Rheumatrex
Verschreibungsinformationen für Rheumatrex
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Verweise
WARNHINWEISE
METHOTREXAT SOLLTE NUR VON ÄRZTEN VERWENDET WERDEN, DEREN WISSEN UND ERFAHRUNG DIE ANWENDUNG EINER ANTIMETABOLITEN-THERAPIE UMFASST, WEIL DIE MÖGLICHKEIT SCHWERWIEGENDER TOXISCHER REAKTIONEN (die TÖDLICH SEIN KÖNNEN) IST:
METHOTREXAT SOLLTE NUR BEI LEBENSBEDROHLICHEN NEOPLASTENKRANKHEITEN ODER BEI PATIENTEN MIT PSORIASIS ODER RHEUMATOIDER ARTHRITIS MIT SCHWERER, RECHNIERENDER, BEHÄLTIGENDER ERKRANKUNG, DIE AUF ANDERE THERAPIEFORMEN NICHT AUSREICHEND ANWENDET IST, VERWENDET WERDEN.
Es wurden Todesfälle im Zusammenhang mit der Anwendung von Methotrexat bei der Behandlung von bösartigen Erkrankungen, Psoriasis und rheumatoider Arthritis gemeldet.
PATIENTEN SOLLTEN GENAU AUF KNOCHENMARK-, LEBER-, LUNGEN- UND NIERENTOXIZITÄTEN ÜBERWACHT WERDEN. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN.)
PATIENTEN SOLLTEN VON IHREM ARZT ÜBER DIE ENTSTEHENDEN RISIKEN INFORMIERT WERDEN UND WÄHREND DER THERAPIE IN ärztlicher Obhut stehen.
- Es wurde berichtet, dass Methotrexat zum Tod des Fötus und/oder zu angeborenen Anomalien führt. Daher wird es Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen, es sei denn, es liegen eindeutige medizinische Beweise dafür vor, dass der Nutzen die berücksichtigten Risiken überwiegen dürfte. Schwangere Frauen mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis sollten kein Methotrexat erhalten. (Sehen KONTRAINDIKATIONEN.)
- Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Aszites oder Pleuraergüssen ist die Methotrexat-Ausscheidung verringert. Solche Patienten müssen besonders sorgfältig auf Toxizität überwacht werden und eine Dosisreduktion oder in einigen Fällen ein Absetzen der Methotrexat-Gabe erfordern.
- Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat (normalerweise in hoher Dosierung) und einigen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) wurde über unerwartet schwere (manchmal tödliche) Knochenmarksdepression, aplastische Anämie und gastrointestinale Toxizität berichtet. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen.)
- Methotrexat verursacht Hepatotoxizität, Fibrose und Zirrhose, jedoch im Allgemeinen nur nach längerer Anwendung. Akut kommt es häufig zu erhöhten Leberenzymwerten. Diese sind in der Regel vorübergehend und asymptomatisch und scheinen auch keinen Hinweis auf eine nachfolgende Lebererkrankung zu geben. Eine Leberbiopsie nach längerer Anwendung zeigt häufig histologische Veränderungen und es wurde über Fibrose und Zirrhose berichtet; Diesen letztgenannten Läsionen gehen bei der Psoriasis-Population möglicherweise keine Symptome oder abnormalen Leberfunktionstests voraus. Aus diesem Grund werden bei Psoriasis-Patienten, die sich in einer Langzeitbehandlung befinden, in der Regel regelmäßige Leberbiopsien empfohlen. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können dem Auftreten von Fibrose oder Zirrhose bei Patienten mit rheumatoider Arthritis vorausgehen. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Organ Systemtoxizität, Leber.)
- Eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung ist eine potenziell gefährliche Läsion, die jederzeit während der Therapie akut auftreten kann und über die bereits bei Dosen von nur 7,5 mg/Woche berichtet wurde. Es ist nicht immer vollständig reversibel. Lungensymptome (insbesondere trockener, unproduktiver Husten) können eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung erforderlich machen.
- Durchfall und ulzerative Stomatitis erfordern eine Unterbrechung der Therapie; Andernfalls kann es zu einer hämorrhagischen Enteritis und zum Tod durch Darmperforation kommen.
- Bei Patienten, die niedrig dosiertes Methotrexat erhalten, können maligne Lymphome auftreten, die sich nach Absetzen von Methotrexat zurückbilden können und daher möglicherweise keine zytotoxische Behandlung erfordern. Setzen Sie Methotrexat zunächst ab und wenn sich das Lymphom nicht zurückbildet, sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
- Wie andere Zytostatika kann Methotrexat bei Patienten mit schnell wachsenden Tumoren ein „Tumorlysesyndrom“ auslösen. Geeignete unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder lindern.
- Nach einmaliger oder mehrfacher Gabe von Methotrexat wurde über schwere, gelegentlich tödliche Hautreaktionen berichtet. Innerhalb weniger Tage nach der oralen, intramuskulären, intravenösen oder intrathekalen Verabreichung von Methotrexat traten Reaktionen auf. Nach Absetzen der Therapie wurde von einer Erholung berichtet. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Organsystemtoxizität, Haut.)
- Insbesondere potenziell tödliche opportunistische Infektionen Pneumocystis carinii Lungenentzündung kann bei einer Methotrexat-Therapie auftreten.
- Die gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit einer Strahlentherapie kann das Risiko einer Weichteilnekrose und Osteonekrose erhöhen.
Rheumatrex-Beschreibung
Methotrexat (früher Amethopterin) ist ein Antimetabolit, der zur Behandlung bestimmter neoplastischer Erkrankungen, schwerer Psoriasis und rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen eingesetzt wird.
Chemisch handelt es sich um Methotrexat N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]Methylamino]benzoyl]-L-glutaminsäure. Die Strukturformel lautet:
Molekulargewicht: 454,45 C20H22N8Ö5
Methotrexat-Tabletten, USP für die orale Verabreichung, sind in einem Verpackungssystem mit der Bezeichnung RHEUMATREX erhältlich® Methotrexat-Tabletten, USP-Dosispackung zur Therapie mit einem wöchentlichen Dosierungsplan von 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg und 20 mg. Methotrexat-Tabletten, USP, enthalten eine Menge Methotrexat-Natrium, die 2,5 mg Methotrexat entspricht, und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Laktose, Magnesiumstearat und vorverkleisterte Stärke.
Rheumatrex – Klinische Pharmakologie
Methotrexat hemmt die Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate müssen durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert werden, bevor sie als Träger von Ein-Kohlenstoff-Gruppen bei der Synthese von Purinnukleotiden und Thymidylat verwendet werden können. Daher beeinträchtigt Methotrexat die DNA-Synthese, Reparatur und Zellreplikation. Aktiv proliferierende Gewebe wie bösartige Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darmschleimhaut sowie Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf diese Wirkung von Methotrexat. Wenn die Zellproliferation in bösartigen Geweben größer ist als in den meisten normalen Geweben, kann Methotrexat das bösartige Wachstum beeinträchtigen, ohne dass normale Gewebe irreversibel geschädigt werden.
Der Wirkmechanismus bei rheumatoider Arthritis ist unbekannt; es kann die Immunfunktion beeinträchtigen. Zwei Berichte beschreiben in vitro Methotrexat hemmt die Aufnahme von DNA-Vorläufern durch stimulierte mononukleäre Zellen, und ein anderer beschreibt bei tierischer Polyarthritis eine teilweise Korrektur der Hyporeaktivität von Milzzellen und einer unterdrückten IL 2-Produktion durch Methotrexat. Andere Labore konnten jedoch keine ähnlichen Effekte nachweisen. Die Klärung der Wirkung von Methotrexat auf die Immunaktivität und seines Zusammenhangs mit der rheumatoiden Immunpathogenese bedarf weiterer Studien.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis können Auswirkungen von Methotrexat auf Gelenkschwellung und -empfindlichkeit bereits nach 3 bis 6 Wochen beobachtet werden. Obwohl Methotrexat die Entzündungssymptome (Schmerzen, Schwellungen, Steifheit) eindeutig lindert, gibt es keine Hinweise darauf, dass es eine Remission der rheumatoiden Arthritis induziert, noch wurde eine positive Wirkung auf Knochenerosionen und andere radiologische Veränderungen nachgewiesen, die zu einer eingeschränkten Gelenknutzung, Funktionseinschränkungen usw. führen. und Deformität.
