Ravicti Oral Liquid

Verschreibungsinformationen für Ravicti Oral Liquid

Auf dieser Seite
  • Indikationen und Verwendung
  • Dosierung und Anwendung
  • Darreichungsformen und Stärken
  • Kontraindikationen
  • Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
  • Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
  • Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
  • Verwendung in bestimmten Populationen
  • Überdosierung
  • Beschreibung
  • Klinische Pharmakologie
  • Nichtklinische Toxikologie
  • Klinische Studien
  • Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
  • Lagerung und Handhabung
  • Informationen zur Patientenberatung
  • Leitfaden für Medikamente

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von RAVICTI erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für RAVICTI an.

RAVICTI® (Glycerinphenylbutyrat) orale Flüssigkeit
Erste US-Zulassung: 1996

Aktuelle große Änderungen

Dosierung und Verabreichung (2.1, 2.6) 9/2021

Indikationen und Verwendung für Ravicti Oral Liquid

RAVICTI ist ein stickstoffbindendes Mittel, das zur chronischen Behandlung von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCDs) indiziert ist, die nicht durch eine Proteineinschränkung in der Nahrung und/oder eine Aminosäureergänzung allein behandelt werden können. RAVICTI muss zusammen mit einer Proteineinschränkung in der Nahrung und in einigen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln eingenommen werden. (1)

Nutzungsbeschränkungen:

  • RAVICTI ist nicht zur Behandlung der akuten Hyperammonämie bei Patienten mit UCDs indiziert. (1)
  • Sicherheit und Wirksamkeit für die Behandlung von N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS)-Mangel wurden nicht nachgewiesen. (1)

Ravicti Oral Liquid Dosierung und Verabreichung

  • RAVICTI sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von UCDs verschrieben werden. Informationen zur Verabreichung und Zubereitung finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen. (2.1, 2.6)

Umstellung von Natriumphenylbutyrat-Tabletten oder -Pulver auf RAVICTI:

  • Patienten sollten die Dosierung von RAVICTI erhalten, die die gleiche Menge Phenylbuttersäure enthält. Zur Umrechnung siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen. (2.2)

Anfangsdosierung bei Phenylbutyrat-naiven Patienten (2.3):

  • Der empfohlene Dosierungsbereich beträgt 4,5 bis 11,2 ml/m2/Tag (5 bis 12,4 g/m2/Tag).
  • Für Patienten mit einer Restenzymaktivität, die durch eine diätetische Einschränkung nicht ausreichend kontrolliert werden kann, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 4,5 ml/m2/Tag.
  • Berücksichtigen Sie die geschätzte Harnstoffsynthesekapazität des Patienten, die Proteinaufnahme über die Nahrung und die Einhaltung der Diät.

Dosierungsanpassung und Überwachung:

  • Beobachten Sie den Ammoniakspiegel im Plasma, um festzustellen, ob eine Dosistitration erforderlich ist. (2.4)

Dosierungsänderungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung:

  • Beginnen Sie mit der Dosierung am unteren Ende des Bereichs. (2.5, 8.7)

Darreichungsformen und Stärken

Orale Flüssigkeit: 1,1 g/ml. (3)

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Phenylbutyrat. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

  • Neurotoxizität: Phenylacetat (PAA), der aktive Bestandteil von RAVICTI, kann toxisch sein; Reduzieren Sie die Dosierung bei Symptomen einer Neurotoxizität. (5.1)
  • Pankreasinsuffizienz oder intestinale Malabsorption: Überwachen Sie den Ammoniakspiegel genau. (5.2)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) bei Erwachsenen sind: Durchfall, Blähungen und Kopfschmerzen. (6.1)

Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Horizon unter 1-866-479-6742 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

  • Kortikosteroide, Valproinsäure oder Haloperidol: Kann den Ammoniakspiegel im Plasma erhöhen; Überwachen Sie den Ammoniakspiegel genau. (7.1)
  • Probenecid: Kann die renale Ausscheidung von RAVICTI-Metaboliten, einschließlich Phenylacetylglutamin (PAGN) und PAA, beeinträchtigen. (7.2)
  • CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Chinidin, Cyclosporin): RAVICTI kann die Exposition verringern; Überwachung auf verminderte Wirksamkeit des Arzneimittels mit engem therapeutischen Index. (7.3)
  • Midazolam: Verminderte Belichtung; Überwachung auf suboptimale Wirkung von Midazolam. (7.3)

Verwendung in bestimmten Populationen

Stillzeit: Stillen wird nicht empfohlen. (8.2)

Siehe 17 für PATIENTENBERATUNGSINFORMATIONEN und Medikationsleitfaden.

Überarbeitet: 9/2021

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für Ravicti Oral Liquid

RAVICTI ist für die Verwendung als stickstoffbindendes Mittel zur chronischen Behandlung von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCDs) indiziert, die nicht durch eine Einschränkung der Nahrungseiweiße und/oder eine Aminosäureergänzung allein behandelt werden können. RAVICTI muss zusammen mit einer Proteineinschränkung in der Nahrung und in einigen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essentiellen Aminosäuren, Arginin, Citrullin, proteinfreien Kalorienergänzungsmitteln) eingenommen werden.

Nutzungsbeschränkungen:

  • RAVICTI ist nicht zur Behandlung der akuten Hyperammonämie bei Patienten mit UCD indiziert, da schneller wirkende Maßnahmen zur Senkung des Ammoniakspiegels im Plasma unerlässlich sind.
  • Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAVICTI zur Behandlung von NEin Mangel an Acetylglutamat-Synthase (NAGS) wurde nicht festgestellt.

2. Ravicti Oral Liquid Dosierung und Verabreichung

2.1 Wichtige Verwaltungsanweisungen

RAVICTI sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von UCDs verschrieben werden.

  • Weisen Sie die Patienten an, RAVICTI zusammen mit Nahrungsmitteln oder Säuglingsnahrung einzunehmen und mit einer oralen Spritze direkt in den Mund zu verabreichen.
  • Weisen Sie die Patienten an, die RAVICTI-Flasche und die orale Spritze wie folgt zu verwenden:

    • Verwenden Sie bei jeder neuen geöffneten Flasche einen neuen wiederverschließbaren Flaschenverschlussadapter.
    • Öffnen Sie die RAVICTI-Flasche und drehen Sie den neuen wiederverschließbaren Flaschendeckel-Adapter auf.
    • Verwenden Sie eine neue und trockene Applikationsspritze zum Einnehmen, um jede verschriebene RAVICTI-Dosis aufzuziehen.
    • Entsorgen Sie die Applikationsspritze nach jeder Dosis.
    • Schließen Sie die Haltelasche am wiederverschließbaren Flaschendeckel-Adapter nach jedem Gebrauch fest.
    • Spülen Sie den wiederverschließbaren Flaschenverschlussadapter nicht aus.
    • Entsorgen Sie die Flasche und den restlichen Inhalt 28 Tage nach dem Öffnen.
    • Wenn Wasser oder Feuchtigkeit in die RAVICTI-Flasche gelangt, wird der Inhalt trüb. Wenn der Inhalt der Flasche zu irgendeinem Zeitpunkt trüb erscheint, verwenden Sie das restliche RAVICTI in der Flasche nicht und geben Sie es zur Entsorgung in die Apotheke zurück.
  • Weisen Sie darauf hin, dass RAVICTI bei stillenden Säuglingen unmittelbar vor dem Stillen verabreicht werden sollte.
  • Für Patienten, die nicht schlucken können, beachten Sie die Anweisungen zur Verabreichung von RAVICTI über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde [see Dosage and Administration (2.6)].
  • Bei Patienten, die ein Volumen von weniger als 1 ml pro Dosis über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde benötigen, kann die abgegebene Dosis geringer ausfallen als erwartet. Überwachen Sie diese Patienten genau anhand der Ammoniakwerte [see Dosage and Administration (2.6)].
  • Die empfohlenen Dosierungen für Patienten, die von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI umsteigen, und für Patienten, die keine Phenylbuttersäure einnehmen, sind unterschiedlich [see Dosage and Administration (2.2, 2.3)]. Für beide Teilpopulationen:
    • Patienten ab 2 Jahren: Geben Sie RAVICTI in 3 gleichmäßig aufgeteilten Dosierungen, jeweils aufgerundet auf die nächsten 0,5 ml
    • Patienten unter 2 Jahren: Geben Sie RAVICTI in 3 oder mehr gleichmäßig aufgeteilten Dosierungen, jeweils aufgerundet auf die nächsten 0,1 ml.
    • Die maximale Gesamttagesdosis beträgt 17,5 ml (19 g).
    • RAVICTI muss zusammen mit einer Proteineinschränkung in der Nahrung und in einigen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. essentiellen Aminosäuren, Arginin, Citrullin, proteinfreien Kalorienergänzungsmitteln) eingenommen werden.

2.2 Umstellung von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI

Patienten, die von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI umsteigen, sollten die Dosierung von RAVICTI erhalten, die die gleiche Menge Phenylbuttersäure enthält. Die Umrechnung erfolgt wie folgt:

Gesamttagesdosis von RAVICTI (ml) = Gesamttagesdosis von Natriumphenylbutyrat-Tabletten (g) × 0,86

Gesamttagesdosis von RAVICTI (ml) = Gesamttagesdosis von Natriumphenylbutyrat-Pulver (g) × 0,81

2.3 Anfangsdosierung bei Phenylbutyrat-naiven Patienten

Der empfohlene Dosierungsbereich, basierend auf der Körperoberfläche, beträgt bei Patienten, die keine Phenylbutyrat (PBA)-Behandlung haben, 4,5 bis 11,2 ml/m2/Tag (5 bis 12,4 g/m2/Tag). Für Patienten mit einer gewissen Restenzymaktivität, die durch Proteinrestriktion nicht ausreichend kontrolliert werden können, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 4,5 ml/m2/Tag.

Berücksichtigen Sie bei der Bestimmung der Anfangsdosis von RAVICTI bei therapienaiven Patienten die verbleibende Harnstoffsynthesekapazität des Patienten, den Proteinbedarf in der Nahrung und die Einhaltung der Diät. Nahrungsprotein besteht zu etwa 16 Gewichtsprozent aus Stickstoff. Angesichts der Tatsache, dass etwa 47 % des mit der Nahrung aufgenommenen Stickstoffs als Abfall ausgeschieden werden und etwa 70 % einer verabreichten PBA-Dosis in Phenylacetylglutamin (U-PAGN) im Urin umgewandelt werden, beträgt die anfängliche geschätzte RAVICTI-Dosis für einen Zeitraum von 24 Stunden 0,6 ml RAVICTI pro Gramm pro 24-Stunden-Zeitraum aufgenommenes Nahrungsprotein. Die gesamte Tagesdosis sollte 17,5 ml nicht überschreiten.

2.4 Dosierungsanpassung und Überwachung

Während der Behandlung mit RAVICTI sollten die Patienten klinisch und auf den Ammoniakspiegel im Plasma überwacht werden, um festzustellen, ob eine Dosistitration erforderlich ist. Überwachen Sie den Ammoniakspiegel im Plasma während der Behandlung mit RAVICTI und bei einer Änderung der Dosierung von RAVICTI genau.

