Zevalin
Verschreibungsinformationen für Zevalin
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von ZEVALIN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ZEVALIN an.
ZEVALIN® (Ibritumomab Tiuxetan) Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2002
WARNUNG: SCHWERE INFUSIONSREAKTIONEN, ANHALTENDE UND SCHWERE ZYTOPENIEN sowie SCHWERE HAUT- UND MUKOKUTANREAKTIONEN
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen
- Innerhalb von 24 Stunden nach der Rituximab-Infusion können schwerwiegende Infusionsreaktionen auftreten, von denen einige tödlich sind. (5.1)
- Bei den meisten Patienten treten anhaltende und schwere Zytopenien auf. (5.2)
- Schwere kutane und mukokutane Reaktionen, einige davon tödlich, wurden im Zusammenhang mit der Zevalin-Therapie berichtet. (5.3, 6.2)
- Überschreiten Sie nicht 32 mCi (1184 MBq) Y-90 Zevalin. (2.2)
Indikationen und Anwendung für Zevalin
Zevalin ist ein gegen CD20 gerichteter radiotherapeutischer Antikörper, der als Teil des Zevalin-Therapieschemas zur Behandlung erwachsener Patienten mit folgenden Erkrankungen verabreicht wird:
- rezidiviertes oder refraktäres, niedriggradiges oder follikuläres B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) (1.1).
- zuvor unbehandeltes follikuläres NHL, die teilweise oder vollständig auf eine Erstlinien-Chemotherapie ansprechen (1.2).
Dosierung und Verabreichung von Zevalin
- Tag 1: Rituximab 250 mg/m² verabreichen2 intravenöse Infusion. (2.2)
- Tag 7, 8 oder 9:
- Verabreichen Sie Rituximab 250 mg/m2 intravenöse Infusion. (2.2)
- Wenn Blutplättchen mindestens 150.000/mm3: Innerhalb von 4 Stunden nach der Rituximab-Infusion 0,4 mCi/kg (14,8 MBq pro kg) Y-90 Zevalin als intravenöse Infusion verabreichen.
- Bei Thrombozyten 100.000 bis 149.000/mm3 bei rezidivierten oder refraktären Patienten: Innerhalb von 4 Stunden nach der Rituximab-Infusion 0,3 mCi/kg (11,1 MBq pro kg) Y-90 Zevalin als intravenöse Infusion verabreichen.
Darreichungsformen und Stärken
- Injektion: 3,2 mg pro 2 ml in einer Einzeldosis-Durchstechflasche. (3)
Kontraindikationen
Keiner. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Schwerwiegende Infusionsreaktionen: Rituximab und Y-90 Zevalin sofort absetzen. (5.1, 6.1)
- Längere und schwere Zytopenien: Verabreichen Sie Zevalin nicht an Patienten mit ≥ 25 % Lymphom-Mark-Befall oder eingeschränkter Knochenmark-Reserve. (5.2, 6.1)
- Schwere Haut- und Schleimhautreaktionen: Brechen Sie die Rituximab- und Zevalin-Infusionen ab, wenn bei Patienten schwere Haut- oder Schleimhautreaktionen auftreten. (5.3, 6.2)
- Entwicklung von Leukämie und myelodysplastischem Syndrom: Überwachen Sie Patienten auf hämatologische Toxizität, einschließlich sekundärer bösartiger Erkrankungen. (5.4, 6.1)
- Extravasation: Auf Extravasation achten und gegebenenfalls die Infusion abbrechen. Setzen Sie die Infusion an einem anderen Glied fort. (5.5, 6.2)
- Immunisierung: Verabreichen Sie Patienten, die kürzlich Zevalin erhalten haben, keine Lebendimpfstoffe. (5.6)
- Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie die Patienten über mögliche Risiken für den Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung. (5.8, 8.1, 8.3)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen ( > 10 %) in klinischen Studien waren: Zytopenien, Müdigkeit, Nasopharyngitis, Übelkeit, Bauchschmerzen, Asthenie, Husten, Durchfall und Fieber. (6)
Um VERMÄCHTLICHE NEBENWIRKUNGEN zu melden, wenden Sie sich an Acrotech Biopharma Inc. unter 1-866-298-8433 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Überwachen Sie Patienten, die Medikamente erhalten, die die Thrombozytenfunktion oder die Blutgerinnung beeinträchtigen, häufiger auf Thrombozytopenie. (7)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Frauen wird davon abgeraten zu stillen. (8.2)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 4/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: SCHWERE INFUSIONSREAKTIONEN, ANHALTENDE UND SCHWERE ZYTOPENIEN sowie SCHWERE HAUT- UND MUKOKUTANREAKTIONEN
Schwerwiegende Infusionsreaktionen: Innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion von Rituximab, einem wesentlichen Bestandteil des Zevalin-Therapieschemas, kam es zu Todesfällen. Diese Todesfälle waren mit Hypoxie, Lungeninfiltraten, akutem Atemnotsyndrom, Myokardinfarkt, Kammerflimmern oder kardiogenem Schock verbunden. Die meisten Todesfälle (80 %) ereigneten sich bei der ersten Rituximab-Infusion [see Warnings and Precautions (5.1) and Adverse Reactions (6.1)]. Unterbrechen Sie die Rituximab- und Y-90-Zevalin-Infusionen bei Patienten, die schwere Infusionsreaktionen entwickeln.
Anhaltende und schwere Zytopenien: Die Verabreichung von Y-90 Zevalin führt bei den meisten Patienten zu schweren und anhaltenden Zytopenien. Verabreichen Sie Y-90 Zevalin nicht an Patienten mit ≥ 25 % Lymphom-Mark-Befall und/oder eingeschränkter Knochenmark-Reserve [see Warnings and Precautions (5.2) and Adverse Reactions (6.1)].
Schwere Haut- und Schleimhautreaktionen: Bei der Zevalin-Therapie können schwere Haut- und Schleimhautreaktionen auftreten, einige davon mit tödlichem Ausgang. Unterbrechen Sie die Rituximab- und Y-90-Zevalin-Infusionen bei Patienten, bei denen schwere Haut- oder Schleimhautreaktionen auftreten [see Warnings and Precautions (5.3) and Adverse Reactions (6.2)].
Dosierung: Die Dosis von Y-90 Zevalin sollte 32 mCi (1184 MBq) nicht überschreiten. [see Dosage and Administration (2.2)].
1. Indikationen und Anwendung von Zevalin
1.1 Rezidiviertes oder refraktäres, niedriggradiges oder follikuläres NHL
Zevalin ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, niedriggradigem oder follikulärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) indiziert.
1.2 Zuvor unbehandeltes follikuläres NHL
Zevalin ist für die Behandlung von zuvor unbehandeltem follikulärem NHL bei erwachsenen Patienten indiziert, die teilweise oder vollständig auf eine Erstlinien-Chemotherapie ansprechen.
2. Dosierung und Verabreichung von Zevalin
2.1 Empfohlener Dosierungsplan
- Verabreichen Sie das Zevalin-Therapieschema wie unten beschrieben.
- Beginnen Sie mit der Zevalin-Therapie, nachdem sich die Thrombozytenzahl auf 150.000/mm erholt hat3 oder länger als mindestens 6 Wochen, jedoch nicht länger als 12 Wochen, nach der letzten Dosis der Erstlinien-Chemotherapie.
- Verabreichen Sie Rituximab/Zevalin nur in Einrichtungen, in denen sofortiger Zugang zu Wiederbelebungsmaßnahmen besteht.
Übersicht über den Dosierungsplan
2.2 Dosierung und Verabreichung des Zevalin-Therapieschemas
Tag 1:
- Prämedikation mit Paracetamol 650 mg oral und Diphenhydramin 50 mg oral vor der Rituximab-Infusion.
