Metoprololsuccinat ER-Kapseln
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von METOPROLOL SUCCINATE KAPSELN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für METOPROLOL SUCCINATE KAPSELN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG an.
METOPROLOL SUCCINATE Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1992
Indikationen und Verwendung für Metoprololsuccinat ER-Kapseln
Metoprololsuccinat-Retardkapseln sind Beta1-selektiver Adrenozeptorblocker zur Behandlung von: (1)
• Bluthochdruck, um den Blutdruck zu senken. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. (1.1) • Angina Pectoris. (1.2) • Herzinsuffizienz, um das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität und einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu verringern. (1.3)
Dosierung und Verabreichung von Metoprololsuccinat ER-Kapseln
• Bluthochdruck bei Erwachsenen: Die übliche Anfangsdosis beträgt 25 bis 100 mg einmal täglich. Wöchentlich (oder länger) titrieren, um den optimalen Blutdruck zu erreichen. (2.1) • Hypertonie bei Kindern ab 6 Jahren: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg/kg einmal täglich und wird je nach Ansprechen titriert. Überschreiten Sie nicht die maximale Anfangsdosis von 50 mg einmal täglich. (2.1) • Angina Pectoris: Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg einmal täglich. Wöchentlich basierend auf dem klinischen Ansprechen titrieren. (2.2) • Herzinsuffizienz: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg, verdoppelt alle zwei Wochen bis zur höchsten verträglichen Dosis oder bis zu 200 mg. (2.3)
Darreichungsformen und Stärken
• Metoprololsuccinat-Retardkapseln: 25 mg, 50 mg, 100 mg und 200 mg. (3)
Kontraindikationen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Produktbestandteilen. (4) • Schwere Bradykardie, Herzblock größer als ersten Grades oder Sick-Sinus-Syndrom ohne Herzschrittmacher. (4) • Kardiogener Schock oder dekompensierte Herzinsuffizienz. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Ein abruptes Absetzen kann die Myokardischämie verschlimmern. (5.1) • Es kann zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen. (5.2) • Bronchospastische Erkrankung: Vermeiden Sie Betablocker. (5.3) • Phäochromozytom: Zunächst Therapie mit einem Alphablocker einleiten. (5.4) • Vermeiden Sie die Einleitung einer hochdosierten Metoprolol-Retardtablette und setzen Sie die Therapie mit chronischen Betablockern vor der Operation nicht routinemäßig ab. (5.5, 6.1) • Kann eine bei Hypoglykämie auftretende Tachykardie verschleiern. (5.6) • Ein abrupter Entzug bei Thyreotoxikose kann einen Schilddrüsensturm auslösen. (5.7) • Kann Symptome einer arteriellen Insuffizienz verschlimmern. (5.8)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Häufigste Nebenwirkungen: Müdigkeit, Schwindel, Depression, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Hypotonie, Durchfall, Juckreiz, Hautausschlag. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Sun Pharmaceutical Industries, Inc. unter 1-800-406-7984 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Katecholaminabbauende Arzneimittel können zusammen mit Betablockern eine additive Wirkung haben. (7.1) • Patienten reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung allergischer Reaktionen. (7.2) • CYP2D6-Inhibitoren erhöhen wahrscheinlich die Metoprolol-Konzentration. (7.3) • Die gleichzeitige Anwendung von Glykosiden, Clonidin sowie Diltiazem und Verapamil mit Betablockern kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen. (7.4) • Betablocker, einschließlich Metoprolol, können die Rebound-Hypertonie verschlimmern, die nach dem Absetzen von Clonidin auftreten kann. (7.4) • Alkohol beeinträchtigt die verlängerte Freisetzungseigenschaften dieses Produkts. (7.5)
Verwendung in bestimmten Populationen
• Leberfunktionsstörung: Erwägen Sie den Beginn einer Metoprololsuccinat-Therapie in niedrigen Dosen und erhöhen Sie die Dosierung schrittweise, um die Therapie zu optimieren, während Sie engmaschig auf unerwünschte Ereignisse achten. (8.6)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 1/2018
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Metoprololsuccinat ER-Kapseln
1.1 Bluthochdruck
Metoprololsuccinat-Retardkapseln sind zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks senkt das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen, einschließlich Metoprolol, beobachtet.
Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.
Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.
Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten wäre dies zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.
Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.
Metoprololsuccinat-Retardkapseln können zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln verabreicht werden.
1.2 Angina pectoris
Metoprololsuccinat-Retardkapseln sind zur Langzeitbehandlung von Angina pectoris indiziert, um Angina pectoris-Anfälle zu reduzieren und die Belastungstoleranz zu verbessern.
1.3 Herzinsuffizienz
Metoprololsuccinat-Retardkapseln sollen das Risiko einer kardiovaskulären Mortalität und einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Herzinsuffizienz bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringern.
2. Dosierung und Anwendung von Metoprololsuccinat ER-Kapseln
2.1 Bluthochdruck
Erwachsene: Die übliche Anfangsdosis beträgt 25 mg bis 100 mg einmal täglich als Einzeldosis. Passen Sie die Dosierung in wöchentlichen (oder längeren) Abständen an, bis eine optimale Blutdrucksenkung erreicht ist. Dosierungen über 400 mg pro Tag wurden nicht untersucht.
Pädiatrische Hypertoniker ab 6 Jahren: Die empfohlene Anfangsdosis von Metoprololsuccinat-Retardkapseln beträgt 1 mg/kg einmal täglich, die maximale Anfangsdosis sollte 50 mg einmal täglich nicht überschreiten. Passen Sie die Dosierung entsprechend der Reaktion des Blutdrucks an. Dosen über 2 mg/kg (oder mehr als 200 mg) einmal täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Metoprololsuccinat-Retardkapseln wurden bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht [see Use in Specific Populations (8.4)].
2.2 Angina pectoris
Individualisieren Sie die Dosierung von Metoprololsuccinat-Retardkapseln. Die übliche Anfangsdosis beträgt 100 mg einmal täglich, verabreicht als Einzeldosis. Erhöhen Sie die Dosierung schrittweise in wöchentlichen Abständen, bis ein optimales klinisches Ansprechen erreicht ist oder eine deutliche Verlangsamung der Herzfrequenz eintritt. Dosierungen über 400 mg pro Tag wurden nicht untersucht. Wenn die Behandlung abgebrochen werden muss, reduzieren Sie die Dosierung schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen [see Warnings and Precautions (5)].
2.3 Herzinsuffizienz
Stabilisieren Sie vor Beginn der Behandlung mit Metoprololsuccinat-Retardkapseln die Dosis einer anderen medikamentösen Therapie gegen Herzinsuffizienz und stellen Sie sicher, dass der Patient nicht mit Flüssigkeit überlastet ist. Die empfohlene Anfangsdosis von Metoprololsuccinat-Retardkapseln beträgt 25 mg einmal täglich für zwei Wochen. Metoprololsuccinat-Retardkapseln sind nicht für die Ersttherapie bei Patienten geeignet, bei denen eine Anfangsdosis von weniger als 25 mg pro Tag zu erwarten ist. Die Dosierung muss individuell angepasst und während der Aufdosierung genau überwacht werden. Verdoppeln Sie die Dosis alle zwei Wochen auf die höchste vom Patienten vertragene Dosierung oder auf bis zu 200 mg Metoprololsuccinat-Retardkapseln. Wenn bei einem Patienten eine symptomatische Bradykardie auftritt, reduzieren Sie die Dosis der Metoprololsuccinat-Retardkapseln. Wenn eine vorübergehende Verschlechterung der Herzinsuffizienz auftritt, sollten Sie eine Behandlung mit erhöhten Dosen von Diuretika, eine Verringerung der Dosis von Metoprololsuccinat-Retardkapseln oder ein vorübergehendes Absetzen in Betracht ziehen. Die Dosis von Metoprololsuccinat-Retardkapseln sollte nicht erhöht werden, bis sich die Symptome einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz stabilisiert haben. Anfängliche Schwierigkeiten bei der Titration sollten spätere Versuche zur Einführung von Metoprololsuccinat-Retardkapseln nicht ausschließen.