Die zur Messung des Plasma-Ammoniakspiegels verwendeten Methoden variieren zwischen den einzelnen Labors und die mit unterschiedlichen Testmethoden erhaltenen Werte sind möglicherweise nicht austauschbar. Normalbereiche und therapeutische Zielwerte für Plasmaammoniak hängen von der vom jeweiligen Labor verwendeten Testmethode ab. Beachten Sie während der Behandlung mit RAVICTI die testspezifischen Normalbereiche und die therapeutischen Zielbereiche für Plasmaammoniak.

Normales Plasma-Ammoniak

Bei mit RAVICTI behandelten Patienten, bei denen neurologische Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit) auftreten, ohne dass ein hoher Ammoniakspiegel im Plasma oder andere interkurrente Erkrankungen vorliegen, die diese Symptome erklären könnten, sollten Sie eine Reduzierung der RAVICTI-Dosierung in Betracht ziehen und die Patienten klinisch auf mögliche Neurotoxizität überwachen hohe Phenylacetat (PAA)-Konzentrationen. Falls verfügbar, führen Sie Messungen der Plasma-PAA-Konzentrationen und des Plasma-Phenylacetylglutamins (PAGN) durch, um das Verhältnis von Plasma-PAA zu PAGN zu berechnen, das bei der Dosierung von RAVICTI hilfreich sein kann. Das Verhältnis von PAA zu PAGN lag bei Patienten mit UCD, die keine signifikante PAA-Anreicherung im Plasma aufwiesen, im Allgemeinen unter 1. Im Allgemeinen kann ein hohes Verhältnis von PAA zu PAGN auf eine langsamere oder weniger effiziente Konjugationsreaktion zur Bildung von PAGN hinweisen, was zu einem Anstieg von PAA ohne weitere Umwandlung in PAGN führen kann [see Warnings and Precautions (5.1), Clinical Pharmacology (12.3)].

Erhöhter Plasma-Ammoniakspiegel

Erhöhen Sie bei Patienten ab 6 Jahren die RAVICTI-Dosis, wenn der Ammoniakspiegel im Plasma erhöht ist, um den Ammoniakspiegel im Nüchternzustand auf weniger als der Hälfte des oberen Normalwerts (ULN) zu halten. Wenn bei Säuglingen und pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren die Einnahme von Ammoniak nüchtern aufgrund häufiger Mahlzeiten problematisch ist, passen Sie die RAVICTI-Dosierung an, um die erste Ammoniakmenge am Morgen unter dem altersgemäßen ULN zu halten. Falls verfügbar, kann das Verhältnis von PAA zu PAGN in derselben Plasmaprobe zusätzliche Informationen liefern, die bei Entscheidungen zur Dosisanpassung hilfreich sind [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].

Nahrungsproteinaufnahme

Sofern verfügbar, können Messungen des Phenylacetylglutamins (U-PAGN) im Urin als Orientierungshilfe für die Anpassung der RAVICTI-Dosis herangezogen werden. Jedes Gramm U-PAGN, das innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden wird, deckt den Stickstoffabfall ab, der aus 1,4 Gramm Nahrungsprotein entsteht. Wenn die U-PAGN-Ausscheidung nicht ausreicht, um die tägliche Proteinaufnahme über die Nahrung zu decken, und der Nüchtern-Ammoniakspiegel mehr als die Hälfte des ULN beträgt, sollte die RAVICTI-Dosis erhöht werden. Die Höhe der Dosisanpassung sollte die Menge an Nahrungsprotein berücksichtigen, die nicht abgedeckt wurde, wie durch die 24-Stunden-U-PAGN-Ausgabe angezeigt, sowie die geschätzte RAVICTI-Dosis, die pro Gramm aufgenommenem Nahrungsprotein benötigt wird, und die maximale tägliche Gesamtdosis ( d. h. 17,5 ml).

Berücksichtigen Sie die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten wie Probenecid durch einen Patienten, wenn Sie Entscheidungen zur Dosisanpassung auf der Grundlage von U-PAGN treffen. Probenecid kann zu einer Verringerung der PAGN-Ausscheidung im Urin führen [see Drug Interactions (7.2)].

2.5 Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung liegt die empfohlene Anfangsdosis am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsbereichs (4,5 ml/m).2/Tag) und die Dosierung sollte auf dem niedrigsten Wert gehalten werden, der zur Kontrolle des Plasmaammoniaks des Patienten erforderlich ist [see Use in Specific Populations (8.7)].

2.6 Vorbereitung für die Verabreichung über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde

Es wird empfohlen, dass alle Patienten, die schlucken können, RAVICTI oral einnehmen, auch solche mit Magensonde und/oder Gastrostomiesonde. Bei Patienten, die nicht schlucken können, kann RAVICTI wie folgt über eine Magensonde oder eine Gastrostomiesonde verabreicht werden:

  • Verwenden Sie eine neue trockene orale Spritze, um jede verschriebene RAVICTI-Dosis aus der Flasche zu entnehmen.
  • Stecken Sie die Spitze der Spritze in die Magensonde/Gastrostomiesonde.
  • Verabreichen Sie RAVICTI mit dem Kolben der Spritze in das Röhrchen.
  • Verwenden Sie zum Spülen der Magensonde/Gastrostomiesonde eine separate Spritze. Einmal mit 10 ml Wasser oder Formel spülen und die Spülung abtropfen lassen.
  • Bei Bedarf ein zweites Mal mit weiteren 10 ml Wasser oder Formel spülen, um das Röhrchen zu reinigen.

Bei Patienten, die ein Volumen von weniger als 1 ml pro Dosis über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde benötigen, kann die verabreichte Dosis aufgrund der Haftung von RAVICTI am Kunststoffschlauch geringer ausfallen als erwartet. Daher sollten diese Patienten nach Beginn der RAVICTI-Dosierung oder Dosisanpassungen engmaschig anhand der Ammoniakwerte überwacht werden.

3. Darreichungsformen und Stärken

Flüssigkeit zum Einnehmen: farblos bis blassgelb, 1,1 g/ml Glycerinphenylbutyrat (liefert 1,02 g/ml Phenylbutyrat).

4. Kontraindikationen

RAVICTI ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Phenylbutyrat kontraindiziert. Anzeichen einer Überempfindlichkeit sind pfeifende Atmung, Atemnot, Husten, Hypotonie, Hitzewallungen, Übelkeit und Hautausschlag.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Neurotoxizität

Eine erhöhte Exposition gegenüber PAA, dem Hauptmetaboliten von RAVICTI, kann bei Patienten mit UCDs mit Neurotoxizität verbunden sein. In einer Studie mit erwachsenen Krebspatienten erhielten die Probanden über einen Zeitraum von zwei Wochen zweimal täglich Natriumphenylacetat als einstündige Infusion in zwei Dosierungen von 125 und 150 mg/kg. Von den 18 eingeschriebenen Probanden hatten 7 in der Vorgeschichte einen primären Tumor des Zentralnervensystems. Bei PAA-Plasmakonzentrationen über 500 Mikrogramm/ml wurden Anzeichen und Symptome einer potenziellen PAA-Neurotoxizität berichtet, die reversibel waren, und umfassten Schläfrigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen, Geschmacksstörung, Hypoakusis, Orientierungslosigkeit, Gedächtnisstörungen und die Verschlimmerung einer bereits bestehenden Neuropathie. Bei Abklingen der Symptome wurden die PAA-Konzentrationen nicht gemessen.

Bei gesunden Probanden wurde nach dreimal täglicher Verabreichung von 4 ml und 6 ml RAVICTI (13,2 g/Tag bzw. 19,8 g/Tag) über 3 Tage ein dosisabhängiger Anstieg nicht schwerwiegender Nebenwirkungen auf das Nervensystem beobachtet. Bei Probanden mit Nebenwirkungen des Nervensystems lagen die PAA-Plasmakonzentrationen, die laut Protokoll an Tag 3 und nicht immer beim Einsetzen der Symptome gemessen wurden, zwischen 8 und 56 Mikrogramm/ml bei 4 ml RAVICTI dreimal täglich und zwischen 31 und 242 Mikrogramm /ml mit 6 ml RAVICTI 3-mal täglich.

In klinischen Studien mit Patienten mit UCDs, die vor der Verabreichung von RAVICTI Natriumphenylbutyrat eingenommen hatten, wurden Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit, Symptome einer peripheren Neuropathie, Krampfanfälle, Zittern und/oder Schwindel berichtet. Es wurde keine Korrelation zwischen der PAA-Plasmakonzentration und neurologischen Symptomen festgestellt, die PAA-Plasmakonzentrationen wurden jedoch zum Zeitpunkt des Auftretens neurologischer Symptome im Allgemeinen nicht konsistent gemessen [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Wenn Symptome wie Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit oder Verwirrtheit auftreten, ohne dass ein hoher Ammoniakspiegel oder eine andere zwischenzeitliche Erkrankung vorliegt, die diese Symptome erklärt, ist die Möglichkeit einer PAA-Neurotoxizität zu berücksichtigen, die möglicherweise eine Reduzierung der RAVICTI-Dosierung erfordert [see Dosage and Administration (2.4)].

5.2 Pankreasinsuffizienz oder intestinale Malabsorption

Exokrine Pankreasenzyme hydrolysieren RAVICTI im Dünndarm und trennen den aktiven Anteil, Phenylbutyrat, vom Glycerin. Durch diesen Prozess kann Phenylbutyrat in den Kreislauf aufgenommen werden. Niedrige oder fehlende Pankreasenzyme oder Darmerkrankungen, die zu einer Malabsorption von Fett führen, können zu einer verminderten oder fehlenden Verdauung von RAVICTI und/oder einer Absorption von Phenylbutyrat und einer verminderten Kontrolle von Plasmaammoniak führen. Überwachen Sie den Ammoniakspiegel bei Patienten mit Pankreasinsuffizienz oder intestinaler Malabsorption genau.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

  • Neurotoxizität [see Warnings and Precautions (5.1)]
  • Pankreasinsuffizienz oder intestinale Malabsorption [see Warnings and Precautions (5.2)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Bewertung der Nebenwirkungen basierte auf der Exposition von 45 erwachsenen Patienten (31 Frauen und 14 Männer) mit UCD-Subtyp-Mangel an Ornithin-Transcarbamylase (OTC, n=40), Carbamoylphosphat-Synthetase (CPS, n=2) und Argininosuccinat-Synthetase (ASS). , n=1) in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten (RAVICTI vs. Natriumphenylbutyrat), Crossover-4-wöchigen Studie (Studie 1), an der Patienten ab 18 Jahren teilnahmen [see Clinical Studies (14.1)]. Einer der 45 Patienten erhielt nur Natriumphenylbutyrat, bevor er die Studie am ersten Tag aufgrund einer Nebenwirkung abbrach.

