Adefovirdipivoxil

Verschreibungsinformationen zu Adefovirdipivoxil

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle zur Verwendung erforderlichen Informationen ADEFOVIR DIPIVOXIL TABLETTEN sicher und effektiv. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für an ADEFOVIR DIPIVOXIL TABLETTEN.

ADEFOVIR DIPIVOXIL Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2002

WARNUNG: SCHWERE AKUTE EXACERBATIONEN VON HEPATITIS, NEPHROTOXIZITÄT, HIV-RESISTENZ, LAKTATAZIDOSE UND SCHWERE HEPATOMEGALIE MIT STEATOSE

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.

• Bei Patienten, die Adefovirdipivoxil-Tabletten absetzen, kann es zu schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis kommen. Überwachen Sie die Leberfunktion bei diesen Patienten genau. (5.1)
• Die chronische Anwendung von Adefovirdipivoxil-Tabletten kann bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht oder bei denen eine zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung vorliegt, zu Nephrotoxizität führen. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei diesen Patienten genau. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung erforderlich. (5.2)
• Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer unerkannten oder unbehandelten HIV-Infektion kann eine HIV-Resistenz auftreten. (5.3)
• Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet. (5.4)

Indikationen und Anwendung für Adefovirdipivoxil

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind ein Nukleotidanalogon, das zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Patienten ab 12 Jahren indiziert ist. (1)

Dosierung und Verabreichung von Adefovirdipivoxil

• Eine Tablette mit 10 mg Adefovirdipivoxil einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung. (2.1)
• Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung für Erwachsene (2.2)

	Kreatinin-Clearance (ml/min)*
	Größer oder gleich 50	30 bis 49	10 bis 29	Hämodialysepatienten
* Kreatinin-Clearance berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode unter Verwendung von magerem oder idealem Körpergewicht.
Empfohlene Dosis und Dosierungsintervall	10 mg alle 24 Stunden	10 mg alle 48 Stunden	10 mg alle 72 Stunden	10 mg alle 7 Tage nach der Dialyse

• Keine Dosisempfehlungen für (2.1):
  • Patienten ohne Hämodialyse mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml pro Minute.
  • Jugendliche Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Darreichungsformen und Stärken

Tabletten: 10 mg (3)

Kontraindikationen

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind bei Patienten mit zuvor nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Schwere akute Hepatitis-Exazerbationen: Überwachen Sie die Leberfunktion bei Patienten, die Adefovirdipivoxil absetzen, in wiederholten Abständen für mindestens mehrere Monate genau. (5.1)
• Nephrotoxizität: Überwachen Sie die Nierenfunktion während der Therapie bei allen Patienten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden oder anderen Risiken einer Nierenfunktionsstörung. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung erforderlich. (5.2)
• HIV-Resistenz: Bieten Sie allen Patienten einen HIV-Test an, bevor Sie mit der Behandlung mit Adefovirdipivoxil beginnen. Unbehandeltes HIV kann zu einer HIV-Resistenz führen. (5.3)
• Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose: Bei Verdacht Behandlung abbrechen. (5.4)
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Produkten: Adefovirdipivoxil nicht gleichzeitig mit VIREAD verabreichen® oder andere Tenofovir-haltige Produkte. (5.5)
• Klinische Resistenz: Bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV verwenden Sie Adefovirdipivoxil in Kombination mit Lamivudin. Erwägen Sie bei allen Patienten eine Änderung der Behandlung, falls die Serum-HBV-DNA bei fortgesetzter Behandlung über 1000 Kopien/ml bleibt. (5.6)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz mehr als 5 %) bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren Asthenie, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. (6.1) Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten mit Lamivudin-resistenter Lebererkrankung vor und nach der Transplantation war ein erhöhter Kreatininspiegel. (6.2)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Apotex Corp. unter 1-800-706-5575 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, kann die Serumkonzentrationen von Adefovir oder des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels erhöhen. Achten Sie auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Adefovirdipivoxil. (7)

Verwendung in bestimmten Populationen

• • Pädiatrie: Nicht empfohlen für Kinder unter 12 Jahren. (2.1, 8.4,14.4)
• Nierenfunktionsstörung: Möglicherweise ist eine Dosisanpassung erforderlich. (2.2)

Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.

Überarbeitet: 3/2019

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: SCHWERE AKUTE EXACERBATIONEN VON HEPATITIS, NEPHROTOXIZITÄT, HIV-RESISTENZ, LAKTATAZIDOSE UND SCHWERE HEPATOMEGALIE MIT STEATOSE

Bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie einschließlich Adefovirdipivoxil-Tabletten abgebrochen hatten, wurde über schwere akute Exazerbationen der Hepatitis berichtet. Bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie abbrechen, sollte die Leberfunktion mindestens mehrere Monate lang sowohl klinisch als auch im Labor engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Wiederaufnahme der Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein [See Warnings and Precautions (5.1)].

Bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht oder die eine zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung haben, kann die chronische Verabreichung von Adefovirdipivoxil-Tabletten zu Nephrotoxizität führen. Bei diesen Patienten sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden und es kann eine Dosisanpassung erforderlich sein [See Warnings and Precautions (5.2) and Dosage and Administration (2.2)].

Eine HIV-Resistenz kann bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und unerkannter oder unbehandelter HIV-Infektion (Human Immunodeficiency Virus) auftreten, die mit Anti-Hepatitis-B-Therapien behandelt werden, z. B. einer Therapie mit Adefovirdipivoxil-Tabletten, die möglicherweise gegen HIV wirksam sind [See Warnings and Precautions (5.3)].

Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet [See Warnings and Precautions (5.4)].

1. Indikationen und Anwendung für Adefovirdipivoxil

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Patienten ab 12 Jahren mit Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und entweder Anzeichen anhaltender Erhöhungen der Serumaminotransferasen (ALT oder AST) oder einer histologisch aktiven Erkrankung indiziert.

Diese Indikation basiert auf histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Reaktionen bei erwachsenen Patienten mit HBeAg+- und HBeAg-chronischer Hepatitis B mit kompensierter Leberfunktion und mit klinischem Nachweis eines Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus mit entweder kompensierter oder dekompensierter Leberfunktion.

Bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren basiert die Indikation auf virologischen und biochemischen Reaktionen bei Patienten mit HBeAg+ chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion mit kompensierter Leberfunktion.

2. Dosierung und Verabreichung von Adefovirdipivoxil

2.1 Chronische Hepatitis B

Die empfohlene Dosis von Adefovirdipivoxil-Tabletten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B für Patienten ab 12 Jahren mit ausreichender Nierenfunktion beträgt 10 mg einmal täglich oral eingenommen, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Die optimale Behandlungsdauer ist unbekannt.

Die Anwendung von Adefovirdipivoxil-Tabletten bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen.

2.2 Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörung

Bei der Verabreichung von Adefovirdipivoxil-Tabletten an erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde eine deutlich erhöhte Arzneimittelexposition beobachtet [See Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Daher sollte das Dosierungsintervall von Adefovirdipivoxil-Tabletten bei erwachsenen Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Minute anhand der folgenden empfohlenen Richtlinien angepasst werden (siehe Tabelle 1). Die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Richtlinien zur Anpassung des Dosierungsintervalls wurden nicht klinisch bewertet.

Darüber hinaus ist es wichtig zu beachten, dass diese Leitlinien auf Daten von Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn abgeleitet wurden. Sie sind möglicherweise nicht für Patienten geeignet, bei denen sich während der Behandlung mit Adefovirdipivoxil-Tabletten eine Niereninsuffizienz entwickelt. Daher sollten das klinische Ansprechen auf die Behandlung und die Nierenfunktion bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden.

Tabelle 1 Anpassung des Dosierungsintervalls von Adefovirdipivoxil-Tabletten bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

	Kreatinin-Clearance (ml/min)*
	Größer oder gleich 50	30 bis 49	10 bis 29	Hämodialysepatienten
* Kreatinin-Clearance berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode unter Verwendung von magerem oder idealem Körpergewicht.
Empfohlene Dosis und Dosierungsintervall	Jeweils 10 mg 24 Stunden	Jeweils 10 mg 48 Stunden	Jeweils 10 mg 72 Stunden	Anschließend alle 7 Tage 10 mg Dialyse

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei Patienten ohne Hämodialyse mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml pro Minute nicht untersucht. Daher liegt für diese Patienten keine Dosierungsempfehlung vor.

Es liegen keine klinischen Daten für Dosierungsempfehlungen bei jugendlichen Patienten mit Niereninsuffizienz vor [See Warnings and Precautions (5.2)].

3. Darreichungsformen und Stärken

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind weiße bis cremefarbene, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „APO“ auf der einen Seite und „A10“ auf der anderen Seite.

4. Kontraindikationen

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind bei Patienten mit zuvor nachgewiesener Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Arzneimittels kontraindiziert.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Verschlimmerung der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie, einschließlich der Therapie mit Adefovirdipivoxil, abgebrochen hatten, wurde über eine schwere akute Exazerbation der Hepatitis berichtet. Bei Patienten, die Adefovirdipivoxil absetzen, sollte die Leberfunktion in regelmäßigen Abständen mit klinischen und Laboruntersuchungen über mindestens mehrere Monate überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Wiederaufnahme der Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein.