Die meisten Studien zu Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind relativ kurzfristig (3 bis 6 Monate). Begrenzte Daten aus Langzeitstudien deuten darauf hin, dass eine anfängliche klinische Verbesserung bei fortgesetzter Therapie mindestens zwei Jahre lang anhält.
Bei Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen in der Haut im Vergleich zu normaler Haut stark erhöht. Dieser Unterschied in den Proliferationsraten ist die Grundlage für den Einsatz von Methotrexat zur Kontrolle des Psoriasis-Prozesses.
In einer 6-monatigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 127 pädiatrischen Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis (JRA) (Durchschnittsalter 10,1 Jahre; Altersspanne 2,5 bis 18 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 5,1 Jahre) im Hintergrund ohne -steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) und/oder Prednison, Methotrexat wöchentlich in einer oralen Dosis von 10 mg/m²2 führte zu einer signifikanten klinischen Verbesserung im Vergleich zu Placebo, gemessen entweder anhand der Gesamtbeurteilung des Arztes oder anhand einer Patientenzusammensetzung (25 % Reduzierung des Gelenkschwere-Scores plus Verbesserung der Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch Eltern und Arzt). Über zwei Drittel der Fälle Die Patienten in dieser Studie hatten eine JRA mit polyartikulärem Verlauf, und die zahlenmäßig größte Reaktion wurde in dieser Untergruppe beobachtet, die mit 10 mg/m behandelt wurde2/Woche Methotrexat. Die überwiegende Mehrheit der übrigen Patienten hatte eine systemische JRA. Alle Patienten reagierten nicht auf NSAIDs; etwa ein Drittel verwendete niedrig dosierte Kortikosteroide. Wöchentliches Methotrexat in einer Dosis von 5 mg/m2 war in dieser Studie nicht signifikant wirksamer als Placebo.
Pharmakokinetik
Absorption – Bei Erwachsenen scheint die orale Resorption dosisabhängig zu sein. Der maximale Serumspiegel wird innerhalb von ein bis zwei Stunden erreicht. Bei Dosen von 30 mg/m2 Methotrexat wird im Allgemeinen gut resorbiert und hat eine mittlere Bioverfügbarkeit von etwa 60 %. Die Aufnahme von Dosen über 80 mg/m2 ist deutlich geringer, möglicherweise aufgrund eines Sättigungseffekts.
Bei pädiatrischen Leukämiepatienten scheint die orale Resorption von Methotrexat ebenfalls dosisabhängig zu sein und es wurde berichtet, dass sie stark schwankt (23 % bis 95 %). Ein zwanzigfacher Unterschied zwischen höchsten und niedrigsten Spitzenwerten (Cmax: 0,11 bis 2,3 Mikromolar nach 20 mg/m2 Dosis) wurde berichtet. Es wurde auch eine erhebliche interindividuelle Variabilität in der Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration festgestellt (Tmax: 0,67 bis 4 Stunden nach einer Dosis von 15 mg/m2 Dosis) und Anteil der absorbierten Dosis. Die Aufnahme von Dosen über 40 mg/m2 Es wurde berichtet, dass sie deutlich geringer ist als bei niedrigeren Dosen. Es hat sich gezeigt, dass Nahrungsmittel die Aufnahme verzögern und die Spitzenkonzentration senken. Bei parenteraler Injektion wird Methotrexat im Allgemeinen vollständig resorbiert. Nach der intramuskulären Injektion werden maximale Serumkonzentrationen innerhalb von 30 bis 60 Minuten erreicht. Wie bei pädiatrischen Leukämiepatienten wurde auch bei pädiatrischen Patienten mit JRA über eine große interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen von Methotrexat berichtet. Nach oraler Gabe von Methotrexat in Dosen von 6,4 bis 11,2 mg/m2Bei pädiatrischen Patienten mit JRA betrugen die mittleren Serumkonzentrationen pro Woche 0,59 Mikromolar (Bereich 0,03 bis 1,40) nach 1 Stunde, 0,44 Mikromolar (Bereich 0,01 bis 1,00) nach 2 Stunden und 0,29 Mikromolar (Bereich 0,06 bis 0,58) nach 3 Stunden . Bei pädiatrischen Patienten, die Methotrexat gegen akute lymphatische Leukämie erhalten (6,3 bis 30 mg/m²).2) oder für JRA (3,75 bis 26,2 mg/m).2), die terminale Halbwertszeit liegt Berichten zufolge zwischen 0,7 und 5,8 Stunden bzw. 0,9 und 2,3 Stunden.
Verteilung – Nach intravenöser Verabreichung beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen etwa 0,18 l/kg (18 % des Körpergewichts) und das Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 0,4 bis 0,8 l/kg (40 % bis 80 % des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven Transport durch Zellmembranen mittels eines einzelnen trägervermittelten aktiven Transportprozesses. Bei Serumkonzentrationen über 100 Mikromolar wird die passive Diffusion zu einem Hauptweg, über den wirksame intrazelluläre Konzentrationen erreicht werden können. Methotrexat im Serum ist zu etwa 50 % proteingebunden. Laborstudien zeigen, dass es durch verschiedene Verbindungen, darunter Sulfonamide, Salicylate, Tetracycline, Chloramphenicol und Phenytoin, aus dem Plasmaalbumin verdrängt werden kann.
Methotrexat durchdringt die Blut-Liquor-Schranke in therapeutischen Mengen nicht, wenn es oral oder parenteral verabreicht wird. Durch intrathekale Verabreichung können hohe CSF-Konzentrationen des Arzneimittels erreicht werden.
Bei Hunden waren die Synovialflüssigkeitskonzentrationen nach oraler Gabe in entzündeten Gelenken höher als in nicht entzündeten Gelenken. Obwohl Salicylate diese Penetration nicht beeinträchtigten, reduzierte eine vorherige Prednisonbehandlung die Penetration in entzündete Gelenke auf das Niveau normaler Gelenke.
Stoffwechsel – Nach der Absorption wird Methotrexat in der Leber und intrazellulär zu polyglutamatierten Formen verstoffwechselt, die durch Hydrolase-Enzyme wieder in Methotrexat umgewandelt werden können. Diese Polyglutamate wirken als Inhibitoren der Dihydrofolatreduktase und der Thymidylatsynthetase. Kleine Mengen Methotrexat-Polyglutamate können über längere Zeiträume im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Arzneimittelwirkung dieser aktiven Metaboliten variiert je nach Zelle, Gewebe und Tumor. Bei üblicherweise verschriebenen Dosen kann es zu einer geringfügigen Metabolisierung zu 7-Hydroxymethotrexat kommen. Die Akkumulation dieses Metaboliten kann bei den hohen Dosen, die bei osteogenen Sarkomen angewendet werden, erheblich werden. Die Wasserlöslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat ist 3- bis 5-fach geringer als die der Ausgangsverbindung. Methotrexat wird nach oraler Verabreichung teilweise von der Darmflora metabolisiert.
Halbwertszeit – Die für Methotrexat berichtete terminale Halbwertszeit beträgt etwa drei bis zehn Stunden für Patienten, die eine Behandlung gegen Psoriasis oder rheumatoide Arthritis oder eine niedrig dosierte antineoplastische Therapie (weniger als 30 mg/m²) erhalten2). Bei Patienten, die hohe Methotrexat-Dosen erhalten, beträgt die terminale Halbwertszeit acht bis 15 Stunden.
Ausscheidung – Die renale Ausscheidung ist der primäre Ausscheidungsweg und hängt von der Dosierung und dem Verabreichungsweg ab. Bei intravenöser Verabreichung werden 80 bis 90 % der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Galle ist begrenzt und beträgt höchstens 10 % der verabreichten Dosis. Es wurde eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat vorgeschlagen.
Die renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion. Bei Psoriasis-Patienten wurde bei Dosen zwischen 7,5 und 30 mg eine nichtlineare Elimination aufgrund der Sättigung der renalen tubulären Reabsorption beobachtet. Eine eingeschränkte Nierenfunktion sowie die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln wie schwachen organischen Säuren, die ebenfalls eine tubuläre Sekretion durchlaufen, können den Methotrexat-Serumspiegel deutlich erhöhen. Es wurde über eine hervorragende Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance berichtet.