- Verabreichen Sie Rituximab 250 mg/m2 intravenös mit einer anfänglichen Rate von 50 mg/h. Wenn keine Infusionsreaktionen auftreten, erhöhen Sie die Infusionsrate alle 30 Minuten in Schritten von 50 mg/h auf maximal 400 mg/h. Mischen oder verdünnen Sie Rituximab nicht mit anderen Arzneimitteln.
- Bei schwerwiegenden Infusionsreaktionen ist die Rituximab-Infusion sofort abzubrechen und die Zevalin-Therapie abzubrechen [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.1)].
- Verlangsamen oder unterbrechen Sie die Rituximab-Infusion vorübergehend, um weniger schwere Infusionsreaktionen zu erzielen. Wenn sich die Symptome bessern, setzen Sie die Infusion mit der Hälfte der vorherigen Rate fort.
Tag 7, 8 oder 9:
- Prämedikation mit Paracetamol 650 mg oral und Diphenhydramin 50 mg oral vor der Rituximab-Infusion.
- Verabreichen Sie Rituximab 250 mg/m2 intravenös mit einer anfänglichen Rate von 100 mg/h. Erhöhen Sie die Rate je nach Verträglichkeit in Schritten von 100 mg/h in 30-Minuten-Intervallen auf maximal 400 mg/h. Wenn während der Rituximab-Infusion am ersten Tag der Behandlung Infusionsreaktionen auftraten, verabreichen Sie Rituximab mit einer anfänglichen Rate von 50 mg/h und steigern Sie die Infusionsrate in Schritten von 50 mg/h alle 30 Minuten auf maximal 400 mg/h.
- Verabreichen Sie die Y-90-Zevalin-Injektion über eine frei fließende intravenöse Leitung innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der Rituximab-Infusion. Verwenden Sie zwischen der Spritze und dem Infusionsanschluss einen 0,22-Mikron-Inline-Filter mit geringer Proteinbindung. Spülen Sie den Schlauch nach der Infusion mit mindestens 10 ml normaler Kochsalzlösung.
- Wenn die Thrombozytenzahl mindestens 150.000/mm beträgt3verabreichen Sie Y-90 Zevalin über 10 Minuten als intravenöse Infusion mit einer Dosis von 0,4 mCi Y-90 pro kg (14,8 MBq pro kg) tatsächlichem Körpergewicht.
- Bei einer Thrombozytenzahl von 100.000 bis 149.000/mm3Bei rezidivierten oder refraktären Patienten verabreichen Sie Y-90 Zevalin über 10 Minuten als intravenöse Infusion mit einer Dosis von 0,3 mCi Y-90 pro kg (11,1 MBq pro kg) tatsächlichem Körpergewicht.
- Verabreichen Sie nicht mehr als 32 mCi (1184 MBq) Y-90 Zevalin-Dosis, unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.
- Überwachen Sie die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Extravasation während der Infusion von Y-90 Zevalin. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, unterbrechen Sie die Infusion sofort und beginnen Sie mit der Infusion an einem anderen Glied [see Warnings and Precautions (5.5)].
2.3 Anweisungen zur Zubereitung radioaktiv markierter Y-90-Zevalin-Dosen
Für die Zubereitung von Yttrium-90 (Y-90) Zevalin ist ein deutlich gekennzeichnetes Kit erforderlich. Befolgen Sie die detaillierten Anweisungen zur Herstellung von radioaktiv markiertem Zevalin [see Dosage and Administration (2.4)].
Erforderliche Materialien, die nicht im Kit enthalten sind:
- Sterile Yttrium-90-Chlorid-Lösung
- Drei sterile 1-ml-Kunststoffspritzen
- Eine sterile 3-ml-Kunststoffspritze
- Zwei sterile 10-ml-Kunststoffspritzen mit 18-20-G-Nadeln
- ITLC-Kieselgelstreifen
- 0,9 % wässrige Natriumchloridlösung als Chromatographielösungsmittel
- Entwicklungskammer für die Chromatographie
- Geeignetes Radioaktivitätszählgerät
- Filter, 0,22 Mikrometer, geringe Proteinbindung
- Passende Acrylabschirmung für Reaktionsfläschchen und Spritze für Y-90
Methode:
- Lassen Sie den Inhalt des gekühlten Y-90-Zevalin-Kits (Zevalin-Fläschchen, 50-mM-Natriumacetat-Fläschchen und Formulierungspuffer-Fläschchen) Raumtemperatur erreichen.
- Stellen Sie das leere Reaktionsgefäß in einen geeigneten Acrylschutz.
- Bestimmen Sie die Menge jeder benötigten Komponente:
- Berechnen Sie das Volumen von Y-90-Chlorid, das 40 mCi entspricht, basierend auf der Aktivitätskonzentration des Y-90-Chlorid-Vorrats.
- Das benötigte Volumen der 50 mM Natriumacetatlösung beträgt das 1,2-fache des in Schritt 3.a oben ermittelten Volumens der Y-90-Chloridlösung.
- Berechnen Sie das Volumen des Formulierungspuffers, das erforderlich ist, um den Inhalt des Reaktionsfläschchens auf ein Endvolumen von 10 ml zu bringen.
- Übertragen Sie das berechnete Volumen von 50 mM Natriumacetat in das leere Reaktionsgefäß. Beschichten Sie die gesamte Innenfläche des Reaktionsgefäßes durch vorsichtiges Umdrehen oder Rollen.
- Übertragen Sie 40 mCi Y-90-Chlorid mit einer Spritze mit Acrylschutz in das Reaktionsgefäß. Mischen Sie die beiden Lösungen durch vorsichtiges Umdrehen oder Rollen.
- Übertragen Sie 1,3 ml Zevalin (Ibritumomab Tiuxetan) in das Reaktionsfläschchen. Schütteln oder bewegen Sie den Inhalt der Durchstechflasche nicht.
- Lassen Sie die Markierungsreaktion 5 Minuten lang bei Raumtemperatur ablaufen. Eine kürzere oder längere Reaktionszeit kann das Endprodukt negativ beeinflussen.
- Sofort Übertragen Sie nach der 5-minütigen Inkubationszeit das berechnete Volumen des Formulierungspuffers aus Schritt 3.c. zum Reaktionsgefäß. Geben Sie den Formulierungspuffer vorsichtig entlang der Seite des Reaktionsgefäßes hinzu. Ziehen Sie bei Bedarf ein gleiches Luftvolumen ab, um den Druck zu normalisieren.
- Messen Sie die Gesamtaktivität des Endprodukts mit einem Radioaktivitätskalibrierungssystem, das für die Messung von Y-90 geeignet ist.
- Notieren Sie mithilfe der mitgelieferten Etiketten das Datum und die Uhrzeit der Zubereitung, die Gesamtaktivität und das Gesamtvolumen sowie das Datum und die Uhrzeit des Verfallsdatums und kleben Sie diese Etiketten auf den abgeschirmten Behälter des Reaktionsfläschchens.
- Patientendosis: Berechnen Sie das Volumen, das für eine Y-90-Zevalin-Dosis erforderlich ist [see Dosage and Administration (2.2)]. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen aus dem Reaktionsgefäß. Testen Sie die Spritze im Dosiskalibrator, der für die Messung von Y-90 geeignet ist. Die gemessene Dosis muss innerhalb von 10 % der verschriebenen Dosis von Y-90 Zevalin liegen und darf 32 mCi (1184 MBq) nicht überschreiten. Notieren Sie mithilfe der mitgelieferten Etiketten die Patientenkennung, die Gesamtaktivität und das Gesamtvolumen sowie Datum und Uhrzeit des Verfallsdatums und kleben Sie diese Etiketten auf die Spritze und den abgeschirmten Einheitsdosisbehälter.
- Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit [see Dosage and Administration (2.4)].
- Lagern Sie Yttrium-90 Zevalin bis zur Verwendung bei 2–8 °C (36–46 °F) und verabreichen Sie es innerhalb von 8 Stunden nach der radioaktiven Markierung. Untersuchen Sie unmittelbar vor der Verabreichung die Spritze und ihren Inhalt mit einem für die Messung von Y-90 geeigneten Radioaktivitätskalibrierungssystem.