In klinischen Studien mit Adefovirdipivoxil kam es nach Absetzen von Adefovirdipivoxil bei bis zu 25 % der Patienten zu Exazerbationen der Hepatitis (ALT-Erhöhungen um das Zehnfache der Obergrenze des Normalwerts oder mehr). Diese Ereignisse wurden in den Studien GS-98-437 und GS-98-438 (N=492) identifiziert. Die meisten dieser Ereignisse traten innerhalb von 12 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels auf. Diese Exazerbationen traten im Allgemeinen ohne HBeAg-Serokonversion auf und zeigten sich zusätzlich zu einem Wiederauftreten der Virusreplikation als erhöhte ALT-Werte im Serum. In den HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Studien an Patienten mit kompensierter Leberfunktion gingen die Exazerbationen im Allgemeinen nicht mit einer Leberdekompensation einher. Allerdings besteht bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Leberzirrhose möglicherweise ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation. Obwohl sich die meisten Ereignisse offenbar von selbst auflösten oder mit der Wiederaufnahme der Behandlung verschwanden, wurde über schwere Hepatitis-Exazerbationen, einschließlich Todesfälle, berichtet. Daher sollten Patienten nach Beendigung der Behandlung engmaschig überwacht werden.

5.2 Nephrotoxizität

In der Vergangenheit wurde gezeigt, dass Nephrotoxizität, die durch ein verzögertes Einsetzen eines allmählichen Anstiegs des Serumkreatinins und eines Abfalls des Serumphosphats gekennzeichnet ist, die behandlungslimitierende Toxizität der Adefovirdipivoxil-Therapie bei wesentlich höheren Dosen bei HIV-infizierten Patienten (60 und 120 mg täglich) und bei chronischen HIV-infizierten Patienten ist Hepatitis-B-Patienten (30 mg täglich). Die chronische Verabreichung von Adefovirdipivoxil (10 mg einmal täglich) kann zu einer verzögerten Nephrotoxizität führen. Das Gesamtrisiko einer Nephrotoxizität ist bei Patienten mit ausreichender Nierenfunktion gering. Dies ist jedoch von besonderer Bedeutung bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht oder bei denen eine zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung besteht, sowie bei Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel wie Ciclosporin, Tacrolimus, Aminoglykoside, Vancomycin und nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel einnehmen [See Adverse Reactions (6.2) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Adefovirdipivoxil zu berechnen.

Es ist wichtig, die Nierenfunktion bei allen Patienten während der Behandlung mit Adefovirdipivoxil zu überwachen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender oder anderer Gefahr einer Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu Studienbeginn oder während der Behandlung kann eine Dosisanpassung erforderlich sein [See Dosage and Administration (2.2)]. Die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Adefovirdipivoxil sollten vor dem Absetzen von Adefovirdipivoxil bei einem Patienten mit behandlungsbedingter Nephrotoxizität sorgfältig abgewogen werden.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adefovirdipivoxil wurde bei Patienten unter 18 Jahren mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung nicht untersucht und es liegen keine Daten vor, um Dosierungsempfehlungen für diese Patienten abzugeben [See Dosage and Administration (2.2)]. Bei der Verschreibung von Adefovirdipivoxil an Jugendliche mit zugrunde liegender Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten und die Nierenfunktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden.

5.3 HIV-Resistenz

Vor Beginn der Adefovirdipivoxil-Therapie sollte allen Patienten ein HIV-Antikörpertest angeboten werden. Die Behandlung mit Anti-Hepatitis-B-Therapien wie Adefovirdipivoxil, die bei einem Patienten mit chronischer Hepatitis B und unerkannter oder unbehandelter HIV-Infektion wirksam gegen HIV sind, kann zur Entstehung einer HIV-Resistenz führen. Es wurde nicht gezeigt, dass Adefovirdipivoxil die HIV-RNA bei Patienten unterdrückt; Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Verwendung von Adefovirdipivoxil zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und gleichzeitiger HIV-Infektion vor.

5.4 Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose

Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga allein oder in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet.

Die Mehrzahl dieser Fälle betraf Frauen. Fettleibigkeit und eine längere Exposition gegenüber Nukleosiden können Risikofaktoren sein. Bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung ist besondere Vorsicht geboten. Allerdings wurden auch Fälle bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren gemeldet. Die Behandlung mit Adefovirdipivoxil sollte bei jedem Patienten unterbrochen werden, bei dem klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (einschließlich Hepatomegalie und Steatose, selbst wenn keine deutlichen Transaminase-Erhöhungen vorliegen).

5.5 Gleichzeitige Anwendung mit anderen Produkten

Adefovirdipivoxil sollte nicht gleichzeitig mit Produkten angewendet werden, die Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofoviralafenamid enthalten.

5.6 Klinische Resistenz

Eine Resistenz gegen Adefovirdipivoxil kann zu einem Anstieg der Viruslast führen, was zu einer Verschlimmerung der Hepatitis B und bei eingeschränkter Leberfunktion zu einer Leberdekompensation und möglicherweise tödlichem Ausgang führen kann.

Um das Resistenzrisiko bei Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV zu verringern, sollte Adefovirdipivoxil in Kombination mit Lamivudin und nicht als Adefovirdipivoxil-Monotherapie angewendet werden.

Um das Risiko einer Resistenz bei allen Patienten, die eine Adefovirdipivoxil-Monotherapie erhalten, zu verringern, sollte eine Änderung der Behandlung in Betracht gezogen werden, wenn die HBV-DNA im Serum bei fortgesetzter Behandlung über 1000 Kopien/ml bleibt.

Langzeitdaten (144 Wochen) aus Studie 438 (N=124) zeigen, dass bei Patienten mit HBV-DNA-Werten von mehr als 1000 Kopien/ml in Woche 48 der Behandlung mit Adefovirdipivoxil ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Resistenz bestand als bei Patienten mit Serum-HBV-DNA Werte unter 1000 Kopien/ml in Woche 48 der Therapie.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung besprochen:

• Schwere akute Exazerbationen einer Hepatitis [See Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)]
• Nephrotoxizität [See Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.2)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nach Absetzen der Behandlung mit Adefovirdipivoxil traten klinische und laborchemische Hinweise auf Exazerbationen der Hepatitis auf.

Zu den Nebenwirkungen von Adefovirdipivoxil, die in placebokontrollierten und offenen Studien festgestellt wurden, gehören: Asthenie, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Dyspepsie, Blähungen, erhöhtes Kreatinin und Hypophosphatämie.

Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen in den Studien 437 und 438, in denen 522 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung 48 Wochen lang eine doppelblinde Behandlung mit Adefovirdipivoxil (N=294) oder Placebo (N=228) erhielten, ist in der Tabelle dargestellt 2. Patienten, die in Studie 438 bis zu 240 Wochen lang unverblindet Adefovirdipivoxil erhielten, berichteten über Nebenwirkungen, die in Art und Schwere denen ähnelten, die in den ersten 48 Wochen berichtet wurden.

Tabelle 2 Nebenwirkungen (Grad 1 bis 4), die bei ≥ 3 % aller mit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten in gepoolten Studien 437 bis 438 Studien (0 bis 48 Wochen)* berichtet wurden

Nebenwirkungen	Adefovirdipivoxil 10 mg (N=294)	Placebo (N=228)
* In diesen Studien war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen unter Adefovirdipivoxil ähnlich wie unter Placebo. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird aus behandlungsbedingten Ereignissen abgeleitet, die von den Studienforschern identifiziert wurden.
Asthenie	13 %	14 %
Kopfschmerzen	9 %	10 %
Bauchschmerzen	9 %	11 %
Brechreiz	5 %	8 %
Blähung	4 %	4 %
Durchfall	3%	4 %
Dyspepsie	3%	2 %

Bei keinem der mit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert oder zu einem bestätigten Abfall des Phosphors auf 2 mg/dl oder weniger. Bis Woche 96 waren es 2 % der mit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten Laut Kaplan-Meier-Schätzung wiesen die Patienten einen Anstieg des Serumkreatinins von mehr als oder gleich 0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert auf (über Woche 48 hinaus waren keine placebokontrollierten Ergebnisse zum Vergleich verfügbar). Bei den Patienten, die sich in der Studie 438 für eine Behandlung mit Adefovirdipivoxil bis zu 240 Wochen entschieden hatten, kam es bei 4 von 125 Patienten (3 %) zu einem bestätigten Anstieg von 0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert. Der Kreatinin-Anstieg verschwand bei einem Patienten, der die Behandlung endgültig abbrach, und blieb bei drei Patienten, die die Behandlung fortsetzten, stabil. Von den 65 Patienten, die sich in Studie 437 für die Fortsetzung von Adefovirdipivoxil bis zu 240 Wochen entschieden hatten, wiesen 6 einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert auf, wobei 2 Patienten die Studie aufgrund des erhöhten Serumspiegels abbrachen Kreatininkonzentration. Sehen Nebenwirkungen (6.2) für Veränderungen des Serumkreatinins bei Patienten mit zugrunde liegender Niereninsuffizienz zu Studienbeginn.