Die Clearance-Raten von Methotrexat schwanken stark und sind im Allgemeinen bei höheren Dosen verringert. Eine verzögerte Arzneimittelclearance wurde als einer der Hauptfaktoren für die Methotrexat-Toxizität identifiziert. Es wurde postuliert, dass die Toxizität von Methotrexat für normales Gewebe eher von der Dauer der Exposition gegenüber dem Arzneimittel als von der erreichten Spitzenkonzentration abhängt. Wenn es bei einem Patienten aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, eines Dritten Raumergusses oder aus anderen Gründen zu einer verzögerten Arzneimittelausscheidung kommt, können die Methotrexat-Serumkonzentrationen über längere Zeiträume erhöht bleiben.
Das Toxizitätspotenzial durch hochdosierte Therapien oder verzögerte Ausscheidung wird durch die Verabreichung von Leucovorin-Calcium während der Endphase der Methotrexat-Plasmaelimination verringert. Die pharmakokinetische Überwachung der Methotrexat-Serumkonzentrationen kann dabei helfen, Patienten mit einem hohen Risiko für Methotrexat-Toxizität zu identifizieren und die richtige Anpassung der Leucovorin-Dosierung zu unterstützen. Richtlinien zur Überwachung des Serum-Methotrexat-Spiegels und zur Anpassung der Leucovorin-Dosierung zur Verringerung des Risikos einer Methotrexat-Toxizität finden Sie weiter unten in DOSIERUNG UND ANWENDUNG.
Methotrexat wurde in der menschlichen Muttermilch nachgewiesen. Das höchste erreichte Konzentrationsverhältnis von Muttermilch zu Plasma betrug 0,08:1.
Indikationen und Anwendung für Rheumatrex
Neoplastische Erkrankungen
Methotrexat ist zur Behandlung von gestationsbedingtem Choriokarzinom, Chorioadenom destruens und Blasenmole indiziert.
Methotrexat wird in der Erhaltungstherapie in Kombination mit anderen Chemotherapeutika eingesetzt.
Methotrexat wird allein oder in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten zur Behandlung von Brustkrebs, Epidermoidkrebs im Kopf- und Halsbereich, fortgeschrittener Mycosis fungoides (kutanes T-Zell-Lymphom) und Lungenkrebs, insbesondere Plattenepithelkarzinomen und kleinzelligen Krebsarten, eingesetzt. Methotrexat wird auch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt.
Schuppenflechte
Methotrexat ist indiziert zur symptomatischen Kontrolle schwerer, widerspenstiger, behindernder Psoriasis, die auf andere Therapieformen nicht ausreichend anspricht. jedoch nur, wenn die Diagnose gestellt wurde, z. B. durch Biopsie und/oder nach dermatologischer Beratung. Es ist wichtig sicherzustellen, dass ein „Schub“ der Psoriasis nicht auf eine nicht diagnostizierte Begleiterkrankung zurückzuführen ist, die die Immunantwort beeinträchtigt.
Rheumatoide Arthritis einschließlich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf
Methotrexat ist für die Behandlung ausgewählter Erwachsener mit schwerer, aktiver rheumatoider Arthritis (ACR-Kriterien) oder von Kindern mit aktiver juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf indiziert, die auf eine adäquate Behandlung mit Methotrexat nicht ausreichend angesprochen haben oder diese nicht vertragen Erstlinientherapie einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Mittel (NSAIDs) in voller Dosis.
Aspirin, NSAIDs und/oder niedrig dosierte Steroide können fortgesetzt werden, obwohl die Möglichkeit einer erhöhten Toxizität bei gleichzeitiger Anwendung von NSAIDs einschließlich Salicylaten noch nicht vollständig untersucht wurde. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen.) Steroide können bei Patienten, die auf Methotrexat ansprechen, schrittweise reduziert werden. Die kombinierte Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Sulfasalazin oder zytotoxischen Wirkstoffen wurde nicht untersucht und kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen. Ruhe und Physiotherapie sollten wie angegeben fortgesetzt werden.
Kontraindikationen
Methotrexat kann zum Tod des Fötus oder zu teratogenen Wirkungen führen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Methotrexat ist bei schwangeren Frauen mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis kontraindiziert und sollte zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen nur dann eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus überwiegt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nicht mit Methotrexat begonnen werden, bis eine Schwangerschaft ausgeschlossen ist, und sie sollten umfassend über das ernsthafte Risiko für den Fötus aufgeklärt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN) sollten sie während der Behandlung schwanger werden. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der Partner Methotrexat erhält; während und für mindestens drei Monate nach der Therapie bei männlichen Patienten und während und für mindestens einen Ovulationszyklus nach der Therapie bei weiblichen Patienten. (Siehe Boxed WARNHINWEISE.)
Da Methotrexat bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, ist es bei stillenden Müttern kontraindiziert.
Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis mit Alkoholismus, alkoholbedingter Lebererkrankung oder einer anderen chronischen Lebererkrankung sollten kein Methotrexat erhalten.
Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis, bei denen offensichtliche oder Labornachweise für Immunschwächesyndrome vorliegen, sollten kein Methotrexat erhalten.
Patienten mit Psoriasis oder rheumatoider Arthritis, bei denen bereits Blutdyskrasien wie Knochenmarkshypoplasie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder erhebliche Anämie vorliegen, sollten kein Methotrexat erhalten.
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Methotrexat sollten das Arzneimittel nicht erhalten.
Warnungen
SIEHE WARNHINWEISE IM KASTEN.
Methotrexat-Formulierungen und Verdünnungsmittel, die Konservierungsstoffe enthalten, dürfen nicht für die intrathekale oder hochdosierte Methotrexat-Therapie verwendet werden.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
Methotrexat kann schwerwiegende Toxizität hervorrufen. (Siehe Boxed WARNHINWEISE.) Toxische Wirkungen können in ihrer Häufigkeit und Schwere von der Dosis oder der Häufigkeit der Verabreichung abhängen, wurden jedoch bei allen Dosierungen beobachtet. Da sie jederzeit während der Therapie auftreten können, ist es notwendig, Patienten, die Methotrexat einnehmen, engmaschig zu überwachen. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Wenn solche Reaktionen auftreten, sollte die Dosierung des Arzneimittels reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden und es sollten geeignete Korrekturmaßnahmen ergriffen werden. Bei Bedarf könnte dies den Einsatz von Leucovorin-Kalzium und/oder eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysator umfassen. (Sehen ÜBERDOSIERUNG.) Wenn die Methotrexat-Therapie wieder aufgenommen wird, sollte sie mit Vorsicht durchgeführt werden, unter angemessener Berücksichtigung des weiteren Bedarfs an dem Arzneimittel und mit erhöhter Wachsamkeit im Hinblick auf ein mögliches Wiederauftreten der Toxizität.
Die klinische Pharmakologie von Methotrexat wurde bei älteren Personen nicht ausreichend untersucht. Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion sowie der verringerten Folatspeicher in dieser Population sollten relativ niedrige Dosen in Betracht gezogen werden und diese Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen einer Toxizität überwacht werden.
Informationen für Patienten
Patienten sollten über die frühen Anzeichen und Symptome einer Toxizität informiert werden, über die Notwendigkeit, bei Auftreten umgehend ihren Arzt aufzusuchen, und über die Notwendigkeit einer engmaschigen Nachsorge, einschließlich regelmäßiger Labortests zur Überwachung der Toxizität.
Sowohl der Arzt als auch der Apotheker sollten den Patienten darauf hinweisen, dass die empfohlene Dosis bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis wöchentlich eingenommen wird und dass die falsche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu tödlichen Vergiftungen geführt hat. Patienten sollten dazu angehalten werden, das Patienteninformationsblatt in der Dosispackung zu lesen. Rezepte sollten nicht auf PRN-Basis ausgestellt oder nachgefüllt werden.
Patienten sollten über den potenziellen Nutzen und das Risiko der Anwendung von Methotrexat informiert werden. Das Risiko von Auswirkungen auf die Fortpflanzung sollte sowohl mit männlichen als auch mit weiblichen Patienten, die Methotrexat einnehmen, besprochen werden.
