Azulfidin-EN-Tabletten
Verschreibungsinformationen zu Azulfidin-EN-Tabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zur Patientenberatung
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Verweise
Beschreibung der Azulfidin-EN-Tabletten
AZULFIDINE EN-tabs Tabletten enthalten Sulfasalazin, formuliert in einer Tablette mit verzögerter Freisetzung (magensaftresistent), 500 mg, zur oralen Verabreichung.
AZULFIDINE EN-tabs Tabletten sind mit Celluloseacetatphthalat überzogen, um den Zerfall der Tablette im Magen zu verzögern und mögliche Reizungen der Magenschleimhaut zu reduzieren.
Therapeutische Einstufung: Entzündungshemmendes Mittel und/oder immunmodulatorisches Mittel.
Chemische Bezeichnung: 5-([p-(2-pyridylsulfamoyl)phenyl]Azo-)Salicylsäure.
Chemische Struktur:
Molekularformel: C18H14N4Ö5S
Inaktive Zutaten: Bienenwachs (weiß), Carnaubawachs, Cellacefat, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Povidon, Propylenglykol, selbstemulgierendes Glycerinmonostearat, Kieselsäure (kolloidal wasserfrei), Stärke (vorverkleistert), Talk.
Azulfidin EN-Tabletten – Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Die Wirkungsweise von Sulfasalazin (SSZ) oder seinen Metaboliten 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) und Sulfapyridin (SP) kann mit den entzündungshemmenden und/oder immunmodulatorischen Eigenschaften zusammenhängen, die bei Tieren und in vitro beobachtet wurden Modellen, seiner Affinität zum Bindegewebe und/oder der relativ hohen Konzentration, die es in serösen Flüssigkeiten, der Leber und den Darmwänden erreicht, wie in autoradiographischen Studien an Tieren gezeigt wurde. Bei Colitis ulcerosa haben klinische Studien zur rektalen Verabreichung von SSZ, SP und 5-ASA darauf hingewiesen, dass die wichtigste therapeutische Wirkung möglicherweise in der 5-ASA-Einheit liegt. Der relative Beitrag des Ausgangsarzneimittels und der Hauptmetaboliten bei rheumatoider Arthritis ist unbekannt.
Pharmakokinetik
In-vivo-Studien haben gezeigt, dass die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem SSZ für das Ausgangsarzneimittel weniger als 15 % beträgt. Im Darm wird SSZ von Darmbakterien zu SP und 5-ASA verstoffwechselt. Von den beiden Arten wird SP relativ gut aus dem Darm resorbiert und stark verstoffwechselt, während 5-ASA deutlich weniger gut resorbiert wird.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von 1 g SSZ an 9 gesunde Männer werden weniger als 15 % einer SSZ-Dosis als Ausgangsarzneimittel absorbiert. Bei gesunden Probanden wurden innerhalb von 90 Minuten nach der Einnahme nachweisbare SSZ-Serumkonzentrationen festgestellt. Maximale SSZ-Konzentrationen treten zwischen 3 und 12 Stunden nach der Einnahme auf, wobei die mittlere Spitzenkonzentration (6 µg/ml) nach 6 Stunden erreicht wird.
Im Vergleich dazu treten die maximalen Plasmaspiegel von SP und 5-ASA etwa 10 Stunden nach der Dosierung auf. Diese längere Zeit bis zum Erreichen des Höhepunkts ist ein Hinweis auf den Magen-Darm-Transit in den unteren Darm, wo der bakterienvermittelte Stoffwechsel stattfindet. SP wird offenbar gut aus dem Dickdarm resorbiert, mit einer geschätzten Bioverfügbarkeit von 60 %. In derselben Studie wird 5-ASA viel schlechter aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert, mit einer geschätzten Bioverfügbarkeit von 10 % bis 30 %.
Verteilung
Nach der intravenösen Injektion betrug das berechnete Verteilungsvolumen (Vdss) für SSZ 7,5 ± 1,6 l. SSZ ist stark an Albumin gebunden (>99,3 %), während SP nur zu etwa 70 % an Albumin gebunden ist. Acetylsulfapyridin (AcSP), der Hauptmetabolit von SP, ist zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden.