6.2 Patienten mit besonderem Risiko

Patienten vor und nach einer Lebertransplantation

Zu den weiteren Nebenwirkungen, die in einer offenen Studie (Studie 435) bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und Lamivudin-resistenter Hepatitis B vor und nach einer Lebertransplantation beobachtet wurden, denen bis zu 203 Wochen lang einmal täglich Adefovirdipivoxil verabreicht wurde, gehören: abnormale Nierenfunktion, Nierenfunktionsstörung Versagen, Erbrechen, Hautausschlag und Juckreiz.

Veränderungen der Nierenfunktion traten bei Patienten vor und nach einer Lebertransplantation mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung auf, einschließlich der gleichzeitigen Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus, Niereninsuffizienz zu Studienbeginn, Bluthochdruck, Diabetes und einer Transplantation während der Studie. Daher ist es schwierig zu beurteilen, welche Rolle Adefovirdipivoxil bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion spielt.

Nach Kaplan-Meier-Schätzungen wurde bei 37 % bzw. 53 % der Patienten vor einer Lebertransplantation in Woche 48 bzw. 96 ein Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 0,3 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Nach Kaplan-Meier-Schätzungen wurde bei 32 % bzw. 51 % der Patienten nach Lebertransplantation in Woche 48 bzw. 96 ein Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 0,3 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Serumphosphatwerte von weniger als 2 mg/dl wurden beim letzten Studienbesuch bei 3/226 (1,3 %) der Patienten vor der Lebertransplantation und bei 6/241 (2,5 %) der Patienten nach der Lebertransplantation beobachtet. Vier Prozent (19 von 467) der Patienten brachen die Behandlung mit Adefovirdipivoxil aufgrund von renalen Nebenwirkungen ab.

6.3 Pädiatrische Patienten

Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf einer placebokontrollierten Studie (Studie 518), in der 173 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung eine Doppelblindbehandlung mit Adefovirdipivoxil erhielten (N=115). oder Placebo (N=58) für 48 Wochen [See Clinical Studies (14.4) and Use In Specific Populations (8.4)].

Das Sicherheitsprofil von Adefovirdipivoxil bei Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (N=56) war ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten. Keiner der mit Adefovirdipivoxil behandelten pädiatrischen Patienten entwickelte bis Woche 48 einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 0,5 mg/dl gegenüber dem Ausgangswert oder einen bestätigten Phosphorabfall auf weniger als 2 mg/dl.

6.4 Post-Marketing-Erfahrung

Zusätzlich zu den Berichten über Nebenwirkungen aus klinischen Studien wurden auch die folgenden möglichen Nebenwirkungen während der Anwendung von Adefovirdipivoxil nach der Zulassung festgestellt. Da diese Ereignisse freiwillig von einer Population unbekannter Größe gemeldet wurden, können keine Schätzungen der Häufigkeit vorgenommen werden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypophosphatämie

Magen-Darm-Erkrankungen: Pankreatitis

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Myopathie, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und kann zu Frakturen führen), beide verbunden mit proximaler renaler Tubulopathie

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierenversagen, Fanconi-Syndrom, proximale renale Tubulopathie

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Da Adefovir über die Niere ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Adefovirdipivoxil mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion reduzieren oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Adefovir und/oder diesen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen [See Clinical Pharmacology (12.3)].

Patienten sollten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden, wenn Adefovirdipivoxil gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die über die Nieren ausgeschieden werden, oder mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinträchtigen [See Warnings and Precautions (5.2)].

Adefovirdipivoxil sollte nicht in Kombination mit VIREAD verabreicht werden [See Warnings and Precautions (5.5)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschafts-Expositionsregister

Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Adefovirdipivoxil ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, Patienten anzumelden, indem sie das Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) unter 1-800-258-4263 anrufen.

Risikoübersicht

Die prospektiven Schwangerschaftsdaten aus dem APR reichen nicht aus, um das Risiko von Geburtsfehlern, Fehlgeburten oder ungünstigen mütterlichen oder fetalen Folgen angemessen einzuschätzen. Die Anwendung von Adefovirdisoproxil (ADV) während der Schwangerschaft wurde bei einer begrenzten Anzahl von Personen untersucht, die dem APR gemeldet wurden, und die Anzahl der Expositionen gegenüber Adefovir reicht nicht aus, um eine Risikobewertung im Vergleich zu einer Referenzpopulation vorzunehmen. Die geschätzte Hintergrundrate schwerer Geburtsfehler beträgt 2,7 % in der US-Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Die geschätzte Fehlgeburtsrate wird im effektiven Jahreszins nicht angegeben. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. Die geschätzte Hintergrundrate von Fehlgeburten in der US-amerikanischen Gesamtbevölkerung liegt bei 15–20 %.

In Tierreproduktionsstudien mit oralem ADV wurden bei Exposition keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (Cmax) 23-mal höher bei Ratten und 40-mal höher bei Kaninchen als bei der empfohlenen Humandosis (RHD) von Adefovirdipivoxil (siehe Daten).

Daten

Tierdaten

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung wurde ADV während der Organogenese (vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag) oral an trächtige Kaninchen verabreicht (mit 1, 5 oder 20 mg/kg/Tag). Bis zur höchsten getesteten Dosis wurden bei systemischer Exposition keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (Cmax) 40-mal so hoch wie beim Menschen bei der RHD von Adefovirdipivoxil.

In einer prä-/postnatalen Entwicklungsstudie wurde ADV oral an trächtige Ratten verabreicht (mit 2,5, 10 oder 40 mg/kg/Tag) von der Organogenese über die Spätträchtigkeit, Entbindung und Laktation (Trächtigkeitstag 7 bis zur Laktation/Postpartum). Tag 20). Bei einer systemischen Exposition, die 23 Mal so hoch war wie beim Menschen bei der RHD von Adefovirdipivoxil, wurde aufgrund maternaler Toxizität ein verringertes Körpergewicht der Nachkommen beobachtet.

In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung wurde ADV intravenös an trächtige Ratten (2,5, 10 und 20 mg/kg/Tag) während der Organogenese (Trächtigkeitstag 6 bis 15) verabreicht. Embryo-fetale Toxizität, einschließlich Missbildungen (Anasarka, eingedrückte Augenwölbung, Nabelbruch und geknickter Schwanz) und Skelettveränderungen (Reduktion der verknöcherten Mittelhandknochen, Zunahme der Brustwirbel und Abnahme der Lendenwirbel), trat bei einer systemischen Exposition (Cmax) auf, die 38-mal so hoch war wie in Menschen bei der RHD von Adefovirdipivoxil. Bei einer Exposition (Cmax), die zwölfmal so hoch war wie beim Menschen bei der RHD von Adefovirdipivoxil, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es ist nicht bekannt, ob Adefovir in der menschlichen Muttermilch vorhanden ist, die Milchproduktion beim Menschen beeinflusst oder Auswirkungen auf den gestillten Säugling hat.

Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Adefovirdipivoxil und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Adefovirdipivoxil oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren: Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Adefovirdipivoxil bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) wurden in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (GS-US-103-518, Studie 518) untersucht 83 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung. Der Anteil der mit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten, die am Ende der 48-wöchigen Blindbehandlung den primären Wirksamkeitsendpunkt von Serum-HBV-DNA von weniger als 1.000 Kopien/ml und normalen ALT-Werten erreichten, war im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten signifikant höher (23 %). (0%) [See Clinical Studies (14.4), Dosage and Administration (2) and Adverse Reactions (6.3)].

Pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren: In der Studie 518 wurden auch Patienten im Alter von 2 bis unter 12 Jahren untersucht. Die Wirksamkeit von Adefovirdipivoxil unterschied sich bei Patienten unter 12 Jahren nicht signifikant von der Wirksamkeit von Placebo.

Die Anwendung von Adefovirdipivoxil-Tabletten bei Kindern unter 12 Jahren wird nicht empfohlen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Adefovirdipivoxil umfassten nicht genügend Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten. Im Allgemeinen ist bei der Verschreibung an ältere Patienten Vorsicht geboten, da bei ihnen aufgrund einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie häufiger eine verminderte Nieren- oder Herzfunktion auftritt.

8.6 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall für Adefovirdipivoxil bei erwachsenen Patienten mit einer Ausgangs-Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml pro Minute zu ändern. Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei Patienten ohne Hämodialyse mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml pro Minute oder bei jugendlichen Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht; Daher liegen für diese Patienten keine Dosierungsempfehlungen vor [See Dosage and Administration (2.2) and Warnings and Precautions (5.2)].

10. Überdosierung

Dosen von Adefovirdipivoxil 500 mg täglich über 2 Wochen und 250 mg täglich über 12 Wochen wurden mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung durchgeführt werden.

Nach einer 10-mg-Einzeldosis Adefovirdipivoxil wurden durch eine vierstündige Hämodialysesitzung etwa 35 % der Adefovir-Dosis entfernt.

11. Beschreibung von Adefovirdipivoxil

Adefovirdipivoxil ist ein Diester-Prodrug von Adefovir. Adefovir ist ein azyklisches Nukleotidanalogon mit Aktivität gegen das menschliche Hepatitis-B-Virus (HBV).

Der chemische Name von Adefovirdipivoxil ist 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methoxy]-phosphinyl]-methoxy]ethyl]adenin. Es hat die Summenformel C20H32N5Ö8P, ein Molekulargewicht von 501,47 g/mol und die folgende Strukturformel:

Adefovirdipivoxil ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver mit einer Wasserlöslichkeit von 19 mg/ml bei pH 2,0 und 0,4 mg/ml bei pH 7,2. Der Verteilungskoeffizient (log p) von Octanol/wässrigem Phosphatpuffer (pH 7) beträgt 1,91.