2.4 Verfahren zur Bestimmung der radiochemischen Reinheit
Verwenden Sie die folgenden Verfahren zur radioaktiven Markierung von Y-90 Zevalin:
- Geben Sie einen kleinen Tropfen Y-90 Zevalin auf den Ursprung eines ITLC-Kieselgelstreifens.
- Legen Sie den ITLC-Kieselgelstreifen mit dem Ursprung unten und der Lösungsmittelfront oben in eine Chromatographiekammer. Lassen Sie das Lösungsmittel (0,9 % NaCl) mindestens 5 cm über die Unterseite des Streifens wandern. Nehmen Sie den Streifen aus der Kammer und schneiden Sie ihn in zwei Hälften. Zählen Sie jede Hälfte des ITLC-Kieselgelstreifens eine Minute lang (CPM) mit einem geeigneten Zählgerät.
- Berechnen Sie den RCP-Prozentsatz wie folgt:
- Wiederholen Sie das ITLC-Verfahren, wenn die radiochemische Reinheit <95 % beträgt. Wenn wiederholte Tests bestätigen, dass die radiochemische Reinheit <95 % beträgt, verabreichen Sie nicht die Y-90-Zevalin-Dosis.
2.5 Strahlungsdosimetrie
Während klinischer Studien mit Zevalin wurden Schätzungen der strahlenabsorbierten Dosen für Y-90 Zevalin anhand sequenzieller Ganzkörperbilder und des Softwareprogramms MIRDOSE 3 durchgeführt. Die geschätzten absorbierten Strahlungsdosen für Organe und Knochenmark im Rahmen des Zevalin-Therapieschemas sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Schätzungen der absorbierten Dosis für den unteren Dickdarm, den oberen Dickdarm und den Dünndarm wurden gegenüber der Standardausgabe von MIRDOSE 3 geändert, um dies zu berücksichtigen für die Annahme, dass die Aktivität eher innerhalb der Darmwand als im Darminhalt stattfindet.
|
* interessierende Organregion † interessierende Kreuzbeinregion ‡ interessierende Ganzkörperregion |
||
| Organ |
Y-90 Zevalin cGy /mCi (mGy/MBq) |
|
|
Median |
Reichweite |
|
|
Milz* |
34,78 (9,4) |
6,66 – 74,00 (1,8 – 20,0) |
|
Leber* |
17,76 (4,8) |
10,73 – 29,97 (2,9 – 8,1) |
|
Untere Dickdarmwand* |
17,39 (4,7) |
11,47 – 30,34 (3,1 – 8,2) |
|
Obere Dickdarmwand* |
13,32 (3,6) |
7,40 – 24,79 (2,0 – 6,7) |
|
Herzwand* |
10,73 (2,9) |
5,55 – 11,84 (1,5 – 3,2) |
|
Lunge* |
7,4 (2) |
4,44 – 12,58 (1,2 – 3,4) |
|
Hoden* |
5,55 (1,5) |
3,70 – 15,91 (1,0 – 4,3) |
|
Dünndarm* |
5,18 (1,4) |
2,96 – 7,77 (0,8 – 2,1) |
|
Rotes Mark† |
4,81 (1,3) |
2,22 – 6,66 (0,6 – 1,8) |
|
Harnblasenwand‡ |
3,33 (0,9) |
2,59 – 4,81 (0,7 – 1,3) |
|
Knochenoberflächen† |
3,33 (0,9) |
1,85 – 4,44 (0,5 – 1,2) |
|
Ganzkörper‡ |
1,85 (0,5) |
1,48 – 2,59 (0,4 – 0,7) |
|
Eierstöcke‡ |
1,48 (0,4) |
1,11 – 1,85 (0,3 – 0,5) |
|
Gebärmutter‡ |
1,48 (0,4) |
1,11 – 1,85 (0,3 – 0,5) |
|
Nebennieren‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Gehirn‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Brüste‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Gallenblasenwand‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Muskel‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Pankreas‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Haut‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Magen‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Thymusdrüse‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Schilddrüse‡ |
1,11 (0,3) |
0,74 – 1,85 (0,2 – 0,5) |
|
Nieren* |
0,37 (0,1) |
0,00 – 1,11 (0,0 – 0,3) |
3. Darreichungsformen und Stärken
Injektion: 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan pro 2 ml als klare, farblose Lösung, die durchscheinende Partikel enthalten kann, in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.
4. Kontraindikationen
Keiner.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Schwerwiegende Infusionsreaktionen
Rituximab kann allein oder als Bestandteil des Zevalin-Therapieschemas schwere, auch tödliche Infusionsreaktionen hervorrufen. Diese Reaktionen treten typischerweise während der ersten Rituximab-Infusion auf und treten erst nach 30 bis 120 Minuten auf. Anzeichen und Symptome schwerer Infusionsreaktionen können Urtikaria, Hypotonie, Angioödem, Hypoxie, Bronchospasmus, Lungeninfiltrate, akutes Atemnotsyndrom, Myokardinfarkt, Kammerflimmern und kardiogener Schock sein. Verlangsamen oder unterbrechen Sie die Rituximab-Infusion vorübergehend, um weniger schwere Infusionsreaktionen zu erzielen. Bei schweren Infusionsreaktionen ist die Verabreichung von Rituximab und Y-90 Zevalin sofort abzubrechen. Verabreichen Sie Rituximab/Zevalin nur in Einrichtungen, in denen sofortiger Zugang zu Wiederbelebungsmaßnahmen besteht [see Boxed Warning and Dosage and Administration (2.2)]. Siehe auch Verschreibungsinformationen für Rituximab.
5.2 Anhaltende und schwere Zytopenien
Zytopenien mit verzögertem Beginn und längerer Dauer, von denen einige durch Blutungen und schwere Infektionen kompliziert werden, sind die häufigsten schweren Nebenwirkungen der Zevalin-Therapie. Bei Anwendung gemäß den empfohlenen Dosen ist die Häufigkeit schwerer Thrombozytopenie und Neutropenie bei Patienten mit leichter Ausgangsthrombozytopenie (≥ 100.000, aber ≤ 149.000/mm3) höher3) im Vergleich zu Patienten mit normalen Thrombozytenzahlen vor der Behandlung. Es können schwere Zytopenien auftreten, die länger als 12 Wochen nach der Verabreichung bestehen bleiben. Überwachen Sie wöchentlich das komplette Blutbild (CBC) und die Thrombozytenzahl nach dem Zevalin-Therapieschema, bis sich die Werte erholen oder wie klinisch angezeigt [see Boxed Warning and Adverse Reactions (6.1)].
Verabreichen Sie das Zevalin-Therapieschema nicht an Patienten mit ≥ 25 % Lymphom-Mark-Befall und/oder eingeschränkter Knochenmark-Reserve. Überwachen Sie Patienten bis zu 3 Monate nach Anwendung des Zevalin-Therapieschemas auf Zytopenien und deren Komplikationen (z. B. fieberhafte Neutropenie, Blutung). Vermeiden Sie nach der Zevalin-Therapie die Einnahme von Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion oder die Blutgerinnung beeinträchtigen.
5.3 Schwere Haut- und Schleimhautreaktionen
Nach der Markteinführung wurde über Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, bullöse Dermatitis und exfoliative Dermatitis, einige davon mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Zeit bis zum Einsetzen dieser Reaktionen war unterschiedlich und reichte von einigen Tagen bis zu 4 Monaten nach Verabreichung des Zevalin-Therapieschemas. Unterbrechen Sie die Behandlung mit Zevalin bei Patienten, bei denen eine schwere Haut- oder Schleimhautreaktion auftritt [see Boxed Warning and Adverse Reactions (6.2)].
5.4 Risiko der Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms, einer Leukämie und anderer bösartiger Erkrankungen
Die Strahlendosis, die sich aus der therapeutischen Exposition gegenüber mit Y-90 radioaktiv markiertem Zevalin ergibt, kann zu sekundären bösartigen Erkrankungen führen.
Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und/oder akute myeloische Leukämie (AML) wurden bei 5,2 % (11/211) der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL in klinischen Studien und bei 1,5 % (8/535) der Patienten in der erweiterten Studie berichtet. Zugangsstudie mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 bzw. 4,4 Jahren. Unter den 19 gemeldeten Fällen betrug die mittlere Zeit bis zur Diagnose von MDS oder AML 1,9 Jahre nach der Behandlung mit dem Zevalin-Therapieschema; Die kumulative Inzidenz nimmt jedoch weiter zu [see Adverse Reactions (6.1)].
Von den 204 Patienten, die Y-90 Zevalin nach einer Erstlinien-Chemotherapie erhielten, entwickelten 26 (12,7 %) der Patienten im Zevalin-Arm ein zweites primäres Malignom, verglichen mit 14 (6,8 %) der Patienten im Kontrollarm. Bei sieben Patienten (3,4 %, 7/204) wurde nach der Behandlung mit Zevalin MDS/AML diagnostiziert, im Vergleich zu einem Patienten (0,5 %, 1/205) im Kontrollarm, mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7,3 Jahren. Zu den Todesfällen aufgrund eines zweiten primären Malignoms zählten 8 (3,9 %) Patienten im Zevalin-Arm, verglichen mit 3 (1,5 %) Patienten im Kontrollarm. Zu den Todesfällen aufgrund von MDS/AML zählten fünf (2,5 %) Patienten im Zevalin-Arm, im Vergleich zu keinem Patienten im Kontrollarm.
Überwachen Sie Patienten auf hämatologische Toxizität, einschließlich der Entwicklung von MDS oder AML.
5.5 Extravasation
Überwachen Sie die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Extravasation während der Zevalin-Infusion. Beenden Sie die Infusion sofort, wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, und beginnen Sie mit der Infusion an einem anderen Glied [see Dosage and Administration (2.2)] .
5.6 Risiken einer Impfung
Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen nach dem Zevalin-Therapieschema wurde nicht untersucht. Verabreichen Sie keine Lebendimpfstoffe an Patienten, die kürzlich Zevalin erhalten haben. Die Fähigkeit, nach dem Zevalin-Therapieschema eine Immunantwort auf einen Impfstoff zu erzeugen, wurde nicht untersucht.
5.7 Vorsichtsmaßnahmen gegen Radionuklide
Minimieren Sie während und nach der radioaktiven Markierung von Zevalin mit Y-90 die Strahlenexposition von Patienten und medizinischem Personal im Einklang mit den institutionellen guten Strahlenschutzpraktiken und den Patientenmanagementverfahren.
5.8 Embryo-fetale Toxizität
Aufgrund seiner Radioaktivität kann Y-90 Zevalin bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial und Männer mit Partnerinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung und für mindestens zwölf Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3) and Clinical Pharmacology (12.1)] .
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Packungsbeilage ausführlicher besprochen:
- Schwerwiegende Infusionsreaktionen [see Boxed Warning andWarnings and Precautions (5.1)] .
- Längere und schwere Zytopenien [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.2)].
- Schwere Haut- und Schleimhautreaktionen [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.3)].
- Leukämie und myelodysplastisches Syndrom [see Warnings and Precautions (5.4)].
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die gemeldeten Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Zevalin bei 349 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem NHL in 5 Studien (4 einarmige und 1 randomisierte) und bei 206 Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem NHL in einer randomisierten Studie (FIT) wider Studie), die einen Teil des Zevalin-Therapieschemas erhalten haben. Die Sicherheitsdaten spiegeln die Zevalin-Exposition bei 270 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL mit Thrombozytenzahlen ≥ 150.000/mm wider3 die 0,4 mCi/kg (14,8 MBq/kg) Y-90 Zevalin (Gruppe 1 in Tabelle 4) erhielten, 65 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL mit Thrombozytenzahlen von ≥ 100.000, aber ≤ 149.000/mm3 die 0,3 mCi/kg (11,1 MBq/kg) Y-90 Zevalin (Gruppe 2 in Tabelle 4) erhielten, und 204 Patienten mit zuvor unbehandeltem NHL mit Thrombozytenzahlen ≥ 150.000/mm3 die 0,4 mCi/kg (14,8 MBq/kg) Y-90 Zevalin erhielten; Alle Patienten erhielten eine einzige Behandlung mit Zevalin.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Zevalin sind Zytopenien, Müdigkeit, Nasopharyngitis, Übelkeit, Bauchschmerzen, Asthenie, Husten, Durchfall und Fieber.
Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Zevalin sind anhaltende und schwere Zytopenien (Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie, Neutropenie) und sekundäre maligne Erkrankungen.
Da das Zevalin-Therapieschema die Verwendung von Rituximab umfasst, siehe Verschreibungsinformationen für Rituximab.
Tabelle 2 zeigt ausgewählte Inzidenzraten von Nebenwirkungen bei Patienten, die nach einer Erstlinien-Chemotherapie (FIT-Studie) einen Teil des Zevalin-Therapieschemas (n=206) oder keine weitere Therapie (n=203) erhielten.
|
* Unterschied zwischen den Gruppen ≥5 % † NCI CTCAE Version 2.0 |
|||||
|
Zevalin (n=206) |
Beobachtung (n=203) |
||||
|
Alle Klassen† |
Grad 3-4† |
Alle Klassen† |
Grad 3-4† |
||
|
% |
% |
% |
% |
||
| Gastrointestinale Störungen | |||||
|
Bauchschmerzen |
17 |
2 |
13 |
<1 |
|
|
Durchfall |
11 |
0 |
3 |
0 |
|
|
Brechreiz |
18 |
0 |
2 |
0 |
|
| Körper als Ganzes |
|||||
|
Asthenie |
15 |
1 |
8 |
<1 |
|
|
Ermüdung |
33 |
1 |
9 |
0 |
|
|
Grippeähnliche Erkrankung |
8 |
0 |
3 |
0 |
|
|
Pyrexie |
10 |
3 |
4 |
0 |
|
| Bewegungsapparat | |||||
|
Myalgie |
9 |
0 |
3 |
0 |
|
| Stoffwechsel |
|||||
|
Anorexie |
8 |
0 |
2 |
0 |
|
| Atemwege, Thorax und Medien |
|||||
|
Husten |
11 |
<1 |
5 |
0 |
|
|
Pharyngolaryngealer Schmerz |
7 |
0 |
2 |
0 |
|
|
Epistaxis |
5 |
2 |
<1 |
0 |
|
| Nervöses System |
|||||
|
Schwindel |
7 |
0 |
2 |
0 |
|
| Gefäß |
|||||
|
Hypertonie |
7 |
3 |
2 |
<1 |
|
| Haut und Unterhaut |
|||||
|
Nachtschweiß |
8 |
0 |
2 |
0 |
|
|
Petechien |
8 |
2 |
0 |
0 |
|
|
Pruritus |
7 |
0 |
1 |
0 |
|
|
Ausschlag |
7 |
0 |
<1 |
0 |
|
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
|||||
|
Bronchitis |
8 |
0 |
3 |
0 |
|
|
Nasopharyngitis |
19 |
0 |
10 |
0 |
|
|
Rhinitis |
8 |
0 |
2 |
0 |
|
|
Sinusitis |
7 |
<1 |
<1 |
0 |
|
|
Harnwegsinfekt |
7 |
<1 |
3 |
0 |
|
| Blut- und Lymphsystem | |||||
|
Thrombozytopenie |
62 |
51 |
1 |
0 |
|
|
Neutropenie |
45 |
41 |
3 |
2 |
|
|
Anämie |
22 |
5 |
4 |
0 |
|
|
Leukopenie |
43 |
36 |
4 |
1 |
|
|
Lymphopenie |
26 |
18 |
9 |
5 |
|
Tabelle 3 zeigt hämatologische Toxizitäten bei 349 mit Zevalin behandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, niedriggradigem, follikulärem oder transformiertem B-Zell-NHL. Bei 86 % der mit Zevalin behandelten Patienten trat eine hämatologische Toxizität vom Grad 2–4 auf.
|
* Tritt innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Rituximab-Infusion des Zevalin-Therapieschemas auf |
||
|
Alle Klassen % |
Klasse 3-4 % |
|
|
Thrombozytopenie |
95 |
63 |
|
Neutropenie |
77 |
60 |
|
Anämie |
61 |
17 |
|
Ekchymose |
7 |
<1 |
Längere und schwere Zytopenien
Patienten in klinischen Studien durften ab 2 Wochen vor der Verabreichung des Zevalin-Therapieschemas keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren erhalten.