Labortests
Patienten, die sich einer Methotrexat-Therapie unterziehen, sollten engmaschig überwacht werden, damit toxische Wirkungen rechtzeitig erkannt werden. Die Ausgangsuntersuchung sollte ein großes Blutbild mit Differenzial- und Thrombozytenzahl, Leberenzymen, Nierenfunktionstests und eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs umfassen. Während der Therapie von rheumatoider Arthritis und Psoriasis wird eine Überwachung dieser Parameter empfohlen: Hämatologie mindestens monatlich, Nierenfunktion und Leberfunktion alle 1 bis 2 Monate. Während einer antineoplastischen Therapie ist in der Regel eine häufigere Überwachung angezeigt. Während der anfänglichen oder wechselnden Dosierungoder in Zeiten erhöhten Risikos für erhöhte Methotrexat-Blutspiegel (z. B. Dehydrierung) kann auch eine häufigere Überwachung angezeigt sein.
Vorübergehende Anomalien der Leberfunktionswerte werden häufig nach der Verabreichung von Methotrexat beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung der Methotrexat-Therapie. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests und/oder eine Senkung des Serumalbumins können Anzeichen einer schwerwiegenden Lebertoxizität sein und müssen untersucht werden. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Organsystemtoxizität, Leber.)
Ein Zusammenhang zwischen abnormalen Leberfunktionstests und Fibrose oder Leberzirrhose wurde bei Patienten mit Psoriasis nicht nachgewiesen. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können dem Auftreten von Fibrose oder Zirrhose bei Patienten mit rheumatoider Arthritis vorausgehen.
Lungenfunktionstests können nützlich sein, wenn der Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Lungenerkrankung besteht, insbesondere wenn Basismessungen verfügbar sind.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung einiger NSAIDs mit einer hochdosierten Methotrexat-Therapie die Serum-Methotrexat-Spiegel erhöht und verlängert, was zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität führt.
Vorsicht ist geboten, wenn NSAIDs und Salicylate gleichzeitig mit niedrigeren Methotrexat-Dosen verabreicht werden. Es wurde berichtet, dass diese Arzneimittel in einem Tiermodell die tubuläre Sekretion von Methotrexat verringern und dessen Toxizität verstärken können.
Trotz möglicher Wechselwirkungen umfassten Studien zu Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in der Regel die gleichzeitige Anwendung konstanter Dosierungsschemata von NSAIDs, ohne dass offensichtliche Probleme auftraten. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die bei rheumatoider Arthritis verwendeten Dosen (7,5 bis 20 mg/Woche) etwas niedriger sind als die bei Psoriasis verwendeten und dass höhere Dosen zu unerwarteter Toxizität führen können.
Methotrexat ist teilweise an Serumalbumin gebunden und die Toxizität kann aufgrund der Verdrängung durch bestimmte Arzneimittel wie Salicylate, Phenylbutazon, Phenytoin und Sulfonamide erhöht sein. Auch der renale tubuläre Transport wird durch Probenecid verringert; Die Anwendung von Methotrexat zusammen mit diesem Arzneimittel sollte sorgfältig überwacht werden.
Orale Antibiotika wie Tetracyclin, Chloramphenicol und nicht resorbierbare Breitbandantibiotika können die intestinale Absorption von Methotrexat verringern oder den enterohepatischen Kreislauf beeinträchtigen, indem sie die Darmflora hemmen und den Metabolismus des Arzneimittels durch Bakterien unterdrücken.
Penicilline können die renale Clearance von Methotrexat verringern; Bei Methotrexat wurden erhöhte Serumkonzentrationen von Methotrexat mit gleichzeitiger hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität beobachtet. Die Anwendung von Methotrexat zusammen mit Penicillinen sollte sorgfältig überwacht werden.
Das Potenzial einer erhöhten Hepatotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat mit anderen hepatotoxischen Wirkstoffen wurde nicht untersucht. In solchen Fällen wurde jedoch über Hepatotoxizität berichtet. Daher sollten Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Methotrexat und anderen potenziellen Hepatotoxinen (z. B. Azathioprin, Retinoide, Sulfasalazin) erhalten, engmaschig auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Hepatotoxizität überwacht werden.
Methotrexat kann die Clearance von Theophyllin verringern; Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat sollten die Theophyllinspiegel überwacht werden.
Bestimmte Nebenwirkungen wie wunde Stellen im Mund können durch eine Folsäureergänzung mit Methotrexat verringert werden.
Es wurde selten berichtet, dass Trimethoprim/Sulfamethoxazol die Knochenmarkssuppression bei Patienten, die Methotrexat erhielten, verstärkte, wahrscheinlich durch eine additive Antifolatwirkung.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es liegen keine kontrollierten Humandaten zum Risiko einer Neoplasie unter Methotrexat vor. Methotrexat wurde in einer Reihe von Tierstudien auf sein krebserzeugendes Potenzial hin untersucht, wobei die Ergebnisse nicht eindeutig waren. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Methotrexat chromosomale Schäden an tierischen Körperzellen und menschlichen Knochenmarkszellen verursacht, bleibt die klinische Bedeutung ungewiss. Bei Patienten, die niedrig dosiertes orales Methotrexat erhielten, wurde über Non-Hodgkin-Lymphom und andere Tumoren berichtet. Es kam jedoch vor, dass während der Behandlung mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat bösartige Lymphome auftraten, die sich nach Absetzen von Methotrexat vollständig zurückbildeten, ohne dass eine aktive Anti-Lymphom-Behandlung erforderlich war. Vor der Anwendung von Methotrexat allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, insbesondere bei pädiatrischen Patienten oder jungen Erwachsenen, sollten die Vorteile gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden. Methotrexat verursacht beim Menschen Embryotoxizität, Abtreibung und fetale Defekte. Es wurde auch berichtet, dass es beim Menschen während und für kurze Zeit nach Beendigung der Therapie zu einer Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, Oligospermie und Menstruationsstörungen führt.
Schwangerschaft
Psoriasis und rheumatoide Arthritis: Methotrexat gehört zur Schwangerschaftskategorie X.
Sehen KONTRAINDIKATIONEN.
Stillende Mutter
Sehen KONTRAINDIKATIONEN.
Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nur bei Krebs-Chemotherapie und bei juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf nachgewiesen.
Veröffentlichte klinische Studien zur Bewertung der Anwendung von Methotrexat bei Kindern und Jugendlichen (dh Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren) mit JRA zeigten eine vergleichbare Sicherheit wie bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, NEBENWIRKUNGEN Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG.)
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Methotrexat umfassten nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte bei der Auswahl der Dosis bei älteren Patienten vorsichtig vorgegangen werden, da in dieser Patientengruppe häufiger eine verminderte Leber- und Nierenfunktion, verringerte Folatspeicher, Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien (z. B. solche, die die Nierenfunktion, Methotrexat oder den Folatstoffwechsel beeinträchtigen) auftreten (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN, Arzneimittelwechselwirkungen). Da eine Verschlechterung der Nierenfunktion mit einer Zunahme unerwünschter Ereignisse verbunden sein kann und Serumkreatininmessungen die Nierenfunktion bei älteren Menschen möglicherweise überschätzen, sollten genauere Methoden (z. B. Kreatin-Clearance) in Betracht gezogen werden. Auch der Serum-Methotrexatspiegel kann hilfreich sein. Ältere Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen einer Leber-, Knochenmarks- und Nierentoxizität überwacht werden. Bei chronischem Konsum können bestimmte Toxizitäten durch eine Folatsupplementierung reduziert werden. Erfahrungen nach der Markteinführung legen nahe, dass das Auftreten von Knochenmarksdepression, Thrombozytopenie und Pneumonitis mit zunehmendem Alter zunehmen kann. Siehe verpackt WARNHINWEISE Und NEBENWIRKUNGEN.
Organsystemtoxizität
Magen-Darm: Wenn Erbrechen, Durchfall oder Stomatitis auftreten, die zu Dehydrierung führen können, sollte Methotrexat bis zur Genesung abgesetzt werden. Methotrexat sollte bei Vorliegen von Magengeschwüren oder Colitis ulcerosa mit äußerster Vorsicht angewendet werden.
