Febuxostat-Tabletten

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von FEBUXOSTAT-TABLETTEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für FEBUXOSTAT-TABLETTEN an.

FEBUXOSTAT Tabletten zur oralen Anwendung

Erste US-Zulassung: 2009

WARNUNG: KARDIOVASKULÄRER TOD

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• In einer kardiovaskulären Ergebnisstudie hatten Gichtpatienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer (CV) Erkrankung, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden, eine höhere Rate an kardiovaskulären Todesfällen als diejenigen, die mit Allopurinol behandelt wurden. ( 5.1)

• Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Febuxostat-Tabletten, wenn Sie entscheiden, Patienten Febuxostat-Tabletten zu verschreiben oder weiter zu nehmen. Febuxostat-Tabletten sollten nur bei Patienten angewendet werden, die auf eine maximal titrierte Allopurinol-Dosis unzureichend ansprechen, die Allopurinol nicht vertragen oder bei denen eine Behandlung mit Allopurinol nicht ratsam ist. ( 1)

Indikationen und Verwendung für Febuxostat-Tabletten

Febuxostat-Tabletten sind ein Xanthinoxidase (XO)-Hemmer, der für die chronische Behandlung von Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit Gicht indiziert ist, die nicht ausreichend auf eine maximal titrierte Allopurinol-Dosis ansprechen, die Allopurinol nicht vertragen oder für die eine Behandlung mit Allopurinol nicht ratsam ist . ( 1)

Nutzungsbeschränkungen:

Febuxostat-Tabletten werden nicht zur Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikämie empfohlen. ( 1)

Dosierung und Verabreichung von Febuxostat-Tabletten

• Die empfohlene Dosierung beträgt 40 mg oder 80 mg einmal täglich. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg einmal täglich. Für Patienten, die nach 2 Wochen keinen Serumharnsäurespiegel (sUA) von weniger als 6 mg/dl erreichen, beträgt die empfohlene Dosierung 80 mg einmal täglich. ( 2.1)
• Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung: Begrenzen Sie die Dosierung auf 40 mg einmal täglich. ( 2.2, 8.6)
• Zu Beginn der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten wird eine Schubprophylaxe empfohlen. ( 2.4)
• Kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme oder der Verwendung von Antazida verabreicht werden. ( 2.1)

Darreichungsformen und Stärken

Tablette: 40 mg, 80 mg. ( 3)

Kontraindikationen

Febuxostat-Tabletten sind bei Patienten, die mit Azathioprin oder Mercaptopurin behandelt werden, kontraindiziert. ( 4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Gichtanfälle: Nach Beginn der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten wird häufig eine Zunahme von Gichtanfällen beobachtet. Wenn während der Behandlung ein Gichtanfall auftritt, müssen Febuxostat-Tabletten nicht abgesetzt werden. Eine prophylaktische Therapie (z. B. nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente oder Colchicin) zu Beginn der Behandlung kann bis zu sechs Monate lang von Nutzen sein. ( 2.4, 5.2)

• Lebereffekte: Fälle von Leberversagen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden gemeldet. Wenn eine Leberschädigung festgestellt wird, unterbrechen Sie die Einnahme von Febuxostat umgehend und behandeln Sie die Ursache, wenn möglich, bis zur Besserung oder Stabilisierung. Setzen Sie Febuxostat-Tabletten dauerhaft ab, wenn eine Leberschädigung bestätigt wird und keine alternative Ursache gefunden werden kann. ( 5.3)

• Schwerwiegende Hautreaktionen: Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie toxische epidermale Nekrolyse, wurden bei Patienten berichtet, die Febuxostat-Tabletten einnahmen. Bei Verdacht auf schwerwiegende Hautreaktionen ist die Einnahme von Febuxostat-Tabletten abzusetzen. ( 5.4)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei ≥ 1 % der mit Febuxostat-Tabletten behandelten Patienten sind Leberfunktionsstörungen, Übelkeit, Arthralgie und Hautausschlag. ( 6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Lannett Company, Inc. unter 1-844-834-0530 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die gleichzeitige Verabreichung von Febuxostat-Tabletten mit XO-Substrat-Arzneimitteln, Azathioprin oder Mercaptopurin könnte die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen und zu schwerer Toxizität führen. ( 7)

Verwendung in bestimmten Populationen

• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung: Bei dieser Patientengruppe wurden keine Studien durchgeführt. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten. ( 8.7)
• Patienten mit sekundärer Hyperurikämie (einschließlich Patienten, die wegen des Lesch-Nyhan-Syndroms oder einer bösartigen Erkrankung behandelt werden, oder bei Empfängern von Organtransplantaten): Die Anwendung von Febuxostat-Tabletten wird nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe keine Studien durchgeführt wurden. ( 8.8)

Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.

Überarbeitet: 1/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: KARDIOVASKULÄRER TOD

In einer kardiovaskulären Ergebnisstudie hatten Gichtpatienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer (CV) Erkrankung, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden, eine höhere Rate an kardiovaskulären Todesfällen als diejenigen, die mit Allopurinol behandelt wurden

[see

Warnings and Precautions (5.1)]

.

Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Febuxostat-Tabletten, wenn Sie entscheiden, Patienten Febuxostat-Tabletten zu verschreiben oder weiter zu nehmen. Febuxostat-Tabletten sollten nur bei Patienten angewendet werden, die auf eine maximal titrierte Allopurinol-Dosis unzureichend ansprechen, die Allopurinol nicht vertragen oder bei denen eine Behandlung mit Allopurinol nicht ratsam ist

[see

Indications and Usage (1)]

.

1. Indikationen und Anwendung für Febuxostat-Tabletten

Febuxostat-Tabletten sind ein Xanthinoxidase (XO)-Hemmer, der für die chronische Behandlung von Hyperurikämie bei erwachsenen Patienten mit Gicht indiziert ist, die nicht ausreichend auf eine maximal titrierte Allopurinol-Dosis ansprechen, die Allopurinol nicht vertragen oder für die eine Behandlung mit Allopurinol nicht ratsam ist .

Nutzungsbeschränkungen:

Febuxostat-Tabletten werden nicht zur Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikämie empfohlen.

2. Dosierung und Anwendung von Febuxostat-Tabletten

2.1 Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung für Febuxostat-Tabletten beträgt 40 mg oder 80 mg einmal täglich.

Die empfohlene Anfangsdosis von Febuxostat-Tabletten beträgt 40 mg einmal täglich. Für Patienten, die nach zwei Wochen keinen Serumharnsäurespiegel (sUA) von weniger als 6 mg/dl erreichen, beträgt die empfohlene Dosierung von Febuxostat-Tabletten 80 mg einmal täglich.

Febuxostat-Tabletten können unabhängig von der Nahrungsaufnahme oder der Einnahme von Antazida eingenommen werden

[see

Clinical Pharmacology (12.3)].

Eine gleichzeitige prophylaktische Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum (NSAID) oder Colchicin wird empfohlen [

see

Dosage and Administration (2.4)and

Warnings and Precautions (5.2)].

2.2 Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion

Die empfohlene Dosierung von Febuxostat-Tabletten ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung auf 40 mg einmal täglich begrenzt. Bei der Verabreichung von Febuxostat-Tabletten an Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich

[see

Use in Specific Populations (8.6)and

Clinical Pharmacology (12.3)]

.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich

[see

Use in Specific Populations (8.7)and

Clinical Pharmacology (12.3)]

.

2.3 Überwachung des Harnsäurespiegels im Serum

Tests auf einen angestrebten Harnsäurespiegel im Serum von weniger als 6 mg/dl können bereits zwei Wochen nach Beginn der Therapie mit Febuxostat-Tabletten durchgeführt werden.

2.4 Empfohlene Prophylaxe bei Gichtanfällen

Gichtanfälle können nach Beginn der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten auftreten, da sich der Harnsäurespiegel im Serum ändert und es zu einer Mobilisierung von Urat aus Gewebeablagerungen kommt. Zu Beginn der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten wird eine Schubprophylaxe mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum (NSAID) oder Colchicin empfohlen. Eine prophylaktische Therapie kann bis zu sechs Monate lang von Nutzen sein

[see

Clinical Studies (14.1)]

.

Wenn während der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten ein Gichtanfall auftritt, muss die Einnahme von Febuxostat-Tabletten nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte gleichzeitig behandelt werden, je nach individuellem Bedarf des Patienten

[see

Warnings and Precautions (5.2)]

.

3. Darreichungsformen und Stärken

• 40-mg-Tabletten, weiße oder fast weiße, runde Filmtabletten mit der Prägung „C33“ auf der einen Seite und der Prägung „C33“ auf der anderen Seite.
• 80-mg-Tabletten, weiße oder fast weiße kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung „C32“ auf der einen Seite und der Prägung „C32“ auf der anderen Seite.