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten), die während der Kurzzeitbehandlung mit RAVICTI berichtet wurden, waren Durchfall, Blähungen und Kopfschmerzen. Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei zwei oder mehr mit RAVICTI oder Natriumphenylbutyrat behandelten Patienten auftraten (Inzidenz von mindestens 4 % in jedem Behandlungsarm).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei 2 oder mehr erwachsenen Patienten mit UCDs (mindestens 4 % in jedem Behandlungsarm) in Studie 1 gemeldet wurden

Anzahl (%) der Patienten in Studie 1
Natriumphenylbutyrat
(N = 45)
RAVICTI
(N = 44)
Durchfall 3 (7) 7 (16)
Kopfschmerzen 4 (9) 6 (14)
Blähung 1 (2) 6 (14)
Bauchschmerzen 2 (4) 3 (7)
Erbrechen 2 (4) 3 (7)
Verminderter Appetit 2 (4) 3 (7)
Ermüdung 1 (2) 3 (7)
Dyspepsie 3 (7) 2 (5)
Brechreiz 3 (7) 1 (2)
Schwindel 4 (9) 0
Bauchschmerzen 3 (7) 0

Andere Nebenwirkungen

RAVICTI wurde an 77 Patienten mit UCDs (51 erwachsene und 26 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren) in zwei offenen Langzeitstudien untersucht, in denen 69 Patienten eine 12-monatige Behandlung mit RAVICTI abschlossen (mittlere Exposition = 51 Wochen). ). Während dieser Studien kam es zu keinen Todesfällen.

Zu den Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der erwachsenen Patienten berichtet wurden, gehörten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, verminderter Appetit, Schwindel, Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Zu den Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren berichtet wurden, gehörten Oberbauchschmerzen, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, verminderter Appetit und Kopfschmerzen.

RAVICTI wurde in 3 offenen Studien an 17 Patienten mit UCD im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren untersucht. Die mittlere Exposition betrug 6 Monate (Bereich 0,2 bis 20 Monate). Zu den Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren berichtet wurden, gehörten Neutropenie, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Fieber, Hypophagie, Husten, verstopfte Nase, Rhinorrhoe, Hautausschlag und Papeln.

RAVICTI wurde in einer einzigen, offenen Studie an 16 Patienten mit UCD im Alter von weniger als 2 Monaten (Altersspanne 0,1 bis 2 Monate, Durchschnittsalter 0,5 Monate) untersucht. Die mittlere Exposition betrug 10 Monate (Bereich 2 bis 20 Monate). Zu den Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten berichtet wurden, gehörten Erbrechen, Hautausschlag, gastroösophagealer Reflux, erhöhte Leberenzyme, Essstörung (verminderter Appetit, Hypophagie), Anämie, Husten, Dehydrierung, metabolische Azidose, Thrombozytose, Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphozytose, Durchfall, Blähungen, Verstopfung, Fieber, Lethargie und Reizbarkeit/Unruhe.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von RAVICTI nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen:

  • Ungewöhnlicher Körpergeruch, auch von Haut, Haaren und Urin
  • Würgen und Würgen
  • Dysgeusie oder Brennen im Mund

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Ammoniak

Kortikosteroide

Die Verwendung von Kortikosteroiden kann zum Abbau von Körperproteinen führen und den Ammoniakspiegel im Plasma erhöhen. Überwachen Sie den Ammoniakspiegel genau, wenn Kortikosteroide und RAVICTI gleichzeitig angewendet werden.

Valproinsäure und Haloperidol

Eine Hyperammonämie kann durch Haloperidol und Valproinsäure hervorgerufen werden. Überwachen Sie den Ammoniakspiegel genau, wenn bei Patienten mit UCD die Anwendung von Valproinsäure oder Haloperidol erforderlich ist.

7.2 Mögliche Beeinflussung von RAVICTI durch andere Arzneimittel

Probenecid

Probenecid kann die renale Ausscheidung von RAVICTI-Metaboliten, einschließlich PAGN und PAA, hemmen.

7.3 Mögliche Auswirkungen von RAVICTI auf andere Arzneimittel

Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von CYP3A4 sind

RAVICTI ist ein schwacher Induktor von CYP3A4 beim Menschen. Die gleichzeitige Anwendung von RAVICTI kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln verringern, die Substrate von CYP3A4 sind. Überwachung auf verminderte Wirksamkeit von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Alfentanil, Chinidin, Ciclosporin) [see Clinical Pharmacology (12.3)].

Midazolam

Die gleichzeitige Anwendung von RAVICTI verringerte die systemische Exposition von Midazolam. Achten Sie bei Patienten, die mit RAVICTI behandelt werden, auf eine suboptimale Wirkung von Midazolam.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Die begrenzten verfügbaren Daten zur Anwendung von RAVICTI bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um auf ein arzneimittelbedingtes Risiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten hinzuweisen. In einer Tierreproduktionsstudie wurde trächtigen Kaninchen während der Organogenese orales Glycerinphenylbutyrat in Dosen bis zum 2,7-fachen der Dosis von 6,87 ml/m verabreicht2/Tag führte bei erwachsenen Patienten zu einer mütterlichen Toxizität, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung. Darüber hinaus kam es bei oraler Verabreichung von Glycerinphenylbutyrat an trächtige Ratten während der Organogenese in der 1,9-fachen Dosis von 6,87 ml/m zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung2/Tag bei erwachsenen Patienten; Bei trächtigen Ratten, denen während der Organogenese orales Glycerinphenylbutyrat in Dosen verabreicht wurde, die größer oder gleich dem 5,7-fachen der Dosis von 6,87 ml/m waren, wurden jedoch maternale Toxizität, verringertes Gewicht des Fötus und Unterschiede in der Skelettentwicklung beobachtet2/Tag bei erwachsenen Patienten [see Data]. Melden Sie Schwangerschaften bei Horizon unter 1-866-479-6742.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Tierdaten

Die orale Verabreichung von Glycerinphenylbutyrat während der Organogenese von bis zu 350 mg/kg/Tag bei Kaninchen führte zu maternaler Toxizität, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung. Die Dosis von 350 mg/kg/Tag bei Kaninchen entspricht etwa dem 2,7-fachen der Dosis von 6,87 ml/m2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf der kombinierten Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUCs] für PBA und PAA. Bei Ratten bei einer oralen Dosis von 300 mg/kg/Tag Glycerinphenylbutyrat (das 1,9-fache der Dosis von 6,87 ml/m).2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA) während der Organogenese wurden keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Dosen von 650 mg/kg/Tag oder mehr führten zu maternaler Toxizität und nachteiligen Auswirkungen auf die embryo-fötale Entwicklung, einschließlich verringertem Gewicht des Fötus und verminderter Halsrippen am 7. Halswirbel. Die Dosis von 650 mg/kg/Tag bei Ratten entspricht etwa dem 5,7-fachen der Dosis von 6,87 ml/m2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA. Nach oraler Verabreichung von bis zu 900 mg/kg/Tag Glycerolphenylbutyrat (das 8,5-fache der Dosis von 6,87 ml/m²) an trächtige Ratten wurden bei der Reifung der Nachkommen keine Entwicklungsstörungen, Auswirkungen auf das Wachstum oder Auswirkungen auf das Lernen und das Gedächtnis beobachtet2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA) während der Organogenese und Stillzeit.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorkommen von RAVICTI in der Muttermilch, den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Neurotoxizität und Tumorgenität, bei gestillten Säuglingen weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit RAVICTI nicht empfohlen wird.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAVICTI bei Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren wurde in 3 klinischen Studien nachgewiesen: 2 offenen klinischen Studien mit fester Reihenfolge und Umstellung von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI und 1 offenen Langzeitstudie Studie zur Etikettensicherheit [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Studies (14.2)].

Patienten unter 2 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RAVICTI bei Patienten mit UCD unter 2 Jahren wurde in drei offenen Studien nachgewiesen. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Plasma-Ammoniak) sowie Sicherheit wurden bei 17 Patienten im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren und bei 16 Patienten im Alter unter 2 Monaten untersucht [see Adverse Reactions (6.1), Clinical Studies (14.3)].

Daten zur Toxizität von Jungtieren

In einer Studie an juvenilen Ratten mit täglicher oraler Gabe am zweiten Tag nach der Geburt bis zur Paarung und Trächtigkeit nach der Reifung wurde das terminale Körpergewicht bei 900 mg/kg/Tag oder mehr dosisabhängig bei Männern um bis zu 16 % und bei Frauen um 12 % reduziert (3-fache Dosis von 6,87 ml/m2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA). Die Endpunkte Lernen, Gedächtnis und motorische Aktivität waren nicht betroffen. Allerdings war die Fruchtbarkeit (Anzahl der trächtigen Ratten) bei 650 mg/kg/Tag oder höher (2,6-fache Dosis von 6,87 ml/m) um bis zu 25 % verringert2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA).

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu RAVICTI umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.

8.6 Nierenfunktionsstörung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RAVICTI bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nicht bekannt. Überwachen Sie den Ammoniakspiegel genau, wenn Sie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit RAVICTI beginnen.

8.7 Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit UCDs und Leberfunktionsstörung durchgeführt. Da die Umwandlung von PAA in PAGN in der Leber erfolgt, kann es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu einer verringerten Umwandlungsfähigkeit und einem höheren Plasma-PAA- und PAA-zu-PAGN-Verhältnis kommen [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Daher sollte die Dosierung für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsbereichs begonnen und auf der niedrigsten Dosis gehalten werden, die zur Kontrolle ihres Ammoniakspiegels erforderlich ist [see Dosage and Administration (2.5)].

10. Überdosierung

Während in klinischen Studien am Menschen keine Erfahrungen mit einer Überdosierung vorliegen, kann sich PAA, ein toxischer Metabolit von RAVICTI, bei Patienten ansammeln, die eine Überdosis erhalten [see Warnings and Precautions (5.1)].

Wenn es zu einer Überexposition kommt, rufen Sie Ihr Giftinformationszentrum unter 1-800-222-1222 an, um aktuelle Informationen zum Umgang mit Vergiftungen oder Überdosierungen zu erhalten.

11. Ravicti Oral Liquid Beschreibung

RAVICTI (Glycerinphenylbutyrat) ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit zum Einnehmen. Es ist in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich und in Dimethylsulfoxid (DMSO) und mehr als 65 % Acetonitril löslich.

Glycerinphenylbutyrat ist ein stickstoffbindendes Mittel. Es handelt sich um ein Triglycerid, das 3 PBA-Moleküle enthält, die an ein Glycerinrückgrat gebunden sind. Der chemische Name lautet Benzolbutansäure, 1′, 1′′ – (1,2,3-Propantriyl)ester mit einem Molekulargewicht von 530,67. Es hat die Summenformel C33H38Ö6. Die Strukturformel lautet:

12. Ravicti Oral Liquid – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

UCDs sind angeborene Mängel an Enzymen oder Transportern, die für die Synthese von Harnstoff aus Ammoniak (NH) erforderlich sind3NH4+). Das Fehlen dieser Enzyme oder Transporter führt zur Anhäufung toxischer Ammoniakspiegel im Blut und Gehirn der betroffenen Patienten. RAVICTI ist ein Triglycerid, das 3 PBA-Moleküle enthält. PAA, der Hauptmetabolit von PBA, ist der aktive Teil von RAVICTI. PAA konjugiert mit Glutamin (das 2 Moleküle Stickstoff enthält) über Acetylierung in der Leber und den Nieren und bildet PAGN, das über die Nieren ausgeschieden wird (Abbildung 1). Auf molarer Basis enthält PAGN wie Harnstoff 2 Mol Stickstoff und stellt ein alternatives Vehikel für die Ausscheidung von Abfallstickstoff dar.