Bei Patienten, die Metoprololsuccinat-Retardtabletten in einer Dosis von 25 mg bis 200 mg einmal täglich einnehmen, ersetzen Sie Metoprololsuccinat-Retardtabletten durch Metoprololsuccinat-Retardtabletten und verwenden Sie dabei die gleiche tägliche Gesamtdosis Metoprololsuccinat in mg.
2.4 Verwaltung
Metoprololsuccinat-Retardkapseln sollten im Ganzen geschluckt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, eine intakte Kapsel zu schlucken, stehen alternative Verabreichungsmöglichkeiten zur Verfügung.
Gebrauchsanweisung für weiche Lebensmittel (Apfelmus, Pudding oder Joghurt)
Bei Patienten mit Schluckbeschwerden können Metoprololsuccinat-Retardkapseln geöffnet und der Inhalt über weiche Nahrung gestreut werden. Der Inhalt der Kapseln sollte zusammen mit einer kleinen Menge (Teelöffel) weicher Nahrung (wie Apfelmus, Pudding oder Joghurt) geschluckt werden. Die Arzneimittel-Nahrungsmittel-Mischung sollte innerhalb von 60 Minuten geschluckt und nicht für eine spätere Verwendung aufbewahrt werden.
Verabreichung über eine Magensonde
Öffnen Sie den Kapselinhalt, geben Sie ihn in eine Vollkunststoffspritze zum Einnehmen und fügen Sie 15 ml Wasser hinzu. Schütteln Sie die Spritze vorsichtig ca. 10 Sekunden lang, um das Granulat zu suspendieren und es umgehend über eine 12-French-Nasensonde oder größer zu verabreichen. Es darf kein Granulat in der Spritze verbleiben, bei Bedarf ausspülen.
3. Darreichungsformen und Stärken
25-mg-Kapsel: Hellgelbe undurchsichtige Kappe und weißes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL14‚ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
50-mg-Kapsel: Dunkelgelbe undurchsichtige Kappe und weißes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL15‚ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
100-mg-Kapsel: Weiße undurchsichtige Kappe und weißes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL16‚ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
200-mg-Kapsel: Gelbe undurchsichtige Kappe und gelbes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL17′ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
4. Kontraindikationen
Metoprololsuccinat ist kontraindiziert bei schwerer Bradykardie, Herzblock zweiten oder dritten Grades, kardiogenem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, Sick-Sinus-Syndrom (sofern kein permanenter Herzschrittmacher vorhanden ist) und bei Patienten, die überempfindlich auf einen der Bestandteile dieses Produkts reagieren.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Abruptes Absetzen der Therapie
Nach abruptem Absetzen der Therapie mit bestimmten Betablockern kam es zu einer Verschlimmerung der Angina pectoris und in einigen Fällen zu einem Myokardinfarkt. Wenn Sie chronisch verabreichtes Metoprololsuccinat absetzen, insbesondere bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, reduzieren Sie die Dosierung schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen und überwachen Sie den Patienten. Wenn sich die Angina pectoris deutlich verschlimmert oder sich eine akute koronare Ischämie entwickelt, setzen Sie Metoprololsuccinat umgehend wieder ein und ergreifen Sie geeignete Maßnahmen zur Behandlung der instabilen Angina pectoris. Warnen Sie Patienten davor, die Therapie ohne den Rat ihres Arztes zu unterbrechen. Da eine koronare Herzkrankheit häufig vorkommt und möglicherweise unerkannt bleibt, sollte bei Patienten, die nur gegen Bluthochdruck behandelt werden, ein abruptes Absetzen von Metoprololsuccinat vermieden werden.
5.2 Herzinsuffizienz
Bei einer Erhöhung der Dosierung von Metoprololsuccinat kann es zu einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz kommen. Wenn solche Symptome auftreten, erhöhen Sie die Diuretika und stellen Sie die klinische Stabilität wieder her, bevor Sie die Metoprololsuccinat-Dosis erhöhen [see Dosage and Administration (2)]. Es kann erforderlich sein, die Metoprololsuccinat-Dosis zu verringern oder die Einnahme vorübergehend abzusetzen. Solche Episoden schließen eine anschließende erfolgreiche Titration von Metoprololsuccinat nicht aus.
5.3 Bronchospastische Erkrankung
PATIENTEN MIT BRONCHOSPASTISCHEN ERKRANKUNGEN SOLLTEN IM ALLGEMEINEN KEINE BETA-BLOCKER ERHALTEN. Wegen seines relativen Beta1 Allerdings kann Metoprololsuccinat bei Patienten mit bronchospastischer Erkrankung angewendet werden, die auf andere blutdrucksenkende Behandlungen nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Weil Beta1Da die Selektivität nicht absolut ist, verwenden Sie die niedrigstmögliche Dosis Metoprololsuccinat. Bronchodilatatoren, einschließlich Beta2-Agonisten sollten leicht verfügbar sein oder gleichzeitig verabreicht werden [see Dosage and Administration (2)].
5.4 Phäochromozytom
Wenn Metoprololsuccinat bei einem Phäochromozytom angewendet wird, sollte es in Kombination mit einem Alphablocker und erst nach Einleitung des Alphablockers verabreicht werden. Die alleinige Verabreichung von Betablockern bei Phäochromozytomen wurde mit einem paradoxen Anstieg des Blutdrucks aufgrund der Abschwächung der Beta-vermittelten Vasodilatation im Skelettmuskel in Verbindung gebracht.
5.5 Größere Operation
Vermeiden Sie den Beginn einer Hochdosis-Therapie mit Metoprolol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bei Patienten, die sich einer Operation außerhalb des Herzens unterziehen, da eine solche Anwendung bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren mit Bradykardie, Hypotonie, Schlaganfall und Tod verbunden ist.
Eine chronisch verabreichte Betablocker-Therapie sollte nicht routinemäßig vor einer größeren Operation abgesetzt werden. Allerdings kann die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf reflektorische adrenerge Reize zu reagieren, die Risiken einer Vollnarkose und chirurgischer Eingriffe erhöhen.
5.6 Maskierte Symptome einer Hypoglykämie
Betablocker können die bei Hypoglykämie auftretende Tachykardie maskieren, andere Symptome wie Schwindel und Schwitzen werden jedoch möglicherweise nicht wesentlich beeinflusst.
5.7 Thyreotoxikose
Eine beta-adrenerge Blockade kann bestimmte klinische Anzeichen einer Hyperthyreose, wie z. B. Tachykardie, verschleiern. Ein abruptes Absetzen der Betablockade kann einen Schilddrüsensturm auslösen.
5.8 Periphere Gefäßerkrankung
Betablocker können bei Patienten mit peripherer Gefäßerkrankung Symptome einer arteriellen Insuffizienz auslösen oder verschlimmern.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
• Verschlimmerung von Angina pectoris oder Myokardinfarkt. [see Warnings and Precautions (5)]
• Verschlechterung der Herzinsuffizienz. [see Warnings and Precautions (5)]
• Verschlechterung des AV-Blocks. [see Contraindications (4)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung unerwünschter Ereignisse, die offenbar mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang stehen, und für die Schätzung der Häufigkeit.