4. Kontraindikationen

Febuxostat-Tabletten sind bei Patienten, die mit Azathioprin oder Mercaptopurin behandelt werden, kontraindiziert

[see

Drug Interactions (7)]

.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Herz-Kreislauf-Tod

In einer kardiovaskulären (CV) Outcome-Studie hatten Gichtpatienten mit etablierter CV-Erkrankung, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden, eine höhere Rate an kardiovaskulären Todesfällen als diejenigen, die mit Allopurinol behandelt wurden. Plötzlicher Herztod war die häufigste Ursache für bestätigte kardiovaskuläre Todesfälle, 2,7 % in der Febuxostat-Tablettengruppe (83 von 3.098) im Vergleich zu 1,8 % in der Allopurinol-Gruppe (56 von 3.092). Febuxostat-Tabletten wirkten ähnlich wie Allopurinol bei nicht tödlichem Myokardinfarkt (MI), nicht tödlichem Schlaganfall und instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation

[see

Clinical Studies (14.2)]

.

Aufgrund des erhöhten Risikos eines kardiovaskulären Todes sollten Febuxostat-Tabletten nur bei Patienten angewendet werden, die auf eine maximal titrierte Allopurinol-Dosis unzureichend ansprechen, die Allopurinol nicht vertragen oder bei denen eine Behandlung mit Allopurinol nicht ratsam ist

[see

Indications and Usage(1)]

.

Berücksichtigen Sie die Risiken und Vorteile von Febuxostat-Tabletten, wenn Sie entscheiden, Patienten Febuxostat-Tabletten zu verschreiben oder weiter zu nehmen. Erwägen Sie den Einsatz einer prophylaktischen niedrig dosierten Aspirintherapie bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte. Überwachen Sie Patienten hinsichtlich der Entwicklung kardiovaskulärer Ereignisse. Informieren Sie Patienten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die zu ergreifenden Maßnahmen, wenn sie auftreten.

5.2 Gichtanfälle

Nach Beginn der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten wird häufig eine Zunahme von Gichtanfällen beobachtet. Dieser Anstieg ist auf die Verringerung des Serumharnsäurespiegels zurückzuführen, was zur Mobilisierung von Urat aus Gewebeablagerungen führt.

Um Gichtanfälle zu verhindern, wenn mit der Einnahme von Febuxostat-Tabletten begonnen wird, wird eine gleichzeitige prophylaktische Behandlung mit einem NSAID oder Colchicin empfohlen

[see

Dosage and Administration (2.4)].

5.3 Auswirkungen auf die Leber

Es wurden Fälle von tödlichem und nicht tödlichem Leberversagen bei Patienten berichtet, die Febuxostat-Tabletten einnahmen. In randomisierten kontrollierten Studien wurden Transaminasenerhöhungen von mehr als dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) beobachtet (AST: 2 %, 2 % und ALT: 3 %, 2 % bei mit Febuxostat-Tabletten bzw. mit Allopurinol behandelten Patienten). Für diese Transaminase-Erhöhungen wurde keine Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt [see

Clinical Pharmacology (12.3)] .

Besorgen Sie sich ein Lebertestpanel (Serum-Alanin-Aminotransferase). [ALT]Aspartataminotransferase [AST]alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) als Basiswert vor Beginn der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten.

Bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine Leberschädigung hinweisen könnten, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, sollten umgehend Lebertests durchgeführt werden. Wenn der Patient in diesem klinischen Kontext abnormale Leberwerte aufweist (ALT oder AST größer als das Dreifache des oberen Grenzwerts des Referenzbereichs), unterbrechen Sie die Behandlung mit Febuxostat-Tabletten und untersuchen Sie gleichzeitig die wahrscheinliche Ursache. Setzen Sie Febuxostat-Tabletten dauerhaft ab, wenn eine Leberschädigung bestätigt wird und keine alternative Ursache gefunden werden kann.

Bei Patienten, deren Serum-ALT- oder AST-Werte über dem Dreifachen des Referenzbereichs liegen und deren Serum-Gesamtbilirubin über dem Zweifachen des Referenzbereichs liegt, ohne alternative Ursachen, ist die Einnahme von Febuxostat-Tabletten dauerhaft abzubrechen, da bei ihnen das Risiko einer schweren arzneimittelbedingten Leberschädigung besteht. Bei Patienten mit einem geringeren Anstieg von Serum-ALT oder Bilirubin und einer alternativen wahrscheinlichen Ursache kann die Behandlung mit Febuxostat-Tabletten unter engmaschiger Überwachung durchgeführt werden.

5.4 Schwerwiegende Hautreaktionen

Schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), wurden nach der Markteinführung bei Patienten, die Febuxostat-Tabletten einnahmen, berichtet. Bei Verdacht auf schwerwiegende Hautreaktionen ist die Einnahme von Febuxostat-Tabletten abzusetzen [see

Patient Counseling Information (17)].

Viele dieser Patienten hatten zuvor über ähnliche Hautreaktionen auf Allopurinol berichtet. Die Anwendung von Febuxostat-Tabletten sollte bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in den Verschreibungsinformationen beschrieben:

• Herz-Kreislauf-Tod

  [see

  Warnings and Precautions (5.1)]

• Lebereffekte

  [see

  Warnings and Precautions (5.3)]

• Schwerwiegende Hautreaktionen

  [see

  Warnings and Precautions (5.4)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In klinischen Studien der Phasen 2 und 3 wurden insgesamt 2757 Patienten mit Hyperurikämie und Gicht mit 40 mg oder 80 mg Febuxostat-Tabletten täglich behandelt. Mit Febuxostat-Tabletten 40 mg wurden 559 Patienten ≥ 6 Monate lang behandelt. Mit Febuxostat-Tabletten 80 mg wurden 1377 Patienten ≥ 6 Monate, 674 Patienten ≥ 1 Jahr und 515 Patienten ≥ 2 Jahre behandelt. In der CARES-Studie wurden insgesamt 3098 Patienten mit 40 mg oder 80 mg Febuxostat-Tabletten täglich behandelt; Davon wurden 2155 Patienten ≥ 1 Jahr und 1539 ≥ 2 Jahre behandelt

[see

Clinical Studies (14.2)]

.

Die häufigsten Nebenwirkungen

In drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (Studien 1, 2 und 3), die sechs bis 12 Monate dauerten, wurden vom behandelnden Arzt die folgenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament gemeldet. Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die in den Behandlungsgruppen mit Febuxostat-Tabletten mindestens 1 % und im Vergleich zu Placebo mindestens 0,5 % häufiger auftraten.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der mit Febuxostat-Tabletten behandelten Patienten auftraten und mindestens 0,5 % häufiger waren als bei Patienten, die Placebo in kontrollierten Studien erhielten

	Placebo	Febuxostat-Tabletten		Allopurinol *
Nebenwirkungen	(N=134)	40 mg täglich (N=757)	80 mg täglich (N=1279)	(N=1277)
* Von den Patienten, die Allopurinol erhielten, erhielten 10 100 mg, 145 200 mg und 1122 300 mg, basierend auf dem Grad der Nierenfunktionsstörung.
Anomalien der Leberfunktion	0,7 %	6,6 %	4,6 %	4,2 %
Brechreiz	0,7 %	1,1 %	1,3 %	0,8 %
Arthralgie	0%	1,1 %	0,7 %	0,7 %
Ausschlag	0,7 %	0,5 %	1,6 %	1,6 %

Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie führte, waren Leberfunktionsstörungen bei 1,8 % der 40 mg-Febuxostat-Tabletten, 1,2 % der 80 mg-Febuxostat-Tabletten und bei 0,9 % der mit Allopurinol behandelten Patienten.

Zusätzlich zu den in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen wurde bei mehr als 1 % der mit Febuxostat-Tabletten behandelten Patienten über Schwindelgefühle berichtet, allerdings nicht mit einer um mehr als 0,5 % höheren Häufigkeit als unter Placebo.

In der CARES-Studie wurden bei mehr als 1 % der mit Febuxostat-Tabletten behandelten Patienten Leberfunktionsstörungen und Durchfall berichtet, allerdings nicht mit einer um mehr als 0,5 % höheren Rate als bei Allopurinol.

Weniger häufige Nebenwirkungen

In klinischen Studien traten die folgenden Nebenwirkungen bei weniger als 1 % der Patienten und bei mehr als einem Probanden auf, die mit Dosen von 40 mg bis 240 mg Febuxostat-Tabletten behandelt wurden. Diese Liste umfasst auch Nebenwirkungen (weniger als 1 % der Patienten), die mit Organsystemen aus den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen in Zusammenhang stehen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems:Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Leukozytose/Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie, Splenomegalie, Thrombozytopenie.

Herzerkrankungen:Angina pectoris, Vorhofflimmern/-flattern, Herzgeräusch, EKG-Anomalie, Herzklopfen, Sinusbradykardie, Tachykardie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:Taubheit, Tinnitus, Schwindel.

Augenerkrankungen:die Sicht ist verschwommen.

Gastrointestinale Störungen:Blähungen, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Blähungen, häufiger Stuhlgang, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Magen-Darm-Beschwerden, Zahnfleischschmerzen, Hämatemesis, Hyperchlorhydrie, Hämatochezie, Geschwürbildung im Mund, Pankreatitis, Magengeschwür, Erbrechen.