Hämatologische: Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und Anämie, aplastische Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie verursachen. Bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen und vorbestehender hämatopoetischer Beeinträchtigung sollte das Arzneimittel, wenn überhaupt, mit Vorsicht angewendet werden. In kontrollierten klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis (n=128), Leukopenie (WBC <3000/mm).3) wurde bei 2 Patienten beobachtet, Thrombozytopenie (Blutplättchen <100.000/mm).3) bei 6 Patienten und Panzytopenie bei 2 Patienten.
Bei Psoriasis und rheumatoider Arthritis sollte Methotrexat sofort abgesetzt werden, wenn es zu einem deutlichen Abfall des Blutbildes kommt. Bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen sollte Methotrexat nur dann fortgesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression rechtfertigt. Patienten mit schwerer Granulozytopenie und Fieber sollten sofort untersucht werden und benötigen in der Regel eine parenterale Breitbandantibiotikatherapie.
Leber: Methotrexat kann zu akuter (erhöhte Transaminasen) und chronischer (Fibrose und Zirrhose) Hepatotoxizität führen. Chronische Toxizität ist möglicherweise tödlich; es trat im Allgemeinen nach längerer Anwendung (im Allgemeinen zwei Jahre oder länger) und nach einer Gesamtdosis von mindestens 1,5 Gramm auf. In Studien an Psoriasis-Patienten schien die Hepatotoxizität eine Funktion der kumulativen Gesamtdosis zu sein und schien durch Alkoholismus, Fettleibigkeit, Diabetes und fortgeschrittenes Alter verstärkt zu werden. Eine genaue Inzidenzrate wurde nicht ermittelt; Die Progressionsgeschwindigkeit und Reversibilität der Läsionen ist nicht bekannt. Bei Vorliegen einer Leberschädigung oder eingeschränkter Leberfunktion ist besondere Vorsicht geboten.
Bei Psoriasis sollten in regelmäßigen Abständen Leberfunktionstests, einschließlich Serumalbumin, vor der Dosierung durchgeführt werden, diese sind jedoch angesichts einer sich entwickelnden Fibrose oder Zirrhose oft normal. Diese Läsionen sind möglicherweise nur durch Biopsie nachweisbar. Die übliche Empfehlung besteht darin, 1) vor der Therapie oder kurz nach Beginn der Therapie (2–4 Monate), 2) bei einer kumulativen Gesamtdosis von 1,5 Gramm und 3) nach jeder weiteren Gabe von 1,0 bis 1,5 Gramm eine Leberbiopsie durchzuführen. Eine mittelschwere Fibrose oder eine Zirrhose führt normalerweise zum Absetzen des Arzneimittels. Bei einer leichten Fibrose ist normalerweise eine erneute Biopsie alle 6 Monate erforderlich. Leichtere histologische Befunde wie Fettveränderungen und geringgradige Pfortaderentzündungen kommen vor der Therapie relativ häufig vor. Obwohl diese leichten Veränderungen in der Regel keinen Grund darstellen, eine Methotrexat-Therapie zu vermeiden oder abzubrechen, sollte das Medikament mit Vorsicht angewendet werden.
Bei rheumatoider Arthritis wurden das Alter bei der ersten Anwendung von Methotrexat und die Dauer der Therapie als Risikofaktoren für Hepatotoxizität berichtet; Andere Risikofaktoren, ähnlich denen, die bei Psoriasis beobachtet werden, können bei rheumatoider Arthritis vorhanden sein, wurden jedoch bisher nicht bestätigt. Anhaltende Anomalien bei Leberfunktionstests können dem Auftreten einer Fibrose oder Zirrhose in dieser Population vorausgehen. Es liegen kombinierte Erfahrungsberichte bei 217 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Leberbiopsien sowohl vor als auch während der Behandlung vor (nach einer kumulativen Dosis von mindestens 1,5 g) und bei 714 Patienten mit einer Biopsie nur während der Behandlung. Es gibt 64 (7 %) Fälle von Fibrose und 1 (0,1 %) Fall von Zirrhose. Von den 64 Fällen von Fibrose wurden 60 als mild eingestuft. Die Retikulinfärbung ist empfindlicher für frühe Fibrose und ihre Verwendung kann diese Werte erhöhen. Es ist nicht bekannt, ob eine noch längere Anwendung diese Risiken erhöht.
Bei Patienten, die Methotrexat gegen rheumatoide Arthritis erhalten, sollten zu Studienbeginn und in Abständen von 4 bis 8 Wochen Leberfunktionstests durchgeführt werden. Bei Patienten mit übermäßigem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte, anhaltend abnormalen Ausgangswerten der Leberfunktionstests oder chronischer Hepatitis-B- oder -C-Infektion sollte vor der Behandlung eine Leberbiopsie durchgeführt werden. Während der Therapie sollte eine Leberbiopsie durchgeführt werden, wenn anhaltende Anomalien der Leberfunktionswerte vorliegen oder das Serumalbumin unter den Normalbereich absinkt (bei gut kontrollierter rheumatoider Arthritis).
Wenn die Ergebnisse einer Leberbiopsie leichte Veränderungen zeigen (Roenigk-Grade I, II, IIIa), kann die Behandlung mit Methotrexat fortgesetzt und der Patient gemäß den oben aufgeführten Empfehlungen überwacht werden. Methotrexat sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der anhaltend abnormale Leberfunktionstests aufweist und eine Leberbiopsie ablehnt, oder bei jedem Patienten, dessen Leberbiopsie mittelschwere bis schwere Veränderungen aufweist (Roenigk-Grad IIIb oder IV).
Infektion oder immunologische Zustände: Methotrexat sollte bei Vorliegen einer aktiven Infektion mit äußerster Vorsicht angewendet werden und ist in der Regel bei Patienten mit offensichtlichen oder laborchemischen Hinweisen auf Immunschwächesyndrome kontraindiziert. Die Impfung kann während einer Methotrexat-Therapie unwirksam sein. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird grundsätzlich nicht empfohlen. Es gab Berichte über disseminierte Vaccinia-Infektionen nach einer Pockenimpfung bei Patienten, die eine Methotrexat-Therapie erhielten.
Selten wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet.
Insbesondere potenziell tödliche opportunistische Infektionen Pneumocystis carinii Lungenentzündung kann bei einer Methotrexat-Therapie auftreten. Wenn sich ein Patient mit pulmonalen Symptomen vorstellt, besteht die Möglichkeit von Pneumocystis carinii Eine Lungenentzündung sollte in Betracht gezogen werden.
Pulmonal: Pulmonale Symptome (insbesondere ein trockener, unproduktiver Husten) oder eine unspezifische Pneumonitis, die während der Methotrexat-Therapie auftreten, können auf eine potenziell gefährliche Läsion hinweisen und erfordern eine Unterbrechung der Behandlung und eine sorgfältige Untersuchung. Obwohl klinisch unterschiedlich, zeigt der typische Patient mit Methotrexat-induzierter Lungenerkrankung Fieber, Husten, Atemnot, Hypoxämie und ein Infiltrat im Röntgenbild des Brustkorbs; Eine Infektion (einschließlich Lungenentzündung) muss ausgeschlossen werden. Diese Läsion kann bei allen Dosierungen auftreten.
Nieren: Methotrexat kann Nierenschäden verursachen, die zu akutem Nierenversagen führen können. Die Nephrotoxizität ist hauptsächlich auf die Ausfällung von Methotrexat und 7-Hydroxymethotrexat in den Nierentubuli zurückzuführen. Für eine sichere Verabreichung ist eine genaue Beachtung der Nierenfunktion, einschließlich ausreichender Flüssigkeitszufuhr, Urinalkalisierung und Messung der Methotrexat- und Kreatininspiegel im Serum, unerlässlich.
Haut: Schwere, gelegentlich tödliche dermatologische Reaktionen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliativer Dermatitis, Hautnekrose und Erythema multiforme, wurden bei Kindern und Erwachsenen innerhalb von Tagen nach oraler, intramuskulärer, intravenöser oder intrathekaler Verabreichung von Methotrexat berichtet . Bei Patienten mit neoplastischen und nicht-neoplastischen Erkrankungen wurden Reaktionen nach einmaliger oder mehrfacher, niedriger, mittlerer oder hoher Methotrexat-Dosis beobachtet.
Weitere Vorsichtsmaßnahmen: Methotrexat sollte bei Schwäche mit äußerster Vorsicht angewendet werden.