Bluthochdruck und Angina pectoris: Die meisten Nebenwirkungen waren mild und vorübergehend. Die häufigsten (>2 %) Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schwindel, Depression, Durchfall, Kurzatmigkeit, Bradykardie und Hautausschlag.
Herzinsuffizienz: In der MERIT-HF-Studie, in der Metoprololsuccinat in Tagesdosen von bis zu 200 mg (mittlere Dosis 159 mg einmal täglich; n = 1990) mit Placebo (n = 2001) verglichen wurde, brachen 10,3 % der Metoprololsuccinat-Patienten die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, gegenüber 12,2 % % der Placebo-Patienten.
In der folgenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die in der MERIT-HF-Studie in der Metoprololsuccinat-Gruppe mit einer Inzidenz von ≥ 1 % und um mehr als 0,5 % häufiger als unter Placebo auftraten, unabhängig von der Beurteilung der Kausalität.
Nebenwirkungen, die in der MERIT-HF-Studie bei einer Inzidenz von ≥ 1 % in der Metoprololsuccinat-Gruppe und um mehr als 0,5 % häufiger als bei Placebo auftraten
|
Metoprololsuccinat n = 1990 % der Patienten |
Placebo n = 2001 % der Patienten |
|
|
Schwindel/Schwindel |
1.8 |
1 |
|
Bradykardie |
1.5 |
0,4 |
Postoperative unerwünschte Ereignisse: In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 8351 Patienten mit oder mit einem Risiko für eine atherosklerotische Erkrankung, die sich einer nicht-vaskulären Operation unterzogen und keine Betablocker-Therapie erhielten, wurde 2 bis 4 Stunden vor der Operation mit der Einnahme von 100 mg Metoprololsuccinat begonnen dann 30 Tage lang mit 200 mg pro Tag fortgesetzt. Die Verwendung von Metoprololsuccinat war mit einer höheren Inzidenz von Bradykardie (6,6 % vs. 2,4 %; HR: 2,74; 95 %-KI 2,19; 3,43) und Hypotonie (15 % vs. 9,7 %; HR 1,55; 95 %-KI 1,37; 1,74) verbunden. , Schlaganfall (1 % vs. 0,5 %; HR 2,17; 95 %-KI 1,26, 3,74) und Tod (3,1 % vs. 2,3 %; HR 1,33; 95 %-KI 1,03, 1,74) im Vergleich zu Placebo.
6.2 Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Metoprolol mit verlängerter Wirkstofffreisetzung oder Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Herz-Kreislauf: Kalte Extremitäten, arterielle Insuffizienz (normalerweise vom Raynaud-Typ), Herzklopfen, periphere Ödeme, Synkope, Brustschmerzen und Hypotonie.
Atemwege: Keuchen (Bronchospasmus), Atemnot.
Zentrales Nervensystem: Verwirrtheit, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Albträume, Schlaflosigkeit, Angst/Nervosität, Halluzinationen, Parästhesien.
Magen-Darm: Übelkeit, Mundtrockenheit, Verstopfung, Blähungen, Sodbrennen, Hepatitis, Erbrechen.
Überempfindliche Reaktionen: Pruritus.
Verschiedenes: Muskel-Skelett-Schmerzen, Arthralgie, verschwommenes Sehen, verminderte Libido, männliche Impotenz, Tinnitus, reversible Alopezie, Agranulozytose, trockene Augen, Verschlechterung der Psoriasis, Peyronie-Krankheit, Schwitzen, Lichtempfindlichkeit, Geschmacksstörung.
Mögliche Nebenwirkungen: Darüber hinaus gibt es oben nicht aufgeführte Nebenwirkungen, die bei anderen Betablockern berichtet wurden und als mögliche Nebenwirkungen von Metoprololsuccinat angesehen werden sollten.
Zentrales Nervensystem: Reversible psychische Depression, die zur Katatonie führt; ein akutes reversibles Syndrom, das durch Orientierungslosigkeit bezüglich Zeit und Ort, Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, emotionale Labilität, getrübte Sinneswahrnehmung und verminderte Leistung bei der Neuropsychometrie gekennzeichnet ist.
Hämatologische: Agranulozytose, nichtthrombozytopenische Purpura, thrombozytopenische Purpura.
Überempfindliche Reaktionen: Laryngospasmus, Atemnot.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Katecholaminabbauende Medikamente
Katecholaminabbauende Medikamente (z. B. Reserpin, Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer) können bei gleichzeitiger Gabe mit Betablockern eine additive Wirkung haben. Beobachten Sie Patienten, die mit Metoprololsuccinat plus einem Katecholaminabbaumittel behandelt werden, auf Anzeichen von Hypotonie oder ausgeprägter Bradykardie, die Schwindel, Synkope oder posturale Hypotonie hervorrufen können.
7.2 Adrenalin
Während der Einnahme von Betablockern können Patienten mit schweren anaphylaktischen Reaktionen auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte stärker auf wiederholte Reizungen reagieren und möglicherweise nicht auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung einer allergischen Reaktion ansprechen.
7.3 CYP2D6-Inhibitoren
Es wurde gezeigt, dass Medikamente, die starke CYP2D6-Inhibitoren sind, wie Chinidin, Fluoxetin, Paroxetin und Propafenon, die Metoprolol-Konzentrationen verdoppeln. Es liegen zwar keine Informationen über mäßige oder schwache Inhibitoren vor, doch auch diese erhöhen wahrscheinlich die Metoprolol-Konzentration. Erhöhte Plasmakonzentrationen verringern die Kardioselektivität von Metoprolol [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Überwachen Sie die Patienten genau, wenn die Kombination nicht vermieden werden kann.
7.4 Digitalis-, Clonidin- und Kalziumkanalblocker
Digitalisglykoside, Clonidin, Diltiazem und Verapamil verlangsamen die atrioventrikuläre Überleitung und senken die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Anwendung mit Betablockern kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen.
Wenn Clonidin und ein Betablocker wie Metoprolol gleichzeitig verabreicht werden, müssen Sie den Betablocker mehrere Tage vor dem schrittweisen Absetzen von Clonidin absetzen, da Betablocker die Rebound-Hypertonie verschlimmern können, die auf das Absetzen von Clonidin folgen kann. Wenn Sie Clonidin durch eine Betablocker-Therapie ersetzen, verschieben Sie die Einführung von Betablockern um mehrere Tage, nachdem die Clonidin-Gabe beendet wurde.
7,5 Alkohol
Metoprololsuccinat wird aus Metoprololsuccinat-Retardkapseln in Gegenwart von Alkohol schneller freigesetzt. Dies kann das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Metoprololsuccinat-Retardkapseln erhöhen. Vermeiden Sie Alkoholkonsum, wenn Sie Metoprololsuccinat-Retardkapseln einnehmen [see Clinical Pharmacology (12.3)].
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Verfügbare Daten aus veröffentlichten Beobachtungsstudien haben keinen Zusammenhang zwischen unerwünschten Entwicklungsergebnissen und der Anwendung von Metoprolol durch die Mutter während der Schwangerschaft gezeigt (siehe Daten). Unbehandelter Bluthochdruck und Herzinsuffizienz während der Schwangerschaft können zu negativen Folgen für Mutter und Fötus führen (siehe Klinische Überlegungen). In Tierreproduktionsstudien wurde gezeigt, dass Metoprolol bei Ratten bei oralen Dosierungen von 500 mg/kg/Tag, etwa dem 24-fachen der Tagesdosis von 200 mg bei einem 60 kg schweren Patienten mit einer mg, den Postimplantationsverlust erhöht und die Überlebensrate von Neugeborenen verringert /M2 Basis.
Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Klinische Überlegung
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburten und Geburtskomplikationen (z. B. die Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das Risiko einer intrauterinen Wachstumshemmung und eines intrauterinen Todes beim Fötus. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.
Während der Schwangerschaft nehmen das Schlagvolumen und die Herzfrequenz zu, wodurch die Herzleistung zunimmt, insbesondere im ersten Trimester. Bei schwangeren Frauen mit chronischer Herzinsuffizienz besteht bei 3 das Risiko einer Frühgeburtrd Trimester der Schwangerschaft.
Fetale/neonatale Nebenwirkungen
Metoprolol passiert die Plazenta. Neugeborene von Müttern, die während der Schwangerschaft Metoprolol erhalten, können einem Risiko für Hypotonie, Hypoglykämie, Bradykardie und Atemdepression ausgesetzt sein. Beobachten Sie Neugeborene auf Symptome von Hypotonie, Bradykardie, Hypoglykämie und Atemdepression und behandeln Sie sie entsprechend.
Daten
Menschliche Daten
Daten aus veröffentlichten Beobachtungsstudien zeigten keinen Zusammenhang zwischen schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen und der Anwendung von Metoprolol in der Schwangerschaft. In der veröffentlichten Literatur wurden widersprüchliche Ergebnisse zu intrauteriner Wachstumsverzögerung, Frühgeburt und perinataler Mortalität bei der Anwendung von Metoprolol durch die Mutter während der Schwangerschaft gemeldet. Allerdings weisen diese Studien methodische Einschränkungen auf, die eine Interpretation erschweren. Zu den methodischen Einschränkungen zählen das retrospektive Design, die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente und andere unbereinigte Störfaktoren, die möglicherweise für die Studienergebnisse verantwortlich sind, einschließlich der Grunderkrankung der Mutter. Diese Beobachtungsstudien können ein drogenbedingtes Risiko während der Schwangerschaft nicht eindeutig belegen oder ausschließen.
Tierdaten
Es wurde gezeigt, dass Metoprolol bei Ratten bei oralen Dosierungen von 500 mg/kg/Tag, also dem 24-fachen, pro mg/m den Postimplantationsverlust erhöht und die Überlebensrate von Neugeborenen verringert2 Grundlage ist die Tagesdosis von 200 mg bei einem 60 kg schweren Patienten.
Es wurden keine fetalen Anomalien beobachtet, wenn trächtige Ratten Metoprolol oral bis zu einer Dosis von 200 mg/kg/Tag erhielten, dh dem Zehnfachen der Tagesdosis von 200 mg bei einem 60 kg schweren Patienten.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Begrenzte verfügbare Daten aus der veröffentlichten Literatur belegen, dass Metoprolol in der Muttermilch vorhanden ist. Die geschätzte tägliche Säuglingsdosis von Metoprolol, die über die Muttermilch aufgenommen wird, liegt zwischen 0,05 mg und weniger als 1 mg. Die geschätzte relative Säuglingsdosis betrug 0,5 % bis 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter (siehe Daten). Es wurden keine Nebenwirkungen von Metoprolol beim gestillten Säugling festgestellt. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Metoprolol auf die Milchproduktion vor.
Klinische Überlegung
Überwachung auf Nebenwirkungen
Bei einer stillenden Frau, die Metoprolol langsam verstoffwechselt, sollten Sie das gestillte Kind auf Bradykardie und andere Symptome einer Betablockade wie Mund-, Haut- oder Augentrockenheit, Durchfall oder Verstopfung überwachen. In einem Bericht über 6 Mütter, die Metoprolol einnahmen, berichtete keine von Nebenwirkungen bei ihrem gestillten Säugling.
Daten
In wenigen veröffentlichten Fällen wird geschätzt, dass die tägliche Metoprolol-Dosis des Säuglings, die über die Muttermilch aufgenommen wird, zwischen 0,05 mg und weniger als 1 mg liegt.
Bei zwei Frauen, die eine nicht näher bezeichnete Menge Metoprolol einnahmen, wurden nach einer Metoprolol-Dosis Milchproben entnommen. Die geschätzte Menge an Metoprolol und Alpha-Hydroxymetoprolol in der Muttermilch beträgt Berichten zufolge weniger als 2 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.
In einer kleinen Studie wurde alle 2 bis 3 Stunden über ein Dosierungsintervall hinweg die Muttermilch von drei Müttern (mindestens 3 Monate nach der Geburt) gesammelt, die Metoprolol in einer nicht näher bezeichneten Menge einnahmen. Die durchschnittliche Menge an Metoprolol in der Muttermilch betrug 71,5 µg/Tag (Bereich 17,0 bis 158,7). Die durchschnittliche relative Säuglingsdosis betrug 0,5 % der gewichtsangepassten Dosis der Mutter.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Risikoübersicht
Basierend auf der veröffentlichten Literatur können Betablocker (einschließlich Metoprolol) eine erektile Dysfunktion verursachen und die Beweglichkeit der Spermien hemmen. In Tierfruchtbarkeitsstudien wurde Metoprolol mit reversiblen Nebenwirkungen auf die Spermatogenese in Verbindung gebracht, beginnend bei einer oralen Dosis von 3,5 mg/kg bei Ratten, was einer Dosis von 34 mg/Tag beim Menschen in mg/m entsprechen würde2 Äquivalent, obwohl andere Studien keine Wirkung von Metoprolol auf die Fortpflanzungsleistung männlicher Ratten gezeigt haben.
Bei Ratten wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit aufgrund von Metoprolol beobachtet [see Nonclinical Toxicology (13.1)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Einhundertvierundvierzig hypertensive pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden randomisiert einer Placebogruppe oder einer von drei Dosierungen von Metoprololsuccinat (0,2, 1 oder 2 mg/kg einmal täglich) zugeteilt und 4 Wochen lang beobachtet. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt (Dosis-Wirkung zur Senkung des SBP) nicht. Einige vorab festgelegte sekundäre Endpunkte zeigten Wirksamkeit, darunter:
• Dosis-Wirkungs-Verhältnis zur Senkung des DBP, • 1 mg/kg vs. Placebo zur Änderung des SBP und • 2 mg/kg vs. Placebo zur Änderung des SBP und DBP.
Die mittlere, placebokorrigierte Senkung des SBP lag zwischen 3 und 6 mmHg und der DBP zwischen 1 und 5 mmHg. Die durchschnittliche Verringerung der Herzfrequenz lag zwischen 5 und 7 Schlägen pro Minute, bei einigen Personen wurden jedoch deutlich stärkere Verringerungen beobachtet [see Dosage and Administration (2.1)].
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden im Vergleich zu erwachsenen Patienten keine klinisch relevanten Unterschiede im Nebenwirkungsprofil beobachtet.
Sicherheit und Wirksamkeit von Metoprololsuccinat wurden bei Patienten unter 6 Jahren nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Metoprololsuccinat bei Bluthochdruck umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen bei Bluthochdruckpatienten haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.
Von den 1.990 Patienten mit Herzinsuffizienz, die in der MERIT-HF-Studie randomisiert Metoprololsuccinat zugewiesen wurden, waren 50 % (990) 65 Jahre und älter und 12 % (238) 75 Jahre und älter. Es gab keine nennenswerten Unterschiede in der Wirksamkeit oder der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen älteren und jüngeren Patienten.
Im Allgemeinen sollte bei älteren Patienten eine niedrige anfängliche Anfangsdosis angewendet werden, da bei ihnen häufiger eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien auftreten.
8.6 Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien mit Metoprololsuccinat bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da Metoprololsuccinat in der Leber verstoffwechselt wird, ist es wahrscheinlich, dass der Metoprolol-Blutspiegel bei schlechter Leberfunktion erheblich ansteigt. Beginnen Sie daher die Therapie mit niedrigeren Dosen als den für eine bestimmte Indikation empfohlenen; Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis schrittweise erhöht werden.