Allgemeine Störungen und Bedingungen am Verabreichungsort:Asthenie, Brustschmerzen/-beschwerden, Ödeme, Müdigkeit, abnormales Gefühl, Gangstörung, grippeähnliche Symptome, Masse, Schmerzen, Durst.

Hepatobiliäre Störungen:Cholelithiasis/Cholezystitis, Lebersteatose, Hepatitis, Hepatomegalie.

Störung des Immunsystems:Überempfindlichkeit.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:Herpes Zoster.

Verfahrenskomplikationen:Prellung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:Anorexie, verminderter/gesteigerter Appetit, Dehydrierung, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme/-zunahme.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes:Arthritis, Gelenksteifheit, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe/-zucken/-enge/-schwäche, Schmerzen/-steifheit des Bewegungsapparates, Myalgie.

Störungen des Nervensystems:veränderter Geschmack, Gleichgewichtsstörung, zerebrovaskulärer Unfall, Guillain-Barré-Syndrom, Kopfschmerzen, Hemiparese, Hypästhesie, Hyposmie, lakunarer Infarkt, Lethargie, geistige Beeinträchtigung, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, vorübergehender ischämischer Anfall, Zittern.

Psychische Störungen:Unruhe, Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, verminderte Libido, Nervosität, Panikattacke, Persönlichkeitsveränderung.

Nieren- und Harnwegserkrankungen:Hämaturie, Nephrolithiasis, Pollakiurie, Proteinurie, Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Harndrang, Inkontinenz.

Fortpflanzungssystem und Brustveränderungen:Brustschmerzen, erektile Dysfunktion, Gynäkomastie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:Bronchitis, Husten, Dyspnoe, Epistaxis, Nasentrockenheit, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Rachenödem, Verstopfung der Atemwege, Niesen, Halsreizung, Infektion der oberen Atemwege.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:Alopezie

,Angioödem, Dermatitis, Dermographismus, Ekchymose, Ekzem, Veränderungen der Haarfarbe, abnormales Haarwachstum, Hyperhidrose

,Abschälende Haut, Petechien, Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Purpura, Hautverfärbung/veränderte Pigmentierung, Hautläsion, abnormaler Hautgeruch, Urtikaria.

Gefäßerkrankungen:Hitzewallungen, Hitzewallungen, Bluthochdruck, Hypotonie.

Laborparameter:aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Kreatin erhöht, Bicarbonat verringert, Natrium erhöht, EEG abnormal, Glukose erhöht, Cholesterin erhöht, Triglyceride erhöht, Amylase erhöht, Kalium erhöht, TSH erhöht, Thrombozytenzahl verringert, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, MCV erhöht, RBC verringert, Kreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht, BUN/Kreatinin-Verhältnis erhöht, Kreatinphosphokinase (CPK) erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, LDH erhöht, PSA erhöht, Urinausstoß erhöht/vermindert, Lymphozytenzahl verringert, Neutrophilenzahl verringert, Leukozyten erhöht/verringert , abnormaler Gerinnungstest, erhöhtes LDL (Low Density Lipoprotein), verlängerte Prothrombinzeit, Harnzylinder, Urin positiv auf weiße Blutkörperchen und Protein.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Febuxostat-Tabletten nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems:Agranulozytose, Eosinophilie.

Hepatobiliäre Störungen:Leberversagen (einige tödlich), Gelbsucht, schwerwiegende Fälle von abnormalen Leberfunktionstestergebnissen, Leberfunktionsstörung.

Störungen des Immunsystems:Anaphylaxie, anaphylaktische Reaktion.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes:Rhabdomyolyse.

Psychische Störungen:psychotisches Verhalten einschließlich aggressiver Gedanken.

Nieren- und Harnwegserkrankungen:tubulointerstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:generalisierter Ausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom, Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut, Erythema multiforme, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, toxische epidermale Nekrolyse.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Xanthinoxidase-Substrat-Medikamente

Febuxostat-Tablette ist ein XO-Hemmer. Basierend auf einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie an gesunden Patienten veränderte Febuxostat den Metabolismus von Theophyllin (einem Substrat von XO) beim Menschen

[see

Clinical Pharmacology (12.3)].

Daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Febuxostat-Tabletten und Theophyllin Vorsicht geboten.

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Febuxostat-Tabletten und Azathioprin, das ebenfalls durch XO metabolisiert wird, zeigte einen Anstieg der 6-Mercaptopurin-Exposition, der zu Toxizität führen kann

[see

Clinical Pharmacology (12.3)]

. Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Febuxostat-Tabletten mit anderen Arzneimitteln, die durch XO metabolisiert werden (z. B. Mercaptopurin), wurden nicht durchgeführt. Febuxostat-Tabletten sind bei Patienten, die mit Azathioprin oder Mercaptopurin behandelt werden, kontraindiziert

[see

Contraindications (4)].

7.2 Zytotoxische Chemotherapeutika

Studien zu Wechselwirkungen zwischen Febuxostat-Tabletten und zytotoxischer Chemotherapie wurden nicht durchgeführt. Zur Sicherheit von Febuxostat-Tabletten während einer zytotoxischen Chemotherapie liegen keine Daten vor.

7.3 In-vivo-Interaktionsstudien mit Arzneimitteln

Basierend auf Arzneimittelwechselwirkungsstudien an gesunden Patienten haben Febuxostat-Tabletten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Colchicin, Naproxen, Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Warfarin oder Desipramin

[see

Clinical Pharmacology (12.3)].

Daher können Febuxostat-Tabletten gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet werden.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Die begrenzten verfügbaren Daten zur Anwendung von Febuxostat-Tabletten bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um Hinweise auf ein arzneimittelbedingtes Risiko unerwünschter Entwicklungsfolgen zu geben. In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung wurden bei oraler Gabe von Febuxostat an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet, und zwar in Dosen, die zu einer mütterlichen Exposition führten, die bis zum 40- bzw. 51-fachen der Exposition bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) betrug. . In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit der Verabreichung von Febuxostat an trächtige Ratten von der Organogenese bis zur Laktation bei einer Exposition, die etwa dem 11-fachen der MRHD entsprach, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet

(siehe Daten)

.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Tierdaten

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung an trächtigen Ratten, denen während der Organogenese vom 7. bis 17. Trächtigkeitstag eine Dosis verabreicht wurde, war Febuxostat nicht teratogen und hatte keinen Einfluss auf die fetale Entwicklung oder das Überleben bei Expositionen bis zum etwa 40-fachen der MRHD (auf AUC-Basis). orale Dosen der Mutter bis zu 48 mg/kg/Tag). In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen, die während der Organogenese vom 6. bis 18. Trächtigkeitstag verabreicht wurden, war Febuxostat nicht teratogen und hatte keinen Einfluss auf die fetale Entwicklung bei Expositionen bis zum etwa 51-fachen der MRHD (auf AUC-Basis bei oraler Gabe der Mutter). Dosen bis zu 48 mg/kg/Tag).

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an trächtigen weiblichen Ratten, die vom 7. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag oral verabreicht wurden, hatte Febuxostat bei einer Dosis, die etwa dem 11-fachen der MRHD entsprach (auf AUC-Basis bei a), keine Auswirkungen auf die Geburt oder das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen mütterliche orale Dosis von 12 mg/kg/Tag). Bei maternaler Toxizität bei einer Dosis, die etwa dem 40-fachen der MRHD entsprach (auf AUC-Basis bei einer maternalen oralen Dosis von 48 mg/kg/Tag), wurden jedoch eine erhöhte Neugeborenensterblichkeit und eine Verringerung der Körpergewichtszunahme von Neugeborenen beobachtet.

Febuxostat passierte nach oraler Verabreichung an trächtige Ratten die Plazentaschranke und wurde im fötalen Gewebe nachgewiesen.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Febuxostat in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Febuxostat ist in der Milch von Ratten enthalten. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Febuxostat-Tabletten und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Febuxostat-Tabletten oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Tierdaten

Oral verabreichtes Febuxostat wurde in der Milch laktierender Ratten in einer Konzentration bis zum etwa Siebenfachen der Plasmakonzentration nachgewiesen.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Febuxostat-Tabletten bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von der Gesamtzahl der Patienten in den Studien 1, 2 und 3 (klinische Studien mit Febuxostat-Tabletten zur Behandlung von Gicht)

[see

Clinical Studies (14.1)]

16 % waren 65 Jahre und älter, während 4 % 75 Jahre und älter waren. Beim Vergleich von Patienten verschiedener Altersgruppen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Das C

maxund AUC

24Die Gabe von Febuxostat nach mehreren oralen Dosen von Febuxostat-Tabletten war bei geriatrischen Patienten (≥ 65 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren Patienten (18 bis 40 Jahre).

[see

Clinical Pharmacology (12.3)].

8.6 Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (Kl

cr30 bis 89 ml/min). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kl

cr15 bis 29 ml/min) ist die empfohlene Dosierung von Febuxostat-Tabletten auf 40 mg einmal täglich begrenzt

[see

Dosage and Administration (2.2)and

Clinical Pharmacology (12.3)].

8.7 Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Studien durchgeführt. Daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten

[see

Clinical Pharmacology (12.3)].