Stoffwechsel
Wie oben erwähnt, wird SSZ von Darmbakterien zu SP und 5-ASA verstoffwechselt. Ungefähr 15 % einer SSZ-Dosis werden als Ausgangsstoff absorbiert und zu einem gewissen Grad in der Leber zu denselben beiden Spezies verstoffwechselt. Die beobachtete Plasmahalbwertszeit für intravenös verabreichtes Sulfasalazin beträgt 7,6 ± 3,4 Stunden. Der Hauptstoffwechselweg von SP verläuft über die Acetylierung zur Bildung von AcSP. Die Metabolisierungsrate von SP zu AcSP hängt vom Acetylator-Phänotyp ab. Bei schnellen Acetylierern beträgt die mittlere Plasmahalbwertszeit von SP 10,4 Stunden, während sie bei langsamen Acetylierern 14,8 Stunden beträgt. SP kann auch zu 5-Hydroxy-Sulfapyridin (SPOH) und N-Acetyl-5-Hydroxy-Sulfapyridin metabolisiert werden. 5-ASA wird hauptsächlich in der Leber und im Darm über einen vom Phänotyp unabhängigen Weg zu N-Acetyl-5-aminosalicylsäure metabolisiert. Aufgrund der niedrigen Plasmaspiegel von 5-ASA nach oraler Verabreichung sind zuverlässige Schätzungen der Plasmahalbwertszeit nicht möglich.
Ausscheidung
Absorbiertes SP und 5-ASA sowie ihre Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden, entweder als freie Metaboliten oder als Glucuronid-Konjugate. Der Großteil der 5-ASA verbleibt im Dickdarmlumen und wird als 5-ASA und Acetyl-5-ASA mit dem Kot ausgeschieden. Die berechnete Clearance von SSZ nach intravenöser Verabreichung betrug 1 l/h. Die renale Clearance machte schätzungsweise 37 % der Gesamtclearance aus.
Besondere Populationen
Alten
Ältere Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigten eine verlängerte Plasmahalbwertszeit für SSZ, SP und ihre Metaboliten. Die klinischen Auswirkungen davon sind unbekannt.
Pädiatrie
In der Literatur wurde über kleine Studien bei Kindern bis zum Alter von 4 Jahren mit Colitis ulcerosa und entzündlichen Darmerkrankungen berichtet. In diesen Populationen korrelierte die Pharmakokinetik von SSZ und SP im Vergleich zu Erwachsenen schlecht mit dem Alter oder der Dosis. Bisher wurden keine vergleichenden pharmakokinetischen Studien durchgeführt, um festzustellen, ob signifikante pharmakokinetische Unterschiede zwischen Kindern mit juveniler rheumatoider Arthritis und Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis bestehen.
Acetylatorstatus
Der Metabolismus von SP zu AcSP wird durch polymorphe Enzyme vermittelt, sodass zwei unterschiedliche Populationen langsamer und schneller Metabolisierer existieren. Ungefähr 60 % der kaukasischen Bevölkerung können dem langsamen Acetylierer-Phänotyp zugeordnet werden. Diese Probanden weisen eine verlängerte Plasmahalbwertszeit für SP (14,8 Stunden gegenüber 10,4 Stunden) und eine Anhäufung höherer Plasmaspiegel von SP als schnelle Acetylierer auf. Die klinische Bedeutung davon ist unklar; In einer kleinen pharmakokinetischen Studie, in der der Acetyliererstatus bestimmt wurde, zeigten Probanden, die SP langsam acetylierten, jedoch eine höhere Inzidenz unerwünschter Ereignisse.
Geschlecht
Das Geschlecht scheint weder auf die Rate noch auf das Muster der Metaboliten von SSZ, SP oder 5-ASA einen Einfluss zu haben.
Indikationen und Verwendung für Azulfidin EN-Tabletten
AZULFIDINE EN-tabs Tabletten sind indiziert:
• zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa und als Zusatztherapie bei schwerer Colitis ulcerosa; • zur Verlängerung der Remissionszeit zwischen akuten Anfällen einer Colitis ulcerosa; • bei der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis, die nur unzureichend auf Salicylate oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel angesprochen haben (z. B. unzureichendes therapeutisches Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegenüber einer angemessenen Einnahme von vollen Dosen eines oder mehrerer nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel). ); und • bei der Behandlung pädiatrischer Patienten mit polyartikulärem Verlauf1 juvenile rheumatoide Arthritis, die nur unzureichend auf Salicylate oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente angesprochen hat.