Abbildung 1: RAVICTI-Wirkmechanismus

12.2 Pharmakodynamik

Pharmakologische Wirkungen

In klinischen Studien war die gesamte 24-Stunden-Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) des Ammoniakspiegels im Steady-State während der Umstellungsphase zwischen RAVICTI und Natriumphenylbutyrat vergleichbar [see Clinical Studies (14)].

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung mehrerer Dosen von RAVICTI 13,2 g/Tag und 19,8 g/Tag (ungefähr 69 % und 104 % der maximal empfohlenen Tagesdosis) auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten und aktiv kontrollierten Studie (Moxifloxacin 400 mg) untersucht. , Crossover-Studie mit vier Behandlungsarmen an 57 gesunden Probanden. Die Obergrenze des einseitigen 95 %-KI für das größte placebobereinigte, ausgangskorrigierte QTc, basierend auf der individuellen Korrekturmethode (QTcI) für RAVICTI, lag unter 10 ms.

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

RAVICTI ist ein Pro-Medikament von PBA. Bei oraler Einnahme wird PBA durch Lipasen aus dem Glycerinrückgrat im Magen-Darm-Trakt freigesetzt. Von RAVICTI abgeleitetes PBA wird durch β-Oxidation weiter in PAA umgewandelt.

Bei gesunden, nüchternen erwachsenen Probanden, die eine orale Einzeldosis von 2,9 ml/m erhalten2 Bei RAVICTI traten die maximalen Plasmaspiegel von PBA, PAA und PAGN nach 2 Stunden, 4 Stunden bzw. 4 Stunden auf. Nach der Verabreichung einer Einzeldosis RAVICTI waren die Plasmakonzentrationen von PBA bei 15 von 22 Teilnehmern zum ersten Probenahmezeitpunkt nach der Einnahme (0,25 Stunden) quantifizierbar. Mittlere maximale Konzentration (Cmax) für PBA, PAA und PAGN betrug 37,0 Mikrogramm/ml, 14,9 Mikrogramm/ml bzw. 30,2 Mikrogramm/ml. Bei gesunden Probanden wurde im Plasma intaktes Glycerinphenylbutyrat nachgewiesen. Obwohl die Studie nicht schlüssig war, kann die unvollständige Hydrolyse von Glycerinphenylbutyrat nicht ausgeschlossen werden.

Bei gesunden Probanden stieg die systemische Exposition gegenüber PAA, PBA und PAGN dosisabhängig an. Nach der Einnahme von 4 ml RAVICTI dreimal täglich über 3 Tage beträgt der mittlere Cmax und AUC betrugen 66 Mikrogramm/ml und 930 Mikrogramm∙h/ml für PBA bzw. 28 Mikrogramm/ml und 942 Mikrogramm∙h/ml für PAA. In derselben Studie betrug die mittlere Cmax nach dreimal täglicher Einnahme von 6 ml RAVICTI über einen Zeitraum von 3 Tagenmax und AUC betrugen 100 Mikrogramm/ml und 1400 Mikrogramm∙h/ml für PBA bzw. 65 μg/ml und 2064 Mikrogramm∙h/ml für PAA.

Bei erwachsenen Patienten mit UCDs, die mehrere Dosen RAVICTI erhielten, stiegen die maximalen Plasmakonzentrationen im Steady State (Cmax,ss) von PBA, PAA und PAGN traten 8 Stunden, 12 Stunden bzw. 10 Stunden nach der ersten Dosis des Tages auf. Bei Patienten mit UCD war im Plasma kein intaktes Glycerinphenylbutyrat nachweisbar.

In klinischen Studien mit RAVICTI bei Patienten mit UCD sind die beobachteten Spitzenkonzentrationen von PAA nach Altersgruppe in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Maximale PAA-Konzentrationen bei Patienten mit UCD, die in klinischen Studien mit RAVICTI behandelt wurden

Altersspanne RAVICTI-Dosis Mittlere maximale PAA-Konzentration*

(SD)
Mittlere maximale PAA-Konzentration *

(Reichweite)

* Mikrogramm/ml

Weniger als 2 Monate
(n=16)
3,1 bis 12,7 ml/m2/Tag
(3,4 bis 14 g/m2/Tag)
257 (162) 205 (96 bis 707)
2 Monate bis weniger als 2 Jahre
(n=17)
3,3 bis 12,3 ml/m2/Tag
(3,7 bis 13,5 g/m2/Tag)
142 (299) 35 (1 bis 1215)
2 Jahre bis 17 Jahre
(n=53)
1,4 bis 13,7 ml/m2/Tag
(1,5 bis 15,1 g/m2/Tag)
70 (79) 50 (1 bis 410)
Erwachsene
(n=43)
0,6 bis 14 ml/m2/Tag
(0,7 bis 15,4 g/m2/Tag)
39 (40) 25 (1,6 bis 178)

Verteilung

In vitrodas Ausmaß der Plasmaproteinbindung für 14C-markierte Metaboliten betrugen 81 % bis 98 % für PBA (über 1 bis 250 Mikrogramm/ml) und 37 % bis 66 % für PAA (über 5 bis 500 Mikrogramm/ml). Die Proteinbindung für PAGN betrug 7 % bis 12 % und es wurden keine Konzentrationseffekte festgestellt.

Beseitigung

Stoffwechsel

Bei oraler Verabreichung hydrolysieren Pankreaslipasen RAVICTI (dh Glycerinphenylbutyrat) und setzen PBA frei. PBA unterliegt einer β-Oxidation zu PAA, das in der Leber und in der Niere über das Enzym Phenylacetyl-CoA:L-Glutamin-N-Acetyltransferase mit Glutamin konjugiert wird, um PAGN zu bilden. Anschließend wird PAGN mit dem Urin ausgeschieden.

Eine Sättigung der Konjugation von PAA und Glutamin zur Bildung von PAGN wurde durch einen Anstieg des Verhältnisses von Plasma-PAA zu PAGN mit zunehmender Dosis und zunehmendem Schweregrad der Leberfunktionsstörung nahegelegt.

Bei gesunden Probanden betrug das Verhältnis der mittleren AUC nach Verabreichung von 4 ml, 6 ml und 9 ml dreimal täglich über 3 Tage0-23h Das Verhältnis von PAA zu PAGN betrug 1, 1,25 bzw. 1,6. In einer separaten Studie wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) die Verhältnisse der mittleren Cmax ermitteltmax Die Werte für PAA bis PAGN lagen bei allen Patienten, denen zweimal täglich 6 ml und 9 ml verabreicht wurden, bei 3 und 3,7.

In in vitro Studien ergaben, dass die spezifische Aktivität von Lipasen für Glycerinphenylbutyrat in der folgenden absteigenden Reihenfolge lag: Pankreas-Triglyceridlipase, Carboxylesterlipase und Pankreas-Lipase-verwandtes Protein 2. Darüber hinaus wurde Glycerinphenylbutyrat hydrolysiert in vitro durch Esterasen im menschlichen Plasma. In diesen in vitro Studien ergaben, dass ein vollständiges Verschwinden von Glycerinphenylbutyrat kein Moläquivalent von PBA erzeugte, was auf die Bildung von Mono- oder Bisester-Metaboliten schließen lässt. Allerdings wurde die Bildung von Mono- oder Bisestern beim Menschen nicht untersucht.

Ausscheidung

Der mittlere (SD) Prozentsatz der verabreichten PBA, die als PAGN ausgeschieden wurde, betrug etwa 69 % (17) bei Erwachsenen und 66 % (24) bei pädiatrischen Patienten mit UCDs im Steady State. PAA und PBA stellten geringfügige Metaboliten im Urin dar, die jeweils weniger als 1 % der verabreichten PBA-Dosis ausmachten.

Spezifische Populationen

Alter: Pädiatrische Bevölkerung

Populationspharmakokinetische Modelle und Dosierungssimulationen legen nahe, dass die Körperoberfläche die signifikanteste Kovariate ist, die die Variabilität der PAA-Clearance erklärt. Die PAA-Clearance betrug 10,9 l/h, 16,4 l/h bzw. 24,4 l/h für Patienten im Alter von 3 bis 5, 6 bis 11 und 12 bis 17 Jahren mit UCD.

Bei pädiatrischen Patienten mit UCDs (n = 14) im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren betrug die PAA-Clearance 6,8 l/h.

Bei pädiatrischen Patienten mit UCDs (n = 16) im Alter unter 2 Monaten betrug die PAA-Clearance 3,8 l/h. Das mittlere Spitzenverhältnis von PAA zu PAGN bei UCD-Patienten im Alter von der Geburt bis zu weniger als 2 Monaten war höher (Mittelwert: 1,6; Bereich 0,1 bis 7,1) als das von UCD-Patienten im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren (Mittelwert 0,5; Bereich 0,1 bis). 1.2).

Sex

Bei gesunden erwachsenen Probanden wurde ein geschlechtsspezifischer Effekt für alle Metaboliten festgestellt, wobei Frauen bei einer bestimmten Dosis im Allgemeinen höhere Plasmakonzentrationen aller Metaboliten aufwiesen als Männer. Bei gesunden weiblichen Probanden beträgt der mittlere Cmax für PAA war 51 bzw. 120 % höher als bei männlichen Freiwilligen nach Verabreichung von 4 ml bzw. 6 ml dreimal täglich über 3 Tage. Die dosisnormalisierte mittlere AUC0-23h für PAA war bei Frauen 108 % höher als bei Männern.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von RAVICTI bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) oder Patienten unter Hämodialyse, wurde nicht untersucht [see Use in Specific Populations (8.6)].

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von RAVICTI wurden an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C) untersucht, die 7 Tage lang zweimal täglich 100 mg/kg RAVICTI erhielten.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde kein Plasma-Glycerinphenylbutyrat gemessen.

Nach mehreren Dosen RAVICTI bei Patienten mit Leberfunktionsstörung von Child-Pugh A, B und C, geometrischer Mittelwert der AUCT Der PBA war um 42 %, 84 % bzw. 50 % höher, während der geometrische Mittelwert der AUC lagT Die PAA war um 22 %, 53 % bzw. 94 % höher als bei gesunden Probanden.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung von Child-Pugh A, B und C beträgt der geometrische Mittelwert der AUCT der PAGN war um 42 %, 27 % bzw. 22 % niedriger als bei gesunden Probanden.

Der Anteil der als PAGN im Urin ausgeschiedenen PBA betrug bei Child-Pugh A, B und C 80 %, 58 % bzw. 85 % und bei gesunden Probanden 67 %.

In einer anderen Studie an Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B und C) betrug der mittlere Cmax Der PAA-Wert betrug 144 Mikrogramm/ml (Bereich: 14 bis 358 Mikrogramm/ml) nach täglicher Gabe von 6 ml RAVICTI zweimal täglich, während der mittlere Cmax Der PAA-Wert betrug 292 Mikrogramm/ml (Bereich: 57 bis 655 Mikrogramm/ml) nach täglicher Gabe von 9 ml RAVICTI zweimal täglich. Das Verhältnis von mittlerem Cmax Die Werte für PAA bis PAGN betrugen bei allen Patienten, denen zweimal täglich 6 ml und 9 ml verabreicht wurden, 3 bzw. 3,7.

Nach mehreren Dosen war eine PAA-Konzentration von mehr als 200 Mikrogramm/ml mit einem Verhältnis von Plasma-PAA- zu PAGN-Konzentrationen von mehr als 2,5 verbunden [see Dosage and Administration (2.5)].