8.8 Sekundäre Hyperurikämie

Bei Patienten mit sekundärer Hyperurikämie (einschließlich Empfängern von Organtransplantaten) wurden keine Studien durchgeführt. Febuxostat-Tabletten werden nicht für die Anwendung bei Patienten empfohlen, bei denen die Rate der Uratbildung stark erhöht ist (z. B. bösartige Erkrankung und deren Behandlung, Lesch-Nyhan-Syndrom). In seltenen Fällen kann die Konzentration von Xanthin im Urin soweit ansteigen, dass es zu einer Ablagerung im Harntrakt kommt.

10. Überdosierung

Febuxostat-Tabletten wurden sieben Tage lang an gesunden Patienten in Dosen von bis zu 300 mg täglich untersucht, ohne dass Hinweise auf dosislimitierende Toxizitäten vorlagen. In klinischen Studien wurde keine Überdosierung von Febuxostat-Tabletten berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

11. Beschreibung der Febuxostat-Tabletten

Febuxostat-Tabletten sind ein Xanthinoxidase-Hemmer. Der Wirkstoff in Febuxostat-Tabletten ist 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy) phenyl]-4-Methylthiazol-5-carbonsäure mit einem Molekulargewicht von 316,38. Die empirische Formel lautet C

16H

16N

2Ö

3S.

Die chemische Struktur ist:

Febuxostat ist ein nicht hygroskopisches, weißes kristallines Pulver, das in Dimethylformamid frei löslich ist; löslich in Dimethylsulfoxid; schwer löslich in Ethanol; schwer löslich in Methanol und Acetonitril; und praktisch unlöslich in Wasser. Der Schmelzbereich liegt zwischen 205 °C und 208 °C.

Febuxostat-Tabletten zum Einnehmen enthalten den Wirkstoff Febuxostat und sind in zwei Dosierungsstärken, 40 mg und 80 mg, erhältlich. Zu den inaktiven Inhaltsstoffen gehören Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und Siliciumdioxid. Febuxostat-Tabletten sind mit Opadry II weiß überzogen, die Inhaltsstoffe von Opadry II sind Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Talkum und Titandioxid.

12. Febuxostat-Tabletten – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Febuxostat-Tabletten, ein Xanthinoxidase-Hemmer, erzielen seine therapeutische Wirkung durch die Senkung der Serumharnsäure. Es ist nicht zu erwarten, dass Febuxostat-Tabletten in therapeutischen Konzentrationen andere Enzyme hemmen, die an der Synthese und dem Metabolismus von Purin und Pyrimidin beteiligt sind.

12.2 Pharmakodynamik

Wirkung auf Harnsäure- und Xanthinkonzentrationen

Bei gesunden Patienten führten Febuxostat-Tabletten zu einer dosisabhängigen Abnahme der mittleren 24-Stunden-Serumharnsäurekonzentration und einem Anstieg der mittleren 24-Stunden-Serum-Xanthinkonzentration. Darüber hinaus kam es zu einem Rückgang der gesamten täglichen Harnsäureausscheidung im Urin. Außerdem kam es zu einem Anstieg der gesamten täglichen Xanthinausscheidung im Urin. Die prozentuale Verringerung der mittleren 24-Stunden-Serumharnsäurekonzentration lag zwischen 40 % und 55 % bei den Expositionsniveaus von 40 mg und 80 mg Tagesdosen.

Wirkung auf die Repolarisation des Herzens

Die Wirkung von Febuxostat-Tabletten auf die kardiale Repolarisation, gemessen anhand des QTc-Intervalls, wurde bei normalen gesunden Patienten und bei Patienten mit Gicht untersucht. Febuxostat-Tabletten zeigten in Dosen von bis zu 300 mg täglich (3,75-fache der maximal empfohlenen Tagesdosis) im Steady-State keine Auswirkung auf das QTc-Intervall.

12.3 Pharmakokinetik

Bei gesunden Patienten sind maximale Plasmakonzentrationen (C

max) und die AUC von Febuxostat stiegen nach Einzel- und Mehrfachdosen von 10 mg (0,25-fache der niedrigsten empfohlenen Dosierung) bis 120 mg (1,5-fache der empfohlenen Höchstdosis) dosisproportional an. Es kommt zu keiner Akkumulation, wenn alle 24 Stunden therapeutische Dosen verabreicht werden. Febuxostat hat eine scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t

1/2) von etwa 5 bis 8 Stunden. Die pharmakokinetischen Parameter von Febuxostat für Patienten mit Hyperurikämie und Gicht, die durch populationspharmakokinetische Analysen geschätzt wurden, waren denen ähnlich, die bei gesunden Patienten geschätzt wurden.

Absorption

Die Absorption von radioaktiv markiertem Febuxostat nach oraler Verabreichung wurde auf mindestens 49 % geschätzt (basierend auf der gesamten im Urin wiedergefundenen Radioaktivität). Die maximalen Plasmakonzentrationen von Febuxostat wurden 1 bis 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach mehreren oralen Dosen von 40 mg und 80 mg einmal täglich, C

maxbeträgt etwa 1,6 ± 0,6 µg/ml (N=30) bzw. 2,6 ± 1,7 µg/ml (N=227). Die absolute Bioverfügbarkeit der Febuxostat-Tablette wurde nicht untersucht.

Nach mehreren einmal täglichen 80-mg-Dosen zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit kam es zu einem Rückgang des C um 49 %

maxbzw. eine 18-prozentige Abnahme der AUC. Es wurde jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der prozentualen Abnahme der Serumharnsäurekonzentration beobachtet (58 % bei Nahrungsaufnahme gegenüber 51 % bei nüchterner Ernährung). Daher können Febuxostat-Tabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Einnahme eines Antazidums, das Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid enthält, mit einer Einzeldosis von 80 mg Febuxostat-Tabletten die Absorption von Febuxostat verzögert (ungefähr eine Stunde) und zu einer Senkung der Cmax um 31 % führt

maxund eine 15-prozentige Abnahme der AUC

∞. Als AUC statt C

maxhing mit der Arzneimittelwirkung zusammen, die beobachtete Änderung der AUC wurde nicht als klinisch signifikant angesehen. Daher können Febuxostat-Tabletten unabhängig von der Verwendung von Antazida eingenommen werden.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen (V

ss/F) von Febuxostat betrug etwa 50 l (CV ~40 %). Die Plasmaproteinbindung von Febuxostat beträgt etwa 99,2 % (hauptsächlich an Albumin) und ist über den Konzentrationsbereich, der mit Dosen von 40 mg und 80 mg erreicht wird, konstant.

Stoffwechsel

Febuxostat wird umfassend metabolisiert, sowohl durch Konjugation über Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT)-Enzyme, einschließlich UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 und UGT2B7, als auch durch Oxidation über Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme, einschließlich CYP1A2, 2C8 und 2C9 sowie Nicht-P450-Enzyme. Der relative Beitrag jeder Enzymisoform zum Metabolismus von Febuxostat ist nicht klar. Die Oxidation der Isobutyl-Seitenkette führt zur Bildung von vier pharmakologisch aktiven Hydroxy-Metaboliten, die alle im Plasma von Menschen in deutlich geringerem Ausmaß als Febuxostat vorkommen.

Im Urin und im Stuhl Acylglucuronid-Metaboliten von Febuxostat (~35 % der Dosis) und oxidative Metaboliten, 67M-1 (~10 % der Dosis), 67M-2 (~11 % der Dosis) und 67M- 4, ein sekundärer Metabolit von 67M-1 (~14 % der Dosis), schien der Hauptmetabolit von Febuxostat zu sein

in vivo.

Beseitigung

Febuxostat wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach einer oralen Dosis von 80 mg

14Etwa 49 % der Dosis von C-markiertem Febuxostat wurden im Urin in Form von unverändertem Febuxostat (3 %), dem Acylglucuronid des Arzneimittels (30 %), seinen bekannten oxidativen Metaboliten und deren Konjugaten (13 %) und anderen Unbekannten wiedergefunden Metaboliten (3 %). Zusätzlich zur Urinausscheidung wurden etwa 45 % der Dosis im Stuhl als unverändertes Febuxostat (12 %), das Acylglucuronid des Arzneimittels (1 %), seine bekannten oxidativen Metaboliten und deren Konjugate (25 %), und andere unbekannte Metaboliten (7 %).

Die scheinbare mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t

1/2) von Febuxostat betrug etwa 5 bis 8 Stunden.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

Das C

maxund AUC von Febuxostat und seinen Metaboliten nach mehreren oralen Dosen von Febuxostat-Tabletten bei geriatrischen Patienten (≥ 65 Jahre) waren denen bei jüngeren Patienten (18 bis 40 Jahre) ähnlich. Darüber hinaus war die prozentuale Abnahme der Serumharnsäurekonzentration bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich

[see

Use in Specific Populations (8.5)].