Methotrexat tritt langsam aus den Kompartimenten des dritten Raums aus (z. B. Pleuraergüsse oder Aszites). Dies führt zu einer verlängerten terminalen Plasmahalbwertszeit und unerwarteter Toxizität. Bei Patienten mit erheblichen Ansammlungen im dritten Raum ist es ratsam, die Flüssigkeit vor der Behandlung zu evakuieren und den Methotrexatspiegel im Plasma zu überwachen.
Psoriasis-Läsionen können durch gleichzeitige Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung verschlimmert werden. Strahlendermatitis und Sonnenbrand können durch die Anwendung von Methotrexat „erinnert“ werden.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
IM ALLGEMEINEN HÄNGEN HÄUFIGKEIT UND SCHWERE AKUTE NEBENWIRKUNGEN VON DER DOSIERUNG UND HÄUFIGKEIT DER ANWENDUNG ZUSAMMEN. Die schwerwiegendsten Reaktionen werden oben unter Organsystemtoxizität im Abschnitt „Vorsichtsmaßnahmen“ besprochen. DIESER ABSCHNITT SOLLTE AUCH ZU Rate gezogen werden, wenn Sie Informationen über unerwünschte Wirkungen von Methotrexat suchen.
Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zählen ulzerative Stomatitis, Leukopenie, Übelkeit und Bauchbeschwerden. Weitere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Unwohlsein, übermäßige Müdigkeit, Schüttelfrost und Fieber, Schwindel und eine verminderte Infektionsresistenz.
Weitere Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Methotrexat berichtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem aufgeführt. In der Onkologie erschweren die Begleitbehandlung und die Grunderkrankung die eindeutige Zuordnung einer Reaktion auf Methotrexat.
Verdauungssystem: Gingivitis, Pharyngitis, Stomatitis, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hämatemesis, Meläna, Magen-Darm-Geschwüre und -Blutungen, Enteritis, Pankreatitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: unterdrückte Hämatopoese, die zu Anämie, aplastischer Anämie, Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie, Lymphadenopathie und lymphoproliferativen Störungen (einschließlich reversibler) führt. Selten wurde über Hypogammaglobulinämie berichtet.
Herz-Kreislauf: Perikarditis, Perikarderguss, Hypotonie und thromboembolische Ereignisse (einschließlich arterieller Thrombose, Hirnthrombose, tiefer Venenthrombose, Netzhautvenenthrombose, Thrombophlebitis und Lungenembolie).
Zentrales NervensystemNach der Verabreichung von Methotrexat traten auch Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, verschwommenes Sehen, vorübergehende Blindheit, Sprachstörungen einschließlich Dysarthrie und Aphasie, Hemiparese, Parese und Krämpfe auf. Nach niedrigen Dosen wurde gelegentlich über vorübergehende subtile kognitive Dysfunktionen, Stimmungsschwankungen, ungewöhnliche Schädelempfindungen, Leukoenzephalopathie oder Enzephalopathie berichtet.
Hepatobiliär: Störungen, Hepatotoxizität, akute Hepatitis, chronische Fibrose und Zirrhose, Abnahme des Serumalbumins, Erhöhung der Leberenzyme.
Infektion: Es liegen Fallberichte über manchmal tödlich verlaufende opportunistische Infektionen bei Patienten vor, die eine Methotrexat-Therapie wegen neoplastischer und nicht-neoplastischer Erkrankungen erhielten. Die Pneumocystis-carinii-Pneumonie war die häufigste opportunistische Infektion. Es gab auch Berichte über Infektionen, Lungenentzündung, Sepsis, Nokardiose, Histoplasmose, Kryptokokkose, Herpes Zoster, H.-simplex-Hepatitis und disseminiertes H.-simplex.
Bewegungsapparat: Stressfraktur.
Augenheilkunde: Konjunktivitis, schwerwiegende visuelle Veränderungen unbekannter Ätiologie.
Lungensystem: Atemwegsfibrose, Atemversagen, interstitielle Pneumonitis; Es wurden Todesfälle gemeldet, und gelegentlich kam es zu einer chronischen interstitiellen obstruktiven Lungenerkrankung.
Haut: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, Pigmentveränderungen, Alopezie, Ekchymose, Teleangiektasie, Akne, Furunkulose, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, Hautgeschwüre und exfoliative Dermatitis.
Urogenitalsystem: schwere Nephropathie oder Nierenversagen, Azotämie, Zystitis, Hämaturie; fehlerhafte Oogenese oder Spermatogenese, vorübergehende Oligospermie, Menstruationsstörung, vaginaler Ausfluss und Gynäkomastie; Unfruchtbarkeit, Abtreibung, fetale Defekte.
Andere seltenere Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Methotrexat oder darauf zurückzuführen, wie Nodulose, Vaskulitis, Arthralgie/Myalgie, Libidoverlust/Impotenz, Diabetes, Osteoporose, plötzlicher Tod, reversible Lymphome, Tumorlysesyndrom, Weichteilnekrose und Osteonekrose. Über anaphylaktoide Reaktionen wurde berichtet.
Nebenwirkungen in doppelblinden Studien zu rheumatoider Arthritis
Die ungefähren Inzidenzen Methotrexat-bedingter (d. h. Placebo-Rate abgezogener) Nebenwirkungen in 12- bis 18-wöchigen Doppelblindstudien an Patienten (n = 128) mit rheumatoider Arthritis, die mit niedrig dosiertem oralem (7,5 bis 15 mg/Woche) pulsierendem Methotrexat behandelt wurden , Sind unten aufgeführt. Praktisch alle dieser Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein. Die Leberhistologie wurde in diesen Kurzzeitstudien nicht untersucht. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN.)
Inzidenz größer als 10 %: Erhöhte Leberfunktionswerte 15 %, Übelkeit/Erbrechen 10 %.
Inzidenz 3 % bis 10 %: Stomatitis, Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100.000/mm).3).
Inzidenz 1 % bis 3 %: Hautausschlag/Juckreiz/Dermatitis, Durchfall, Alopezie, Leukopenie (WBC unter 3000/mm).3), Panzytopenie, Schwindel.
Zwei weitere kontrollierte Studien mit Patienten (n = 680) mit rheumatoider Arthritis, die orale Dosen von 7,5 mg – 15 mg/Woche erhielten, zeigten eine Inzidenz interstitieller Pneumonitis von 1 %. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN.)
Andere weniger häufige Reaktionen waren verringerter Hämatokrit, Kopfschmerzen, Infektionen der oberen Atemwege, Anorexie, Arthralgien, Brustschmerzen, Husten, Dysurie, Augenbeschwerden, Nasenbluten, Fieber, Infektionen, Schwitzen, Tinnitus und vaginaler Ausfluss.
Nebenwirkungen bei Psoriasis
Es gibt keine aktuellen placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Psoriasis. Es gibt zwei Literaturberichte (Roenigk, 1969 und Nyfors, 1978), die große Serien (n=204, 248) von Psoriasis-Patienten beschreiben, die mit Methotrexat behandelt wurden. Die Dosierungen reichten bis zu 25 mg pro Woche und die Behandlung wurde bis zu vier Jahre lang durchgeführt. Mit Ausnahme von Alopezie, Lichtempfindlichkeit und „Brennen von Hautläsionen“ (jeweils 3 % bis 10 %) waren die Nebenwirkungsraten in diesen Berichten denen in den Studien zu rheumatoider Arthritis sehr ähnlich. In seltenen Fällen können schmerzhafte Plaque-Erosionen auftreten.
Nebenwirkungen in JRA-Studien
Die ungefähre Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten mit JRA berichtet wurden, die mit oralen, wöchentlichen Dosen Methotrexat (5 bis 20 mg/m²) behandelt wurden2/Woche oder 0,1 bis 0,65 mg/kg/Woche) waren wie folgt (praktisch alle Patienten erhielten gleichzeitig nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und einige nahmen auch niedrige Dosen von Kortikosteroiden ein): erhöhte Leberfunktionstests, 14 %; Magen-Darm-Reaktionen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), 11 %; Stomatitis, 2 %; Leukopenie, 2 %; Kopfschmerzen: 1,2 %; Alopezie, 0,5 %; Schwindel, 0,2 %; und Hautausschlag, 0,2 %. Allerdings gibt es Erfahrungen mit Dosierungen bis zu 30 mg/m2/Woche in JRA, den veröffentlichten Daten für Dosen über 20 mg/m2/Woche sind zu begrenzt, um verlässliche Schätzungen der Nebenwirkungsraten zu liefern.