AZULFIDINE EN-tabs ist insbesondere bei Patienten mit Colitis ulcerosa indiziert, die aufgrund einer gastrointestinalen Unverträglichkeit keine Sulfasalazin-Tabletten ohne Überzug einnehmen können und bei denen Hinweise vorliegen, dass diese Unverträglichkeit nicht in erster Linie auf hohe Blutspiegel von Sulfapyridin und seinen Metaboliten zurückzuführen ist, z. B. Patienten Bei Patienten, die bei den ersten Dosen des Arzneimittels unter Übelkeit und Erbrechen leiden, oder bei Patienten, bei denen eine Dosisreduktion die gastrointestinalen Nebenwirkungen nicht lindert.
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder juveniler rheumatoider Arthritis sollten Ruhe und Physiotherapie wie angezeigt fortgesetzt werden. Im Gegensatz zu entzündungshemmenden Medikamenten führt AZULFIDINE EN-tabs nicht zu einer sofortigen Reaktion. Eine gleichzeitige Behandlung mit Analgetika und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika wird mindestens so lange empfohlen, bis die Wirkung von AZULFIDINE EN-tabs sichtbar ist.
Kontraindikationen
AZULFIDINE EN-tabs Tabletten sind kontraindiziert bei:
Überempfindlichkeit gegen Sulfasalazin, seine Metaboliten, Sulfonamide oder Salicylate,
Patienten mit Darm- oder Harnwegsverschluss,
Patienten mit Porphyrie, da Sulfonamide Berichten zufolge einen akuten Anfall auslösen können.
Warnungen
Leber-, Nieren- und hämatologische Toxizität oder andere Erkrankungen
Patienten mit Leber- oder Nierenschäden oder Blutdyskrasien sollten AZULFIDINE EN-tabs Tabletten nur nach kritischer Beurteilung verabreicht werden. Es wurde über Todesfälle im Zusammenhang mit der Verabreichung von Sulfasalazin aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen, Agranulozytose, aplastischer Anämie, anderen Blutdyskrasien, Nieren- und Leberschäden, irreversiblen neuromuskulären und zentralen Nervensystemveränderungen sowie fibrosierender Alveolitis berichtet. Das Vorliegen klinischer Symptome wie Halsschmerzen, Fieber, Blässe, Purpura oder Gelbsucht kann ein Hinweis auf schwerwiegende Bluterkrankungen oder Hepatotoxizität sein. Bei Patienten, die AZULFIDINE EN-tabs erhalten, sollten häufig ein großes Blutbild sowie eine Urinanalyse mit sorgfältiger mikroskopischer Untersuchung durchgeführt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Labortests). Unterbrechen Sie die Behandlung mit Sulfasalazin, während Sie auf die Ergebnisse der Blutuntersuchungen warten. Beenden Sie die Einnahme von AZULFIDINE EN-tabs, wenn sich die Nierenfunktion während der Therapie verschlechtert.
Oligospermie und Unfruchtbarkeit
Bei Männern, die mit Sulfasalazin behandelt wurden, wurden Oligospermie und Unfruchtbarkeit beobachtet; ein Absetzen des Medikaments scheint diese Effekte jedoch umzukehren.
Schwere Infektionen
Es wurden schwere Infektionen, einschließlich tödlicher Sepsis und Lungenentzündung, gemeldet. Einige Infektionen gingen mit Agranulozytose, Neutropenie oder Myelosuppression einher. Beenden Sie die Einnahme von AZULFIDINE EN-tabs, wenn bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt. Überwachen Sie die Patienten während und nach der Behandlung mit AZULFIDINE EN-tabs genau auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion. Führen Sie bei einem Patienten, bei dem während der Behandlung mit AZULFIDINE EN-tabs eine neue Infektion auftritt, umgehend eine vollständige diagnostische Untersuchung auf Infektion und Myelosuppression durch. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sulfasalazin bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte oder mit Grunderkrankungen oder Begleitmedikamenten in Betracht gezogen wird, die die Patienten für Infektionen prädisponieren können.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen können eine Beteiligung innerer Organe wie Hepatitis, Nephritis, Myokarditis, ein Mononukleose-ähnliches Syndrom (z. B. Pseudomononukleose), hämatologische Anomalien (einschließlich hämatophagischer Histiozytose) und/oder Pneumonitis einschließlich eosinophiler Infiltration umfassen.