10. Überdosierung
Anzeichen und Symptome – Eine Überdosierung von Metoprololsuccinat kann zu schwerer Bradykardie, Hypotonie und kardiogenem Schock führen. Klinische Symptome können auch sein: atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, Bronchospasmus, Hypoxie, Bewusstseinsstörungen/Koma, Übelkeit und Erbrechen.
Behandlung – Erwägen Sie eine intensivmedizinische Behandlung des Patienten. Patienten mit Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz können anfällig für eine erhebliche hämodynamische Instabilität sein. Eine Überdosierung mit Betablockern kann zu einer erheblichen Resistenz gegen eine Wiederbelebung mit adrenergen Wirkstoffen, einschließlich Beta-Agonisten, führen. Aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Metoprolol sind die folgenden Maßnahmen anzuwenden.
Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung der Hämodialyse zur Entfernung von Metoprolol vor, allerdings ist Metoprolol nicht stark proteingebunden.
Bradykardie: Bewerten Sie den Bedarf an Atropin, adrenergen stimulierenden Medikamenten oder Herzschrittmachern zur Behandlung von Bradykardie und Erregungsleitungsstörungen.
Hypotonie: Behandeln Sie die zugrunde liegende Bradykardie. Erwägen Sie eine intravenöse Vasopressor-Infusion wie Dopamin oder Noradrenalin.
Herzinsuffizienz und Schock: Kann gegebenenfalls mit geeigneter Volumenexpansion, Injektion von Glucagon (falls erforderlich, gefolgt von einer intravenösen Infusion von Glucagon) und intravenöser Verabreichung von adrenergen Arzneimitteln wie Dobutamin mit α behandelt werden1 Rezeptoragonisten werden bei Vasodilatation zugesetzt.
Bronchospasmus: Kann normalerweise durch Bronchodilatatoren rückgängig gemacht werden.
11. Beschreibung der Metoprololsuccinat ER-Kapseln
Metoprololsuccinat ist ein Beta1-selektiver (kardioselektiver) Adrenozeptorblocker zur oralen Verabreichung, erhältlich als Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. Metoprololsuccinat-Retardkapseln wurden so formuliert, dass sie eine kontrollierte und vorhersehbare Freisetzung von Metoprolol bei einmal täglicher Verabreichung ermöglichen. Die Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung bestehen aus einem System mit mehreren Einheiten, das Metoprololsuccinat in einer Vielzahl von Pellets mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung enthält. Jedes Pellet fungiert als separate Arzneimittelabgabeeinheit und ist darauf ausgelegt, Metoprolol kontinuierlich über das Dosierungsintervall abzugeben. Die Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung enthalten 10,24 mg, 20,48 mg, 40,96 mg und 81,92 mg freie Base von Metoprolol, vorliegend als 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg und 190 mg Metoprololsuccinat und entsprechen 25 mg, 50 mg, 100 mg bzw. 200 mg Metoprololtartrat, USP. Sein chemischer Name ist (±)-1-(Isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl)phenoxy]-2-Propanolsuccinat (2:1) (Salz). Seine Strukturformel lautet:
Metoprololsuccinat, USP ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver mit einem Molekulargewicht von 652,82. Es ist in Wasser frei löslich, in Methanol löslich, in Alkohol schwer löslich und in Isopropylalkohol schwer löslich. Inaktive Inhaltsstoffe: Ethylcellulose, Hypromellose, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 6000, Zuckerkügelchen (Maisstärke und Saccharose), Talk und Triethylcitrat. Die Kapselhülle und die Druckfarbe haben die folgende Zusammensetzung: Eisenoxidgelb (25 mg, 50 mg und 200 mg), Eisenoxid, Gelatine, Kaliumhydroxid, Propylenglykol, Schellack und Titandioxid.
12. Metoprololsuccinat ER-Kapseln – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Metoprolol ist ein Beta1-selektiver (kardioselektiver) adrenerger Rezeptorblocker. Dieser bevorzugte Effekt ist jedoch nicht absolut und bei höheren Plasmakonzentrationen hemmt Metoprolol auch Beta2-Adrenorezeptoren, die sich hauptsächlich in der Bronchial- und Gefäßmuskulatur befinden.
Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität und eine membranstabilisierende Aktivität ist nur bei Plasmakonzentrationen nachweisbar, die viel höher sind als für die Betablockade erforderlich. Tier- und Menschenversuche weisen darauf hin, dass Metoprolol die Sinusfrequenz verlangsamt und die AV-Knoten-Überleitung verringert.
Das relative Beta1-Selektivität von Metoprolol wurde durch Folgendes bestätigt: (1) Bei normalen Probanden ist Metoprolol nicht in der Lage, das Beta umzukehren2-vermittelte gefäßerweiternde Wirkung von Adrenalin. Dies steht im Gegensatz zur Wirkung nichtselektiver Betablocker, die die gefäßerweiternde Wirkung von Adrenalin vollständig umkehren. (2) Bei Asthmatikern senkt Metoprolol das FEV1 und FVC deutlich geringer als ein nichtselektiver Betablocker, Propranolol, bei gleichwertigem Beta1-rezeptorblockierende Dosen.
Hypertonie: Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Betablockern ist nicht geklärt. Es wurden jedoch mehrere mögliche Mechanismen vorgeschlagen: (1) kompetitiver Antagonismus von Katecholaminen an peripheren (insbesondere kardialen) adrenergen Neuronenstellen, der zu einer verminderten Herzleistung führt; (2) ein zentraler Effekt, der zu einem verringerten sympathischen Abfluss in die Peripherie führt; und (3) Unterdrückung der Reninaktivität.
Angina pectoris: Indem Metoprolol den durch Katecholamin verursachten Anstieg der Herzfrequenz, der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Myokardkontraktion sowie des Blutdrucks blockiert, verringert es den Sauerstoffbedarf des Herzens bei jeder gegebenen Anstrengungsstufe und macht es so nützlich bei der langfristigen Behandlung von Angina pectoris Brustmuskel.
Herzinsuffizienz: Der genaue Mechanismus für die positive Wirkung von Betablockern bei Herzinsuffizienz ist nicht geklärt.
12.2 Pharmakodynamik
Klinische pharmakologische Studien haben die betablockierende Wirkung von Metoprolol beim Menschen bestätigt, wie gezeigt durch (1) Verringerung der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens in Ruhe und bei Belastung, (2) Verringerung des systolischen Blutdrucks bei Belastung, (3) Hemmung von Isoproterenol-induzierte Tachykardie und (4) Verringerung der reflektororthostatischen Tachykardie.
Der Zusammenhang zwischen dem Metoprololspiegel im Plasma und der Verringerung der Herzfrequenz bei körperlicher Betätigung ist unabhängig von der pharmazeutischen Formulierung. Beta1-Blockierungswirkungen im Bereich von 30 bis 80 % der maximalen Wirkung (ungefähr 8 bis 23 % Verringerung der Herzfrequenz bei körperlicher Betätigung) entsprechen Metoprolol-Plasmakonzentrationen von 30 bis 540 nmol/l. Das relative Beta1-Selektivität von Metoprolol nimmt ab und Blockade von Beta2-Adrenozeptoren nehmen bei Plasmakonzentrationen über 300 nmol/l zu.