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind zur oralen Verabreichung bestimmt. Jede Tablette enthält 10 mg Adefovirdipivoxil und die folgenden inaktiven Bestandteile: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Stärke und Talk.

12. Adefovirdipivoxil – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Adefovir ist ein antivirales Medikament [See Microbiology (12.4)].

12.3 Pharmakokinetik

Erwachsene Themen

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde an gesunden Probanden und Patienten mit chronischer Hepatitis B untersucht. Die Pharmakokinetik von Adefovir ist bei diesen Populationen ähnlich.

Absorption

Adefovirdipivoxil ist ein Diester-Prodrug des aktiven Anteils Adefovir. Basierend auf einem studienübergreifenden Vergleich beträgt die ungefähre orale Bioverfügbarkeit von Adefovir aus Adefovirdipivoxil 59 %.

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Adefovirdipivoxil an Patienten mit chronischer Hepatitis B (N=14) stieg die maximale Adefovir-Plasmakonzentration (Cmax) betrug 18,4 ± 6,26 ng/ml (Mittelwert ± SD) und trat zwischen 0,58 und 4,00 Stunden (Median = 1,75 Stunden) nach der Dosis auf. Die Adefovir-Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0–∞) betrug 220 ± 70,0 ng·h/ml. Die Adefovir-Plasmakonzentrationen sanken biexponentiell mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 7,48 ± 1,65 Stunden.

Die Pharmakokinetik von Adefovir bei Patienten mit ausreichender Nierenfunktion wurde durch die einmal tägliche Gabe von 10 mg Adefovirdipivoxil über sieben Tage nicht beeinflusst. Der Einfluss einer einmal täglichen Langzeitgabe von 10 mg Adefovirdipivoxil auf die Pharmakokinetik von Adefovir wurde nicht untersucht.

Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die orale Absorption

Die Adefovir-Exposition blieb unbeeinflusst, wenn eine Einzeldosis von 10 mg Adefovirdipivoxil zusammen mit einer Mahlzeit (einer fettreichen Mahlzeit mit etwa 1000 kcal) verabreicht wurde. Adefovirdipivoxil kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Verteilung

In vitro Die Bindung von Adefovir an menschliches Plasma oder menschliche Serumproteine ​​beträgt im Adefovir-Konzentrationsbereich von 0,1 bis 25 Mikrogramm/ml höchstens 4 %. Das Verteilungsvolumen im Steady State nach intravenöser Verabreichung von 1,0 oder 3,0 mg/kg/Tag beträgt 392 ± 75 bzw. 352 ± 9 ml/kg.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung wird Adefovirdipivoxil schnell in Adefovir umgewandelt. Nach einer oralen Gabe von 10 mg Adefovirdipivoxil werden im Steady-State innerhalb von 24 Stunden 45 % der Dosis als Adefovir im Urin wiedergefunden. Adefovir wird durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion renal ausgeschieden [See Drug Interactions (7) and Clinical Pharmacology (12.3)].

Beurteilung von Arzneimittelwechselwirkungen

Adefovirdipivoxil wird schnell in Adefovir umgewandelt in vivo. Bei wesentlich höheren Konzentrationen (mehr als dem 4000-fachen) als den beobachteten in vivo, Adefovir hemmte keines der häufigen menschlichen CYP450-Enzyme, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Adefovir ist kein Substrat für diese Enzyme. Das Potenzial von Adefovir zur Induktion von CYP450-Enzymen ist jedoch nicht bekannt. Basierend auf den Ergebnissen dieser in vitro Untersuchungen und dem renalen Eliminationsweg von Adefovir zufolge ist das Potenzial für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen von Adefovir als Inhibitor oder Substrat mit anderen Arzneimitteln gering.

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde an gesunden erwachsenen Freiwilligen nach mehrfacher Gabe von Adefovirdipivoxil (10 mg einmal täglich) in Kombination mit Lamivudin (100 mg einmal täglich) (N=18) und Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160/800 mg zweimal täglich) untersucht ) (N=18), Paracetamol (1000 mg viermal täglich) (N=20), Ibuprofen (800 mg dreimal täglich) (N=18) und magensaftresistentes Didanosin (400 mg) (N=21). Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde auch bei Patienten nach einer Lebertransplantation nach mehrfacher Gabe von Adefovirdipivoxil (10 mg einmal täglich) in Kombination mit Tacrolimus (N=16) untersucht. Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde an gesunden Probanden nach Einzeldosis pegyliertem Interferon α-2a (PEG-IFN) (180 Mikrogramm) (N=15) untersucht.

Adefovir veränderte die Pharmakokinetik von Lamivudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Paracetamol, Ibuprofen, magensaftresistentem Didanosin (Didanosin EC) oder Tacrolimus nicht. Die Bewertung der Wirkung von Adefovir auf die Pharmakokinetik von pegyliertem Interferon α-2a war aufgrund der hohen Variabilität von pegyliertem Interferon alpha-2a nicht schlüssig.

Die Pharmakokinetik von Adefovir blieb unverändert, wenn Adefovirdipivoxil zusammen mit Lamivudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Paracetamol, Didanosin EC, Tacrolimus (basierend auf einem Kreuzstudienvergleich) und pegyliertem Interferon α-2a verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Gabe von Adefovirdipivoxil und Ibuprofen (800 mg dreimal täglich) kam es zu einem Anstieg der Cmax von Adefovirmax (33 %), AUC (23 %) und Erholung im Urin wurden beobachtet. Dieser Anstieg scheint auf eine höhere orale Bioverfügbarkeit zurückzuführen zu sein und nicht auf eine Verringerung der renalen Clearance von Adefovir.

Abgesehen von Lamivudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Paracetamol wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Adefovirdipivoxil mit Arzneimitteln, die über die Nieren ausgeschieden werden, oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinträchtigen, nicht untersucht.

Die Wirkung von Adefovir auf die Cyclosporinkonzentration ist nicht bekannt.

Bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Besondere Populationen

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Adefovir war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.

Wettrennen

Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Adefovir bei Kaukasiern und Asiaten vergleichbar ist. Für andere Rassengruppen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Geriatrische Patienten

Pharmakokinetische Studien wurden bei älteren Menschen nicht durchgeführt.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde anhand der Arzneimittelplasmakonzentrationen bei 53 HBeAg-positiven pädiatrischen Hepatitis-B-Patienten mit kompensierter Lebererkrankung beurteilt. Die Adefovir-Exposition nach einer 48-wöchigen täglichen Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg Tabletten bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren (Cmax = 23,3 ng/ml und AUC0–24 = 248,8 ng∙h/ml) war mit dem bei erwachsenen Patienten beobachteten vergleichbar.

Nierenfunktionsstörung

Bei Erwachsenen mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD), die eine Hämodialyse erfordert, kann Cmax, AUC und Halbwertszeit (T1/2) waren im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion erhöht. Bei diesen Patienten wird empfohlen, das Dosierungsintervall von Adefovirdipivoxil zu ändern [See Dosage and Administration (2.2)].

Die Pharmakokinetik von Adefovir bei Patienten mit nicht chronischer Hepatitis B und unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung ist in Tabelle 3 beschrieben. In dieser Studie erhielten die Probanden eine Einzeldosis von 10 mg Adefovirdipivoxil.

Tabelle 3 Pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) von Adefovir bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktion

Nierenfunktionsgruppe	Unbeeinträchtigt	Leicht	Mäßig	Schwer
Ausgangswert der Kreatinin-Clearance (ml/min)	>80 (N=7)	50 bis 80 (N=8)	30 bis 49 (N=7)	10 bis 29 (N=10)
Cmax (ng/ml)	17,8 ± 3,22	22,4 ± 4,04	28,5 ± 8,57	51,6 ± 10,3
AUC 0–∞ (ng∙h/ml)	201 ± 40,8	266 ± 55,7	455 ± 176	1240 ± 629
CL/F (ml/min)	469 ± 99,0	356 ± 85,6	237 ± 118	91,7 ± 51,3
CLNieren- (ml/min)	231 ± 48,9	148 ± 39,3	83,9 ± 27,5	37,0 ± 18,4

Durch eine vierstündige Hämodialyse wurden etwa 35 % der Adefovir-Dosis entfernt. Die Auswirkung der Peritonealdialyse auf die Adefovir-Entfernung wurde nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei jugendlichen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht [See Use in Specific Populations (8.4)].

Leberfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Adefovir nach einer 10-mg-Einzeldosis Adefovirdipivoxil wurde bei Patienten mit nicht chronischer Hepatitis B und eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung kam es im Vergleich zu nicht beeinträchtigten Patienten zu keinen wesentlichen Veränderungen der Pharmakokinetik von Adefovir. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Änderung der Dosierung von Adefovirdipivoxil erforderlich.