Schwere kutane Nebenwirkungen
Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
Bei Patienten, die Sulfasalazin einnehmen, wurde über schwere, lebensbedrohliche systemische Überempfindlichkeitsreaktionen wie Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Frühe Manifestationen einer Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie können vorhanden sein, auch wenn kein Ausschlag erkennbar ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorliegen, untersuchen Sie den Patienten sofort. Beenden Sie die Einnahme von AZULFIDINE EN-tabs, wenn keine alternative Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome festgestellt werden kann.
Andere schwere kutane Nebenwirkungen
Andere schwere kutane Nebenwirkungen, darunter exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) sowie akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Sulfasalazin berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Schwere kutane Nebenwirkungen können schwerwiegend sein und manchmal tödlich enden. Das höchste Risiko für diese Ereignisse besteht bei Patienten zu Beginn der Therapie, wobei die meisten Ereignisse innerhalb des ersten Behandlungsmonats auftreten. Beenden Sie die Einnahme von AZULFIDINE EN-tabs beim ersten Auftreten von Anzeichen oder Symptomen schwerer Hautnebenwirkungen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit und erwägen Sie eine weitere Untersuchung.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
AZULFIDINE EN-tabs Tabletten sollten Patienten mit schwerer Allergie oder Asthma bronchiale mit Vorsicht verabreicht werden. Um einer Kristallurie und Steinbildung vorzubeugen, muss auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden. Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel sollten engmaschig auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie beobachtet werden. Diese Reaktion ist häufig dosisabhängig. Wenn toxische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten AZULFIDINE EN-Tabs sofort abgesetzt werden.
Es wurde über vereinzelte Fälle berichtet, in denen AZULFIDINE EN-tabs Tabletten nicht zerfallen waren. Wenn dies beobachtet wird, sollte die Verabreichung von AZULFIDINE EN-Tabs sofort abgebrochen werden.
Informationen für Patienten
Patienten sollten über die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen und die Notwendigkeit einer sorgfältigen ärztlichen Überwachung aufgeklärt werden. Das Auftreten von Halsschmerzen, Fieber, Blässe, Purpura oder Gelbsucht kann auf eine schwere Bluterkrankung hinweisen. Sollte einer dieser Punkte auftreten, sollte der Patient ärztlichen Rat einholen.
Patienten sollten angewiesen werden, AZULFIDINE EN-tabs in gleichmäßigen Dosen, vorzugsweise nach den Mahlzeiten, einzunehmen und die Tabletten im Ganzen zu schlucken. Darüber hinaus sollten Patienten darauf hingewiesen werden, dass Sulfasalazin eine orange-gelbe Verfärbung des Urins oder der Haut hervorrufen kann.
Colitis ulcerosa
Patienten mit Colitis ulcerosa sollten darauf hingewiesen werden, dass die Colitis ulcerosa selten vollständig abklingt und dass das Risiko eines Rückfalls durch die fortgesetzte Verabreichung von AZULFIDINE EN-Tabs in einer Erhaltungsdosis erheblich verringert werden kann.
Rheumatoide Arthritis
Rheumatoide Arthritis verschwindet selten. Daher ist die fortgesetzte Verabreichung von AZULFIDINE EN-tabs angezeigt. Patienten, die Sulfasalazin benötigen, sollten ihren Arzt konsultieren, um festzustellen, ob eine weitere Verabreichung erforderlich ist.
Labortests
Vor Beginn der Behandlung mit AZULFIDINE EN-tabs und alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Therapie sollten ein großes Blutbild, einschließlich der Differenzierung der weißen Blutkörperchen, und Leberfunktionstests durchgeführt werden. Während der zweiten drei Monate sollten dieselben Tests einmal im Monat und danach alle drei Monate sowie je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Während der Behandlung mit AZULFIDINE EN-tabs sollten auch regelmäßig eine Urinanalyse und eine Beurteilung der Nierenfunktion durchgeführt werden.