In fünf kontrollierten Studien an normalen gesunden Probanden lieferten einmal täglich verabreichtes Metoprololsuccinat mit verlängerter Freisetzung und ein- bis viermal täglich verabreichtes Metoprolol mit sofortiger Freisetzung ein vergleichbares Gesamt-Beta1-Blockade über 24 Stunden (Bereich unter der Beta1-Blockade-Zeit-Kurve) im Dosisbereich von 100 bis 400 mg. In einer anderen kontrollierten Studie führten 50 mg einmal täglich für jedes Produkt, Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, zu einem signifikant höheren Gesamt-Beta1-Blockade über 24 Stunden als Metoprolol mit sofortiger Freisetzung. Bei Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung war die prozentuale Verringerung der Belastungsherzfrequenz über das gesamte Dosierungsintervall und der Beta-Spiegel relativ stabil1-Blockade nahm mit steigenden Dosen von 50 bis 300 mg täglich zu.
In einer kontrollierten Cross-Over-Studie an Patienten mit Herzinsuffizienz wurden die Plasmakonzentrationen und Beta verglichen1-blockierende Wirkung von 50 mg Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung dreimal täglich und 100 mg und 200 mg Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich. 200 mg Metoprololsuccinat mit verlängerter Wirkstofffreisetzung einmal täglich erzeugten eine größere Wirkung auf die Unterdrückung der durch körperliche Betätigung verursachten und mittels Holter überwachten Herzfrequenz über 24 Stunden im Vergleich zu 50 mg Metoprolol mit sofortiger Wirkstofffreisetzung dreimal täglich.
In anderen Studien führte die Behandlung mit Metoprololsuccinat zu einer Verbesserung der linksventrikulären Ejektionsfraktion. Es wurde auch gezeigt, dass Metoprololsuccinat den Anstieg des linksventrikulären postsystolischen und enddiastolischen Volumens nach 6-monatiger Behandlung verzögert.
Obwohl die Blockade beta-adrenerger Rezeptoren bei der Behandlung von Angina pectoris, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz nützlich ist, gibt es Situationen, in denen eine sympathische Stimulation lebenswichtig ist. Bei Patienten mit schwer geschädigtem Herzen kann eine ausreichende ventrikuläre Funktion vom sympathischen Antrieb abhängen. Bei Vorliegen einer AV-Blockade kann eine Betablockade die notwendige unterstützende Wirkung der sympathischen Aktivität auf die Erregungsleitung verhindern. Beta2– Eine adrenerge Blockade führt zu einer passiven Verengung der Bronchien, indem sie die endogene adrenerge Bronchodilatator-Aktivität bei Patienten mit Bronchospasmus beeinträchtigt und bei solchen Patienten möglicherweise auch die Wirkung exogener Bronchodilatatoren beeinträchtigt.
12.3 Pharmakokinetik
Die maximalen Plasmaspiegel nach einmal täglicher Verabreichung von Metoprololsuccinat mit verzögerter Freisetzung sind im Durchschnitt um 50 bis 75 % im Vergleich zu einer entsprechenden Dosis von Metoprololtartrat mit sofortiger Freisetzung reduziert, sowohl bei einmal täglicher Verabreichung als auch in mehreren Dosen. Im Steady State war die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Metoprolol nach Verabreichung von Metoprololsuccinat im Dosierungsbereich von 50 bis 400 mg einmal täglich im Vergleich zu den entsprechenden Einzel- oder Teildosen von Metoprololtartrat mit sofortiger Freisetzung um 25 % verringert. Die Bioverfügbarkeit von Metoprolol zeigt einen dosisabhängigen, wenn auch nicht direkt proportionalen Anstieg mit der Dosis. Die Belichtung (Cmax und AUC) der Metoprololsuccinat-Retardkapsel ähneln denen der TOPROL-XL®-Tablette.
Absorption
Die Plasmaspiegel nach oraler Verabreichung einer Metoprolol-Tablette betragen etwa 50 % der Werte nach intravenöser Verabreichung, was auf einen First-Pass-Metabolismus von etwa 50 % hinweist. Die maximale Plasmakonzentration von Metoprolol wird 10 Stunden nach der Verabreichung von Metoprololsuccinat-Retardkapseln erreicht.
Wirkung von Lebensmitteln
Im Vergleich zur nüchternen Einnahme hatte eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit (54,3 % Fett, 15,6 % Proteine und 30,1 % Kohlenhydrate) keinen signifikanten Einfluss auf die Absorption von Metoprololsuccinat-Retardkapseln.
200 mg Metoprololsuccinat-Retardkapseln, die gesunden Erwachsenen unter Fastenbedingungen verabreicht wurden, indem der gesamte Inhalt auf einen Esslöffel (15 ml) Apfelmus gestreut wurde, hatten keinen signifikanten Einfluss auf TmaxCmaxund AUC von Metoprolol.
Verteilung
Etwa 12 % des Arzneimittels sind an menschliches Serumalbumin gebunden.
Metoprolol passiert die Blut-Hirn-Schranke und wurde im Liquor in einer Konzentration von 78 % der gleichzeitigen Plasmakonzentration nachgewiesen.
Beseitigung
Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation in der Leber und die Plasmahalbwertszeit liegt zwischen etwa 3 und 7 Stunden.
Stoffwechsel
Metoprolol ist eine razemische Mischung aus R- und S-Enantiomeren und wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Bei oraler Verabreichung zeigt es einen stereoselektiven Metabolismus, der vom Oxidationsphänotyp abhängt.
Ausscheidung
Weniger als 5 % einer oralen Metoprolol-Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden; Der Rest wird über die Nieren als Metaboliten ausgeschieden, die offenbar keine betablockierende Wirkung haben.
Nach intravenöser Verabreichung von Metoprolol beträgt die Urinausscheidung des unveränderten Arzneimittels etwa 10 %.
Spezifische Populationen
Pädiatrische Patienten
Das pharmakokinetische Profil von Metoprololsuccinat wurde bei 120 pädiatrischen Hypertonikern (6 bis 17 Jahre) untersucht, die einmal täglich Dosen von 12,5 bis 200 mg erhielten. Die Pharmakokinetik von Metoprolol ähnelte der zuvor bei Erwachsenen beschriebenen. Alter, Geschlecht, Rasse und ideales Körpergewicht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metoprolol. Die scheinbare orale Clearance (CL/F) von Metoprolol stieg linear mit dem Körpergewicht an. Die Pharmakokinetik von Metoprolol wurde bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
CYP2D6
Metoprolol wird überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert. Bei gesunden Probanden mit dem Phänotyp eines umfangreichen CYP2D6-Metabolisierers führte die gleichzeitige Verabreichung von 100 mg Chinidin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, und 200 mg Metoprolol mit sofortiger Freisetzung zu einer Verdreifachung der S-Metoprolol-Konzentration und einer Verdoppelung der Metoprolol-Eliminationshalbwertszeit. Bei vier Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen führte die gleichzeitige Gabe von Propafenon 150 mg 3-mal täglich mit schnell freisetzendem Metoprolol 50 mg 3-mal täglich zu einer Steady-State-Konzentration von Metoprolol, die 2- bis 5-fach höher war als bei Metoprolol allein. Bei exzessiven Metabolisierern, die gleichzeitig CYP2D6-hemmende Medikamente einnehmen, ist der Metoprolol-Blutspiegel (um ein Vielfaches) erhöht, was die Kardioselektivität von Metoprolol verringert [see Drug Interactions (7.2)].