12.4 Mikrobiologie

Wirkmechanismus

Adefovir ist ein azyklisches Nukleotidanalogon von Adenosinmonophosphat, das durch zelluläre Kinasen zum aktiven Metaboliten Adefovirdiphosphat phosphoryliert wird. Adefovirdiphosphat hemmt die HBV-DNA-Polymerase (reverse Transkriptase), indem es mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosintriphosphat konkurriert und nach dem Einbau in virale DNA einen DNA-Kettenabbruch verursacht. Die Hemmungskonstante (Kich) für Adefovirdiphosphat für die HBV-DNA-Polymerase betrug 0,1 MikroM. Adefovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der menschlichen DNA-Polymerasen α und γ mit Kich Werte von 1,18 MikroM bzw. 0,97 MikroM.

Antivirale Aktivität

Die Konzentration von Adefovir, die 50 % der viralen DNA-Synthese hemmte (EC50) in HBV-transfizierten menschlichen Hepatomzelllinien lag im Bereich von 0,2 bis 2,5 MikroM. Die Kombination von Adefovir mit Lamivudin in der Zellkultur wirkte nicht antagonistisch.

Widerstand

Es wurden klinische Isolate mit genotypischen Veränderungen beobachtet, die in Zellkulturen zu einer verringerten Anfälligkeit gegenüber Nukleosidanaloga-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren zur Behandlung von HBV-Infektionen führen. Langzeitresistenzanalysen, die anhand der Genotypisierung von Proben aller mit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten mit nachweisbarer HBV-DNA im Serum durchgeführt wurden, zeigten, dass die Aminosäuresubstitutionen rtN236T und rtA181T/V im Zusammenhang mit der Adefovirresistenz beobachtet wurden. In der Zellkultur zeigte die rtN236T-Substitution eine 4- bis 14-fache, die rtA181V-Substitution eine 2,5- bis 4,2-fache und die rtA181T-Substitution eine 1,3- bis 1,9-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Adefovir.

Bei HBeAg-positiven Nukleosid-naiven Patientenisolaten (Studie GS-98-437, N=171) wurden in Woche 48 keine Adefovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. 65 Patienten setzten die Langzeitbehandlung nach einer mittleren Behandlungsdauer mit Adefovirdipivoxil fort von 235 Wochen (Bereich 110 bis 279 Wochen). Isolate von 16 von 38 (42 %) Patienten entwickelten Adefovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen im Rahmen eines virologischen Versagens (bestätigter Anstieg um mindestens 1 Log).10 HBV-DNA-Kopien/ml über dem Nadir oder nie unter 10 unterdrückt3 Kopien/ml). Die Substitutionen umfassten rtN236T (N=2), rtA181V (N=4), rtA181T (N=3), rtA181T+rtN236T (N=5) und rtA181V+rtN236T (N=2). Bei HBeAg-negativen Nukleosid-naiven Patienten (Studie GS-98-438) wurden Isolate von 30 Patienten mit Adefovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen mit einer kumulativen Wahrscheinlichkeit von 0 %, 3 %, 11 %, 19 % und 30 % identifiziert 48, 96, 144, 192 bzw. 240 Wochen. Von diesen 30 Patienten hatten 22 einen bestätigten Anstieg von mindestens 1 Log10 HBV-DNA-Kopien/ml über dem Tiefpunkt oder nie HBV-DNA-Werte unter 10 erreicht3 Kopien/ml; Weitere 8 Patienten hatten Adefovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen ohne virologisches Versagen. Darüber hinaus war die langfristige (4 bis 5 Jahre) Entwicklung einer Resistenz gegen Adefovirdipivoxil bei Patienten, deren Serum-HBV-DNA in Woche 48 unter der Bestimmungsgrenze (weniger als 1.000 Kopien/ml) lag, signifikant geringer als bei Patienten, bei denen dies der Fall war Serum-HBV-DNA über 1.000 Kopien/ml in Woche 48.

In einer offenen Studie mit Patienten vor und nach einer Lebertransplantation (Studie GS-98-435) wurden Isolate von 129 Patienten mit klinischen Anzeichen eines Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus zu Studienbeginn auf Adefovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen untersucht. Die Inzidenz von Adefovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen (rtN236T oder rtA181T/V) betrug nach 48 Wochen 0 %. Isolate von vier Patienten entwickelten nach 72 Wochen Adefovirdipivoxil-Therapie die rtN236T-Substitution. Die Entwicklung der rtN236T-Substitution war mit einem Rebound der HBV-DNA im Serum verbunden. Alle vier Patienten, die eine rtN236T-Substitution in ihrem HBV entwickelten, hatten die Lamivudin-Therapie vor der Entwicklung einer genotypischen Resistenz abgebrochen und alle vier verloren die zu Studienbeginn vorhandenen Lamivudin-Resistenz-assoziierten Substitutionen. In einer Studie mit 35 HIV/HBV-koinfizierten Patienten mit Lamivudin-resistentem HBV (Studie 460i), die Adefovirdipivoxil zu Lamivudin hinzufügten, wurden bei HBV-Isolaten von 15/35 getesteten Patienten bis zu 144 Wochen lang keine Adefovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet Therapie.

Klinische Resistenz bei pädiatrischen Patienten

In einer pädiatrischen Phase-3-Studie GS-US-103-518 wiesen HBV-Isolate von 49 von 56 pädiatrischen Probanden (im Alter von 12 bis 17 Jahren) Serum-HBV-DNA-Werte von mehr als 169 Kopien/ml auf und wurden auf Adefovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen untersucht. In Woche 48 wurden keine rtN236T- und/oder rtA181V-Adefovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Die rtA181T-Substitution war jedoch in den Ausgangs- und Woche 48-Isolaten von zwei pädiatrischen Patienten vorhanden.

Kreuzresistenz

Rekombinante HBV-Varianten mit Lamivudin-Resistenz-assoziierten Substitutionen (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M + rtM204V, rtV173L + ​​rtL180M + rtM204V) waren in der Zellkultur empfindlich gegenüber Adefovir. Adefovirdipivoxil zeigte auch eine Anti-HBV-Aktivität (mittlere Reduktion der Serum-HBV-DNA um 4,1 log).10 Kopien/ml) bei Patienten mit HBV, die Lamivudin-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthalten (Studie 435). Adefovir zeigte in Zellkulturen auch Aktivität gegen HBV-Varianten mit Entecavir-Resistenz-assoziierten Substitutionen (rtT184G, rtS202I, rtM250V). HBV-Varianten mit DNA-Polymerase-Substitutionen rtT128N und rtR153Q oder rtW153Q, die mit einer Resistenz gegen Hepatitis-B-Virus-Immunglobulin assoziiert sind, waren in Zellkulturen empfindlich gegenüber Adefovir.

HBV-Varianten, die die Adefovir-Resistenz-assoziierte Substitution rtN236T exprimieren, zeigten in der Zellkultur keine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Entecavir und eine zwei- bis dreifache Abnahme der Lamivudin-Empfindlichkeit. HBV-Mutanten mit der Adefovir-Resistenz-assoziierten Substitution rtA181V zeigten eine Reihe verringerter Empfindlichkeiten gegenüber Lamivudin um das 1- bis 14-fache und eine 12-fache Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Entecavir.

HBV-Isolate, die rtA181T-, rtA181V- oder rtN236T-Einzelsubstitutionen exprimieren, die mit einer Resistenz gegen Adefovir verbunden sind, zeigten weniger als zweifache Veränderungen in der EC50 Werte zu Tenofovir und Tenofoviralafenamid. Allerdings zeigte das HBV-Isolat, das die Doppelsubstitutionen rtA181V plus rtN236T exprimierte, eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir (2,8-fach) und Tenofoviralafenamid (3,7-fach). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.

Bei Patienten, deren HBV die rtA181V-Substitution (N=2) oder die rtN236T-Substitution (N=3) exprimierte, kam es zu einer Verringerung der Serum-HBV-DNA um 2,4 bis 3,1 und 2,0 bis 5,1 log10 Kopien/ml wurden beobachtet, wenn die Behandlung mit Lamivudin zusätzlich zur Behandlung mit Adefovirdipivoxil erfolgte.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien zur oralen Karzinogenität von Adefovirdipivoxil bei Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen durchgeführt, die etwa dem Zehnfachen (Mäuse) bzw. dem Vierfachen (Ratten) der beim Menschen bei der therapeutischen Dosis für eine HBV-Infektion beobachteten Exposition entsprachen. Sowohl in Studien an Mäusen als auch an Ratten war die Karzinogenität von Adefovirdipivoxil negativ. Adefovirdipivoxil wirkte mutagen in vitro Maus-Lymphomzell-Assay (mit oder ohne metabolische Aktivierung). Adefovir verursachte Chromosomenaberrationen im in vitro Test auf menschliche periphere Blutlymphozyten ohne metabolische Aktivierung. Adefovirdipivoxil war in der Studie nicht klastogen in vivo Maus-Mikronukleus-Assay und Adefovir waren im Ames-Bakterien-Reverse-Mutation-Assay nicht mutagen S. typhimurium Und E coli Stämme in Gegenwart oder Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. In reproduktionstoxikologischen Studien wurden bei männlichen oder weiblichen Ratten bei einer etwa 19-fachen systemischen Exposition gegenüber der therapeutischen Dosis beim Menschen keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit festgestellt.

13.2 Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Die primäre dosislimitierende Toxizität im Zusammenhang mit der Verabreichung von Adefovirdipivoxil bei Tieren war eine renale tubuläre Nephropathie, die durch histologische Veränderungen und/oder Erhöhungen des BUN-Werts und des Serumkreatinins gekennzeichnet war. Bei Tieren wurde Nephrotoxizität bei systemischen Expositionen beobachtet, die etwa drei- bis zehnmal höher waren als beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 10 mg/Tag.