Die Inzidenz und Dauer schwerer hämatologischer Toxizität bei zuvor behandelten NHL-Patienten (N = 335) und bei zuvor unbehandelten Patienten (FIT-Studie), die Y-90 Zevalin erhielten, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
|
* Tag seit dem letzten ANC ≥1000/mm3 zum ersten ANC ≥1000/mm3 nach dem Nadir, zensiert bei der nächsten Behandlung oder beim Tod † Tag vom Nadir bis zur ersten Zählung bei Grad 1-Toxizität oder Ausgangswert ‡ Tag von der letzten Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm3 bis zum Tag der ersten Thrombozytenzahl ≥50.000/mm3 nach dem Nadir, zensiert bei der nächsten Behandlung oder beim Tod |
|||
|
Ausgangswert der Thrombozytenzahl |
Gruppe 1 (n=270) ≥ 150.000/mm3 |
Gruppe 2 (n=65 ) ≥ 100.000 aber ≤ 149.000/mm3 |
FIT-Studie (n=204) ≥ 150.000/mm3 |
|
Y-90 Zevalin-Dosis |
0,4 mCi/kg (14,8 MBq/kg) |
0,3 mCi/kg (11,1 MBq/kg) |
0,4 mCi/kg (14,8 MBq/kg) |
| ANC | |||
|
Mittlerer Nadir (pro mm3) |
800 |
600 |
721 |
|
Inzidenz pro Patient ANC <1000/mm3 |
57 % |
74 % |
65 % |
|
Pro Patienteninzidenz ANC <500/mm3 |
30 % |
35 % |
26 % |
|
Mittlere Dauer (Tage)* ANC <1000/mm3 |
22 |
29 |
29 |
|
Mittlere Zeit bis zur Genesung† |
12 |
13 |
15 |
| Blutplättchen | |||
|
Mittlerer Nadir (pro mm3) |
41.000 |
24.000 |
42.000 |
|
Pro Patienteninzidenz Blutplättchen <50.000/mm3 |
61 % |
78 % |
61 % |
|
Pro Patienteninzidenz Blutplättchen <10.000/mm3 |
10 % |
14 % |
4 % |
|
Mittlere Dauer (Tage)‡ Blutplättchen <50.000/mm3 |
24 |
35 |
26 |
|
Mittlere Zeit bis zur Genesung† |
13 |
14 |
14 |
Zytopenien waren bei elf (5 %) Patienten, die Zevalin nach einer Fludarabin-Erstlinientherapie oder einer Fludarabin-haltigen Chemotherapie erhielten, schwerwiegender und länger anhaltend als bei Patienten, die keine Fludarabin-haltigen Therapien erhielten. Bei diesen elf Patienten lag der mittlere Thrombozyten-Nadir bei 13.000/mm3 mit einer mittleren Thrombozytendauer von unter 50.000/mm3 von 56 Tagen und die mittlere Zeit für die Erholung der Blutplättchen vom Tiefpunkt bis zur Toxizität Grad 1 oder dem Ausgangswert betrug 35 Tage. Der mittlere ANC betrug 355/mm3mit einer mittleren ANC-Dauer unter 1.000/mm3 von 37 Tagen und die mittlere Zeit für die ANC-Erholung vom Nadir bis zur Toxizität Grad 1 oder dem Ausgangswert betrug 20 Tage.
Die mediane Zeit bis zur Zytopenie war bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem NHL und denen, die eine Erstlinien-Chemotherapie abschlossen, ähnlich, mit einem medianen ANC-Nadir bei 61–62 Tagen, einem Thrombozyten-Nadir bei 49–53 Tagen und einem Hämoglobin-Nadir bei 68–69 Tagen nach Y -90-Zevalin-Verabreichung.
Informationen zur Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Blutplättchentransfusionen basieren auf 211 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem NHL und 206 Patienten nach Erstlinien-Chemotherapie. Filgrastim wurde 13 % der Patienten und Erythropoietin 8 % mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung verabreicht; 14 % der Patienten, die Zevalin nach einer Erstlinien-Chemotherapie erhielten, erhielten Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren und 5 % erhielten Erythopoese-stimulierende Wirkstoffe. Ungefähr 22 % aller mit Zevalin behandelten Patienten erhielten Blutplättchentransfusionen. Transfusionen roter Blutkörperchen erhielten 20 % der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NHL und 2 % der Patienten, die Zevalin nach einer Erstlinien-Chemotherapie erhielten.
Infektionen
Bei rezidivierten oder refraktären NHL-Patienten traten bei 29 % der 349 Patienten in den ersten 3 Monaten nach Beginn der Zevalin-Therapie Infektionen auf, und 3 % entwickelten schwere Infektionen (Harnwegsinfektion, fieberhafte Neutropenie, Sepsis, Lungenentzündung, Zellulitis, Kolitis, Durchfall, Osteomyelitis und Infektionen der oberen Atemwege). Lebensbedrohliche Infektionen wurden bei 2 % gemeldet (Sepsis, Empyem, Lungenentzündung, febrile Neutropenie, Fieber und biliäre Stent-assoziierte Cholangitis). Drei Monate bis vier Jahre nach der Behandlung mit Zevalin entwickelten 6 % der Patienten Infektionen; 2 % waren schwerwiegend (Harnwegsinfektion, bakterielle oder virale Pneumonie, febrile Neutropenie, perihiläres Infiltrat, Perikarditis und intravenöse arzneimittelassoziierte Virushepatitis) und 1 % waren lebensbedrohliche Infektionen (bakterielle Pneumonie, Atemwegserkrankung und Sepsis).
Bei Verabreichung im Anschluss an eine Erstlinien-Chemotherapie (Tabelle 2) traten bei 8 % der mit Zevalin behandelten Patienten und bei 2 % der Kontrollen Infektionen vom Grad 3–4 auf und umfassten neutropenische Sepsis (1 %), Bronchitis, Kathetersepsis, Divertikulitis, Herpes Zoster, Grippe, Infektionen der unteren Atemwege, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege.
Leukämie und myelodysplastisches Syndrom
Unter 746 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem NHL entwickelten 19 (2,6 %) Patienten MDS/AML mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,4 Jahren. Die Gesamtinzidenz von MDS/AML bei den 211 in die klinischen Studien einbezogenen Patienten betrug 5,2 % (11/211), mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren und einer mittleren Zeit bis zur Entwicklung von MDS/AML von 2,9 Jahren. Die nach Kaplan-Meier geschätzte kumulative Inzidenz von MDS/sekundärer Leukämie in dieser Patientenpopulation betrug 2,2 % nach 2 Jahren und 5,9 % nach 5 Jahren. Die Inzidenz von MDS/AML bei den 535 Patienten in den Programmen mit erweitertem Zugang betrug 1,5 % (8/535), mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4,4 Jahren und einer mittleren Zeit bis zur Entwicklung von MDS/AML von 1,5 Jahren. Es wurden mehrere zytogenetische Anomalien beschrieben, die am häufigsten die Chromosomen 5 und/oder 7 betrafen. Das MDS/AML-Risiko war nicht mit der Anzahl der vorherigen Behandlungen verbunden (0–1 gegenüber 2–10).