Die Bestimmung des Sulfapyridinspiegels im Serum kann nützlich sein, da Konzentrationen über 50 µg/ml mit einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen verbunden zu sein scheinen.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Es wurde über eine verringerte Absorption von Folsäure und Digoxin berichtet, wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig mit Sulfasalazin verabreicht wurden.
Bei gleichzeitiger Gabe täglicher Dosen von 2 g Sulfasalazin und wöchentlicher Dosen von 7,5 mg Methotrexat an 15 Patienten mit rheumatoider Arthritis in einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde die pharmakokinetische Disposition der Arzneimittel nicht verändert.
Tägliche Dosen von 2 g (maximal 3 g) Sulfasalazin und wöchentliche Dosen von 7,5 mg Methotrexat (maximal 15 mg) wurden allein oder in Kombination an 310 Patienten mit rheumatoider Arthritis in zwei kontrollierten 52-wöchigen klinischen Studien verabreicht. Das Gesamttoxizitätsprofil der Kombination zeigte eine erhöhte Inzidenz gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse, insbesondere Übelkeit, im Vergleich zur Inzidenz, die mit der alleinigen Verabreichung eines der beiden Arzneimittel verbunden war.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests
Bei Patienten, die Sulfasalazin oder seinem Metaboliten Mesalamin/Mesalazin ausgesetzt waren, wurden mehrere Berichte über mögliche Störungen der Messungen von Normetanephrin im Urin durch Flüssigkeitschromatographie beobachtet, die zu einem falsch positiven Testergebnis führten.
Sulfasalazin oder sein Metabolit Sulfapyridin können die UV-Absorption, insbesondere bei 340 nm, beeinträchtigen und einige Labortests, bei denen Nicotinamidadenindinukleotid verwendet wird, beeinträchtigen [NAD(H)] oder Nicotinamidadenindinukleotidphosphat [NADP(H)] um die UV-Absorption im Bereich dieser Wellenlänge zu messen. Beispiele für solche Tests können Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Kreatinkinase-Muskel/Gehirn (CK-MB), Ammoniak, Thyroxin oder Glucose sein. Bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosierungen von Sulfasalazin erhalten, können fehlerhafte Laborergebnisse beobachtet werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Zweijährige orale Karzinogenitätsstudien wurden an männlichen und weiblichen F344/N-Ratten und B6C3F1-Mäusen durchgeführt. Sulfasalazin wurde mit 84 (496 mg/m²) getestet2), 168 (991 mg/m2) und 337,5 (1991 mg/m2) mg/kg/Tag-Dosen bei Ratten. Bei männlichen Ratten wurde ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von Übergangszellpapillomen in der Harnblase beobachtet. Bei weiblichen Ratten hatten zwei (4 %) der 337,5 mg/kg-Ratten ein Übergangszellpapillom der Niere. Die erhöhte Inzidenz von Neoplasien in der Harnblase und Niere von Ratten war auch mit einer Zunahme der Bildung von Nierensteinen und einer Hyperplasie des Übergangszellepithels verbunden. Für die Mausstudie wurde Sulfasalazin in einer Menge von 675 (2025 mg/m²) getestet2), 1350 (4050 mg/m2) und 2700 (8100 mg/m2) mg/kg/Tag. Die Inzidenz von hepatozellulären Adenomen oder Karzinomen war bei männlichen und weiblichen Mäusen bei allen getesteten Dosen deutlich höher als bei der Kontrolle.
Sulfasalazin zeigte im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) oder im L51784-Maus-Lymphomzelltest am HGPRT-Gen keine mutagene Wirkung. Allerdings zeigte Sulfasalazin eine zweideutige mutagene Reaktion im Mikrokerntest von Maus- und Rattenknochenmark und peripheren Erythrozyten von Mäusen sowie im Schwesterchromatidaustausch-, Chromosomenaberrations- und Mikrokerntest in Lymphozyten von Menschen.