14. Klinische Studien

14.1 Studien 437 und 438 (Zulassungsstudien)

HBeAg-positive chronische Hepatitis B

Bei der Studie 437 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, dreiarmige Studie an Patienten mit HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B, die einen Vergleich zwischen Placebo und Adefovirdipivoxil ermöglichte. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 33 Jahre. 74 % waren männlich, 59 % waren Asiaten, 36 % waren Kaukasier und 24 % hatten zuvor eine Interferon-α-Behandlung erhalten. Zu Studienbeginn hatten die Patienten einen mittleren Knodell Histology Activity Index (HAI)-Gesamtwert von 10 und einen mittleren Serum-HBV-DNA-Spiegel, gemessen mit dem Roche Amplicor Monitor Polymerase Chain Reaction (PCR)-Assay (LLOQ = 1000 Kopien/ml) von 8,36 log10 Kopien/ml und ein mittlerer ALT-Wert vom 2,3-fachen der Obergrenze des Normalwerts.

HBeAg-negativ (Anti-HBe-positiv/HBV-DNA-positiv) Chronische Hepatitis B

Bei der Studie 438 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Patienten, die beim Screening HBeAg-negativ und Anti-HBe-positiv waren. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre. 83 % waren männlich, 66 % waren Kaukasier, 30 % waren Asiaten und 41 % hatten zuvor eine Interferon-α-Behandlung erhalten. Zu Studienbeginn betrug der mittlere Knodell-HAI-Gesamtwert 10, der mittlere Serum-HBV-DNA-Spiegel, gemessen mit dem Roche Amplicor Monitor PCR-Assay (LLOQ = 1000 Kopien/ml), betrug 7,08 log10 Kopien/ml, und die mittlere ALT betrug das 2,3-fache der Obergrenze des Normalwerts.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die histologische Verbesserung in Woche 48; Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4 Histologische Reaktion in Woche 48*

	Studie 437		Studie 438
	Adefovirdipivoxil 10 mg (N=168)	Placebo (N=161)	Adefovirdipivoxil 10 mg (N=121)	Placebo (N=57)
* Intent-to-Treat-Population (Patienten mit ≥ 1 Dosis des Studienmedikaments) mit auswertbaren Ausgangsbiopsien. † Histologische Verbesserung definiert als ≥2-Punkte-Abnahme des Knodell-Scores für nekroinflammatorische Erkrankungen ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
Verbesserung†	53 %	25 %	64 %	35 %
Keine Verbesserung	37 %	67 %	29 %	63 %
Fehlende/nicht bewertbare Daten	10 %	7 %	7 %	2 %

Tabelle 5 veranschaulicht die Veränderungen im Ishak-Fibrose-Score nach Behandlungsgruppe.

Tabelle 5 Veränderungen im Ishak-Fibrose-Score in Woche 48

	Studie 437		Studie 438
Anzahl der Angemessenen Biopsiepaare	Adefovir Dipivoxil 10 mg (N=152)	Placebo (N=149)	Adefovir Dipivoxil 10 mg (N=113)	Placebo (N=56)
* Änderung des Ishak-Fibrose-Scores um 1 Punkt oder mehr.
Ishak-Fibrose-Score Verbessert*	34 %	19 %	34 %	14 %
Unverändert	55 %	60 %	62 %	50 %
Verschlimmert*	11 %	21 %	4 %	36 %

In Woche 48 wurde eine Verbesserung hinsichtlich der mittleren Veränderung der HBV-DNA im Serum beobachtet (log10 Kopien/ml), Normalisierung von ALT und HBeAg-Serokonversion im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Adefovirdipivoxil erhielten (Tabelle 6).

Tabelle 6 Veränderung der HBV-DNA im Serum, ALT-Normalisierung und HBeAg-Serokonversion in Woche 48

	Studie 437		Studie 438
	Adefovirdipivoxil 10 mg (N=171)	Placebo (N=167)	Adefovir Dipivoxil 10 mg (N=123)	Placebo (N=61)
* Bei Patienten mit einer HBeAg-negativen Erkrankung ist keine HBeAg-Serokonversion möglich.
Mittlere Veränderung ± SD der Serum-HBV-DNA gegenüber dem Ausgangswert (Protokoll10 Kopien/ml)	–3,57 ± 1,64	–0,98 ± 1,32	–3,65 ± 1,14	–1,32 ± 1,25
ALT-Normalisierung	48 %	16 %	72 %	29 %
HBeAg-Serokonversion	12 %	6 %	N / A*	N / A*

Behandlung über 48 Wochen hinaus

In Studie 437 führte die fortgesetzte Behandlung mit Adefovirdipivoxil bis zur 72. Woche zu einer anhaltenden Aufrechterhaltung der in Woche 48 beobachteten mittleren Reduktion der HBV-DNA im Serum. In Studie 437 wurde auch ein Anstieg des Anteils der Patienten mit ALT-Normalisierung beobachtet. Die Wirkung der fortgesetzten Behandlung Die Serokonversion mit Adefovirdipivoxil ist nicht bekannt.

In Studie 438 wurden Patienten, die in den ersten 48 Wochen Adefovirdipivoxil erhielten, verblindet erneut randomisiert und erhielten entweder Adefovirdipivoxil oder Placebo für weitere 48 Wochen. In Woche 96 hatten 50 von 70 (71 %) der Patienten, die die Behandlung mit Adefovirdipivoxil fortsetzten, nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel (weniger als 1000 Kopien/ml) und 47 von 64 (73 %) der Patienten hatten eine ALT-Normalisierung. Bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit Adefovirdipivoxil abbrachen, kehrten die HBV-DNA- und ALT-Spiegel in Richtung Ausgangswert zurück.

Von den 141 in Frage kommenden Patienten gab es in Studie 438 125 (89 %) Patienten, die sich dafür entschieden, Adefovirdipivoxil bis zu 192 Wochen oder 240 Wochen (4 Jahre oder 5 Jahre) fortzusetzen. Da diese Patienten bereits seit mindestens 48 Wochen Adefovirdipivoxil erhalten hatten und offenbar einen Nutzen verspürten, sind sie nicht unbedingt repräsentativ für Patienten, die mit der Behandlung mit Adefovirdipivoxil beginnen. Von diesen Patienten hatten 89/125 (71 %) und 47/70 (67 %) in Woche 192 bzw. Woche 240 einen nicht nachweisbaren HBV-DNA-Spiegel (weniger als 1000 Kopien/ml). Von den Patienten, die zu Studienbeginn einen erhöhten ALT-Wert aufwiesen, hatten 77/104 (74 %) und 42/64 (66 %) in Woche 192 bzw. Woche 240 einen normalen ALT-Wert. Bei sechs (5 %) Patienten kam es zu einem HBsAg-Verlust.

14.2 Studie 435 (Patienten vor und nach einer Lebertransplantation)

Adefovirdipivoxil wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie an 467 Patienten mit chronischer Hepatitis B vor (N=226) und nach (N=241) Lebertransplantation mit klinischem Nachweis eines Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus untersucht (Studie 435). . Zu Studienbeginn wurden 60 % der Patienten vor einer Lebertransplantation als Child-Pugh-Turcotte-Score der Klasse B oder C eingestuft. Der mittlere HBV-DNA-Ausgangswert, gemessen mit dem Roche Amplicor Monitor PCR-Assay (LLOQ = 1000 Kopien/ml), betrug 7,4 und 8.2 Protokoll10 Kopien/ml, und der mittlere ALT-Ausgangswert betrug das 1,8- bzw. 2,0-fache der Obergrenze des Normalwerts bei Patienten vor und nach Lebertransplantation. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Behandlung mit Adefovirdipivoxil führte unabhängig von den Mustern der Lamivudin-resistenten HBV-DNA-Polymerase-Mutationen zu Studienbeginn zu einer ähnlichen Verringerung der Serum-HBV-DNA. Die Bedeutung der in Tabelle 7 aufgeführten Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf die klinischen Ergebnisse ist nicht bekannt.