Alkohol
Ein in vitro Es wurde eine Auflösungsstudie durchgeführt, um den Einfluss von Alkohol (5, 10, 20 und 40 %) auf die Retardeigenschaften von Metoprololsuccinat-Retardkapseln zu bewerten. Der in vitro Die Studie zeigte, dass etwa 89 % der Gesamtdosis von Metoprololsuccinat nach 2 Stunden beim höchsten Alkoholgehalt (40 %) freigesetzt wurden und etwa 17 % des gesamten Arzneimittels nach 2 Stunden bei 5 % Alkohol freigesetzt wurden. Alkohol verursacht eine schnelle Freisetzung von Metoprololsuccinat aus den Retardkapseln, was das Risiko für die oben genannten Ereignisse im Zusammenhang mit Metoprololsuccinat-Retardkapseln erhöhen kann. Der Konsum von Alkohol wird bei der Einnahme von Metoprololsuccinat-Retardkapseln 25 mg, 50 mg, 100 mg und 200 mg nicht empfohlen.
12.5 Pharmakogenomik
CYP2D6 fehlt bei etwa 8 % der Kaukasier (schlechte Metabolisierer) und etwa 2 % der meisten anderen Bevölkerungsgruppen. CYP2D6 kann durch mehrere Medikamente gehemmt werden. Schlechte Metabolisierer von CYP2D6 haben einen (um ein Vielfaches) erhöhten Metoprolol-Blutspiegel, wodurch die Kardioselektivität von Metoprolol verringert wird.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potenzial von Metoprololtartrat zu bewerten. In 2-Jahres-Studien an Ratten bei drei oralen Dosierungen von bis zu 800 mg/kg/Tag (41-mal, bei einer mg/m²).2 Basierend auf der Tagesdosis von 200 mg für einen 60 kg schweren Patienten kam es zu keinem Anstieg der Entwicklung spontan auftretender gutartiger oder bösartiger Neubildungen jeglicher Art. Die einzigen histologischen Veränderungen, die medikamentenbedingt zu sein schienen, waren eine erhöhte Inzidenz einer allgemein milden fokalen Ansammlung von schaumigen Makrophagen in den Lungenalveolen und ein leichter Anstieg der Gallenhyperplasie. In einer 21-monatigen Studie an Schweizer Albino-Mäusen bei drei oralen Dosierungen von bis zu 750 mg/kg/Tag (18-mal, auf einer mg/m²).2 Basierend auf der Tagesdosis von 200 mg für einen 60 kg schweren Patienten) traten gutartige Lungentumoren (kleine Adenome) bei weiblichen Mäusen, die die höchste Dosis erhielten, häufiger auf als bei unbehandelten Kontrolltieren. Es gab keinen Anstieg bösartiger oder vollständiger (gutartiger plus bösartiger) Lungentumoren und auch keine Zunahme der Gesamtinzidenz von Tumoren oder bösartigen Tumoren. Diese 21-monatige Studie wurde an CD-1-Mäusen wiederholt und es wurden bei keinem Tumortyp statistisch oder biologisch signifikante Unterschiede zwischen behandelten Mäusen und Kontrollmäusen beiderlei Geschlechts beobachtet.
Alle an Metoprololtartrat durchgeführten Genotoxizitätstests (eine dominant-letale Studie an Mäusen, Chromosomenstudien an somatischen Zellen, a Salmonellen/Säugetier-Mikrosomen-Mutagenitätstest und ein Kernanomalietest in somatischen Interphase-Kernen) und Metoprololsuccinat (a Salmonellen/Säugetier-Mikrosomen-Mutagenitätstest) waren negativ.
In einer Studie, die an Ratten in Dosen bis zum 22-fachen von 1 mg/m durchgeführt wurde, wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durch Metoprololtartrat beobachtet2 Grundlage ist die Tagesdosis von 200 mg bei einem 60 kg schweren Patienten.
14. Klinische Studien
14.1 Bluthochdruck
In einer Doppelblindstudie wurden 1092 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie randomisiert einer einmal täglichen Behandlung mit Metoprololsuccinat (25, 100 oder 400 mg) und PLENDIL zugeteilt® (Felodipin-Retardtabletten), die Kombination oder Placebo. Nach 9 Wochen senkte Metoprololsuccinat allein den Blutdruck im Sitzen um 6–8 mmHg/4–7 mmHg (placebokorrigierte Veränderung gegenüber dem Ausgangswert), 24 Stunden nach der Einnahme. Die Kombination von Metoprololsuccinat mit PLENDIL® hat größere Auswirkungen auf den Blutdruck.
In kontrollierten klinischen Studien erwies sich eine Dosierungsform von Metoprolol mit sofortiger Freisetzung als wirksames blutdrucksenkendes Mittel, wenn es allein oder als Begleittherapie mit Diuretika vom Thiazidtyp in Dosierungen von 100 bis 450 mg täglich angewendet wurde. Metoprololsuccinat erzeugt in Dosierungen von 100 bis 400 mg einmal täglich ein ähnliches β1-Blockade wie herkömmliche Metoprolol-Tabletten, die zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. Darüber hinaus senkte Metoprololsuccinat in einer Dosis von 50 mg einmal täglich den Blutdruck 24 Stunden nach der Einnahme in placebokontrollierten Studien. In kontrollierten, vergleichenden klinischen Studien schien Metoprolol mit sofortiger Freisetzung als blutdrucksenkendes Mittel mit Propranolol, Methyldopa und Diuretika vom Thiazid-Typ vergleichbar zu sein und wirkte sich sowohl auf den Blutdruck im Liegen als auch im Stehen aus. Aufgrund der unterschiedlichen Plasmaspiegel, die mit einer gegebenen Dosis erreicht werden, und des Fehlens einer konsistenten Beziehung zwischen der blutdrucksenkenden Wirkung und der Plasmakonzentration des Arzneimittels erfordert die Auswahl der richtigen Dosierung eine individuelle Titration.
14.2 Angina pectoris
In kontrollierten klinischen Studien hat sich eine Formulierung von Metoprolol mit sofortiger Freisetzung als wirksames antianginöses Mittel erwiesen, das die Anzahl von Angina-Attacken reduziert und die Belastungstoleranz erhöht. Die in diesen Studien verwendete Dosierung lag zwischen 100 und 400 mg täglich. Es wurde gezeigt, dass Metoprololsuccinat in Dosierungen von 100 bis 400 mg einmal täglich eine ähnliche Betablockade besitzt wie herkömmliche Metoprololtabletten, die zwei- bis viermal täglich verabreicht werden.
14.3 Herzinsuffizienz
MERIT-HF war eine randomisierte, doppelblinde Studie, in der 3991 Patienten mit einer Ejektionsfraktion ≤ 0,40 und einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II-IV aufgrund von Ischämie, Bluthochdruck oder Kardiomyopathie im Verhältnis 1:1 zu Metoprolol oder Placebo randomisiert wurden. Das Protokoll schloss Patienten mit Kontraindikationen für die Verwendung von Betablockern, Patienten, bei denen eine Herzoperation erwartet wird, und Patienten innerhalb von 28 Tagen nach einem Myokardinfarkt oder einer instabilen Angina pectoris aus. Die primären Endpunkte der Studie waren (1) Gesamtmortalität plus Gesamtkrankenhausaufenthalt (Zeit bis zum ersten Ereignis) und (2) Gesamtmortalität. Die Patienten wurden durch eine optimale Begleittherapie gegen Herzinsuffizienz, einschließlich Diuretika, ACE-Hemmer, Herzglykoside und Nitrate, stabilisiert. Bei der Randomisierung gehörten 41 % der Patienten zur NYHA-Klasse II; 55 % NYHA-Klasse III; 65 % der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz, die auf eine ischämische Herzkrankheit zurückzuführen war; 44 % hatten eine Vorgeschichte von Bluthochdruck; 25 % hatten Diabetes mellitus; 48 % hatten in der Vorgeschichte einen Myokardinfarkt. Von den Patienten in der Studie erhielten 90 % Diuretika, 89 % ACE-Hemmer, 64 % Digitalis, 27 % ein Lipidsenker, 37 % ein orales Antikoagulans und die mittlere Ejektionsfraktion betrug 0,28 . Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug ein Jahr. Am Ende der Studie betrug die mittlere Tagesdosis Metoprololsuccinat 159 mg.