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In vitro PBA oder PAA induzierten CYP1A2 nicht, was darauf hindeutet in vivo Arzneimittelwechselwirkungen über die Induktion von CYP1A2 sind unwahrscheinlich.

In in vitro Studien zufolge verursachte PBA in einer Konzentration von 800 Mikrogramm/ml eine reversible Hemmung der Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5 (Testosteron-6β-Hydroxylase-Aktivität) von mehr als 60 %. Der in vitro Eine Studie legte dies nahe in vivo Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von CYP2D6 können nicht ausgeschlossen werden. Es wurde eine Hemmung der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C8, 2C19 und 2D6 durch PAA in einer Konzentration von 2,8 mg/ml beobachtet in vitro. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Auswirkungen von RAVICTI auf andere Arzneimittel

Midazolam

Wenn bei gesunden Probanden orales Midazolam nach mehreren Dosen RAVICTI (4 ml dreimal täglich über 3 Tage) unter Nahrungsaufnahme verabreicht wurde, stieg der mittlere Cmax-Wertmax und AUC für Midazolam waren im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Midazolam um 25 % bzw. 32 % niedriger. Darüber hinaus ist der Mittelwert Cmax und AUC für 1-Hydroxy-Midazolam waren im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Midazolam um 28 % bzw. 58 % höher [see Drug Interactions (7.3)].

Celecoxib

Die gleichzeitige Verabreichung von RAVICTI hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Celecoxib, einem Substrat von CYP2C9. Bei oraler Verabreichung von 200 mg Celecoxib zusammen mit RAVICTI nach mehreren Dosen RAVICTI (4 ml dreimal täglich über 6 Tage) unter Nahrungsbedingungen (ein Standardfrühstück wurde 5 Minuten nach der Celecoxib-Verabreichung eingenommen) betrug der mittlere Cmax und AUC für Celecoxib waren 13 % bzw. 8 % niedriger als nach alleiniger Gabe von Celecoxib.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

In einer 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Glycerinphenylbutyrat einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von Pankreas-Azinuszelladenomen, Karzinomen und kombinierten Adenomen oder Karzinomen bei einer Dosis von 650 mg/kg/Tag bei Männern (4,7-fach). die Dosis beträgt 6,9 ml/m2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA) und 900 mg/kg/Tag bei Frauen (8,4-fache Dosis von 6,9 ml/m).2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA). Die Inzidenz der folgenden Tumoren war bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von 900 mg/kg/Tag ebenfalls erhöht: Schilddrüsenfollikelzelladenom, Karzinom und kombiniertes Adenom oder Karzinom, kombiniertes Adenom oder Karzinom der Nebennierenrinde, uteriner Endometriumstromapolyp und kombinierter Polyp oder Sarkom. Die Dosis von 650 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten entspricht dem Dreifachen der Dosis von 7,5 ml/m2/Tag bei pädiatrischen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA. Die Dosis von 900 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten beträgt das 5,5-fache der Dosis von 7,5 ml/m2/Tag bei pädiatrischen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA. In einer 26-wöchigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen war Glycerinphenylbutyrat bei Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag nicht tumorerzeugend.

Mutagenese

Glycerinphenylbutyrat war im Ames-Test nicht genotoxisch in vitro Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder der in vivo Mikrokerntest bei Ratten. Die Metaboliten PBA, PAA, PAGN und Phenylacetylglycin waren im Ames-Test nicht genotoxisch in vitro Chromosomenaberrationstest in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Glycerinphenylbutyrat hatte bei oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfunktion bei männlichen und weiblichen Ratten. Bei Dosen von 1200 mg/kg/Tag (ungefähr das Siebenfache der Dosis von 6,9 ml/m).2/Tag bei erwachsenen Patienten, basierend auf den kombinierten AUCs für PBA und PAA), wurde eine maternale Toxizität beobachtet und die Anzahl nicht lebensfähiger Embryonen war erhöht.

14. Klinische Studien

14.1 Klinische Studien an erwachsenen Patienten mit UCDs

Aktiv kontrollierte, 4-wöchige Nicht-Minderwertigkeitsstudie (Studie 1)

In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Crossover-Nichtunterlegenheitsstudie (Studie 1) wurde RAVICTI mit Natriumphenylbutyrat verglichen, indem der Ammoniakspiegel bei Patienten mit UCD untersucht wurde, die vor der Aufnahme zur Kontrolle ihres UCD Natriumphenylbutyrat eingenommen hatten. Von den Patienten wurde eine bestätigte Diagnose einer UCD mit CPS-, OTC- oder ASS-Mangel verlangt, die durch enzymatische, biochemische oder genetische Tests bestätigt wurde. Die Patienten durften bei der Aufnahme keine klinischen Anzeichen einer Hyperammonämie aufweisen und durften keine Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie den Ammoniakspiegel erhöhen (z. B. Valproat), den Proteinkatabolismus steigern (z. B. Kortikosteroide) oder die renale Clearance erheblich beeinflussen (z. B. Probenecid).

Der primäre Endpunkt war die 24-Stunden-AUC (ein Maß für die Ammoniakexposition über 24 Stunden) für venöses Ammoniak an den Tagen 14 und 28, an denen erwartet wurde, dass sich die Medikamente im Steady State befinden. Statistische Nichtunterlegenheit würde festgestellt, wenn die Obergrenze des zweiseitigen 95 %-KI für das Verhältnis der geometrischen Mittel (RAVICTI/Natriumphenylbutyrat) für den Endpunkt 1,25 oder weniger betrug.

45 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert und erhielten beide

– Natriumphenylbutyrat für 2 Wochen → RAVICTI für 2 Wochen; oder – RAVICTI für 2 Wochen → Natriumphenylbutyrat für 2 Wochen.

Natriumphenylbutyrat oder RAVICTI wurden dreimal täglich zu den Mahlzeiten verabreicht. Die RAVICTI-Dosis wurde so berechnet, dass sie die gleiche Menge an PBA abgibt wie die Natriumphenylbutyrat-Dosis, die die Patienten zu Beginn der Studie einnahmen. In der Studie erhielten 44 Patienten mindestens eine Dosis RAVICTI.

Die Patienten hielten sich während der gesamten Studie an eine proteinarme Diät und erhielten Aminosäurepräparate. Nach zweiwöchiger Einnahme, als die Patienten bei jeder Behandlung den Steady State erreicht hatten, wurden bei allen Patienten 24 Stunden lang Ammoniakmessungen durchgeführt.

Die demografischen Merkmale der 45 in Studie 1 aufgenommenen Patienten waren wie folgt: Das Durchschnittsalter bei der Aufnahme betrug 33 Jahre (Bereich: 18 bis 75 Jahre); 69 % waren weiblich; 33 % hatten eine Erkrankung, die im Erwachsenenalter ausbrach; 89 % hatten einen OTC-Mangel; 7 % hatten einen ASS-Mangel; 4 % hatten einen CPS-Mangel.

RAVICTI war Natriumphenylbutyrat hinsichtlich der 24-Stunden-AUC für Ammoniak nicht unterlegen. In dieser Analyse wurden 44 Patienten untersucht. Die mittleren 24-Stunden-AUCs für Ammoniak während der Steady-State-Dosierung betrugen 866 Mikromol∙h/L bzw. 977 Mikromol∙h/L mit RAVICTI bzw. Natriumphenylbutyrat. Das Verhältnis der geometrischen Mittel betrug 0,91 [95% CI 0.8, 1.04].

Die mittleren Ammoniakspiegel über 24 Stunden nach zweiwöchiger Dosierung (am 14. und 28. Tag) in der doppelblinden Kurzzeitstudie (Studie 1) sind in Abbildung 2 unten dargestellt. Die mittleren und mittleren maximalen Ammoniakwerte (Cmax) über 24 Stunden und die 24-Stunden-AUC für Ammoniak sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Ammoniakwerte verschiedener Labore wurden auf einen gemeinsamen Normalbereich von 9 bis 35 Mikromol/L normalisiert, wobei die folgende Formel nach Standardisierung der Einheiten auf Mikromol/L verwendet wurde:

Normalisiertes Ammoniak (Mikromol/L) = Ammoniak-Anzeige in Mikromol/L × (35/ULN eines für jeden Test angegebenen Laborreferenzbereichs)

Abbildung 2: Ammoniakspiegel bei erwachsenen Patienten mit UCDs in der Kurzzeitbehandlungsstudie 1

Tabelle 3: Ammoniakspiegel bei erwachsenen Patienten mit UCD in der Kurzzeitbehandlungsstudie 1

Zeitpunkt Ammoniak (n=44)
Mittelwert (SD) Median (min., max.)
Täglich Cmax (Mikromol/L)
RAVICTI 61 (46) 51 (12, 245)
Natriumphenylbutyrat 71 (67) 46 (14, 303)
24-Stunden-AUC (Mikromol∙h/L)
RAVICTI 866 (661) 673 (206, 3351)
Natriumphenylbutyrat 977 (865) 653 (302, 4666)

Offene, unkontrollierte Verlängerungsstudie bei Erwachsenen

Es wurde eine langfristige (12-monatige), unkontrollierte, offene Studie (Studie 2) durchgeführt, um die monatliche Ammoniakkontrolle und die hyperammonämische Krise über einen Zeitraum von 12 Monaten zu bewerten. Insgesamt nahmen 51 Erwachsene an der Studie teil und alle bis auf 6 waren von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI umgestellt worden. Der venöse Ammoniakspiegel wurde monatlich überwacht. Die mittleren Nüchtern-Ammoniakwerte bei Erwachsenen in Studie 2 lagen während der Langzeitbehandlung mit RAVICTI innerhalb normaler Grenzen (Bereich: 6 bis 30 Mikromol/l). Von 51 erwachsenen Patienten, die an der 12-monatigen, offenen Behandlung mit RAVICTI teilnahmen, berichteten 7 Patienten (14 %) über insgesamt 10 hyperammonämische Krisen. Der während Studie 2 gemessene Nüchtern-Ammoniakgehalt ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Ammoniakwerte in verschiedenen Labors wurden auf einen gemeinsamen Normalbereich von 9 bis 35 Mikromol/L normalisiert.

Abbildung 3: Ammoniakspiegel bei erwachsenen Patienten mit UCDs in der Langzeitbehandlungsstudie 2

Offene Langzeitstudie bei Erwachsenen

Zur Beurteilung der Ammoniakkontrolle bei erwachsenen Patienten mit UCD wurde eine offene Langzeitstudie (Studie 5) durchgeführt. In die Studie wurden Patienten mit UCDs aufgenommen, die die Sicherheitserweiterungen von Studie 1, Studie 3 oder Studie 4 (Studie 2, 3E bzw. 4E) abgeschlossen hatten. An der Studie nahmen insgesamt 43 erwachsene Patienten im Alter zwischen 19 und 61 Jahren teil. Die mittlere Dauer der Studienteilnahme betrug 1,9 Jahre (Bereich 0 bis 4,5 Jahre). Der venöse Ammoniakspiegel wurde mindestens alle 6 Monate überwacht. Die mittleren Nüchtern-Ammoniakwerte bei erwachsenen Patienten in Studie 5 lagen während der Langzeitbehandlung (24 Monate) mit RAVICTI innerhalb normaler Grenzen (Bereich: 24,2 bis 31,4 Mikromol/l). Von den 43 erwachsenen Patienten, die an der offenen Behandlung mit RAVICTI teilnahmen, berichteten 9 Patienten (21 %) über insgesamt 21 hyperammonämische Krisen. Die Ammoniakwerte verschiedener Labore wurden auf einen gemeinsamen Normalbereich von 10 bis 35 Mikromol/L normalisiert.