Von den 204 Patienten, die Y-90-Zevalin nach der Erstbehandlung erhielten, entwickelten 7 (3 %) Patienten etwa 2 bis 7 Jahre nach der Verabreichung von Zevalin MDS/AML [see Warnings and Precautions (5.4)].
6.2 Post-Marketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung des Zevalin-Therapieschemas bei hämatologischen Malignomen nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Entscheidungen, diese Reaktionen in die Kennzeichnung aufzunehmen, basieren typischerweise auf einem oder mehreren der folgenden Faktoren: (1) Schwere der Reaktion, (2) Häufigkeit der Meldung oder (3) Stärke des kausalen Zusammenhangs mit dem Zevalin-Therapieschema.
- Haut- und Schleimhautreaktionen: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, bullöse Dermatitis und exfoliative Dermatitis [see Boxed Warning and Warnings and Precautions (5.3)].
- Erythem und Ulzeration an der Infusionsstelle nach Extravasation [see Warnings and Precautions (5.5)].
- Strahlenschäden in Geweben in der Nähe von Bereichen mit lymphomatöser Beteiligung innerhalb eines Monats nach der Verabreichung von Zevalin.
6.3 Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Test durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, darunter Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen können Vergleiche der Inzidenz von Antikörpern gegen das Zevalin-Therapieschema in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder gegen andere Produkte irreführend sein.
Es liegen HAMA- und HACA-Reaktionsdaten von 446 Patienten aus 8 klinischen Studien vor, die über einen Zeitraum von 10 Jahren durchgeführt wurden. Insgesamt wiesen 11/446 (2,5 %) Hinweise auf eine HAMA-Bildung (N=8) oder eine HACA-Bildung (N=4) auf. Sechs dieser Patienten entwickelten nach der Behandlung mit Zevalin HAMA/HACA und fünf waren zu Studienbeginn HAMA/HACA-positiv. Von den 6, die HAMA/HACA-positiv waren, war nur einer für beide positiv. Darüber hinaus wurde bei 6 der 11 Patienten der HAMA/HACA innerhalb von 2 Wochen bis 3 Monaten wieder negativ. Keiner der Patienten hatte am Ende der Studien steigende HAMA/HACA-Werte.
Nur 6/446 Patienten (1,3 %) hatten nach der Behandlung mit Zevalin Anzeichen einer Antikörperbildung entwickelt, und viele dieser Patienten wurden entweder wieder negativ oder nahmen im Laufe der Zeit ab. Diese Daten zeigen, dass HAMA/HACA selten auftreten, typischerweise vorübergehender Natur sind und mit der Zeit nicht zunehmen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Patienten, die Medikamente erhalten, die die Thrombozytenfunktion oder die Blutgerinnung beeinträchtigen, sollten häufiger im Labor auf Thrombozytopenie untersucht werden. Mit Zevalin wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Aufgrund seiner Radioaktivität kann Y-90 Zevalin bei Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen [see Clinical Pharmacology (12.1)] . Es ist bekannt, dass Immunglobuline die Plazenta passieren. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zevalin bei schwangeren Frauen vor, die auf ein drogenbedingtes Risiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten hinweisen. Weisen Sie Frauen im gebärfähigen Alter darauf hin, mindestens zwölf Monate lang eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Informieren Sie Frauen, die während der Behandlung mit Zevalin schwanger werden, über die möglichen Risiken für den Fötus.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. Allerdings liegt in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler bei 2–4 % und für eine Fehlgeburt bei 15–20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorkommen von Zevalin oder seinen Metaboliten in der Muttermilch, zu den Auswirkungen von Zevalin auf das gestillte Kind oder zu seinen Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Da menschliches IgG in die Muttermilch übergeht, ist zu erwarten, dass Zevalin in der Muttermilch vorhanden ist. Da Zevalin bei einem gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, empfehlen wir stillenden Frauen, während der Behandlung mit dem Zevalin-Therapieschema und für 6 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Zevalin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird [see Use in Specific Populations (8.1)] .
Schwangerschaftstest
Führen Sie vor der Behandlung mit Zevalin Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter durch.
Empfängnisverhütung
Weibchen
Aufgrund seiner Radioaktivität kann Y-90 Zevalin den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung und für 12 Monate nach der letzten Dosis des Zevalin-Therapieschemas wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden [see Clinical Pharmacology (12.1)] .
Männer
Aufgrund seiner Radioaktivität kann Y-90 Zevalin den Fötus schädigen. Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung und für 12 Monate nach der letzten Dosis des Zevalin-Therapieplans wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden [see Clinical Pharmacology (12.1)].
Unfruchtbarkeit
Aufgrund seiner Radioaktivität besteht ein potenzielles Risiko, dass das Zevalin-Therapieschema toxische Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Keimdrüsen haben könnte [see Clinical Pharmacology (12.1) and Nonclinical Toxicology (13.1)] .
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zevalin bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Von 349 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem NHL, die in klinischen Studien mit dem Zevalin-Therapieschema behandelt wurden, waren 38 % (132 Patienten) 65 Jahre und älter, während 12 % (41 Patienten) 75 Jahre und älter waren.
Von 414 Patienten, die in die FIT-Studie (Zevalin nach Erstlinien-Chemotherapie) aufgenommen wurden, erhielten 206 Patienten Zevalin. Von diesen Patienten waren 14 % (29 Patienten) 65 Jahre und älter, während 2 % (4 Patienten) 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
10. Überdosierung
Bei höheren Dosen als der empfohlenen maximalen Gesamtdosis von 32 mCi (1184 MBq) traten schwere Zytopenien auf, die möglicherweise eine Stammzellunterstützung erfordern könnten.
11. Zevalin-Beschreibung
Zevalin (Ibritumomab-Tiuxetan) ist das Immunkonjugat, das aus einer stabilen kovalenten Thioharnstoffbindung zwischen dem monoklonalen Antikörper Ibritumomab und dem Linker-Chelator Tiuxetan resultiert [N-[2-bis(carboxymethyl) amino]-3-(p-isothiocyanatophenyl)-propyl]-[N-[2-bis(carboxymethyl)amino]-2-(Methyl)ethyl]glycin. Dieser Linker-Chelator stellt eine hochaffine, konformativ eingeschränkte Chelatstelle für Yttrium-90 bereit. Das ungefähre Molekulargewicht von Ibritumomab-Tiuxetan beträgt 148 kD. Der Antikörperanteil von Zevalin ist Ibritumomab, ein murines IgG1 monoklonaler Kappa-Antikörper, der gegen das CD20-Antigen gerichtet ist.
Ibritumomab-Tiuxetan ist eine klare, farblose, sterile, pyrogen- und konservierungsmittelfreie Lösung, die durchscheinende Partikel enthalten kann. Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch enthält 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan in 2 ml 0,9 % Natriumchlorid.
Physikalische/radiochemische Eigenschaften von Y-90
Yttrium-90 zerfällt durch Emission von Betateilchen mit einer physikalischen Halbwertszeit von 64,1 Stunden (2,67 Tage). Das Produkt des radioaktiven Zerfalls ist nicht radioaktives Zirkonium-90. Das Spektrum der Betapartikel im Weichgewebe (χ90) beträgt 5 mm. Die Strahlungsemissionsdaten für Y-90 sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
|
Strahlung |
Mittlere % pro Zerfall |
Mittlere Energie (keV) |
|
Beta minus |
100 |
750-935 |
Externe Strahlung
Die Belichtungsrate für 1 mCi (37 MBq) Y-90 beträgt 8,3 x 10-3 C/kg/h (32 R/h) an der Öffnung eines offenen Y-90-Fläschchens.
