer Medikamente und zeigen Sie diese Ihrem Arzt und Apotheker, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie soll ich Östradiol verwenden?

• Nehmen Sie die von Ihrem Arzt empfohlene Dosis ein und sprechen Sie mit ihm darüber, wie gut diese Dosis bei Ihnen wirkt.
• Östrogene sollten für Ihre Behandlung in der niedrigstmöglichen Dosis und nur so lange wie nötig angewendet werden.

Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig (z. B. alle 3 bis 6 Monate) über die von Ihnen verwendete Dosis sprechen und darüber, ob Sie weiterhin eine Behandlung mit Östradiol benötigen.

Wie ist Östradiol anzuwenden?

• Östradiol sollte einmal täglich, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, angewendet werden.
• Tragen Sie Östradiol auf die saubere, trockene und unbeschädigte Haut (ohne Schnitte oder Kratzer) auf. Wenn Sie ein Bad oder eine Dusche nehmen, tragen Sie Ihr Östradiol unbedingt auf, nachdem Ihre Haut trocken ist. Die Applikationsstelle sollte vor dem Anziehen oder Schwimmen vollständig trocken sein.
• Tragen Sie Östradiol entweder auf Ihren linken oder rechten Oberschenkel auf. Wechseln Sie jeden Tag zwischen Ihrem linken und rechten Oberschenkel, um Hautreizungen vorzubeugen.

BEWERBEN:

Schritt 1:Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gründlich.

Schritt 2:Setzen Sie sich in eine bequeme Position.

Schritt 3:Schneiden oder zerreißen Sie die Östradiol-Packung, wie in Abbildung A gezeigt.

Abbildung A

Schritt 4: Drücken Sie mit Daumen und Zeigefinger den gesamten Inhalt der Estradiol-Packung auf die Haut des Oberschenkels, wie in Abbildung B gezeigt.

Abbildung B

Schritt 5:Verteilen Sie das Gel vorsichtig in einer dünnen Schicht auf Ihrem Oberschenkel über eine Fläche von etwa 5 x 7 Zoll oder zwei Handflächenabdrücke, wie in Abbildung C gezeigt. Es ist nicht notwendig, Östradiol einzumassieren oder einzureiben.

Abbildung C

Schritt 6:Lassen Sie das Gel vollständig trocknen, bevor Sie es anziehen.

Schritt 7:Werfen Sie die leere Östradiol-Packung in den Müll.

Schritt 8:Waschen Sie Ihre Hände sofort nach dem Auftragen von Östradiol mit Wasser und Seife, um alle Gelreste zu entfernen und das Risiko einer Übertragung von Östradiol auf andere Personen zu verringern.

Wichtige Dinge, die Sie bei der Verwendung von Östradiol beachten sollten

• Lassen Sie das Gel trocknen, bevor Sie es anziehen. Versuchen Sie, den Bereich so lange wie möglich trocken zu halten.
• Lassen Sie nach dem Auftragen von Estradiol mindestens eine Stunde lang keine andere Person mit der Hautpartie in Kontakt kommen, auf die Sie das Gel aufgetragen haben.
• Sie sollten keine andere Person haben, die das Gel für Sie aufträgt. Wenn Sie jedoch die Hilfe einer anderen Person benötigen, lassen Sie diese Person einen Einweg-Kunststoffhandschuh tragen, um direkten Kontakt mit Östradiol zu vermeiden.
• Tragen Sie Östradiol nicht auf Gesicht, Brust oder gereizte Haut auf.
• Tragen Sie Östradiol niemals in oder um die Vagina auf.
• Östradiol enthält Alkohol. Gele auf Alkoholbasis sind brennbar. Vermeiden Sie Feuer, Flammen oder Rauchen, bis das Gel getrocknet ist.

Was soll ich tun, wenn ich eine Dosis verpasse?

Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, verdoppeln Sie die Dosis nicht am nächsten Tag, um die Dosis nachzuholen. Wenn Ihre nächste Dosis weniger als 12 Stunden entfernt ist, ist es am besten, einfach zu warten und am nächsten Tag Ihre normale Dosis anzuwenden. Wenn bis zur nächsten Dosis mehr als 12 Stunden vergehen, wenden Sie die vergessene Dosis an und nehmen Sie am nächsten Tag die normale Dosis wieder ein. Wenden Sie Östradiol nicht mehr als einmal täglich an. Wenn Sie versehentlich einen Teil des Inhalts einer Estradiol-Packung verschütten, öffnen Sie keine neue Estradiol-Packung. Warten Sie und wenden Sie am nächsten Tag Ihre normale Dosis an.

Was soll ich tun, wenn jemand anderes Östradiol ausgesetzt ist?

Um das Risiko einer Übertragung auf eine andere Person (oder ein Haustier) zu verringern, lassen Sie Östradiol vollständig trocknen. Waschen Sie Ihre Hände nach der Anwendung mit Wasser und Seife. Wenn eine andere Person durch direkten Kontakt mit dem feuchten Gel Östradiol ausgesetzt ist, bitten Sie diese Person, den Kontaktbereich sofort mit Wasser und Seife zu waschen. Dies ist besonders wichtig für Männer und Kinder. Je länger das Gel vor dem Waschen mit der Haut in Kontakt bleibt, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass die andere Person (oder das Haustier) einen Teil des Östrogenhormons aufnimmt. Dies kann ihnen schaden. Wenn bei der anderen Person (oder dem Haustier) Anzeichen oder Symptome einer Östrogenexposition auftreten, wenden Sie sich an Ihren Arzt (oder gegebenenfalls an Ihren Tierarzt).

Was soll ich tun, wenn ich Östradiol in meine Augen bekomme?

Wenn Östradiol in Ihre Augen gelangt, spülen Sie Ihre Augen sofort mit lauwarmem Leitungswasser aus. Wenn Sie Bedenken haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Östradiol?

Nebenwirkungen werden nach Schweregrad und Häufigkeit ihres Auftretens bei der Behandlung gruppiert.

Zu den schwerwiegenden, aber selteneren Nebenwirkungen gehören:

• Herzinfarkt
• Schlaganfall
• Blutgerinnsel
• Brustkrebs
• Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Gebärmutter)
• Krebs des Eierstocks
• Demenz
• hoher oder niedriger Kalziumspiegel im Blut (Hyperkalzämie)
• Erkrankung der Gallenblase
• •Sehstörungen
• Bluthochdruck
• hohe Fettwerte (Triglyceride) in Ihrem Blut
• Leberprobleme
• Veränderungen Ihres Schilddrüsenhormonspiegels
• Flüssigkeitsretention
• Krebsveränderung der Endometriose
• Vergrößerung gutartiger Tumore der Gebärmutter („Myome“)
• Verschlechterung der Schwellung von Gesicht und Zunge (Angioödem)
• Veränderungen bestimmter Labortestergebnisse, wie z. B. hoher Blutzucker

Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie eines der folgenden Warnzeichen oder andere ungewöhnliche Symptome bemerken, die Sie beunruhigen:

• neue Knoten in der Brust
• ungewöhnliche Vaginalblutungen
• Veränderungen im Sehen oder Sprechen
• plötzlich neue starke Kopfschmerzen
• starke Schmerzen in der Brust oder in den Beinen mit oder ohne Kurzatmigkeit, Schwäche und Müdigkeit
• Schwellung von Gesicht, Lippen und Zunge mit oder ohne rote, juckende Beulen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Östradiol gehören:

• unregelmäßige vaginale Blutungen oder Schmierblutungen
• Brustspannen
• Scheidenpilzinfektion
• Infektion der oberen Atemwege (Nase, Nebenhöhlen, Rachen oder Kehlkopf).

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Östradiol. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat zu Nebenwirkungen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen haben, die Sie stören oder nicht verschwinden.