14.2 Klinische Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit UCDs

Die Wirksamkeit von RAVICTI bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit UCDs wurde in zwei offenen Studien zur Umstellung von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI mit fester Sequenz (Studien 3 und 4) untersucht. Studie 3 dauerte 7 Tage und Studie 4 10 Tage.

In diesen Studien wurden die Ammoniakwerte von Patienten unter RAVICTI mit den Ammoniakwerten von Patienten unter Natriumphenylbutyrat bei 26 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 17 Jahren mit UCDs verglichen. Vier Patienten unter 2 Jahren wurden aufgrund unzureichender Daten von dieser Analyse ausgeschlossen. Die Dosis von RAVICTI wurde so berechnet, dass sie die gleiche Menge PBA abgibt wie die Dosis Natriumphenylbutyrat, die die Patienten zu Beginn der Studie einnahmen. Natriumphenylbutyrat oder RAVICTI wurden in mehreren Dosen zu den Mahlzeiten verabreicht. Die Patienten hielten sich während der gesamten Studie an eine proteinarme Diät. Nach einer Dosierungsperiode bei jeder Behandlung wurden bei allen Patienten 24 Stunden lang venöse Ammoniakmessungen sowie pharmakokinetische Untersuchungen im Blut und Urin durchgeführt.

Zu den UCD-Subtypen gehörten OTC (n=12), ASL (n=8) und ASS-Mangel (n=2), und die Patienten erhielten eine mittlere RAVICTI-Dosis von 8 ml/m2/Tag (8,8 g/m2/Tag), mit Dosen im Bereich von 1,4 bis 13,1 ml/m2/Tag (1,5 bis 14,4 g/m2/Tag). Die Dosen bei diesen Patienten basierten auf der vorherigen Dosierung von Natriumphenylbutyrat.

Die 24-Stunden-AUCs für Ammoniak (AUC0-24h) bei 11 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren mit UCD (Studie 3) und 11 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren mit UCD (Studie 4) waren zwischen den Behandlungen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren beträgt die Ammoniak-AUC0-24h betrug 604 Mikromol∙h/L gegenüber 815 Mikromol∙h/L bei RAVICTI bzw. Natriumphenylbutyrat. Bei Patienten im Alter zwischen 2 und 5 Jahren mit UCDs beträgt die Ammoniak-AUC0-24h betrug 632 Mikromol∙h/L gegenüber 720 Mikromol∙h/L bei RAVICTI bzw. Natriumphenylbutyrat.

Die mittleren Ammoniakwerte über 24 Stunden in den offenen Kurzzeitstudien 3 und 4 zu gemeinsamen Zeitpunkten sind in Abbildung 4 dargestellt. Die Ammoniakwerte in verschiedenen Labors wurden mithilfe von auf einen gemeinsamen Normalbereich von 9 bis 35 Mikromol/L normalisiert Folgende Formel nach Standardisierung der Einheiten auf Mikromol/L:

Normalisiertes Ammoniak (Mikromol/L) = Ammoniak-Anzeige in Mikromol/L × (35/ULN eines für jeden Test angegebenen Laborreferenzbereichs)

Abbildung 4: Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit UCDs in den Kurzzeitbehandlungsstudien 3 und 4

Offene, unkontrollierte Verlängerungsstudien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren

Es wurden langfristige (12 Monate) unkontrollierte, offene Studien durchgeführt, um die monatliche Ammoniakkontrolle und hyperammonämische Krisen über einen Zeitraum von 12 Monaten zu bewerten. In zwei Studien (Studie 2, an der auch Erwachsene teilnahmen, und eine Erweiterung von Studie 3, hier als Studie 3E bezeichnet) wurden insgesamt 26 pädiatrische Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren aufgenommen, und alle bis auf einen waren von Natrium umgestellt worden Phenylbutyrat zu RAVICTI. Die mittleren venösen Ammoniakspiegel im Nüchternzustand lagen während der Langzeitbehandlung mit RAVICTI innerhalb normaler Grenzen (Bereich 17 bis 23 Mikromol/l). Von den 26 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren, die an diesen beiden Studien teilnahmen, berichteten 5 Patienten (19 %) über insgesamt 5 hyperammonämische Krisen. Die während dieser beiden Verlängerungsstudien bei Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren gemessenen Nüchtern-Ammoniakwerte sind in Abbildung 5 dargestellt. Die Ammoniakwerte in verschiedenen Labors wurden auf einen gemeinsamen Normalbereich von 9 bis 35 Mikromol/L normalisiert.

Abbildung 5: Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit UCDs in den Langzeitbehandlungsstudien 2 und 3E

In einer Erweiterung von Studie 4 (als Studie 4E bezeichnet) hatten 2 von 16 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren nach einer mittleren Studiendauer von 4,5 Monaten (Bereich: 1 bis 5,7 Monate) drei hyperammonämische Krisen.

Offene Langzeitstudie an pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren

Zur Beurteilung des Ammoniakspiegels bei pädiatrischen Patienten mit UCD wurde eine offene Langzeitstudie (Studie 5) durchgeführt. In die Studie wurden Patienten mit UCD aufgenommen, die die Studien 2, 3E und 4E abgeschlossen hatten. Insgesamt wurden 45 pädiatrische Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren in die Studie einbezogen. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 1,7 Jahre (Bereich 0,2 bis 4,6 Jahre). Der venöse Ammoniakspiegel wurde mindestens alle 6 Monate überwacht. Die mittleren Ammoniakwerte bei pädiatrischen Patienten in Studie 5 lagen während der Langzeitbehandlung (24 Monate) mit RAVICTI innerhalb normaler Grenzen (Bereich: 15,4 bis 25,1 Mikromol/l). Von den 45 pädiatrischen Patienten, die an der offenen Behandlung mit RAVICTI teilnahmen, berichteten 11 Patienten (24 %) über insgesamt 22 hyperammonämische Krisen. Die Ammoniakwerte verschiedener Labore wurden auf einen gemeinsamen Normalbereich von 10 bis 35 Mikromol/L normalisiert.

14.3 Klinische Studien an pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit UCDs

Die Wirksamkeit von RAVICTI bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit UCDs wurde in unkontrollierten, offenen Studien untersucht (Studien 4/4E, 5 [see Clinical Studies (14.2)] und 6). An den Studien 4/4E, 5 und 6 nahmen insgesamt 17 pädiatrische Patienten mit UCDs im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren teil. In Studie 6 waren 16 pädiatrische Patienten im Alter von weniger als 2 Monaten eingeschlossen.

Unkontrollierte, offene Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren (Studien 4/4E, 5)

An den Studien 4/4E und 5 nahmen insgesamt 7 Patienten mit UCDs im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren teil. In diesen Studien gab es 7, 6, 6, 6 und 3 pädiatrische Patienten, die 1, 6, 9, 12 abgeschlossen haben bzw. 18 Monate (mittlere und mittlere Exposition von 15 bzw. 17 Monaten). Die Patienten wurden von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI umgestellt. Die RAVICTI-Dosierung wurde so berechnet, dass sie die gleiche Menge an PBA abgibt wie die Natriumphenylbutyrat-Dosierung, die die Patienten zu Beginn der Studie einnahmen.

Die Patienten erhielten eine mittlere RAVICTI-Dosis von 7,5 ml/m2/Tag (8,2 g/m2/Tag), mit Dosen im Bereich von 3,3 bis 12,3 ml/m2/Tag (3,7 bis 13,5 g/m2/Tag). Den Patienten wurde die Dosis dreimal täglich (n=3) oder viermal täglich (n=4) verabreicht.

Die venösen Ammoniakspiegel wurden an den Tagen 1, 3 und 10 in Studie 4 und in Woche 1 in Studie 4E überwacht. Zwei Patienten hatten am ersten Behandlungstag erhöhte Ammoniakwerte (122 Mikromol/L bzw. 111 Mikromol/L) und keiner von ihnen hatte damit verbundene Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie. An Tag 10/Woche 1 hatten sechs der sieben Patienten normale Ammoniakwerte (weniger als 100 Mikromol/L), während der verbleibende Patient am Tag 10 einen erhöhten Ammoniakwert (168 Mikromol/L) aufwies und asymptomatisch war.

Während des Verlängerungszeitraums wurden die venösen Ammoniakspiegel monatlich überwacht. Die Ammoniakwerte verschiedener Labore wurden zur Vergleichbarkeit auf einen gemeinsamen normalen pädiatrischen Bereich von 28 bis 57 Mikromol/l normalisiert (transformiert). Die mittleren Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten im Monat 1, 3, 6, 9 und 12 betrugen 58, 49, 34, 65 bzw. 31 Mikromol/L während der Behandlung mit RAVICTI.

Drei Patienten berichteten über insgesamt 3 hyperammonämische Krisen, die als Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie (wie häufiges Erbrechen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Lethargie, Reizbarkeit, Kampfbereitschaft und/oder Schläfrigkeit) in Verbindung mit hohen Ammoniakspiegeln (mehr als 100 Mikromol/min) definiert wurden. L) und erfordern einen medizinischen Eingriff. Hyperammonämische Krisen wurden durch Gastroenteritis, Erbrechen, Infektion oder kein auslösendes Ereignis (ein Patient) ausgelöst. Bei 4 Patienten lag der Ammoniakspiegel über 100 Mikromol/L, was nicht mit einer hyperammonämischen Krise verbunden war.

Unkontrollierte, offene Studie an pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren (Studie 6)

Studie 6 war eine unkontrollierte, offene Studie an pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der erfolgreiche Übergang zu RAVICTI innerhalb eines Zeitraums von 4 Tagen, gefolgt von einer 3-tägigen Beobachtung über insgesamt 7 Tage, wobei ein erfolgreicher Übergang definiert wurde als keine Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie und ein venöser Ammoniakspiegel von weniger als 100 Mikromol/ L. Der Ammoniakspiegel wurde während des Übergangs und am 7. Tag bis zu 4 Tage lang überwacht.

Pädiatrische Patienten im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren

An Studie 6 nahmen insgesamt 10 pädiatrische Patienten mit UCDs im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren teil, von denen 6 Patienten von Natriumphenylbutyrat auf RAVICTI und 1 Patient von Natriumphenylbutyrat und Natriumbenzoat umstellten. Die RAVICTI-Dosierung wurde so berechnet, dass sie die gleiche Menge an PBA abgibt wie die Natriumphenylbutyrat-Dosierung, die die Patienten zu Beginn der Studie einnahmen. Zwei Patienten waren therapienaiv und erhielten eine RAVICTI-Dosierung von 7,5 ml/m2/Tag und 9,4 ml/m2/Tag bzw. Bei einem weiteren Patienten wurde die intravenöse Gabe von Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat schrittweise abgesetzt, während mit RAVICTI begonnen wurde. Die Dosierung von RAVICTI nach dem Übergang betrug 8,5 ml/m2/Tag.