Um eine Korrektur des physikalischen Zerfalls von Y-90 zu ermöglichen, sind die Fraktionen, die in ausgewählten Intervallen vor und nach dem Zeitpunkt der Kalibrierung verbleiben, in Tabelle 6 aufgeführt.
|
Kalibrierungszeit (Std.) |
Verbleibender Bruchteil |
Kalibrierungszeit (Std.) |
Verbleibender Bruchteil |
|
-36 |
1,48 |
0 |
1,00 |
|
-24 |
1.30 |
1 |
0,99 |
|
-12 |
1.14 |
2 |
0,98 |
|
-8 |
1.09 |
3 |
0,97 |
|
-7 |
1.08 |
4 |
0,96 |
|
-6 |
1.07 |
5 |
0,95 |
|
-5 |
1.06 |
6 |
0,94 |
|
-4 |
1.04 |
7 |
0,93 |
|
-3 |
1.03 |
8 |
0,92 |
|
-2 |
1.02 |
12 |
0,88 |
|
-1 |
1.01 |
24 |
0,77 |
|
0 |
1,00 |
36 |
0,68 |
12. Zevalin – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Ibritumomab-Tiuxetan bindet spezifisch an das CD20-Antigen (humanes B-Lymphozyten-restringiertes Differenzierungsantigen, Bp35). Die scheinbare Affinität (KD) von Ibritumomab-Tiuxetan für das CD20-Antigen liegt zwischen etwa 14 und 18 nM. Das CD20-Antigen wird auf Prä-B- und reifen B-Lymphozyten sowie auf > 90 % der B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) exprimiert. Das CD20-Antigen wird nicht von der Zelloberfläche abgegeben und wird bei der Antikörperbindung nicht internalisiert.
Das Chelat Tiuxetan, das Y-90 fest bindet, ist kovalent an Ibritumomab gebunden. Die Beta-Emission von Y-90 führt zu Zellschäden durch die Bildung freier Radikale in der Zielzelle und benachbarten Zellen.
Es wurde eine Bindung von Ibritumomab-Tiuxetan beobachtet in vitro auf Lymphzellen des Knochenmarks, des Lymphknotens, der Thymusdrüse, der roten und weißen Pulpa der Milz und der Lymphfollikel der Mandeln sowie auf Lymphknoten anderer Organe wie des Dick- und Dünndarms.
12.2 Pharmakodynamik
In klinischen Studien führte die Verabreichung des Zevalin-Therapieschemas zu einer anhaltenden Erschöpfung der zirkulierenden B-Zellen. Nach vier Wochen lag die mittlere Anzahl zirkulierender B-Zellen bei Null (Bereich: 0–1084/mm).3). Die Erholung der B-Zellen begann etwa 12 Wochen nach der Behandlung und der mittlere B-Zellen-Wert lag im normalen Bereich (32 bis 341/mm).3) bis 9 Monate nach der Behandlung. Die mittleren Serumspiegel von IgG und IgA blieben während des Zeitraums der B-Zell-Depletion im normalen Bereich. Der mittlere IgM-Serumspiegel fiel nach der Behandlung unter den Normalwert (mittlerer Wert 49 mg/dl, Bereich 13–3990 mg/dl) und erholte sich 6 Monate nach der Therapie wieder auf normale Werte.
12.3 Pharmakokinetik
Pharmakokinetische und biologische Verteilungsstudien wurden mit In-111 Zevalin (5 mCi) durchgeführt [185 MBq] In-111, 1,6 mg Ibritumomab Tiuxetan). In einer frühen Studie zur Beurteilung der Notwendigkeit einer Vorabverabreichung von unmarkiertem Antikörper wurden nur 18 % der bekannten Krankheitsherde abgebildet, wenn In-111 Zevalin ohne unmarkiertes Ibritumomab verabreicht wurde. Bei vorheriger Gabe von unmarkiertem Ibritumomab (1,0 mg/kg oder 2,5 mg/kg) erkannte In-111 Zevalin 56 % bzw. 92 % der bekannten Krankheitsherde. Diese Studien wurden mit einem Zevalin-Therapieschema durchgeführt, das unmarkiertes Ibritumomab umfasste.
In pharmakokinetischen Studien an Patienten, die das Zevalin-Therapieschema erhielten, betrug die mittlere effektive Halbwertszeit der Y-90-Aktivität im Blut 30 Stunden und die mittlere Fläche unter der Fraktion der injizierten Aktivität (FIA) vs. Zeitkurve im Blut betrug 39 Stunden . Über einen Zeitraum von 7 Tagen wurden durchschnittlich 7,2 % der injizierten Aktivität im Urin ausgeschieden.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitäts- und Mutogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt. Strahlung ist jedoch potenziell krebserregend und mutagen.
Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Auswirkungen von Zevalin auf die Fruchtbarkeit bei Männern oder Frauen zu bestimmen. In klinischen Studien führt das Zevalin-Therapieschema zu einer erheblichen Strahlendosis für die Hoden; die Strahlendosis für die Eierstöcke wurde nicht ermittelt [see Dosage and Administration (2.5)]. Es besteht ein potenzielles Risiko, dass das Zevalin-Therapieschema toxische Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Keimdrüsen haben könnte. Während der Behandlung und bis zu 12 Monate nach der Zevalin-Therapie sollten wirksame Verhütungsmethoden angewendet werden.
13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität des Zevalin-Therapieschemas durchgeführt. Da das Zevalin-Therapieschema die Anwendung von Rituximab umfasst, siehe auch die Verschreibungsinformationen für Rituximab.
14. Klinische Studien
14.1 Rezidiviertes oder refraktäres, niedriggradiges oder follikuläres Lymphom
Bei einer Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Zevalin (als Studie 106-06 bezeichnet) handelte es sich um eine einarmige Studie mit 54 Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom, die auf die Behandlung mit Rituximab nicht ansprachen. Die Patienten hatten einen Leistungsstatus (PS) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0–2, eine Knochenmarkbeteiligung von <25 % durch NHL, keine vorherige Knochenmarktransplantation und eine akzeptable hämatologische, Nieren- und Leberfunktion. Als Refraktärität gegenüber Rituximab wurde definiert, dass kein vollständiges oder teilweises Ansprechen oder keine Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) von < 6 Monaten erreicht wurde. Der wichtigste Wirksamkeitsindikator der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR) unter Verwendung der International Workshop Response Criteria (IWRC). Zu den weiteren Messgrößen für die Wirksamkeit gehörten die Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP) und die Dauer des Ansprechens (DR). Tabelle 7 fasst Wirksamkeitsdaten aus Studie 106-06 zusammen.
Eine weitere Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Zevalin (als Studie 106-04 bezeichnet) war eine randomisierte (1:1), offene, multizentrische Studie, in der das Zevalin-Therapieschema mit Rituximab verglichen wurde. Die Studie wurde an 130 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem niedriggradigem oder follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) durchgeführt; Kein Patient hatte zuvor Rituximab erhalten. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes therapiebedürftiges NHL, einen WHO-PS von 0–2, eine Knochenmarksbeteiligung von <25 % durch NHL, keine vorherige Knochenmarkstransplantation und eine akzeptable hämatologische Funktion. 64 Patienten erhielten das Zevalin-Therapieschema und 66 Patienten erhielten Rituximab als intravenöse Infusion mit 375 mg pro m2 wöchentlich 4 Dosen. Das wichtigste Wirksamkeitsergebnismaß der Studie war die ORR mithilfe des IWRC. Die ORR war bei Patienten, die das Zevalin-Therapieschema erhielten, signifikant höher (83 % vs. 55 %, p<0,001). Die Zeit bis zur Krankheitsprogression unterschied sich zwischen den Studienarmen nicht signifikant. Tabelle 7 fasst Wirksamkeitsdaten aus Studie 106-04 zusammen.