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In einer speziellen Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurden nach mehreren 80-mg-Dosen von Febuxostat-Tabletten gesunde Patienten mit leichter (Cl

cr50 bis 80 ml/min), mäßig (Cl

cr30 bis 49 ml/min) oder schwere Nierenfunktionsstörung (Cl

cr10 bis 29 ml/min), das C

maxvon Febuxostat änderte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht (Cl

crgrößer als 80 ml/min). AUC und Halbwertszeit von Febuxostat erhöhten sich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, die Werte waren jedoch in den drei Gruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion ähnlich. Die mittleren AUC-Werte von Febuxostat waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis zu 1,8-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Mittleres C

maxund die AUC-Werte für drei aktive Metaboliten stiegen um das Zwei- bzw. Vierfache. Allerdings war die prozentuale Abnahme der Serumharnsäurekonzentration bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vergleichbar mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (58 % in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion und 55 % in der Gruppe mit schwerer Nierenfunktion).

Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse betrugen die mittleren Werte der oralen Clearance (CL/F) von Febuxostat nach mehreren 40-mg- oder 80-mg-Dosen von Febuxostat-Tabletten bei Patienten mit leichter (n = 334), mittelschwerer (n = 232) oder schwerer Gicht (n=34) Nierenfunktionsstörungen waren im Vergleich zu Patienten mit normaler (n=89) Nierenfunktion um 14 %, 34 % bzw. 48 % geringer. Die entsprechenden mittleren AUC-Werte von Febuxostat im Steady-State waren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 18 %, 49 % und 96 % nach einer 40-mg-Dosis bzw. 7 %, 45 % und 98 % nach einer 80-mg-Dosis erhöht für Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Febuxostat-Tabletten wurden bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Nach mehreren 80-mg-Dosen von Febuxostat-Tabletten bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung wurde ein durchschnittlicher Anstieg von 20 % bis 30 % für beide C beobachtet

maxund AUC

24(gesamt und ungebunden) in Gruppen mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion. Darüber hinaus war die prozentuale Abnahme der Serumharnsäurekonzentration zwischen verschiedenen Lebergruppen vergleichbar (62 % in der gesunden Gruppe, 49 % in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung und 48 % in der Gruppe mit mäßiger Leberfunktionsstörung). Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Studien durchgeführt. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten

[see

Use in Specific Populations (8.7)].

Männliche und weibliche Patienten

Nach mehreren oralen Dosen von Febuxostat-Tabletten wurde die C

maxund AUC

24Die Gabe von Febuxostat war bei Frauen um 30 % bzw. 14 % höher als bei Männern. Allerdings gewichtskorrigiertes C

maxund AUC waren zwischen den Geschlechtern ähnlich. Darüber hinaus war die prozentuale Abnahme der Serumharnsäurekonzentration bei den Geschlechtern ähnlich. Eine geschlechtsspezifische Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Rassengruppen

Es wurde keine spezifische pharmakokinetische Studie durchgeführt, um die Auswirkungen der Rasse zu untersuchen.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

Wirkung von Febuxostat-Tabletten auf andere Medikamente

Xanthinoxidase-Substrat-Medikamente – Azathioprin, Mercaptopurin und Theophyllin

Febuxostat ist ein XO-Hemmer. Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie, in der die Wirkung von Febuxostat-Tabletten auf die Pharmakokinetik von Theophyllin (einem XO-Substrat) bei gesunden Patienten untersucht wurde, zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung von Febuxostat mit Theophyllin zu einem etwa 400-fachen Anstieg der Menge an 1-Methylxanthin führte die Hauptmetaboliten von Theophyllin, die im Urin ausgeschieden werden. Da die langfristige Sicherheit einer Exposition gegenüber 1-Methylxanthin beim Menschen nicht bekannt ist, sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Febuxostat und Theophyllin Vorsicht geboten sein.

Es wurde eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit Febuxostat-Tabletten und Azathioprin durchgeführt

[see

Drug Interactions (7)]

. Die Hemmung von XO durch Febuxostat-Tabletten führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von 6-Mercaptopurin, einem Metaboliten von Azathioprin, was zu Toxizität führen kann. Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Febuxostat-Tabletten mit anderen Arzneimitteln, die durch XO metabolisiert werden (z. B. Mercaptopurin), wurden nicht durchgeführt. Febuxostat-Tabletten sind bei Patienten, die mit Azathioprin oder Mercaptopurin behandelt werden, kontraindiziert

[see

Contraindications (4)and

Drug Interactions (7)].

Azathioprin und Mercaptopurin werden über drei Hauptstoffwechselwege verstoffwechselt, von denen einer durch XO vermittelt wird. Gleichzeitige Gabe von Allopurinol [a xanthine oxidase inhibitor] Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Azathioprin oder Mercaptopurin die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erheblich erhöht. Da Febuxostat-Tabletten ein Xanthinoxidase-Inhibitor sind, könnte es den XO-vermittelten Metabolismus von Mercaptopurin hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Mercaptopurin führen könnte, was zu schwerer Toxizität führen könnte.

P450-Substrat-Medikamente

In vitroStudien haben gezeigt, dass Febuxostat die P450-Enzyme CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 nicht hemmt und in klinisch relevanten Konzentrationen auch nicht CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 oder 3A4 induziert. Daher sind pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Febuxostat-Tabletten und Arzneimitteln, die durch diese CYP-Enzyme metabolisiert werden, unwahrscheinlich.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Febuxostat-Tabletten

Febuxostat wird durch Konjugation und Oxidation über mehrere metabolisierende Enzyme metabolisiert. Der relative Beitrag jeder Enzymisoform ist nicht klar. Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Febuxostat-Tabletten und einem Arzneimittel, das eine bestimmte Enzymisoform hemmt oder induziert, sind im Allgemeinen nicht zu erwarten.

In-vivo-Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Theophyllin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin und Febuxostat-Tabletten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Verabreichung von Febuxostat-Tabletten (80 mg einmal täglich) mit Theophyllin führte zu einem Anstieg der Cmax um 6 %

maxund 6,5 % der AUC von Theophyllin. Diese Änderungen wurden nicht als statistisch signifikant angesehen. Die Studie zeigte jedoch auch einen etwa 400-fachen Anstieg der Menge an 1-Methylxanthin (einem der wichtigsten Theophyllin-Metaboliten), die im Urin ausgeschieden wurde, als Folge der XO-Hemmung durch Febuxostat-Tabletten. Die Sicherheit einer Langzeitexposition gegenüber 1-Methylxanthin wurde nicht bewertet. Dies sollte bei der Entscheidung über die gleichzeitige Gabe von Febuxostat-Tabletten und Theophyllin berücksichtigt werden.

Colchicin

Bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel ist weder für Febuxostat-Tabletten noch für Colchicin eine Dosisanpassung erforderlich. Die Verabreichung von Febuxostat-Tabletten (40 mg einmal täglich) mit Colchicin (0,6 mg zweimal täglich) führte zu einem Anstieg der Cmax um 12 %

maxund 7 % in der AUC

24von Febuxostat. Darüber hinaus führte die Verabreichung von Colchicin (0,6 mg zweimal täglich) zusammen mit Febuxostat-Tabletten (120 mg täglich) zu einer Veränderung der C um weniger als 11 %

maxoder AUC von Colchicin sowohl für AM- als auch PM-Dosen. Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch signifikant angesehen.

Naproxen

Für Febuxostat-Tabletten oder Naproxen ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden. Die Verabreichung von Febuxostat-Tabletten (80 mg einmal täglich) mit Naproxen (500 mg zweimal täglich) führte zu einem Anstieg der Cmax um 28 %

maxund ein Anstieg der AUC von Febuxostat um 40 %. Die Erhöhungen wurden nicht als klinisch signifikant angesehen. Darüber hinaus gab es keine wesentlichen Änderungen im C

maxoder AUC von Naproxen (weniger als 2 %).

Indomethacin

Bei gleichzeitiger Anwendung dieser beiden Arzneimittel ist weder für Febuxostat-Tabletten noch für Indomethacin eine Dosisanpassung erforderlich. Die Verabreichung von Febuxostat-Tabletten (80 mg einmal täglich) zusammen mit Indomethacin (50 mg zweimal täglich) führte zu keinen signifikanten Veränderungen der Cmax

maxoder AUC von Febuxostat oder Indomethacin (weniger als 7 %).

Hydrochlorothiazid

Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid ist für Febuxostat-Tabletten keine Dosisanpassung erforderlich. Die Verabreichung von Febuxostat-Tabletten (80 mg) mit Hydrochlorothiazid (50 mg) führte zu keinen klinisch signifikanten Veränderungen der Cmax

maxoder AUC von Febuxostat (weniger als 4 %) und die Serumharnsäurekonzentrationen wurden nicht wesentlich beeinflusst.

Warfarin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Febuxostat-Tabletten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Verabreichung von Febuxostat-Tabletten (80 mg einmal täglich) zusammen mit Warfarin hatte bei gesunden Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin. Auch die INR- und Faktor-VII-Aktivität wurde durch die gleichzeitige Gabe von Febuxostat-Tabletten nicht beeinflusst.