In Reproduktionsstudien an Ratten wurde eine Beeinträchtigung der männlichen Fruchtbarkeit bei einer Dosis von 800 mg/kg/Tag (4800 mg/m²) beobachtet2). Oligospermie und Unfruchtbarkeit wurden bei Männern beschrieben, die mit Sulfasalazin behandelt wurden. Ein Absetzen des Medikaments scheint diese Effekte umzukehren.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Sulfasalazin bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zum Sechsfachen der menschlichen Erhaltungsdosis von 2 g/Tag basierend auf der Körperoberfläche durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Sulfasalazin. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Rückschlüsse auf die Reaktion des Menschen ermöglichen, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Es liegen Fallberichte über Neuralrohrdefekte (NTDs) bei Säuglingen vor, deren Mütter während der Schwangerschaft Sulfasalazin ausgesetzt waren. Die Rolle von Sulfasalazin bei diesen Defekten ist jedoch nicht geklärt. Orales Sulfasalazin hemmt jedoch die Absorption und den Metabolismus von Folsäure, was die Folsäure-Supplementierung beeinträchtigen kann (siehe Arzneimittelwechselwirkungen) und die Wirkung einer perikonzeptionellen Folsäure-Supplementierung verringert, die nachweislich das Risiko von NTDs senkt.
In einer landesweiten Umfrage wurden die Ergebnisse von Schwangerschaften im Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) bewertet. Bei 186 Schwangerschaften von Frauen, die mit Sulfasalazin allein oder Sulfasalazin und begleitender Steroidtherapie behandelt wurden, war die Inzidenz fetaler Morbidität und Mortalität sowohl mit der von 245 unbehandelten IBD-Schwangerschaften als auch mit Schwangerschaften in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar.2
Eine Studie mit 1455 Schwangerschaften im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Sulfonamiden, einschließlich Sulfasalazin, ergab, dass diese Arzneimittelgruppe offenbar nicht mit fetalen Missbildungen verbunden zu sein scheint.3 Eine Durchsicht der medizinischen Literatur zu 1155 Schwangerschaften bei Frauen mit Colitis ulcerosa ergab, dass das Ergebnis dem in der Allgemeinbevölkerung erwarteten Ergebnis ähnelte.4
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wirkung von Sulfasalazin auf die Wachstumsentwicklung und die funktionelle Reifung von Kindern zu bewerten, deren Mütter das Arzneimittel während der Schwangerschaft erhielten.
Klinische Überlegungen
Sulfasalazin und sein Metabolit Sulfapyridin passieren die Plazenta. Sulfasalazin und sein Metabolit kommen auch in der Muttermilch vor. Beim Neugeborenen konkurrieren Sulfonamide mit Bilirubin um Bindungsstellen an den Plasmaproteinen und können einen Kernikterus verursachen. Obwohl sich gezeigt hat, dass Sulfapyridin eine geringe Bilirubin-Verdrängungskapazität hat, sollten Sie das Neugeborene auf die Möglichkeit eines Kernikterus überwachen.
Bei einem Säugling, dessen Mutter während der gesamten Schwangerschaft sowohl Sulfasalazin als auch Prednison einnahm, wurde ein Fall von Agranulozytose gemeldet.
Stillende Mutter
Sulfonamide, einschließlich Sulfasalazin, kommen in der Muttermilch vor (siehe Schwangerschaft, Klinische Überlegungen). In der Milch wurden unbedeutende Mengen an Sulfasalazin gefunden, wohingegen die Konzentrationen des aktiven Metaboliten Sulfapyridin in der Milch etwa 30 bis 60 Prozent derjenigen im mütterlichen Serum betragen. Vorsicht ist geboten, wenn einer stillenden Mutter AZULFIDINE EN-tabs verabreicht wird.
Es gibt Berichte mit begrenzten Daten über blutigen Stuhlgang oder Durchfall bei Säuglingen, die mit Muttermilch gefüttert wurden und deren Mütter Sulfasalazin einnahmen. In Fällen, in denen über das Ergebnis berichtet wurde, verschwanden blutiger Stuhlgang oder Durchfall beim Säugling nach Absetzen von Sulfasalazin bei der Mutter oder Absetzen des Stillens. Aufgrund begrenzter Daten kann ein kausaler Zusammenhang zwischen Sulfasalazin-Exposition und blutigem Stuhl oder Durchfall weder bestätigt noch geleugnet werden. Überwachen Sie mit Muttermilch gefütterte Säuglinge von Müttern, die Sulfasalazin einnehmen, auf Anzeichen und Symptome von Durchfall und/oder blutigem Stuhl.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von AZULFIDINE EN-Tabs bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit Colitis ulcerosa ist nicht erwiesen.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von AZULFIDINE EN-Tabs zur Behandlung der Anzeichen und Symptome der polyartikulären juvenilen rheumatoiden Arthritis bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6–16 Jahren wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien an erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis gestützt. Die Extrapolation von Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis auf Kinder mit juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf basiert auf Ähnlichkeiten in der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Therapie zwischen diesen beiden Patientengruppen. Veröffentlichte Studien unterstützen die Extrapolation der Sicherheit und Wirksamkeit von Sulfasalazin bei juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf1,5 (siehe NEBENWIRKUNGEN).