|
* IWRC: International Workshop Response Criteria † CRu und CR: Unbestätigt und bestätigtes vollständiges Ansprechen ‡ Geschätzt mit beobachtetem Bereich § Dauer des Ansprechens: Intervall vom Einsetzen der Reaktion bis zum Fortschreiten der Krankheit ¶ „+“ zeigt eine anhaltende Reaktion an # Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit: Intervall von der ersten Infusion bis zum Fortschreiten der Krankheit |
|||
|
Studie 106-06 |
Studie 106-04 |
||
|
Zevalin Therapeutisch Regime N = 54 |
Zevalin Therapeutisch Regime N = 64 |
Rituximab N = 66 |
|
|
Gesamtantwortrate (%) |
74 |
83 |
55 |
|
Komplette Rücklaufquote†(%) |
15 |
38 |
18 |
|
Medianer DR‡§ (Monate) [Range¶] |
6.4 [0.5-49.9+] |
14.3 [1.8-47.6+] |
11.5 [1.2-49.7+] |
|
Mittlerer TTP‡# (Monate) [Range¶] |
6.8 [1.1-50.9+] |
12.1 [2.1-49.0+] |
10.1 [0.7-51.3+] |
Eine einarmige Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Zevalin (als Studie 106-05 bezeichnet) wurde an 30 Patienten durchgeführt, von denen 27 ein rezidiviertes oder refraktäres niedriggradiges follikuläres NHL und eine Thrombozytenzahl von 100.000 bis 149.000/mm hatten3. Patienten mit ≥ 25 % lymphomatöser Markbeteiligung, vorheriger myeloablativer Therapie mit Stammzellunterstützung, vorheriger externer Bestrahlung von > 25 % des aktiven Knochenmarks oder Neutrophilenzahl < 1.500/mm3 waren für die Studie 106-05 nicht geeignet. Alle Patienten erhielten Y-90 Zevalin [0.3 mCi per kg (11.1 MBq per kg)]. Es wurden objektive, dauerhafte klinische Reaktionen beobachtet [89% ORR (95% CI: 70-97%) with a median duration of response of 11.6 months (range: 1.0-42.4+ months)].
14.2 Follikuläres B-Zell-NHL nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie
Die FIT-Studie (First-line Indolent Trial) (NCT00185393) war eine multizentrische, randomisierte, offene Studie, die an Patienten mit follikulärem NHL mit teilweiser (PR) oder vollständiger Remission (CR/CRu) nach Abschluss der ersten Studie durchgeführt wurde. Linie Chemotherapie. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Zentrum und Ansprechen auf die Erstlinientherapie (CR oder PR). Wichtige Auswahlkriterien waren eine Knochenmarkbeteiligung von <25 %, keine vorherige externe Strahlenbestrahlung oder myeloablative Therapie und die Wiederherstellung der Blutplättchen auf normale Werte. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Zevalin (n=208) oder keine weitere Therapie (n=206). Y-90 Zevalin wurde mindestens 6 Wochen, jedoch nicht mehr als 12 Wochen nach der letzten Chemotherapiedosis verabreicht. Das wichtigste Wirksamkeitsergebnismaß war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von Studienforschern anhand des International Workshop to Standardise Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphoma (1999) bewertet wurde.
Von den 414 Patienten waren 49 % männlich, 99 % kaukasischer Abstammung, 12 % waren ≥ 65 Jahre alt, 83 % hatten einen WHO-Leistungsstatus von 0 und 65 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV. Neununddreißig (9,5 %) Patienten erhielten Chlorambucil als Einzelwirkstoff, 22 (5 %) Patienten erhielten Fludarabin oder eine Fludarabin-haltige Therapie, 294 (71 %) Patienten erhielten eine Cyclophosphamid-haltige Kombinationschemotherapie [CHOP (31%); CHOP-like (15%); CVP/COP (26%)] und 59 (14 %) Patienten erhielten eine Rituximab-haltige Kombinationschemotherapie als Erstbehandlung.
Das progressionsfreie Überleben war bei den mit Zevalin behandelten Patienten im Vergleich zu denen, die keine weitere Behandlung erhielten, signifikant verlängert [median PFS 38 months vs. 18 months; HR 0.46 (95% CI: 0.35, 0.60) p<0.0001 Cox model stratified by response to first-line therapy and initial treatment strategy (immediate vs. watch-and-wait)]. Die Zahl der verstorbenen Patienten war zu gering, um einen zuverlässigen Überlebensvergleich zu ermöglichen.
Die Ergebnisse für PFS sind in Abbildung 1 dargestellt.
16. Wie wird Zevalin verabreicht?
Zur Herstellung von mit Y-90 radioaktiv markiertem Zevalin wird ein Kit verwendet (NDC 72893-007-04). Der Inhalt aller Fläschchen ist steril, pyrogenfrei, enthält keine Konservierungsstoffe und ist nicht radioaktiv. Das Kit enthält vier Kennzeichnungsetiketten und die folgenden vier Fläschchen:
- Eine (1) Zevalin-Durchstechflasche mit 3,2 mg Ibritumomab-Tiuxetan in 2 ml 0,9 % Natriumchlorid als klare, farblose Lösung.
- Eine (1) 50-mM-Natriumacetat-Durchstechflasche mit 13,6 mg Natriumacetat-Trihydrat in 2 ml Wasser für Injektionszwecke, USP als klare, farblose Lösung.
- Ein (1) Formulierungspufferfläschchen mit 750 mg Albumin (human), 76 mg Natriumchlorid, 28 mg dibasischem Natriumphosphat-Dodecahydrat, 4 mg Pentetinsäure, 2 mg monobasischem Kaliumphosphat und 2 mg Kaliumchlorid in 10 ml Wasser für Injektionszwecke, pH-Wert 7.1 als klare, gelbe bis bernsteinfarbene Lösung.
- Ein (1) leeres Reaktionsfläschchen.
Die sterile Yttrium-90-Chlorid-Lösung wird direkt vom Lieferanten versandt, wenn Sie eine Bestellung für das Y-90-Zevalin-Kit aufgeben.
Rituximab muss separat bestellt werden.
Lagerung
Lagern Sie das Kit bei 2–8 °C (36–46 °F). Nicht einfrieren.
17. Informationen zur Patientenberatung
Patienten beraten:
- Bei schwerwiegenden Anzeichen und Symptomen von Infusionsreaktionen wenden Sie sich bitte an einen Arzt.
- Die verordneten Prämedikationen einzunehmen [see Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (5.1)].
- Melden Sie alle Anzeichen oder Symptome von Zytopenien (Blutungen, leichte Blutergüsse, Petechien oder Purpura, Blässe, Schwäche oder Müdigkeit). [see Warnings and Precautions (5.2)].
- Vermeiden Sie Medikamente, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, außer auf Anweisung eines Arztes [see Warnings and Precautions (5.2)].
- Bei diffusem Ausschlag, Blasenbildung oder Abschuppung der Haut oder der Mundschleimhaut ist umgehend eine ärztliche Untersuchung einzuholen [see Warnings and Precautions (5.3)].
- Symptome einer Infektion (z. B. Fieber) sofort melden [see Adverse Reactions (6.2)].
- Diese Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen wird für 12 Monate nach der Zevalin-Therapie nicht empfohlen [see Warnings and Precautions (5.6)].
- Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden während der Behandlung und für mindestens 12 Monate nach der Zevalin-Therapie [see Warnings and Precautions (5.8)], Verwendung in bestimmten Populationen (8.1, 8.3) und nichtklinische Toxikologie (13.1)].
- Unterbrechen Sie das Stillen während und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Zevalin-Behandlung [see Use In Specific Populations (8.2)].
Zevalin® (Ibritumomab-Tiuxetan)
Hergestellt von:
Acrotech Biopharma Inc.
East Windsor, NJ 08520
US-Lizenz Nr. 2159
Zevalin ® ist eine eingetragene Marke von Acrotech Biopharma Inc und seinen Tochtergesellschaften.
Geschützt durch die US-Patente Nr. 5.736.137, 5.776.456, 5.843.439, 6.207.858, 6.399.061, 6.682.734, 6.994.840, 7.229.620, 7.381.560, 7.422.739 und andere Patente Patente angemeldet.
18. HAUPTANZEIGEFELD
| ZEVALIN Ibritumomab-Tiuxetan-Kit |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Acrotech Biopharma Inc (116965616) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Ajinomoto Althea, Inc. | 023050730 | HERSTELLER(72893-007) | |
- Was sind monoklonale Antikörper?