Überdosierung
Leucovorin soll die Toxizität verringern und der Wirkung versehentlich verabreichter Überdosierungen von Methotrexat entgegenwirken. Die Verabreichung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich beginnen. Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Methotrexat und der Einleitung von Leucovorin nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin bei der Bekämpfung der Toxizität ab. Die Überwachung der Methotrexatkonzentration im Serum ist für die Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Behandlung mit Leucovorin von entscheidender Bedeutung.
Bei massiver Überdosierung kann eine Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Urins erforderlich sein, um die Ausfällung von Methotrexat und/oder seinen Metaboliten in den Nierentubuli zu verhindern. Im Allgemeinen wurde weder gezeigt, dass Hämodialyse noch Peritonealdialyse die Methotrexat-Ausscheidung verbessern. Allerdings wurde über eine wirksame Clearance von Methotrexat bei akuter, intermittierender Hämodialyse unter Verwendung eines High-Flux-Dialysators berichtet (Wall, SM et al: Bin J Niere Dis 28(6): 846-854, 1996).
Nach der Markteinführung kam es im Allgemeinen bei oraler und intrathekaler Verabreichung zu einer Überdosierung von Methotrexat, obwohl auch über intravenöse und intramuskuläre Überdosierungen berichtet wurde.
Berichte über eine orale Überdosierung deuten häufig auf eine versehentliche tägliche statt wöchentliche Verabreichung (Einzel- oder Teildosen) hin. Zu den Symptomen, die häufig nach einer oralen Überdosierung auftreten, gehören die Symptome und Anzeichen, die bei pharmakologischen Dosen auftreten, insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Zum Beispiel Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkssuppression, Mukositis, Stomatitis, orale Geschwüre, Übelkeit, Erbrechen, Magen-Darm-Geschwüre, Magen-Darm-Blutungen. In einigen Fällen wurden keine Symptome gemeldet. Es liegen Berichte über Todesfälle infolge einer Überdosierung vor. In diesen Fällen wurden auch Ereignisse wie Sepsis oder septischer Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.
Dosierung und Verabreichung von Rheumatrex
Neoplastische Erkrankungen
Wenn niedrige Dosen verabreicht werden, wird oft die orale Verabreichung in Tablettenform bevorzugt, da die Resorption schnell erfolgt und wirksame Serumspiegel erreicht werden.
Choriokarzinom und ähnliche trophoblastische Erkrankungen: Methotrexat wird über einen Zeitraum von fünf Tagen in Dosen von 15 bis 30 mg täglich oral oder intramuskulär verabreicht. Solche Kurse werden in der Regel je nach Bedarf drei- bis fünfmal wiederholt, wobei zwischen den Kursen Ruhepausen von einer oder mehreren Wochen eingelegt werden, bis alle auftretenden toxischen Symptome nachlassen. Die Wirksamkeit der Therapie wird in der Regel durch eine 24-Stunden-quantitative Analyse des Choriongonadotropins (hCG) im Urin beurteilt, die in der Regel nach dem dritten oder vierten Zyklus auf den Normalwert oder weniger als 50 IE/24 Stunden zurückgehen sollte und in der Regel von einer messbaren vollständigen Auflösung gefolgt werden sollte Läsionen in 4 bis 6 Wochen. Normalerweise werden ein bis zwei Behandlungszyklen mit Methotrexat nach der Normalisierung des hCG empfohlen. Vor jeder Einnahme des Arzneimittels ist eine sorgfältige klinische Beurteilung unerlässlich. Eine zyklische Kombinationstherapie von Methotrexat mit anderen Antitumormitteln hat sich als nützlich erwiesen.
Da ein Blasenmole einem Choriokarzinom vorausgehen kann, wird eine prophylaktische Chemotherapie mit Methotrexat empfohlen.
Das Chorioadenom destruens gilt als invasive Form der Blasenmole. Methotrexat wird bei diesen Krankheitszuständen in ähnlichen Dosierungen verabreicht wie bei Choriokarzinomen.
Leukämie: Akute lymphoblastische Leukämie bei pädiatrischen Patienten und jungen Jugendlichen spricht am besten auf die heutige Chemotherapie an. Bei jungen Erwachsenen und älteren Patienten ist eine klinische Remission schwieriger zu erreichen und ein früher Rückfall kommt häufiger vor.
Methotrexat allein oder in Kombination mit Steroiden wurde zunächst zur Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen Leukämien eingesetzt. In jüngerer Zeit scheint eine Kortikosteroidtherapie in Kombination mit anderen Antileukämika oder in zyklischen Kombinationen einschließlich Methotrexat schnelle und wirksame Remissionen hervorzurufen. Bei Anwendung zur Einleitung Methotrexat in Dosen von 3,3 mg/m2 in Kombination mit 60 mg/m2 Die tägliche Verabreichung von Prednison führte bei 50 % der behandelten Patienten zu Remissionen, normalerweise innerhalb eines Zeitraums von 4 bis 6 Wochen. Methotrexat scheint in Kombination mit anderen Wirkstoffen das Mittel der Wahl zu sein, um die Aufrechterhaltung medikamenteninduzierter Remissionen sicherzustellen. Wenn eine Remission erreicht ist und die unterstützende Behandlung zu einer allgemeinen klinischen Besserung geführt hat, wird die Erhaltungstherapie wie folgt eingeleitet: Methotrexat wird zweimal wöchentlich entweder oral oder intramuskulär in wöchentlichen Gesamtdosen von 30 mg/m verabreicht2. Es wurde auch alle 14 Tage in Dosen von 2,5 mg/kg intravenös verabreicht. Wenn es zu einem Rückfall kommt, kann die Remission in der Regel durch Wiederholen des anfänglichen Induktionsschemas erneut eingeleitet werden.
Für die Induktions- und Erhaltungstherapie bei akuter lymphoblastischer Leukämie wurden verschiedene Kombinationschemotherapieschemata eingesetzt. Der Arzt sollte mit den neuen Fortschritten in der antileukämischen Therapie vertraut sein.
Lymphome: Beim Burkitt-Tumor im Stadium I–II hat Methotrexat in einigen Fällen zu längeren Remissionen geführt. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 bis 25 mg/Tag oral über 4 bis 8 Tage. Im Stadium III wird Methotrexat üblicherweise gleichzeitig mit anderen Antitumormitteln verabreicht. Die Behandlung in allen Stadien besteht in der Regel aus mehreren Behandlungszyklen mit dazwischenliegenden Pausen von 7 bis 10 Tagen. Lymphosarkome im Stadium III können auf eine kombinierte medikamentöse Therapie mit Methotrexat in Dosen von 0,625 bis 2,5 mg/kg täglich ansprechen.
Mycosis Fungoides (kutanes T-Zell-Lymphom): Die Therapie mit Methotrexat als Einzelwirkstoff scheint bei bis zu 50 % der behandelten Patienten klinische Reaktionen hervorzurufen. Die Dosierung im Frühstadium beträgt normalerweise 5 bis 50 mg einmal wöchentlich. Die Dosisreduktion oder das Absetzen richtet sich nach der Reaktion des Patienten und der hämatologischen Überwachung. Methotrexat wurde auch zweimal wöchentlich in Dosen zwischen 15 und 37,5 mg an Patienten verabreicht, die auf die wöchentliche Therapie schlecht ansprachen.
Psoriasis, rheumatoide Arthritis und juvenile rheumatoide Arthritis
Rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen: Empfohlene Anfangsdosierungspläne
- Einzelne orale Dosen von 7,5 mg einmal wöchentlich.
- Aufgeteilte orale Dosen von 2,5 mg in 12-Stunden-Intervallen auf 3 Dosen, die einmal wöchentlich als Kur verabreicht werden
Polyartikuläre juvenile rheumatoide Arthritis: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/m2 einmal wöchentlich gegeben.