Tabelle 7 Wirksamkeit bei Patienten vor und nach einer Lebertransplantation in Woche 48

Wirksamkeitsparameter*	Vor einer Lebertransplantation (N=226)	Post-Lebertransplantation (N=241)
* Es fehlen Daten für 29 % (HBV-DNA) und 37 % bis 45 % (CPT-Score, Normalisierung von ALT, Albumin, Bilirubin und PT) aller in die Studie aufgenommenen Patienten. † Nenner ist die Anzahl der Patienten mit Serum-HBV-DNA ≥ 1000 Kopien/ml zu Studienbeginn unter Verwendung des Roche Amplicor Monitor PCR-Assays (LLOQ = 1000 Kopien/ml) und einem nicht fehlenden Wert in Woche 48. ‡ Nenner sind Patienten mit abnormalen Werten bei Ausgangswert und nicht fehlender Wert in Woche 48.
Mittlere Veränderung ± SD der HBV-DNA gegenüber dem Ausgangswert (log10 Kopien/ml)	–3,7 ± 1,6 (N=117)	–4,0 ± 1,6 (N=164)
Anteil mit nicht nachweisbarer HBV-DNA (< 1000 Kopien/ml)†	77/109 (71 %)	64/159 (40 %)
Stabiler oder verbesserter Child-Pugh-Turcotte-Score	86/90 (96 %)	107/115 (93 %)
Normalisierung von: ‡
ALT	61/82 (74 %)	56/110 (51 %)
Albumin	43/54 (80 %)	21/26 (81 %)
Bilirubin	38/68 (58 %)	29/38 (76 %)
Prothrombin-Zeit	39/46 (85 %)	5/9 (56 %)

14.3 Studie 461 (Klinischer Nachweis einer Lamivudin-Resistenz)

In Studie 461, einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie mit 59 Patienten mit chronischer Hepatitis B und klinischen Anzeichen eines Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus, wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder eine Adefovirdipivoxil-Monotherapie oder Adefovirdipivoxil in Kombination mit 100 mg Lamivudin oder 100 mg Lamivudin mg allein. In Woche 48 betrug die mittlere ± SD-Abnahme der Serum-HBV-DNA, gemessen mit dem Roche Amplicor Monitor PCR-Assay (LLOQ = 1000 Kopien/ml), 4,00 ± 1,41 log10 Kopien/ml für mit Adefovirdipivoxil behandelte Patienten und 3,46 ± 1,10 log10 Kopien/ml für Patienten, die mit Adefovirdipivoxil in Kombination mit Lamivudin behandelt wurden. Es gab eine mittlere Abnahme der Serum-HBV-DNA von 0,31 ± 0,93 log10 Kopien/ml bei Patienten, die Lamivudin allein erhielten. Die ALT normalisierte sich bei 47 % der mit Adefovirdipivoxil behandelten Patienten, bei 53 % der mit Adefovirdipivoxil in Kombination mit Lamivudin behandelten Patienten und bei 5 % der mit Lamivudin allein behandelten Patienten. Die Bedeutung dieser Ergebnisse in Bezug auf die klinischen Ergebnisse ist nicht bekannt.

14.4 Studie 518 (pädiatrische Studie)

Studie 518 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der 173 pädiatrische Patienten (im Alter von 2 bis unter 18 Jahren) mit chronischer Hepatitis-B-Infektion (CHB) und erhöhtem ALT im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden (115 erhielten Adefovirdipivoxil und 58 erhielten Adefovirdipivoxil). Placebo erhalten). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorbehandlung und Alter von 2 bis unter 7 Jahren (Kohorte 1), von 7 bis unter 12 Jahren (Kohorte 2) und von 12 bis unter 18 Jahren (Kohorte 3). Alle Patienten in Kohorte 3 erhielten eine 10-mg-Tablettenformulierung; Alle Patienten in den Kohorten 1 und 2 erhielten einmal täglich eine experimentelle Suspensionsformulierung (0,3 mg/kg/Tag, Kohorte 1, 0,25 mg/kg/Tag, Kohorte 2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war HBV-DNA von weniger als 1000 Kopien/ml plus Normalisierung der ALT am Ende der 48. Woche.

In Kohorte 3 (N=83) erreichten signifikant mehr Patienten, die mit Adefovirdipivoxil behandelt wurden, den primären Wirksamkeitsendpunkt am Ende der 48-wöchigen verblindeten Behandlung (23 %), verglichen mit mit Placebo behandelten Patienten (0 %). Der Anteil der Patienten aus den Kohorten 1 und 2, die auf die Behandlung mit Adefovirdipivoxil ansprachen, war im Vergleich zum Placebo-Arm statistisch nicht signifikant, obwohl die Adefovir-Plasmakonzentrationen bei diesen Patienten mit denen bei älteren Patienten vergleichbar waren. Insgesamt sprachen 22 von 115 (19 %) der pädiatrischen Patienten, die Adefovirdipivoxil erhielten, im Vergleich zu 1 von 58 (2 %) der mit Placebo behandelten Patienten bis Woche 48 auf die Behandlung an [See Adverse Reactions (6.3), Use In Specific Populations (8.4) and Clinical Pharmacology (12.3, 12.4)].

16. Wie wird Adefovirdipivoxil verabreicht?

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind weiße bis cremefarbene, runde, flache Tabletten mit abgeschrägten Kanten und der Prägung „APO“ auf der einen Seite und „A10“ auf der anderen Seite. Sie werden wie folgt geliefert:

30er-Flaschen (NDC-60505-3947-3)

Im Originalbehälter bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt von 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Nicht verwenden, wenn die Versiegelung der Flaschenöffnung beschädigt ist oder fehlt.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen (Informationen zum Patienten).

• Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Adefovirdipivoxil-Tabletten und über alternative Therapiemethoden.
• Weisen Sie die Patienten an:
  • Befolgen Sie einen regelmäßigen Dosierungsplan, um fehlende Dosen zu vermeiden.
  • Melden Sie sofort alle starken Bauchschmerzen, Muskelschmerzen, Gelbfärbung der Augen, dunklen Urin, hellen Stuhl und/oder Appetitlosigkeit.
  • Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn bei Ihnen ungewöhnliche Symptome auftreten oder wenn bekannte Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass:
  • Die optimale Dauer der Behandlung mit Adefovirdipivoxil-Tabletten und der Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf die Behandlung und langfristigen Folgen wie hepatozellulärem Karzinom oder dekompensierter Zirrhose sind nicht bekannt.
  • Patienten sollten Adefovirdipivoxil-Tabletten nicht absetzen, ohne vorher ihren Arzt zu informieren [See Warnings and Precautions (5.1)].
  • Während der Adefovirdipivoxil-Therapie sind routinemäßige Laborüberwachungen und Nachuntersuchungen durch einen Arzt wichtig.
  • Es ist wichtig, dass vor der Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten ein HIV-Antikörpertest durchgeführt wird [See Warnings and Precautions (5.3)].
  • Adefovirdipivoxil-Tabletten sollten nicht gleichzeitig mit ATRIPLA, COMPLERA, STRIBILD, TRUVADA oder VIREAD verabreicht werden [See Warnings and Precautions (5.5)].
  • Lamivudin-resistente Patienten sollten Adefovirdipivoxil-Tabletten in Kombination mit Lamivudin und nicht als Adefovirdipivoxil-Tabletten-Monotherapie anwenden [See Warnings and Precautions. (5.6)].

• Informieren Sie die Patienten darüber, dass es ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister gibt, um die fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen zu überwachen, die Adefovirdipivoxil ausgesetzt sind [see Use in Specific Populations (8.1)].

Alle in diesem Dokument eingetragenen Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber.

APOTEX INC.
Adefovirdipivoxil-Tabletten
10 mg

Hergestellt von:	Hergestellt für:
Apotex Inc.	Apotex Corp.
Toronto, Ontario	Weston, Florida
Kanada M9L 1T9	USA 33326

Überarbeitet: Januar 2019

Rev. 3

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Adefovirdipivoxil-Tabletten

(ein def‘ oh vir Dye“ piv ox‘ il)

Lesen Sie diese Patienteninformation, bevor Sie mit der Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich wissen sollte? Adefovirdipivoxil-Tabletten?

Adefovirdipivoxil-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:

• Verschlechterung einer Hepatitis-B-Infektion. Ihre Hepatitis-B-Infektion (HBV) kann sich verschlimmern (Schub), wenn Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehmen und dann die Einnahme abbrechen. Von einem „Schub“ spricht man, wenn Ihre HBV-Infektion plötzlich schlimmer als zuvor zurückkehrt.
  • Die Adefovirdipivoxil-Tabletten dürfen nicht ausgehen. Füllen Sie Ihr Rezept nach oder sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Ihre Adefovirdipivoxil-Tabletten aufgebraucht sind.
  • Brechen Sie die Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten nicht ab, ohne vorher mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
  • Wenn Sie die Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten abbrechen, muss Ihr Arzt Ihren Gesundheitszustand häufig überprüfen und mindestens mehrere Monate lang regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre HBV-Infektion zu überprüfen.

• Adefovirdipivoxil-Tabletten können schwere Nierenprobleme verursachen. Schwere Nierenprobleme können bei jedem auftreten, der Adefovirdipivoxil-Tabletten einnimmt. Bei bestimmten Personen besteht jedoch möglicherweise ein höheres Risiko für schwere Nierenprobleme, die Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehmen, darunter:
  • Personen, die bereits Nierenprobleme haben oder bei denen ein erhöhtes Risiko für Nierenprobleme besteht, Und
  • Menschen, die bestimmte Arzneimittel einnehmen, die Nierenprobleme verursachen können. Fragen Sie Ihren Arzt, ob eines der Arzneimittel, die Sie derzeit einnehmen, Nierenprobleme verursachen kann.

Ihr Arzt sollte während der Behandlung mit Adefovirdipivoxil-Tabletten Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Nierenfunktion zu überprüfen.

Wenn Sie Nierenprobleme haben, bevor Sie mit der Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten beginnen, wird Ihr Arzt möglicherweise Ihre Dosis von Adefovirdipivoxil-Tabletten ändern. Wenn bei Ihnen während der Behandlung Nierenprobleme auftreten, muss Ihr Arzt möglicherweise die Dosis Ihrer Adefovirdipivoxil-Tabletten ändern oder die Behandlung abbrechen.