Desipramin

Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind (wie Desipramin), mit Febuxostat-Tabletten eine Dosisanpassung erfordert. Febuxostat erwies sich als schwacher Inhibitor von CYP2D6

in vitroUnd

in vivo. Die Verabreichung von Febuxostat-Tabletten (120 mg einmal täglich) mit Desipramin (25 mg) führte zu einem Anstieg der C

max(16 %) und AUC (22 %) von Desipramin, was mit einer 17 %igen Abnahme des Stoffwechselverhältnisses von 2-Hydroxydesipramin zu Desipramin verbunden war (basierend auf der AUC).

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Zweijährige Karzinogenitätsstudien wurden an F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen durchgeführt. Bei männlichen Ratten und weiblichen Mäusen wurden bei 24 mg/kg (25-fache MRHD auf AUC-Basis) und 18,75 mg/kg (12,5-fache MRHD auf AUC-Basis) vermehrt Übergangszellpapillome und Harnblasenkarzinome beobachtet. Die Neubildungen der Harnblase waren Folge einer Steinbildung in der Niere und der Harnblase.

Febuxostat zeigte eine positive klastogene Reaktion in einem Chromosomenaberrationstest in einer Lungenfibroblastenzelllinie des Chinesischen Hamsters mit und ohne metabolische Aktivierung

in vitro. Febuxostat war in den folgenden Genotoxizitätstests negativ:

in vitroAmes-Assay,

in vitroChromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Lymphozyten, der L5178Y-Maus-Lymphom-Zelllinientest, der

in vivoMaus-Mikronukleus-Assay und der Ratten-Assay zur außerplanmäßigen DNA-Synthese.

Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung blieben bei männlichen oder weiblichen Ratten, die Febuxostat in oralen Dosen von bis zu 48 mg/kg/Tag erhielten (ungefähr das 31- bzw. 40-fache der MRHD auf AUC-Basis bei Männern bzw. Frauen), nicht beeinträchtigt.

13.2 Tiertoxikologie

Eine 12-monatige Toxizitätsstudie an Beagle-Hunden zeigte eine Ablagerung von Xanthinkristallen und -steinen in den Nieren bei 15 mg/kg (ungefähr das Vierfache der MRHD auf AUC-Basis). Ein ähnlicher Effekt der Zahnsteinbildung wurde bei Ratten in einer sechsmonatigen Studie aufgrund der Ablagerung von Xanthinkristallen bei 48 mg/kg beobachtet (ungefähr das 31- bzw. 40-fache der MRHD auf AUC-Basis bei Männern bzw. Frauen).

14. Klinische Studien

Ein Serumharnsäurespiegel von weniger als 6 mg/dl ist das Ziel einer antihyperurikämischen Therapie und hat sich als geeignet für die Behandlung von Gicht erwiesen.

14.1 Behandlung von Hyperurikämie bei Gicht

Die Wirksamkeit von Febuxostat-Tabletten wurde in drei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei Patienten mit Hyperurikämie und Gicht nachgewiesen. Hyperurikämie wurde als Ausgangswert der Harnsäure im Serum von ≥ 8 mg/dl definiert.

Studie 1 (NCT00430248) randomisierte Patienten zu: Febuxostat-Tabletten 40 mg täglich, Febuxostat-Tabletten 80 mg täglich oder Allopurinol (300 mg täglich für Patienten mit geschätzter Kreatinin-Clearance (Cl

cr) ≥ 60 ml/min oder 200 mg täglich für Patienten mit geschätzter Cl

cr≥ 30 ml/min und ≤ 59 ml/min). Die Dauer von Studie 1 betrug sechs Monate.

Studie 2 (NCT00174915) randomisierte Patienten zu: Placebo, Febuxostat-Tabletten 80 mg täglich, Febuxostat-Tabletten 120 mg täglich, Febuxostat-Tabletten 240 mg täglich oder Allopurinol (300 mg täglich für Patienten mit einem Ausgangs-Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder 100 mg täglich). für Patienten mit einem Serumkreatinin-Ausgangswert von mehr als 1,5 mg/dl und ≤ 2 mg/dl). Die Dauer von Studie 2 betrug sechs Monate.

Studie 3 (NCT00102440), eine einjährige Studie, randomisierte Patienten zu: Febuxostat-Tabletten 80 mg täglich, Febuxostat-Tabletten 120 mg täglich oder Allopurinol 300 mg täglich. Patienten, die Studie 2 und Studie 3 abgeschlossen hatten, waren zur Teilnahme an einer langfristigen Verlängerungsstudie der Phase 3 berechtigt, in der Patienten über drei Jahre lang mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden.

In allen drei Studien erhielten die Patienten zweimal täglich 250 mg Naproxen oder ein- oder zweimal täglich 0,6 mg Colchicin zur Gichtanfallprophylaxe. In Studie 1 betrug die Dauer der Prophylaxe sechs Monate; in Studie 2 und Studie 3 betrug die Dauer der Prophylaxe acht Wochen.

Die Wirksamkeit von Febuxostat-Tabletten wurde auch in einer 4-wöchigen Dosisfindungsstudie bewertet, in der die Patienten randomisiert in Placebo, 40 mg Febuxostat-Tabletten täglich, 80 mg Febuxostat-Tabletten täglich oder 120 mg Febuxostat-Tabletten täglich eingeteilt wurden. Patienten, die diese Studie abgeschlossen hatten, waren berechtigt, an einer langfristigen Verlängerungsstudie teilzunehmen, in der Patienten bis zu fünf Jahre lang eine Behandlung mit Febuxostat-Tabletten erhielten.

Die Patienten in diesen Studien waren repräsentativ für die Patientenpopulation, für die die Anwendung von Febuxostat-Tabletten vorgesehen ist. Tabelle 2 fasst die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale der in die Studien aufgenommenen Patienten zusammen.

Tabelle 2: Patientendemografie und Ausgangsmerkmale in Studie 1, Studie 2 und Studie 3

Männlich		95 %
Wettrennen:	kaukasisch	80 %
	Afroamerikaner	10 %
Ethnizität: Hispanoamerikaner oder Latino		7 %
Alkoholkonsument		67 %
Leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Prozent mit geschätztem Cl crweniger als 90 ml/min)		59 %
Geschichte der Hypertonie		49 %
Geschichte der Hyperlipidämie		38 %
BMI ≥ 30 kg/m 2		63 %
Mittlerer BMI		33 kg/m 2
Baseline-sUA ≥ 10 mg/dL		36 %
Mittlerer Grundlinien-sUA		9,7 mg/dl
Hatte im Vorjahr einen Gichtanfall		85 %

Serumharnsäurespiegel unter 6 mg/dl beim letzten Besuch

Febuxostat-Tabletten 80 mg waren Allopurinol bei der Senkung der Serumharnsäure auf weniger als 6 mg/dl beim letzten Besuch überlegen. Febuxostat-Tabletten 40 mg täglich waren Allopurinol zwar nicht überlegen, senkten jedoch beim letzten Besuch wirksam die Harnsäure im Serum auf weniger als 6 mg/dl

(Tisch 3).

Tabelle 3: Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln unter 6 mg/dl beim letzten Besuch

					Unterschied im Verhältnis (95 %-KI)
Studie *	Febuxostat-Tabletten 40 mg täglich	Febuxostat-Tabletten 80 mg täglich	Allopurinol	Placebo	Febuxostat-Tabletten 40 mg vs Allopurinol	Febuxostat-Tabletten 80 mg vs Allopurinol
* Die Randomisierung war zwischen den Behandlungsgruppen ausgewogen, mit Ausnahme von Studie 2, in der doppelt so viele Patienten in jede der aktiven Behandlungsgruppen randomisiert wurden wie in Placebo.
Studie 1 (6 Monate) (N=2268)	45 %	67 %	42 %		3% (-2 %, 8 %)	25 % (20 %, 30 %)
Studie 2 (6 Monate) (N=643)		72 %	39 %	1 %		33 % (26 %, 42 %)
Studie 3 (12 Monate) (N=491)		74 %	36 %			38 % (30 %, 46 %)

Bei 76 % der Patienten mit Febuxostat-Tabletten 80 mg wurde bei der Visite in Woche 2 eine Senkung des Serumharnsäurespiegels auf weniger als 6 mg/dl festgestellt. Bei 83 % dieser Patienten blieb der durchschnittliche Serumharnsäurespiegel während der gesamten Behandlung bei 6 mg/dl oder darunter.

In allen Behandlungsgruppen erreichten weniger Patienten mit höheren Ausgangsserumharnsäurewerten (≥ 10 mg/dl) und/oder Tophi das Ziel, die Serumharnsäure beim letzten Besuch auf weniger als 6 mg/dl zu senken; Allerdings erreichte ein höherer Anteil mit Febuxostat-Tabletten 80 mg einen Serumharnsäurewert von weniger als 6 mg/dl als mit Febuxostat-Tabletten 40 mg oder Allopurinol.