Bei RA im Erwachsenenalter oder bei polyartikulärem Verlauf können die JRA-Dosierungen schrittweise angepasst werden, um eine optimale Reaktion zu erzielen. Begrenzte Erfahrungen zeigen einen signifikanten Anstieg der Häufigkeit und Schwere schwerwiegender toxischer Reaktionen, insbesondere der Knochenmarkssuppression, bei Dosen über 20 mg/Woche bei Erwachsenen. Allerdings liegen Erfahrungen mit Dosen bis zu 30 mg/m vor2/Woche bei Kindern gibt es zu wenige veröffentlichte Daten, um beurteilen zu können, wie Dosen über 20 mg/m wirken2/Woche könnte das Risiko einer schwerwiegenden Toxizität bei Kindern beeinträchtigen. Die Erfahrung lässt jedoch darauf schließen, dass Kinder 20 bis 30 mg/m erhalten2/Woche (0,65 bis 1,0 mg/kg/Woche) kann zu einer besseren Absorption und weniger gastrointestinalen Nebenwirkungen führen, wenn Methotrexat entweder intramuskulär oder subkutan verabreicht wird.
Das therapeutische Ansprechen beginnt in der Regel innerhalb von 3 bis 6 Wochen und die Besserung kann für weitere 12 Wochen oder länger anhalten.
Die optimale Therapiedauer ist unbekannt. Begrenzte Daten aus Langzeitstudien an Erwachsenen weisen darauf hin, dass die anfängliche klinische Verbesserung bei fortgesetzter Therapie mindestens zwei Jahre lang anhält. Wenn Methotrexat abgesetzt wird, verschlimmert sich die Arthritis normalerweise innerhalb von 3 bis 6 Wochen.
Der Patient sollte umfassend über die damit verbundenen Risiken aufgeklärt werden und unter ständiger ärztlicher Aufsicht stehen. (Sehen Informationen für Patienten unter VORSICHTSMASSNAHMEN.) Die Beurteilung der hämatologischen, hepatischen, renalen und pulmonalen Funktion sollte durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labortests vor Beginn, in regelmäßigen Abständen während und vor Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie erfolgen. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN.) Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um während der Methotrexat-Therapie eine Empfängnis zu vermeiden. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Und KONTRAINDIKATIONEN.)
Eine wöchentliche Therapie mit RHEUMATREX kann eingeleitet werden® Methotrexat-Tabletten, USP, 2,5-mg-Dosispackungen, die für die Verabreichung von Dosen über einen Bereich von 5 mg bis 20 mg als wöchentliche Einzeldosis ausgelegt sind. Die Dosispackungen werden nicht für die Verabreichung von Methotrexat in wöchentlichen Dosen von mehr als 20 mg empfohlen. Alle Zeitpläne sollten kontinuierlich auf den einzelnen Patienten zugeschnitten werden. Vor dem regulären Dosierungsplan kann eine erste Testdosis verabreicht werden, um eine extreme Empfindlichkeit gegenüber Nebenwirkungen festzustellen. (Sehen NEBENWIRKUNGEN.) Die maximale Myelosuppression tritt normalerweise nach sieben bis zehn Tagen auf.
Psoriasis: Empfohlene Anfangsdosispläne
- Wöchentlicher oraler, intramuskulärer oder intravenöser Dosierungsplan: 10 bis 25 mg pro Woche, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht ist.
- Geteilter oraler Dosisplan: 2,5 mg in 12-Stunden-Intervallen für drei Dosen.
Die Dosierungen in jedem Zeitplan können schrittweise angepasst werden, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erzielen; 30 mg/Woche sollten normalerweise nicht überschritten werden.
Sobald ein optimales klinisches Ansprechen erreicht wurde, sollte jeder Dosierungsplan auf die geringstmögliche Arzneimittelmenge und die längstmögliche Ruhezeit reduziert werden. Der Einsatz von Methotrexat kann die Rückkehr zur konventionellen topischen Therapie ermöglichen, was gefördert werden sollte.
HANDHABUNG UND ENTSORGUNG
Es sollten Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung von Krebsmedikamenten in Betracht gezogen werden. Zu diesem Thema wurden mehrere Leitlinien veröffentlicht.1-5 Es besteht keine allgemeine Einigkeit darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.
Wie wird Rheumatrex verabreicht?
Oral:
Beschreibung
Methotrexat-Tabletten, USP, enthalten eine Menge Methotrexat-Natrium, die 2,5 mg Methotrexat entspricht, und sind runde, konvexe, gelbe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung „M“ über der Bruchkerbe und „1“ darunter.
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| NDC 67253-580-42 – | RHEUMATREX® Methotrexat-Tabletten, USP-Dosispackung – 4 Karten mit jeweils zwei 2,5-mg-Tabletten, also 5 mg pro Woche. |
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Bei 20–25 °C (68–77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature]. Vor Licht schützen.
Verweise
- Kontrolle der beruflichen Exposition gegenüber gefährlichen Drogen (OSHA Work-Practice Guidelines). Am J Health Syst Pharm 1996: 53: 1669–1685.
- Nationale Studienkommission zur zytotoxischen Exposition – Empfehlungen zum Umgang mit zytotoxischen Stoffen. Erhältlich bei Louis P. Jeffrey, Sc D, Vorsitzender der National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.
- Clinical Oncological Society of Australia: Richtlinien und Empfehlungen für den sicheren Umgang mit antineoplastischen Wirkstoffen. Med J Australien 1983; 1:426-428.
- Jones RB, et al. Sicherer Umgang mit Chemotherapeutika: Ein Bericht des Mount Sinai Medical Center. CA – Ein Krebsjournal für Kliniker Sept./Okt. 1983; 258-263.
- Technisches Hilfsbulletin der American Society of Hospital Pharmacists zum Umgang mit zytotoxischen und gefährlichen Arzneimitteln. Am J Hosp Pharm 1990; 47:1033-1049.
Hergestellt für:
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Überarbeitet: Januar/2016 |
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Rheumatrex® DOSE PACK®
(METHOTREXAT-TABLETTEN, USP)
NDC 67253-580-46
Jede Tablette enthält eine Menge Methotrexat-Natrium, die 2,5 mg Methotrexat entspricht
15 mg pro Woche (6 Tabletten)
eine Woche Therapie
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VORSICHT: DIES IST EIN WIRKSAMES MEDIKAMENT. Befolgen Sie genau den vorgeschriebenen Zeitplan, um das Risiko potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen zu vermeiden.
DOSIERUNG: Siehe Rezeptetikett.
Nur Rx
Bei 20° – 25°C (68° – 77°F) lagern.
[See USP Controlled Room Temperature.]VOR LICHT SCHÜTZEN.
Hergestellt für: DAVA Pharmaceuticals, Inc., Fort Lee, NJ 07024, USA
Von: Excella GmbHFeucht, Deutschland
Rev. 07/09
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4×6 Tabletten NDC 67253-580-46
Rheumatrex® DOSE PACK®
(METHOTREXAT-TABLETTEN, USP)
Jede Tablette enthält eine Menge Methotrexat-Natrium, die 2,5 mg Methotrexat entspricht
15 mg pro Woche (6 Tabletten)
4-Wochen-Dosispackung
VORSICHT: DIES IST EIN WIRKSAMES MEDIKAMENT. Befolgen Sie genau den vorgeschriebenen Zeitplan, um das Risiko potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen zu vermeiden.
Nur Rx
Bei 20° – 25°C (68° – 77°F) lagern.
[See USP Controlled Room Temperature.]VOR LICHT SCHÜTZEN.
Hergestellt für: DAVA Pharmaceuticals, Inc., Fort Lee, NJ 07024, USA
Von: Excella GmbHFeucht, Deutschland
Rev. 07/09
APOTHEKER: Siehe beigefügtes Rundschreiben.
Platzieren Sie hier das Rezeptetikett.
Das Etikett sollte lauten:
Entweder:
Nehmen Sie 6 Tabletten als Einzeldosis ein. Gleiche Zeit, gleicher Tag, jede Woche.
oder:
Nehmen Sie alle Tabletten auf der Karte innerhalb von 24 Stunden am selben Wochentag ein, wie vom Arzt verordnet.
| RHEUMATREX-DOSIERPACKUNG Methotrexat-Tablette |
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| Etikettierer – Par Pharmaceutical (172202025) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Excella GmbH | 329809800 | ANALYSE(67253-580), API-HERSTELLUNG(67253-580), HERSTELLUNG(67253-580), PACK(67253-580) | |
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