• HIV-Resistenz. Ihr Arzt wird Sie möglicherweise auf eine HIV-1-Infektion testen, bevor Sie mit der Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten beginnen. Wenn Sie sowohl HBV als auch HIV-1 haben und nur Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehmen, kann das HIV-1-Virus eine Resistenz entwickeln und schwieriger zu behandeln sein.
• Ansammlung von Säure in Ihrem Blut (Laktatazidose). Bei manchen Menschen, die Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehmen, kann es zu einer Laktatazidose kommen. Laktatazidose ist ein schwerwiegender medizinischer Notfall, der zum Tod führen kann.

Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken, die Anzeichen einer Laktatazidose sein könnten:

• • sich sehr schwach oder müde fühlen
  • ungewöhnliche (nicht normale) Muskelschmerzen
  • Atembeschwerden
  • Magenschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen
  • Kältegefühl, insbesondere in den Armen und Beinen
  • sich schwindelig oder benommen fühlen
  • einen schnellen oder unregelmäßigen Herzschlag haben

• Schwere Leberprobleme. In seltenen Fällen kann es zu schweren Leberproblemen kommen, die zum Tod führen. Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn bei Ihnen eines der folgenden Anzeichen oder Symptome einer Lebererkrankung auftritt.
  • Ihre Haut oder der weiße Teil Ihrer Augen wird gelb (Gelbsucht).
  • dunkler oder „teefarbener“ Urin
  • heller Stuhl (Stuhlgang)
  • Brechreiz
  • Appetitlosigkeit für mehrere Tage oder länger
  • Schmerzen, Schmerzen oder Druckempfindlichkeit auf der rechten Seite Ihres Bauchbereichs

Wenn Sie weiblich sind, stark übergewichtig (fettleibig) sind oder über einen längeren Zeitraum Nukleosidanaloga einnehmen, besteht möglicherweise ein höheres Risiko für eine Laktatazidose oder schwere Leberprobleme.

Was sind Adefovirdipivoxil-Tabletten?

Adefovirdipivoxil-Tabletten sind ein Arzneimittel zur Behandlung von Menschen ab 12 Jahren mit chronischen (langanhaltenden) Infektionen mit dem aktiven Hepatitis-B-Virus.

Adefovirdipivoxil-Tabletten dürfen nicht bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden.

• Adefovirdipivoxil-Tabletten können die Menge des Hepatitis-B-Virus (HBV) in Ihrem Körper verringern.
• Adefovirdipivoxil-Tabletten können den Zustand Ihrer Leber verbessern.

Wer sollte nicht nehmen Adefovirdipivoxil-Tabletten?

Nimm nicht Adefovirdipivoxil-Tabletten wenn Sie allergisch gegen einen der Inhaltsstoffe von Adefovirdipivoxil-Tabletten sind. Am Ende dieser Packungsbeilage finden Sie eine vollständige Liste aller Inhaltsstoffe in Adefovirdipivoxil-Tabletten.

Was sollte ich meinem Arzt mitteilen, bevor ich Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehme?

Bevor Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehmen, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:

• Nierenprobleme haben oder hatten. Möglicherweise müssen Ihre Dosis und Ihr Behandlungsplan für Adefovirdipivoxil-Tabletten geändert werden.
• schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht bekannt, ob Adefovirdipivoxil-Tabletten Ihrem ungeborenen Kind schaden. Schwangerschaftsregister: Für Frauen, die während der Schwangerschaft Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehmen, gibt es ein Schwangerschaftsregister. Der Zweck dieses Registers besteht darin, Informationen über die Gesundheit von Ihnen und Ihrem Baby zu sammeln. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie an diesem Register teilnehmen können.
• stillen. Es ist nicht bekannt, ob Adefovirdipivoxil-Tabletten in die Muttermilch übergehen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby während der Behandlung mit Adefovirdipivoxil-Tabletten am besten ernähren können.

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Medikamente, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze. Einige Arzneimittel können die Wirkung von Adefovirdipivoxil-Tabletten beeinflussen, insbesondere Arzneimittel, die die Funktion Ihrer Nieren beeinflussen. Adefovirdipivoxil-Tabletten können die Wirkungsweise Ihrer anderen Arzneimittel beeinflussen. Möglicherweise muss Ihre Dosis an Adefovirdipivoxil-Tabletten und den anderen Arzneimitteln geändert werden. Beginnen Sie nicht mit der Einnahme eines neuen Arzneimittels, ohne es Ihrem Arzt mitzuteilen. Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob die Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten zusammen mit anderen Arzneimitteln sicher ist.

Wie soll ich es nehmen? Adefovirdipivoxil-Tabletten?

• Nehmen Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten genau nach Anweisung Ihres Arztes ein.
• Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viel Adefovirdipivoxil-Tabletten Sie einnehmen sollen und wann und wie oft Sie es einnehmen sollen.
• Ändern Sie Ihre Dosis nicht und brechen Sie die Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten nicht ab, ohne mit Ihrem Arzt gesprochen zu haben. Ihre Hepatitis kann sich verschlimmern, wenn Sie die Dosis ändern oder die Behandlung abbrechen.
• Nehmen Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten jeden Tag zur gleichen Zeit ein, wie es Ihnen Ihr Arzt verordnet hat, um zu vermeiden, dass Sie eine Dosis verpassen.
• Nehmen Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten ein.
• Bleiben Sie während der Behandlung mit Adefovirdipivoxil-Tabletten in der Obhut Ihres Arztes.
• Wenn Ihr Vorrat an Adefovirdipivoxil-Tabletten zur Neige geht, rufen Sie Ihren Arzt oder Ihre Apotheke an, um Nachschub zu beantragen. Die Adefovirdipivoxil-Tabletten dürfen nicht ausgehen.
• Wenn Sie zu viel Adefovirdipivoxil-Tabletten eingenommen haben, rufen Sie sofort Ihren Arzt an oder gehen Sie zur nächsten Notaufnahme des Krankenhauses.
• Es ist nicht bekannt, wie lange Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten einnehmen sollten. Sie und Ihr Arzt müssen entscheiden, wann es für Sie am besten ist, die Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten zu beenden. Bei manchen Menschen verschlimmert sich die Hepatitis-B-Infektion, wenn sie die Einnahme von Adefovirdipivoxil-Tabletten abbrechen. Siehe „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Adefovirdipivoxil-Tabletten wissen sollte?“.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Adefovirdipivoxil-Tabletten?

Adefovirdipivoxil-Tabletten können schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Sehen „Was sind die wichtigsten Informationen, die ich wissen sollte? Adefovirdipivoxil-Tabletten?“) Die häufigsten Nebenwirkungen von Adefovirdipivoxil-Tabletten sind Schwäche, Kopfschmerzen, Magenschmerzen und Übelkeit.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Adefovirdipivoxil-Tabletten. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an und lassen Sie sich über Nebenwirkungen beraten. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden

Wie soll ich Adefovirdipivoxil-Tabletten aufbewahren?

• Adefovirdipivoxil-Tabletten sollten bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) gelagert werden.
• Bewahren Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten in der Originalverpackung auf.
• Verwenden Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten nicht, wenn die Versiegelung der Flasche bei Erhalt beschädigt ist oder fehlt.

Bewahren Sie Adefovirdipivoxil-Tabletten und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Verwendung von Adefovirdipivoxil-Tabletten:

Manchmal werden Arzneimittel zu anderen als den in der Packungsbeilage aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie HEPSERA nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie HEPSERA nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu HEPSERA bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.

Was sind die Inhaltsstoffe von Adefovirdipivoxil-Tabletten?

Wirkstoff: Adefovirdipivoxil

Inaktive Zutaten: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Stärke und Talk.

Alle in diesem Dokument eingetragenen Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber.

APOTEX INC.
Adefovirdipivoxil-Tabletten
10 mg

Hergestellt von:	Hergestellt für:
Apotex Inc.	Apotex Corp.
Toronto, Ontario	Weston, Florida
Kanada M9L 1T9	USA 33326

Überarbeitet: Januar 2019

Rev. 3

VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 10-MG-ETIKETT

APOTEX CORP. NDC 60505-3947-3

Adefovirdipivoxil Tabletten, 10 mg

30 Tabletten

RX nur

VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 10-MG-KARTON

APOTEX CORP. NDC 60505-3947-3

Adefovirdipivoxil Tabletten, 10 mg

30 Tabletten

Nur Rx

ADEFOVIR DIPIVOXIL Adefovirdipivoxil-Tablette

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:60505-3947 Verwaltungsweg ORAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ADEFOVIR DIPIVOXIL (UNII: U6Q8Z01514) (Adefovir – UNII:6GQP90I798) ADEFOVIR DIPIVOXIL 10 mg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke STÄRKE, MAIS (UNII: O8232NY3SJ) Croscarmellose-Natrium (UNII: M28OL1HH48) LAKTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) TALK (UNII: 7SEV7J4R1U) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30)

Produkteigenschaften Farbe WEISS (weiß bis cremefarben) Punktzahl keine Punktzahl Form RUNDEN Größe 7mm Geschmack Impressum-Code APO;A10 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:60505-3947-3 1 in 1 KARTON 25.09.2018 1 30 in 1 FLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA205459 25.09.2018

Etikettierer – (845263701)

Registrant – Apotex Inc. (209429182)

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