Die Studie wurde aufgrund einer statistisch signifikanten Verringerung der Gesamtmortalität (34 %, nominaler p = 0,00009) vorzeitig abgebrochen. Das Risiko einer Gesamtmortalität plus einer Krankenhauseinweisung aller Ursachen wurde um 19 % reduziert (p = 0,00012). Die Studie zeigte auch Verbesserungen bei der Herzinsuffizienz-bedingten Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingten Krankenhauseinweisungen sowie bei der NYHA-Funktionsklasse.
Die folgende Tabelle zeigt die wichtigsten Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation. Die folgende Abbildung veranschaulicht die Hauptergebnisse für eine Vielzahl von Untergruppenvergleichen, einschließlich US-amerikanischer und nicht-US-amerikanischer Bevölkerungsgruppen (wobei letztere nicht im Voraus festgelegt wurde). Die kombinierten Endpunkte Gesamtmortalität plus Gesamthospitalisierung und Mortalität plus Herzinsuffizienz-Hospitalisierung zeigten konsistente Effekte in der gesamten Studienpopulation und den Untergruppen. Dennoch können Subgruppenanalysen schwierig zu interpretieren sein und es ist nicht bekannt, ob es sich hierbei um echte Unterschiede oder um Zufallseffekte handelt.
Klinische Endpunkte in der MERIT-HF-Studie
|
Klinischer Endpunkt |
Anzahl der Patienten |
Relatives Risiko (95 % Cl) |
Risikominderung mit Metoprololsuccinat |
Nomineller P- Wert |
|
|
Placebo n=2001 |
Metoprololsuccinat n=1990 |
||||
|
Gesamtmortalität plus Gesamtkrankenhausaufenthalt1 |
767 |
641 |
0,81 (0,73 bis 0,90) |
19 % |
0,00012 |
|
Gesamtmortalität |
217 |
145 |
0,66 (0,53 bis 0,81) |
34 % |
0,00009 |
|
Gesamtmortalität plus Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz1 |
439 |
311 |
0,69 (0,60 bis 0,80) |
31 % |
0,0000008 |
|
Kardiovaskuläre Mortalität |
203 |
128 |
0,62 (0,50 bis 0,78) |
38 % |
0,000022 |
|
Plötzlicher Tod |
132 |
79 |
0,59 (0,45 bis 0,78) |
41 % |
0,0002 |
|
Tod aufgrund einer Herzverschlechterung Versagen |
58 |
30 |
0,51 (0,33 bis 0,79) |
49 % |
0,0023 |
|
Krankenhausaufenthalte aufgrund einer sich verschlimmernden Herzinsuffizienz2 |
451 |
317 |
N / A |
N / A |
0,0000076 |
|
Herz-Kreislauf-Krankenhausaufenthalt2 |
773 |
649 |
N / A |
N / A |
0,00028 |
1. Zeit für die erste Veranstaltung
2. Beim Vergleich der Behandlungsgruppen wird die Anzahl der Krankenhauseinweisungen untersucht (Wilcoxon-Test); relatives Risiko und Risikominderung sind nicht anwendbar.
16. Wie werden Metoprololsuccinat ER-Kapseln geliefert?
Jede Kapsel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung enthält 10,24 mg, 20,48 mg, 40,96 mg und 81,92 mg freie Base von Metoprolol, vorliegend als 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg und 190 mg Metoprololsuccinat und entsprechend 25 mg, 50 mg, 100 mg bzw. 200 mg Metoprololtartrat, USP, und werden wie folgt geliefert:
25-mg-Kapsel: Hellgelbe undurchsichtige Kappe und weißes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL14‚ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
NDC 10631-008-30 Flasche mit 30 Stück
50-mg-Kapsel: Dunkelgelbe undurchsichtige Kappe und weißes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL15‚ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
NDC 10631-009-30 Flaschen mit 30 Stück
100-mg-Kapsel: Weiße undurchsichtige Kappe und weißes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL16‚ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
NDC 10631-010-30 Flaschen mit 30 Stück
200-mg-Kapsel: Gelbe undurchsichtige Kappe und gelbes undurchsichtiges Unterteil, beide mit dem Aufdruck „RL17′ in schwarzer Tinte mit weißen bis cremefarbenen Pellets.
NDC 10631-011-30 Flaschen mit 30 Stück
Bei 20 °C – 25 °C (68 °F – 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Patienten mit Herzinsuffizienz sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu konsultieren, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer sich verschlimmernden Herzinsuffizienz wie Gewichtszunahme oder zunehmende Kurzatmigkeit verspüren.
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie bei versäumter Dosis nur die nächste geplante Dosis einnehmen sollten (ohne diese zu verdoppeln). Patienten sollten die Einnahme von Metoprololsuccinat-Retardkapseln nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt unterbrechen oder absetzen.
Raten Sie den Patienten, (1) das Bedienen von Autos und Maschinen oder andere Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, zu vermeiden, bis die Reaktion des Patienten auf die Therapie mit Metoprololsuccinat-Retardkapseln festgestellt wurde; (2) den Arzt zu kontaktieren, wenn Atembeschwerden auftreten; (3) den Arzt oder Zahnarzt vor jeder Art von Operation darüber zu informieren, dass er oder sie Metoprololsuccinat-Retardkapseln einnimmt.
Weisen Sie stillende Patientinnen an, den Säugling auf Bradykardie, trockenen Mund, trockene Haut oder Augen sowie Durchfall oder Verstopfung zu überwachen. [see Use in Specific Population (8.2)].
PLENDIL® und TOPROL-XL® sind Marken der AstraZeneca-Unternehmensgruppe.
Hergestellt von:
Ohm Laboratories Inc.
New Brunswick, NJ 08901
Vertrieben von:
Sun Pharmaceutical Industries, Inc.
Cranbury, NJ 08512
FDA-05
Hauptanzeigefeld für Verpackung/Etikett
NDC 63304-008-30
Metoprololsuccinat
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
25 mg*
Nur Rx
30 Kapseln
Ohm®
Anzeigefeld für Pakete/Etiketten
NDC 63304-009-30
Metoprololsuccinat
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
50 mg*
Nur Rx
30 Kapseln
Ohm®
Anzeigefeld für Pakete/Etiketten
NDC 63304-010-30
Metoprololsuccinat
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
100 mg*
Nur Rx
30 Kapseln
Ohm®
Anzeigefeld für Pakete/Etiketten
NDC 63304-011-30
Metoprololsuccinat
Kapseln mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
200 mg*
Nur Rx
30 Kapseln
Ohm®
| METOPROLOLSUCCINAT Metoprololsuccinat-Kapsel, verlängerte Freisetzung |
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| METOPROLOLSUCCINAT Metoprololsuccinat-Kapsel, verlängerte Freisetzung |
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| METOPROLOLSUCCINAT Metoprololsuccinat-Kapsel, verlängerte Freisetzung |
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| METOPROLOLSUCCINAT Metoprololsuccinat-Kapsel, verlängerte Freisetzung |
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| Etikettierer – Sun Pharmaceutical Industries Inc. (146974886) |
| Registrant – Sun Pharmaceutical Industries Inc. (146974886) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Ohm Laboratories Inc. | 184769029 | HERSTELLER (63304-008, 63304-009, 63304-010, 63304-011) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Sun Pharmaceutical Industries Limited | 862278942 | API-HERSTELLUNG (63304-008, 63304-009, 63304-010, 63304-011) | |
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