Sie können Nebenwirkungen an Northstar RxLLC unter 1-800-206-7821 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Was kann ich tun, um das Risiko einer schwerwiegenden Nebenwirkung von Östradiol zu verringern?

• Sprechen Sie regelmäßig mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie Östradiol weiterhin verwenden sollten.
• Wenn Sie eine Gebärmutter haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob die Zugabe eines Gestagens für Sie das Richtige ist.
• Im Allgemeinen wird die Zugabe eines Gestagens für Frauen mit einer Gebärmutter empfohlen, um das Risiko einer Gebärmutterkrebserkrankung zu verringern. Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn Sie während der Anwendung von Östradiol vaginale Blutungen bekommen.
• Lassen Sie jedes Jahr eine gynäkologische Untersuchung, eine Brustuntersuchung und eine Mammographie (Bruströntgen) durchführen, es sei denn, Ihr Arzt verordnet Ihnen etwas anderes.
• Wenn Mitglieder Ihrer Familie an Brustkrebs erkrankt sind oder Sie jemals Knoten in der Brust oder eine auffällige Mammographie hatten, müssen Sie möglicherweise häufiger Brustuntersuchungen durchführen lassen.
• Wenn Sie hohen Blutdruck, hohe Cholesterinwerte (Blutfett) oder Diabetes haben, übergewichtig sind oder Tabak konsumieren, besteht möglicherweise ein höheres Risiko, an einer Herzerkrankung zu erkranken.

Fragen Sie Ihren Arzt nach Möglichkeiten, das Risiko einer Herzerkrankung zu senken.

Wie soll ich Östradiol aufbewahren?

Lagern Sie Östradiol-Päckchen bei Raumtemperatur (68 bis 77 °C).
°F (20 bis 25
°C).

Bewahren Sie Östradiol und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Östradiol.

Manchmal werden Arzneimittel zu anderen Zwecken verschrieben als in der Patienteninformationsbroschüre aufgeführt. Verwenden Sie Östradiol nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Östradiol nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Diese Broschüre enthält eine Zusammenfassung der wichtigsten Informationen zu Östradiol. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Östradiol bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.

Welche Inhaltsstoffe enthält Östradiol?

Wirkstoff: Östradiol.

Inaktive Inhaltsstoffe: Carbomer, Alkohol (62 %), Propylenglykol, gereinigtes Wasser und Trolamin.

Wie wird Östradiol zugeführt?

Östradiol wird in einzelnen Folienpackungen geliefert, die jeweils eine Tagesdosis enthalten.

Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber.

Hergestellt für:

Northstar Rx LLC

Memphis, TN 38141

Hergestellt von:

Novitium Pharma LLC

East Windsor, NJ 08520

Rev. 03/2024

LB4679-01

Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.

VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD

Östradiol-Gel, 0,1 % – 0,25 mg/Packung – Karton –
NDC 72603-241-30

Östradiol-Gel, 0,1 % – 0,5 mg/Packung – Karton –
NDC 72603-242-30

Östradiol-Gel, 0,1 % – 0,75 mg/Packung – Karton –
NDC 72603-243-30

Östradiol-Gel, 0,1 % – 1,0 mg/Packung – Karton –
NDC 72603-244-30

Östradiol-Gel, 0,1 % – 10,25 mg/Packung – Karton –
NDC 72603-245-30

Östradiol-Gel, 0,1 % – 0,25 mg/Packung – Beutel-
NDC 72603-241-01

Östradiol-Gel, 0,1 % – 0,5 mg/Packung – Beutel-
NDC 72603-242-01

Östradiol-Gel, 0,1 % – 0,75 mg/Packung – Beutel-
NDC 72603-243-01

Östradiol-Gel, 0,1 % – 1,0 mg/Packung – Beutel-
NDC 72603-244-01

Östradiol-Gel, 0,1 % – 1,25 mg/Packung – Beutel-
NDC 72603-245-01

ESTRADIOL Östradiol-Gel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:72603-241 Verwaltungsweg AKTUELL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ESTRADIOL (UNII: 4TI98Z838E) (ESTRADIOL – UNII:4TI98Z838E) ESTRADIOL 0,25 mg in 0,25 g