Es wurde berichtet, dass die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei Patienten mit juveniler Arthritis im systemischen Verlauf hoch ist.6 Die Anwendung bei Kindern mit systemischer juveniler rheumatoider Arthritis hat häufig zu einer serumkrankheitsähnlichen Reaktion geführt.5 Diese Reaktion ist oft schwerwiegend und äußert sich in Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Hautausschlag und abnormalen Leberfunktionstests. Die Behandlung systemischer juveniler rheumatoider Arthritis mit Sulfasalazin wird nicht empfohlen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Sulfasalazin bei Colitis ulcerosa sind Anorexie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden und offenbar reversible Oligospermie. Diese treten bei etwa einem Drittel der Patienten auf. Weniger häufige Nebenwirkungen sind Pruritus, Urtikaria, Hautausschlag, Fieber, Heinz-Körper-Anämie, hämolytische Anämie und Zyanose, die mit einer Häufigkeit von höchstens 1 von 30 Patienten auftreten können. Die Erfahrung zeigt, dass bei einer Tagesdosis von 4 g oder mehr oder einem Gesamtserum-Sulfapyridinspiegel über 50 µg/ml die Häufigkeit von Nebenwirkungen tendenziell zunimmt.
Ähnliche Nebenwirkungen sind mit der Anwendung von Sulfasalazin bei rheumatoider Arthritis bei Erwachsenen verbunden, obwohl einige Reaktionen häufiger auftraten. In Studien zu rheumatoider Arthritis wurden die folgenden häufigen Nebenwirkungen festgestellt: Übelkeit (19 %), Dyspepsie (13 %), Hautausschlag (13 %), Kopfschmerzen (9 %), Bauchschmerzen (8 %), Erbrechen (8 %), Fieber (5 %), Schwindel (4 %), Stomatitis (4 %), Pruritis (4 %), abnormale Leberfunktionstests (4 %), Leukopenie (3 %) und Thrombozytopenie (1 %). Ein Bericht7 zeigte eine Immunglobulin-Unterdrückungsrate von 10 %, die langsam reversibel war und selten von klinischen Befunden begleitet wurde.
Im Allgemeinen ähneln die Nebenwirkungen bei Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis denen, die bei Patienten mit erwachsener rheumatoider Arthritis beobachtet werden, mit der Ausnahme, dass bei systemisch verlaufender juveniler rheumatoider Arthritis häufig ein serumkrankheitsähnliches Syndrom auftritt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Anwendung bei Kindern). Eine klinische Studie zeigte eine Immunglobulin-Unterdrückungsrate von etwa 10 %.1
Obwohl die folgende Auflistung einige Nebenwirkungen enthält, die bei diesem speziellen Arzneimittel nicht berichtet wurden, erfordern die pharmakologischen Ähnlichkeiten zwischen den Sulfonamiden, dass jede dieser Reaktionen bei der Verabreichung von AZULFIDINE EN-tabs berücksichtigt wird.
Zu den weniger häufigen oder seltenen Nebenwirkungen gehören:
Blutkrankheiten: aplastische Anämie, Agranulozytose, megaloblastäre (makrozytäre) Anämie, Purpura, Hypoprothrombinämie, Methämoglobinämie, angeborene Neutropenie und myelodysplastisches Syndrom.