Es gab 9, 7, 7, 4, 1 und 4 pädiatrische Patienten, die jeweils 1, 3, 6, 12, 18 und 24 Monate alt waren (mittlere und mittlere Exposition von 9 bzw. 9 Monaten).

Die Patienten erhielten eine mittlere RAVICTI-Dosis von 8 ml/m2/Tag (8,8 g/m2/Tag), mit Dosen im Bereich von 4,8 bis 11,5 ml/m2/Tag (5,3 bis 12,6 g/m2/Tag). Den Patienten wurde die Dosis dreimal täglich (n=6), viermal täglich (n=2) oder fünfmal oder öfter täglich (n=2) verabreicht.

Bei neun Patienten gelang die Umstellung gemäß dem primären Endpunkt erfolgreich. Ein weiterer Patient entwickelte am 3. Tag der Dosierung eine Hyperammonämie und erlitt chirurgische Komplikationen (Darmperforation und Peritonitis) nach der Platzierung der Jejunalsonde am 4. Tag. Dieser Patient entwickelte am 6. Tag eine hyperammonämische Krise und starb anschließend an einer Sepsis aufgrund einer Peritonitis, die nicht mit dem Medikament in Zusammenhang stand. Obwohl zwei Patienten an Tag 7 Ammoniakwerte von 150 Mikromol/L bzw. 111 Mikromol/L hatten, hatte keiner von ihnen damit verbundene Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie.

Während der Verlängerungsphase wurden die venösen Ammoniakspiegel monatlich überwacht. Die Ammoniakwerte verschiedener Labore wurden zur Vergleichbarkeit auf einen gemeinsamen normalen pädiatrischen Bereich von 28 bis 57 Mikromol/l normalisiert (transformiert). Die mittleren normalisierten Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten betrugen in den Monaten 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18 und 24 67, 53, 78, 93, 78, 67, 38, 38, 36, 48 bzw. 53 Mikromol/L während der Behandlung mit RAVICTI. Drei Patienten berichteten über insgesamt 7 hyperammonämische Krisen gemäß der Definition in Studie 4/4E und 5. Hyperammonämische Krisen wurden durch Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege, Gastroenteritis, verminderte Kalorienaufnahme ausgelöst oder es gab kein identifiziertes auslösendes Ereignis (3 Ereignisse). Bei einem weiteren Patienten lag der Ammoniakspiegel über 100 Mikromol/L, was nicht mit einer hyperammonämischen Krise verbunden war.

Pädiatrische Patienten unter 2 Monaten

An Studie 6 nahmen insgesamt 16 pädiatrische Patienten im Alter von weniger als 2 Monaten teil. Das mittlere Alter bei der Aufnahme betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,1 bis 2 Monate). Acht Patienten hatten einen OTC-Mangel, sieben Patienten hatten einen ASS-Mangel und 1 Patient hatte einen ASL-Mangel. Zehn der 16 Patienten wechselten innerhalb von 3 Tagen nach der Behandlung von Natriumphenylbutyrat zu RAVICTI, und ihre anfängliche RAVICTI-Dosis wurde so berechnet, dass sie die gleiche Menge Phenylbutyrat abgab wie die Natriumphenylbutyrat-Dosis, die vor der RAVICTI-Dosis verabreicht wurde. Drei der 16 Patienten waren therapienaiv und begannen mit RAVICTI in Dosierungen von 9, 9,4 und 9,6 ml/m2/Tag. Die restlichen 3 der 16 Patienten wechselten innerhalb von 3 Tagen nach der Behandlung von intravenösem Natriumbenzoat und Natriumphenylacetat zu RAVICTI und ihre anfänglichen RAVICTI-Dosierungen betrugen 10,4, 10,9 und 10,9 ml/m2/Tag.

Von den 16 Patienten wurden 16, 14, 12, 6 und 3 Patienten 1, 3, 6, 12 bzw. 18 Monate lang behandelt.

Nach der anfänglichen 7-tägigen Übergangsphase erhielten die Patienten eine mittlere RAVICTI-Dosis von 8 ml/m2/Tag (8,8 g/m2/Tag), mit Dosen im Bereich von 3,1 bis 12,7 ml/m2/Tag (3,4 bis 14 g/m2/Tag). Die Häufigkeit der Dosierung variierte im Laufe der Studie. Die Mehrzahl der Patienten erhielt die Dosis dreimal täglich zusammen mit der Nahrungsaufnahme. Während der 7-tägigen Übergangsphase brach kein Patient die Behandlung ab. Die Ammoniakwerte verschiedener Labore wurden zur Vergleichbarkeit auf einen gemeinsamen normalen pädiatrischen Bereich von 28 bis 57 Mikromol/l normalisiert (transformiert).

Während der Sicherheitsverlängerungsphase (Monate 1–24) wurden die venösen Ammoniakspiegel in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich und danach alle 3 Monate überwacht, bis die Patienten die Studie abbrachen oder abschlossen. Während der Sicherheitsverlängerungsphase brach 1 Patient die Studie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (erhöhte Leberenzyme) ab, 2 Patienten wurden von ihren Eltern/Erziehungsberechtigten aus der Studie ausgeschlossen und 4 Patienten brachen die Studie vorzeitig ab, um sich einer Lebertransplantation zu unterziehen ( protokolldefiniertes Abbruchkriterium). Die normalisierten Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten mit verfügbaren Werten (die je nach Behandlungsmonat variierten) in Studie 6 bei Patienten unter 2 Monaten sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Ammoniak*-Werte bei pädiatrischen Patienten unter 2 Monaten mit UCDs in Studie 6

Monat N (Patienten mit verfügbarem Ammoniakspiegel) Normalisiertes Ammoniak (Mikromol/L)†
Bedeuten
(SD)
Median
(Minimal Maximal)

* normalisiertes Ammoniak (Mikromol/L) = Ammoniak-Anzeige in Mikromol/L × (35/ULN eines für jeden Test angegebenen Laborreferenzbereichs) † Normalbereich: 28 bis 57 Mikromol/L.

1 15 71 (52) 60 (18, 227)
2 11 58 (40) 50 (16, 168)
3 14 53 (34) 46 (11, 122)
4 11 94 (106) 64 (35, 407)
5 10 52 (18) 57 (27, 86)
6 9 49 (24) 42 (22, 91)
9 8 56 (34) 45 (22, 122)
12 6 35 (17) 36 (11, 60)
15 4 52 (12) 52 (39, 67)
18 3 64 (14) 63 (50, 78)
24 9 63 (29) 72 (23, 106)

Fünf Patienten (alle jünger als 1 Monat) erlebten insgesamt 7 hyperammonämische Krisen, die wie in Studie 4/4E und 5 definiert sind. Hyperammonämische Krisen wurden durch eine Infektion der oberen Atemwege (2 Ereignisse), eine Ernährungsumstellung (1 Ereignis) und oder es gab kein identifiziertes auslösendes Ereignis (4 Ereignisse).

16. Wie wird Ravicti Oral Liquid geliefert?

RAVICTI® (Glycerinphenylbutyrat) orale Flüssigkeit 1,1 g/ml wird in 25-ml-Mehrweg-Glasflaschen geliefert. Die Flaschen werden in den folgenden Konfigurationen geliefert:

  • NDC 75987-050-06: Einzelne 25-ml-Flasche pro Karton
  • NDC 75987-050-07: Vier 25-ml-Flaschen pro Karton

Bei 20°-25°C (68°-77°F) lagern, Abweichungen von 15°-30°C (59°-86°F) sind zulässig. Entsorgen Sie die Flasche 28 Tage nach dem Öffnen.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Medication Guide) zu lesen.

Neurotoxizität [see Warnings and Precautions (5.1)].

  • Informieren Sie Patienten/Betreuer darüber, dass die Nebenwirkungen von RAVICTI manchmal mit den Symptomen eines hohen Ammoniakspiegels im Blut identisch sind. Neurologische Nebenwirkungen können auch mit dem Hauptmetaboliten von RAVICTI, PAA, verbunden sein und reversibel sein. Um die Menge an PAA im Blut zu messen, können Bluttests auf PAA durchgeführt werden. Weisen Sie den Patienten/Betreuer an, sich sofort an den Arzt zu wenden, wenn beim Patienten Folgendes auftritt: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Verwirrtheit, Verschlimmerung einer bereits bestehenden Neuropathie, Orientierungslosigkeit, Gedächtnisstörungen, Geschmacksstörung oder Hypoakusis.

Schwangerschaft

Melden Sie Schwangerschaften bei Horizon unter 1-866-479-6742 [see Use in Specific Populations (8.1)].

Stillzeit

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit RAVICTI nicht empfohlen wird [see Use in Specific Populations (8.2)].

Verwaltung

  • Weisen Sie die Patienten an, RAVICTI zusammen mit Nahrungsmitteln oder Säuglingsnahrung einzunehmen und mit einer oralen Spritze direkt in den Mund zu verabreichen.
  • Weisen Sie die Patienten an, die RAVICTI-Flasche und die orale Spritze wie folgt zu verwenden:
    • Verwenden Sie bei jeder neuen geöffneten Flasche einen neuen wiederverschließbaren Flaschenverschlussadapter.
    • Öffnen Sie die RAVICTI-Flasche und drehen Sie den neuen wiederverschließbaren Flaschendeckel-Adapter auf.
    • Verwenden Sie eine neue und trockene Applikationsspritze zum Einnehmen, um jede verschriebene RAVICTI-Dosis aufzuziehen.
    • Entsorgen Sie die Applikationsspritze nach jeder Dosis.
    • Schließen Sie die Haltelasche am wiederverschließbaren Flaschendeckel-Adapter nach jedem Gebrauch fest.
    • Spülen Sie den wiederverschließbaren Flaschenverschlussadapter nicht aus.
    • Entsorgen Sie die Flasche und den restlichen Inhalt 28 Tage nach dem Öffnen.
    • Wenn Wasser oder Feuchtigkeit in die RAVICTI-Flasche gelangt, wird der Inhalt trüb. Wenn der Inhalt der Flasche zu irgendeinem Zeitpunkt trüb erscheint, verwenden Sie das restliche RAVICTI in der Flasche nicht und geben Sie es zur Entsorgung in die Apotheke zurück.
  • Weisen Sie darauf hin, dass RAVICTI bei stillenden Säuglingen unmittelbar vor dem Stillen verabreicht werden sollte.
  • Weisen Sie die Patienten an, RAVICTI oral einzunehmen, auch wenn sie eine Magensonde und/oder eine Gastrostomiesonde haben. Bei Patienten, die nicht schlucken können und bei denen eine Magensonde oder Gastrostomiesonde angelegt ist, weisen Sie die Patienten/Betreuer an, RAVICTI wie folgt zu verabreichen:
    • Verwenden Sie eine neue trockene Applikationsspritze zum Einnehmen, um die verschriebene RAVICTI-Dosis aus der Flasche zu entnehmen.
    • Stecken Sie die Spitze der Spritze in die Gastrostomie-/Nasensonde.
    • Verabreichen Sie RAVICTI mit dem Kolben der Spritze in das Röhrchen.
    • Verwenden Sie zum Spülen der Magensonde/Gastrostomiesonde eine separate Spritze. Einmal mit 10 ml Wasser oder Formel spülen und die Spülung abtropfen lassen.
    • Wenn neNach dem Spülen spülen Sie ein zweites Mal mit weiteren 10 ml Wasser oder Formel, um das Röhrchen zu reinigen.