In Studie 1 wurde die Wirksamkeit bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (d. h. geschätzter Ausgangswert von Cl) untersucht

crweniger als 90 ml/min). Die Ergebnisse dieser Untergruppe von Patienten sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln unter 6 mg/dl bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beim letzten Besuch

			Unterschied im Verhältnis (95 %-KI)
Febuxostat-Tabletten 40 mg täglich (N=479)	Febuxostat-Tabletten 80 mg täglich (N=503)	Allopurinol * 300 mg täglich (N=501)	Febuxostat-Tabletten 40 mg vs Allopurinol	Febuxostat-Tabletten 80 mg vs Allopurinol
* Allopurinol-Patienten (n = 145) mit einem geschätzten Cl cr ≥ 30 ml/min und einem Cl cr ≤ 59 ml/min erhielten eine Dosis von 200 mg täglich.
50 %	72 %	42 %	7 % (1 %, 14 %)	29 % (23 %, 35 %)

14.2 Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Eine randomisierte, doppelblinde, Allopurinol-kontrollierte CV-Ergebnisstudie (CARES) wurde durchgeführt, um das CV-Risiko von Febuxostat-Tabletten zu bewerten (NCT01101035). In der Studie wurde das MACE-Risiko zwischen Patienten, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden (N=3098), und mit Allopurinol behandelten Patienten (N=3092) verglichen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE, definiert als Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem MI, nicht tödlichem Schlaganfall oder instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation. Die Studie wurde so konzipiert, dass eine vorab festgelegte Risikomarge von 1,3 für die Hazard Ratio von MACE ausgeschlossen wird. Ein unabhängiges Komitee führte eine verblindete Bewertung schwerwiegender kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse gemäß vordefinierten Kriterien (Beurteilung) zur Bestimmung von MACE durch. Die Studie war ereignisgesteuert und die Patienten wurden beobachtet, bis eine ausreichende Anzahl primärer Endereignisse auftrat. Die mittlere Nachbeobachtungszeit während der Studie betrug 2,6 Jahre.

Patienten, die randomisiert Febuxostat-Tabletten zugewiesen wurden, erhielten zunächst 40 mg einmal täglich, was auf 80 mg einmal täglich erhöht wurde, wenn ihr sUA in Woche 2 ≥ 6 mg/dl betrug. Bei Patienten, die randomisiert Allopurinol zugewiesen wurden, waren diejenigen mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzt). Kreatinin-Clearance (eCl

cr) ≥ 60 bis ˂90 ml/Minute) erhielten zunächst 300 mg einmal täglich mit monatlichen Dosiserhöhungen von 100 mg/Tag, bis entweder sUA ˂6 mg/dl oder eine Allopurinol-Dosis von 600 mg einmal täglich erreicht wurde; diejenigen, die eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung hatten (eCl

cr≥ 30 bis ˂60 ml/Minute) erhielten zunächst 200 mg einmal täglich mit monatlichen Dosissteigerungen von 100 mg/Tag, bis entweder eine sUA ˂6 mg/dl oder eine Allopurinol-Dosis von 400 mg einmal täglich erreicht wurde.

Das Durchschnittsalter der Bevölkerung betrug 65 Jahre (Bereich: 44 bis 93 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (84 %) und kaukasischer Abstammung (69 %). Bei den Patienten wurde seit etwa 12 Jahren Gicht diagnostiziert, der mittlere sUA-Ausgangswert lag bei 8,7 mg/dl, und 90 % hatten im vergangenen Jahr mindestens einen Gichtanfall erlitten. Die kardiovaskuläre Vorgeschichte umfasste Myokardinfarkt (39 %), Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris (28 %), kardiale Revaskularisation (37 %) und Schlaganfall (14 %). Die häufigsten Begleiterkrankungen waren Bluthochdruck (92 %), Hyperlipidämie (87 %), Diabetes mellitus (55 %), Diabetes mellitus mit mikro- oder makrovaskulärer Erkrankung (39 %) und Nierenfunktionsstörung [92% with an eCl

cr30 to 89 mL/minute]. Der Einsatz von Medikamenten gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen war in allen Behandlungsgruppen ausgewogen. Zu den Grundmedikamenten gegen CV-Erkrankungen gehörten: ACE-Hemmer oder ARBs (70 %), lipidmodifizierende Mittel (74 %), Aspirin (62 %), Betablocker (59 %), Kalziumkanalblocker (26 %) und Nonaspirin-Thrombozytenaggregationshemmer ( 31 %).

Tabelle 5 zeigt die Studienergebnisse für den primären MACE-Kombinationsendpunkt und seine einzelnen Komponenten. Beim zusammengesetzten primären Endpunkt war die Gruppe mit Febuxostat-Tabletten der Allopurinol-Gruppe nicht unterlegen. Die Raten von nicht tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall und instabiler Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation waren ähnlich. Es gab eine höhere Rate an kardiovaskulären Todesfällen bei Patienten, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden (134 kardiovaskuläre Todesfälle; 1,5 pro 100 Jahre) als bei mit Allopurinol behandelten Patienten (100 kardiovaskuläre Todesfälle; 1,1 pro 100 Jahre). Plötzlicher Herztod war die häufigste Ursache für bestätigte kardiovaskuläre Todesfälle in der Febuxostat-Tabletten-Gruppe (83 von 3.098; 2,7 %) im Vergleich zur Allopurinol-Gruppe (56 von 3.092; 1,8 %). Die biologische Plausibilität eines kardiovaskulären Todes im Zusammenhang mit Febuxostat-Tabletten ist unklar.

Die Gesamtmortalität war in der Gruppe mit Febuxostat-Tabletten höher (243 Todesfälle). [7.8%]; 2,6 pro 100 Jahre) als die Allopurinol-Gruppe (199 Todesfälle). [6.4%]; 2,2 pro 100 JJ) [Hazard Ratio: 1.22, 95% CI: 1.01, 1.47]aufgrund einer höheren Rate an kardiovaskulären Todesfällen.

Tabelle 5: Patienten mit MACE in CARES (Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen bei Patienten mit Gicht)

	Febuxostat-Tabletten N=3098		Allopurinol N=3092		Gefahrenverhältnis
	Anzahl der Patienten mit Ereignis (%)	Preis pro 100 PJ *	Anzahl der Patienten mit Ereignis (%)	Preis pro 100 PJ *	95 % KI
* Patientenjahre (VJ)
Zusammengesetzt aus dem primären Endpunkt MACE	335 (10,8)	3.8	321 (10,4)	3.7	1,03 (0,89, 1,21)
Herz-Kreislauf-Tod	134 (4,3)	1.5	100 (3,2)	1.1	1,34 (1,03, 1,73)
Nicht tödlicher MI	111 (3,6)	1.2	118 (3,8)	1.3	0,93 (0,72, 1,21)
Nicht tödlicher Schlaganfall	71 (2,3)	0,8	70 (2,3)	0,8	1,01 (0,73, 1,41)
Instabile Angina pectoris mit dringender Koronarrevaskularisation	49 (1,6)	0,5	56 (1,8)	0,6	0,86 (0,59, 1,26)

16. Wie werden Febuxostat-Tabletten geliefert?

Febuxostat-Tabletten 40 mg sind weiße oder fast weiße, runde Filmtabletten mit der Prägung „C33“ auf der einen Seite und der Prägung „C33“ auf der anderen Seite und werden geliefert als:

NDC-Nummer	Größe
0527-2244-32	Flasche mit 30 Tabletten

Febuxostat-Tabletten 80 mg sind weiße oder fast weiße kapselförmige Filmtabletten mit der Prägung „C32“ auf der einen Seite und einem Blanko auf der anderen Seite und werden geliefert als:

NDC-Nummer	Größe
0527-2248-32	Flasche mit 30 Tabletten

Vor Licht schützen. Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [See USP Controlled Room Temperature].

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.

Lebenslauf Tod

Informieren Sie die Patienten darüber, dass Gichtpatienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden, in einer kardiovaskulären Ergebnisstudie eine höhere Rate an kardiovaskulären Todesfällen aufwiesen als diejenigen, die mit Allopurinol behandelt wurden. Informieren Sie alle Patienten über die höhere Rate kardiovaskulärer Todesfälle unter Febuxostat-Tabletten im Vergleich zu Allopurinol. Machen Sie alle Patienten (sowohl mit als auch ohne kardiovaskuläre Erkrankung) auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen kardiovaskulärer Ereignisse aufmerksam und fordern Sie sie auf, bei deren Auftreten umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen

[see

Warnings and Precautions (5.1)]

.

Gichtanfälle

Informieren Sie die Patienten darüber, dass nach Beginn der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten eine Zunahme von Gichtanfällen auftreten kann und dass dies kein Grund ist, die Einnahme des Arzneimittels abzubrechen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es empfohlen wird, während der Einnahme von Febuxostat-Tabletten eine Gichtprophylaxe-Therapie zu beginnen und sechs Monate lang fortzusetzen

[see

Warnings and Precautions (5.2)]

.

Lebereffekte

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden, hepatische Auswirkungen, auch tödliche, aufgetreten sind. Weisen Sie sie an, ihren Arzt zu informieren, wenn bei ihnen Symptome einer Leberschädigung auftreten

[see

Warnings and Precautions (5.3)]

.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei Patienten, die mit Febuxostat-Tabletten behandelt wurden, schwerwiegende Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind. Weisen Sie Patienten an, Febuxostat-Tabletten abzusetzen, wenn bei ihnen Symptome dieser Reaktionen auftreten

[see

Warnings and Precautions (5.4)]

.

Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber.

Vertrieben von:

Lannett Company, Inc.

Philadelphia, PA 19136

Hergestellt von:

Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

Nr. 1, Northern Industry Road,

Nördlicher Industriepark des Song Shan-Sees,

DongGuan, GuangDong, 523808, China

Überarbeitet: 01/2024 L7265A

Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt		Überarbeitet: Januar 2024
MEDIKAMENTEN-LEITFADEN FEBUXOSTAT (fe bux‘ oh stat) Tabletten zur oralen Anwendung
Lesen Sie den Medikamentenleitfaden, der den Febuxostat-Tabletten beiliegt, bevor Sie mit der Einnahme beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Der Medikationsratgeber ersetzt nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Febuxostat-Tabletten wissen sollte? Febuxostat-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: Herzbedingte Todesfälle. Rufen Sie Ihren Arzt an oder holen Sie sich sofort medizinische Nothilfe, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt, insbesondere wenn diese neu sind, schlimmer sind oder Sie beunruhigen:
Brustschmerzen Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden Schwindel, Ohnmacht oder Benommenheit schneller oder unregelmäßiger Herzschlag		Taubheitsgefühl oder Schwäche auf einer Körperseite undeutliche Sprache plötzliches verschwommenes Sehen oder plötzliche starke Kopfschmerzen
Was sind Febuxostat-Tabletten? Febuxostat-Tabletten sind ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel mit der Bezeichnung Xanthinoxidase (XO)-Hemmer, das zur Senkung des Harnsäurespiegels im Blut bei erwachsenen Patienten mit Gicht eingesetzt wird, wenn Allopurinol nicht ausreichend gewirkt hat oder wenn Allopurinol nicht für Sie geeignet ist. Febuxostat-Tabletten dürfen nicht bei Personen angewendet werden, die keine Symptome eines hohen Harnsäurespiegels im Blut haben. Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat-Tabletten bei Kindern sicher und wirksam sind.
Wer sollte keine Febuxostat-Tabletten einnehmen? Nehmen Sie keine Febuxostat-Tabletten ein, wenn Sie: Nehmen Sie Azathioprin (Azasan, Imuran) Nehmen Sie Mercaptopurin (Purinethol, Purixan)
Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich Febuxostat-Tabletten einnehme? Bevor Sie Febuxostat-Tabletten einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie: wenn Sie Allopurinol eingenommen haben und was Ihnen während der Einnahme passiert ist. eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen oder Schlaganfällen haben. Leber- oder Nierenprobleme haben. schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat-Tabletten Ihrem ungeborenen Kind schaden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Febuxostat in die Muttermilch übergeht. Sie sollten gemeinsam mit Ihrem Arzt entscheiden, ob Sie Febuxostat-Tabletten während der Stillzeit einnehmen sollten. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Febuxostat-Tabletten können die Wirkungsweise anderer Arzneimittel beeinflussen, und andere Arzneimittel können die Wirkungsweise von Febuxostat-Tabletten beeinflussen. Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste davon, um sie Ihrem Arzt und Apotheker zu zeigen, wenn Sie ein neues Arzneimittel erhalten.
Wie soll ich Febuxostat-Tabletten einnehmen? Nehmen Sie Febuxostat-Tabletten genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Febuxostat-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Febuxostat-Tabletten können zusammen mit Antazida eingenommen werden. Wenn Sie mit der Einnahme von Febuxostat-Tabletten beginnen, kann sich Ihre Gicht verschlimmern (Schub). Brechen Sie die Einnahme von Febuxostat-Tabletten nicht ab, weil Sie einen Schub haben. Ihr Arzt führt möglicherweise bestimmte Tests durch, während Sie Febuxostat-Tabletten einnehmen.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Febuxostat-Tabletten? Febuxostat-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter: Herzprobleme.Sehen „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Febuxostat-Tabletten wissen sollte?“ . Gichtanfälle.Gichtanfälle können auftreten, wenn Sie mit der Einnahme von Febuxostat-Tabletten beginnen. Ihr Arzt wird Ihnen möglicherweise andere Arzneimittel verschreiben, um Ihren Gichtanfällen vorzubeugen. Leberprobleme.Bei Menschen, die Febuxostat-Tabletten einnehmen, können Leberprobleme auftreten. Ihr Arzt führt möglicherweise vor und während der Behandlung mit Febuxostat-Tabletten Blutuntersuchungen durch, um zu überprüfen, wie gut Ihre Leber funktioniert. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eines der folgenden Anzeichen oder Symptome einer Lebererkrankung auftritt:
	Ermüdung Appetitlosigkeit für mehrere Tage oder länger Schmerzen, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit auf der rechten Seite Ihres Bauchbereichs	dunkler oder „teefarbener“ Urin Ihre Haut oder der weiße Teil Ihrer Augen verfärbt sich gelb (Gelbsucht)
Schwere Haut- und allergische Reaktionen.Bei Personen, die Febuxostat-Tabletten einnehmen, können schwerwiegende Haut- und allergische Reaktionen auftreten, die verschiedene Körperteile wie Leber, Nieren, Herz oder Lunge betreffen können. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an oder holen Sie sich medizinische Nothilfe, wenn Sie eines der folgenden Symptome haben:
	Ausschlag rote und schmerzhafte Haut schwere Hautblasen schälende Haut	Wunden um die Lippen, Augen oder den Mund Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen grippeähnliche Symptome
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Febuxostat-Tabletten gehören:
	abnormale Leberfunktionstests Brechreiz	Gelenkschmerzen Ausschlag
Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Febuxostat-Tabletten. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Wie soll ich Febuxostat-Tabletten aufbewahren? Lagern Sie Febuxostat-Tabletten bei Raumtemperatur. Halten Sie Febuxostat-Tabletten von Licht fern. Bewahren Sie Febuxostat-Tabletten und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.
Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von Febuxostat-Tabletten. Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie Febuxostat-Tabletten nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Febuxostat-Tabletten nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Febuxostat-Tabletten bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.
Welche Inhaltsstoffe sind in Febuxostat-Tabletten enthalten? Wirkstoff: Febuxostat Inaktive Zutaten:Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid und Opadry II, weiß; die Inhaltsstoffe von Opadry II sind Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Talk und Titandioxid. Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber. Vertrieben von: Lannett Company, Inc. Philadelphia, PA 19136 Hergestellt von: Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nr. 1, Northern Industry Road, Nördlicher Industriepark des Song Shan-Sees, DongGuan, GuangDong, 523808, China Für weitere Informationen kontaktieren Sie Lannett Company, Inc. unter 1-844-834-0530.

L7266A

11792

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 40-mg-Tablettenflasche

NDC 0527-2244-32

30 Tabletten

Febuxostat

Tablets

40 mg

Nur Rx

HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 80-mg-Tablettenflasche

NDC 0527-2248-32

30 Tabletten

Febuxostat

Tablets

80 mg

Nur Rx

​

FEBUXOSTAT Febuxostat-Tablette

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0527-2248 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke FEBUXOSTAT (UNII: 101V0R1N2E) (FEBUXOSTAT – UNII:101V0R1N2E) FEBUXOSTAT 80 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke Croscarmellose-Natrium (UNII: M28OL1HH48) HYDROXYPROPYL-CELLULOSE (1200000 WAMW) (UNII: U3JF91U133) LAKTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U) SILICIUMDIOXID (UNII: ETJ7Z6XBU4) POLYETHYLENGLYKOL (UNII: 3WJQ0SDW1A) POLYVINYLALKOHOL (UNII: 532B59J990) TALK (UNII: 7SEV7J4R1U) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP)

Produkteigenschaften Farbe weiß (weiß oder fast weiß) Punktzahl keine Punktzahl Form KAPSEL (kapselförmig) Größe 14mm Geschmack Impressum-Code C32 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0527-2248-32 30 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 02.06.2020

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA213069 02.06.2020

FEBUXOSTAT Febuxostat-Tablette

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0527-2244 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke FEBUXOSTAT (UNII: 101V0R1N2E) (FEBUXOSTAT – UNII:101V0R1N2E) FEBUXOSTAT 40 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke HYDROXYPROPYL-CELLULOSE (1200000 WAMW) (UNII: U3JF91U133) LAKTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) MIKROKRISTALLINE CELLULOSE (UNII: OP1R32D61U) SILICIUMDIOXID (UNII: ETJ7Z6XBU4) POLYETHYLENGLYKOL (UNII: 3WJQ0SDW1A) POLYVINYLALKOHOL (UNII: 532B59J990) TALK (UNII: 7SEV7J4R1U) TITANDIOXID (UNII: 15FIX9V2JP) Croscarmellose-Natrium (UNII: M28OL1HH48)

Produkteigenschaften Farbe weiß (weiß oder fast weiß) Punktzahl keine Punktzahl Form RUND (rund geformt) Größe 9mm Geschmack Impressum-Code C33 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0527-2244-32 30 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 02.06.2020

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA213069 02.06.2020

Etikettierer – Lannett Company, Inc. (002277481)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.		545391443	Herstellung(0527-2244, 0527-2248)

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