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke CARBOMER HOMOPOLYMER TYP C (ALLYL PENTAERYTHRITOL VERNETZT) (UNII: 4Q93RCW27E) ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M) PROPYLENGLYKOL (UNII: 6DC9Q167V3) WASSER (UNII: 059QF0KO0R) TROLAMIN (UNII: 9O3K93S3TK)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:72603-241-30 30 in 1 KARTON 18.12.2023 1 NDC:72603-241-01 0,25 g in 1 PAKET; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA217610 18.12.2023

ESTRADIOL Östradiol-Gel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:72603-243 Verwaltungsweg AKTUELL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ESTRADIOL (UNII: 4TI98Z838E) (ESTRADIOL – UNII:4TI98Z838E) ESTRADIOL 0,75 mg in 0,75 g

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke CARBOMER HOMOPOLYMER TYP C (ALLYL PENTAERYTHRITOL VERNETZT) (UNII: 4Q93RCW27E) ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M) PROPYLENGLYKOL (UNII: 6DC9Q167V3) WASSER (UNII: 059QF0KO0R) TROLAMIN (UNII: 9O3K93S3TK)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:72603-243-30 30 in 1 KARTON 18.12.2023 1 NDC:72603-243-01 0,75 g in 1 PAKET; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA217610 18.12.2023

ESTRADIOL Östradiol-Gel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:72603-244 Verwaltungsweg AKTUELL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ESTRADIOL (UNII: 4TI98Z838E) (ESTRADIOL – UNII:4TI98Z838E) ESTRADIOL 1 mg in 1 g

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke CARBOMER HOMOPOLYMER TYP C (ALLYL PENTAERYTHRITOL VERNETZT) (UNII: 4Q93RCW27E) ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M) PROPYLENGLYKOL (UNII: 6DC9Q167V3) WASSER (UNII: 059QF0KO0R) TROLAMIN (UNII: 9O3K93S3TK)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:72603-244-30 30 in 1 KARTON 18.12.2023 1 NDC:72603-244-01 1 g in 1 PAKET; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA217610 18.12.2023

ESTRADIOL Östradiol-Gel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:72603-245 Verwaltungsweg AKTUELL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ESTRADIOL (UNII: 4TI98Z838E) (ESTRADIOL – UNII:4TI98Z838E) ESTRADIOL 1,25 mg in 1,25 g

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke CARBOMER HOMOPOLYMER TYP C (ALLYL PENTAERYTHRITOL VERNETZT) (UNII: 4Q93RCW27E) ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M) PROPYLENGLYKOL (UNII: 6DC9Q167V3) WASSER (UNII: 059QF0KO0R) TROLAMIN (UNII: 9O3K93S3TK)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:72603-245-30 30 in 1 KARTON 18.12.2023 1 NDC:72603-245-01 1,25 g in 1 PAKET; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA217610 18.12.2023

ESTRADIOL Östradiol-Gel

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:72603-242 Verwaltungsweg AKTUELL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ESTRADIOL (UNII: 4TI98Z838E) (ESTRADIOL – UNII:4TI98Z838E) ESTRADIOL 0,5 mg in 0,5 g

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke CARBOMER HOMOPOLYMER TYP C (ALLYL PENTAERYTHRITOL VERNETZT) (UNII: 4Q93RCW27E) ALKOHOL (UNII: 3K9958V90M) PROPYLENGLYKOL (UNII: 6DC9Q167V3) WASSER (UNII: 059QF0KO0R) TROLAMIN (UNII: 9O3K93S3TK)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:72603-242-30 30 in 1 KARTON 18.12.2023 1 NDC:72603-242-01 0,5 g in 1 PAKET; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA217610 18.12.2023

Etikettierer – NorthStar Rx LLC (830546433)

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