Vertrieben von:
Horizon Therapeutics USA, Inc.
Deerfield, IL 60015

RAV-US-PI-001

Dieser Medikamentenleitfaden wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt. Überarbeitet: September 2021
MEDIKAMENTEN-LEITFADEN
RAVICTI (rah-VIK-tee)
(Glycerinphenylbutyrat)
orale Flüssigkeit

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über RAVICTI wissen sollte?
RAVICTI kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
Probleme des Nervensystems (Neurotoxizität).
Phenylacetat (PAA), ein Abbauprodukt von RAVICTI, kann Nebenwirkungen auf das Nervensystem verursachen. Rufen Sie Ihren Arzt an oder holen Sie sich sofort medizinische Hilfe, wenn bei Ihnen während der Einnahme von RAVICTI eines dieser Symptome auftritt:

  • Schläfrigkeit
  • Benommenheit
  • Geschmacksveränderung
  • Probleme mit dem Hören
  • Verwirrung
  • Probleme mit dem Gedächtnis
  • Verschlimmerung von Taubheitsgefühl, Kribbeln oder Brennen in Ihren Händen oder Füßen
  • Kopfschmerzen
  • sich sehr müde fühlen (Fatigue)
  • Brechreiz
  • Erbrechen
Während Ihrer Behandlung mit RAVICTI führt Ihr Arzt möglicherweise Blutuntersuchungen durch, um die Menge an PAA in Ihrem Blut zu messen.
Was ist RAVICTI?
  • RAVICTI ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel zur Langzeitbehandlung hoher Ammoniakspiegel im Blut (Hyperammonämie), die durch eine sogenannte Harnstoffzyklusstörung (UCD) verursacht werden. RAVICTI sollte verwendet werden, wenn die UCD nicht allein mit einer proteinarmen Diät und Nahrungsergänzungsmitteln behandelt werden kann. RAVICTI muss zusammen mit einer proteinarmen Diät und in einigen Fällen mit Nahrungsergänzungsmitteln eingenommen werden.
  • RAVICTI wird nicht zur akuten Behandlung von Hyperammonämie bei Menschen mit UCD angewendet.
  • Es ist nicht bekannt, ob RAVICTI zur Behandlung eines Mangels an N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS) sicher und wirksam ist.
Nehmen Sie RAVICTI nicht ein, wenn Sie allergisch gegen Phenylbutyrat sind. Rufen Sie Ihren Arzt an oder gehen Sie zur nächstgelegenen Notaufnahme des Krankenhauses, wenn Sie während der Einnahme von RAVICTI pfeifende Atemgeräusche, Kurzatmigkeit, Husten, niedrigen Blutdruck, Hitzewallungen, Übelkeit oder einen Ausschlag verspüren.
Informieren Sie Ihren Arzt vor der Einnahme von RAVICTI über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:
  • Leber- oder Nierenprobleme haben
  • wenn Sie Probleme mit der Bauchspeicheldrüse oder dem Darm haben
  • schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht bekannt, ob RAVICTI Ihrem ungeborenen Kind schadet. Wenn Sie während der Behandlung mit RAVICTI schwanger werden, rufen Sie Horizon unter 1-866-479-6742 an, um die Schwangerschaft zu melden.
  • stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob RAVICTI in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit RAVICTI wird das Stillen nicht empfohlen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby am besten ernähren können, wenn Sie RAVICTI einnehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel und Kräuterzusätze.
Informieren Sie sich über die Medikamente, die Sie einnehmen. Führen Sie eine Liste davon, um sie Ihrem Arzt und Apotheker zu zeigen, wenn Sie ein neues Arzneimittel erhalten.
Wie soll ich RAVICTI einnehmen?
  • Nehmen Sie RAVICTI genau nach Anweisung Ihres Arztes ein.
  • Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viel RAVICTI Sie einnehmen sollen und wann.
  • Ihr Arzt kann Ihre Dosis bei Bedarf ändern.
  • Nehmen Sie RAVICTI zusammen mit Nahrung oder Säuglingsnahrung ein.
  • Geben Sie einem Säugling, der stillt, RAVICTI unmittelbar vor dem Stillen.
  • RAVICTI ist eine orale Flüssigkeit, die mit einer oralen Spritze oral eingenommen wird.
  • Fragen Sie Ihren Apotheker nach oralen Spritzen und einem wiederverschließbaren Flaschenverschlussadapter für jede Flasche, die Sie erhalten, falls Sie diese nicht haben.
  • Verwenden Sie die RAVICTI-Flasche und die orale Spritze wie folgt:
    • Verwenden Sie bei jeder neuen RAVICTI-Flasche, die geöffnet wird, einen neuen wiederverschließbaren Flaschenverschlussadapter.
    • Öffnen Sie die RAVICTI-Flasche und drehen Sie den neuen wiederverschließbaren Flaschendeckel-Adapter auf.
    • Verwenden Sie eine neue trockene Mundspritze, um jede verschriebene Dosis RAVICTI zu entnehmen.
    • Werfen Sie die Applikationsspritze nach jeder Dosis weg.
    • Schließen Sie die Haltelasche am wiederverschließbaren Flaschendeckel-Adapter nach jedem Gebrauch fest.
    • Spülen Sie den wiederverschließbaren Flaschenverschlussadapter nicht aus.
    • Wenn Wasser oder Feuchtigkeit in die RAVICTI-Flasche gelangt, wird der Inhalt trüb. Sollte der Inhalt zu irgendeinem Zeitpunkt trüb erscheinen, nicht Verwenden Sie das restliche RAVICTI und geben Sie die Flasche zur Entsorgung in Ihre Apotheke zurück.
    • Entsorgen Sie die Flasche und nicht verwendetes RAVICTI 28 Tage nach dem Öffnen.
  • Wenn Sie eine Magensonde oder Gastrostomiesonde haben und schlucken können, sollten Sie RAVICTI oral einnehmen.
  • Halten Sie die Diät ein, die Ihnen Ihr Arzt verordnet hat.
  • Wenn Sie zu viel RAVICTI eingenommen haben, rufen Sie Ihren Arzt oder Ihre Giftnotrufzentrale unter 1-800-222-1222 an oder gehen Sie sofort zur nächsten Notaufnahme des Krankenhauses.
Personen, die nicht schlucken können und über eine Magensonde oder Gastrostomiesonde verfügen, sollte RAVICTI wie folgt verabreicht werden:
  • Verwenden Sie eine neue trockene Applikationsspritze zum Einnehmen, um jede verschriebene Dosis RAVICTI aus der Flasche zu entnehmen.
  • Führen Sie die Spitze der Spritze in die Magensonde oder Gastrostomiesonde ein und drücken Sie den Kolben der Spritze, um RAVICTI in die Sonde zu verabreichen.
  • Verwenden Sie zum Spülen der Magensonde oder Gastrostomiesonde eine separate Spritze. Geben Sie 10 ml Wasser oder Säuglingsnahrung in die Spritze und drücken Sie den Kolben der Spritze, um das restliche Arzneimittel aus der Magensonde oder Gastrostomiesonde in den Magen zu spülen.
  • Bei Bedarf spülen Sie die Magensonde oder die Gastrostomiesonde erneut mit 10 ml Wasser oder Säuglingsnahrung, um die Magensonde oder die Gastrostomiesonde zu reinigen.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von RAVICTI?
RAVICTI kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:
  • Sehen „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über RAVICTI wissen sollte?
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von RAVICTI bei Erwachsenen gehören:
  • Durchfall
  • Gas
  • Kopfschmerzen
  • Bauchschmerzen
  • Erbrechen
  • Müdigkeit
  • verminderter Appetit
  • Verdauungsstörungen oder Sodbrennen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von RAVICTI bei Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren gehören:
  • Schmerzen im Oberbauch (Magen).
  • Ausschlag
  • Brechreiz
  • Erbrechen
  • Durchfall
  • verminderter Appetit
  • Kopfschmerzen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von RAVICTI bei Kindern im Alter von 2 Monaten bis unter 2 Jahren gehören:
  • niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen (Neutropenie)
  • Erbrechen
  • Verstopfung
  • Durchfall
  • Fieber
  • reduzierte Nahrungsaufnahme
  • Husten
  • verstopfte Nase
  • laufende Nase
  • Hautausschlag
  • kleine runde Beulen auf der Haut
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von RAVICTI bei Kindern unter 2 Monaten gehören:
  • Erbrechen
  • Ausschlag
  • gastroösophagealer Reflux
  • erhöhte Werte von Leberenzymen im Blut
  • verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme
  • niedrige Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)
  • Husten
  • Verlust von zu viel Körperflüssigkeit (Dehydration)
  • zu viel Säure im Blut (Azidose)
  • hohe Blutplättchenzahl (Thrombozytose)
  • niedrige Blutplättchenzahl (Thrombozytopenie)
  • niedrige Neutrophilenzahl im Blut (Art der weißen Blutkörperchen) (Neutropenie)
  • Hohe Anzahl weißer Blutkörperchen (Lymphozytose)
  • Durchfall
  • Gas
  • Verstopfung
  • Fieber
  • Schläfrigkeit (Lethargie)
  • Reizbarkeit
  • Agitation
Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von RAVICTI. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.
Wie soll ich RAVICTI aufbewahren?
  • Lagern Sie RAVICTI zwischen 20 °C und 25 °C.
Bewahren Sie RAVICTI und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.
Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung von RAVICTI.

Manchmal werden Medikamente zu anderen als den im Medikamentenleitfaden aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie RAVICTI nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie RAVICTI nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden.
Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu RAVICTI bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.
Welche Inhaltsstoffe enthält RAVICTI?
Wirkstoff
: Glycerinphenylbutyrat
Vertrieb durch: Horizon Therapeutics USA, Inc., Deerfield, IL 60015.
Weitere Informationen finden Sie unter www.RAVICTI.com oder telefonisch unter 1-866-479-6742.

HAUPTANZEIGEFELD – 25-ml-Flaschenkarton

NDC 75987-050-06

RAVICTI®

(Glycerinphenylbutyrat) Flüssigkeit zum Einnehmen

1,1 Gramm pro ml

Nur zur oralen Anwendung
25 ml

Apotheker:
Geben Sie das beiliegende ab
Medikamentenleitfaden zu
Patient und/oder Betreuer.

Nur Rx

RAVICTI


Glycerinphenylbutyrat flüssig
Produktinformation
Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:75987-050
Verwaltungsweg ORAL
Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit
Name der Zutat Basis der Stärke Stärke
GLYCEROLPHENYLBUTYRAT (UNII: ZH6F1VCV7B) (GLYCEROLPHENYLBUTYRAT – UNII:ZH6F1VCV7B) GLYCEROLPHENYLBUTYRAT 1,1 g in 1 ml
Verpackung
# Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
1 NDC:75987-050-06 1 in 1 KARTON 28.02.2013
1 25 ml in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt
2 NDC:75987-050-07 4 in 1 KARTON 28.02.2013
2 25 ml in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt
Marketing-Information
Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings
NDA NDA203284 28.02.2013
Etikettierer – Horizon Therapeutics, Inc. (033470838)

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