Überempfindlichkeitsreaktionen: Erythema multiforme, epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) mit Hornhautschädigung, exfoliative Dermatitis, DRESS, Anaphylaxie, Serumkrankheitssyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis mit oder ohne Eosinophilie, Vaskulitis, fibrosierende Alveolitis, Pleuritis/Pleuritis, Perikarditis mit oder ohne Tamponade, allergische Myokarditis, Polyarteriitis nodosa, Lupus erythematodes-ähnliches Syndrom, Hepatitis und Lebernekrose mit oder ohne Immunkomplexe, fulminante Hepatitis, die manchmal zu einer Lebertransplantation führt, Parapsoriasis varioliformis acuta (Mucha-Haberman-Syndrom), Rhabdomyolyse, Photosensibilisierung, Arthralgie, periorbitales Ödem, Bindehaut- und Sklerainjektion und Alopezie.
Magen-Darm-Reaktionen: Hepatitis, Leberversagen, Pankreatitis, blutiger Durchfall, beeinträchtigte Folsäureabsorption, beeinträchtigte Digoxinabsorption, Stomatitis, Durchfall, Bauchschmerzen und neutropenische Enterokolitis.
Reaktionen des Zentralnervensystems: transversale Myelitis, Krämpfe, Meningitis, vorübergehende Läsionen der hinteren Wirbelsäule, Cauda-equina-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, periphere Neuropathie, psychische Depression, Schwindel, Hörverlust, Schlaflosigkeit, Ataxie, Halluzinationen, Tinnitus und Schläfrigkeit.
Nierenreaktionen: toxische Nephrose mit Oligurie und Anurie, Nephritis, nephrotisches Syndrom, Harnwegsinfektionen, Hämaturie, Kristallurie, Proteinurie und hämolytisch-urämisches Syndrom.
Andere Reaktionen: Urinverfärbung und Hautverfärbung.
Die Sulfonamide weisen gewisse chemische Ähnlichkeiten mit einigen Kropfstoffen, Diuretika (Acetazolamid und Thiazide) und oralen Antidiabetika auf. Bei Patienten, die Sulfonamide erhielten, kam es selten zu Kropfbildung, Diurese und Hypoglykämie.
Bei diesen Wirkstoffen kann eine Kreuzempfindlichkeit bestehen. Ratten scheinen besonders anfällig für die kropferzeugende Wirkung von Sulfonamiden zu sein, und die langfristige Verabreichung hat bei dieser Art zu Schilddrüsenmalignitäten geführt.
Postmarketing-Berichte
Die folgenden Ereignisse wurden bei der Verwendung von Produkten, die Mesalamin enthalten (oder zu Mesalamin verstoffwechselt werden), in der klinischen Praxis nach der Zulassung festgestellt. Da sie freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, können keine Schätzungen zur Häufigkeit vorgenommen werden. Diese Ereignisse wurden aufgrund einer Kombination aus Schweregrad, Häufigkeit der Meldung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Mesalamin für die Aufnahme ausgewählt:
Blutkrankheiten: Pseudomononukleose
Herzerkrankungen: Myokarditis
Hepatobiliäre Erkrankungen: Berichte über Hepatotoxizität, einschließlich erhöhter Leberfunktionswerte (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, alkalische Phosphatase, Bilirubin), Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, Zirrhose, cholestatische Hepatitis, Cholestase und mögliche hepatozelluläre Schäden, einschließlich Lebernekrose und Leberversagen. Einige dieser Fälle endeten tödlich. Es wurde auch über einen Fall eines Kawasaki-ähnlichen Syndroms berichtet, das mit Veränderungen der Leberfunktion einherging.
Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungssystemstörungen: Folatmangel
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrolithiasis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Schmerzen im Oropharynx
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Angioödem, Purpura, SJS/TEN, DRESS und AGEP
Gefäßerkrankungen: Blässe
Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
Keiner gemeldet.
Überdosierung
Es gibt Hinweise darauf, dass die Häufigkeit und Schwere der Toxizität nach einer Überdosierung in direktem Zusammenhang mit der gesamten Sulfapyridinkonzentration im Serum steht. Zu den Symptomen einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Magenbeschwerden und Bauchschmerzen gehören. In fortgeschritteneren Fällen können zentralnervöse Symptome wie Schläfrigkeit, Krämpfe usw. beobachtet werden. Serum-Sulfapyridin-Konzentrationen können verwendet werden, um den Fortschritt der Genesung nach einer Überdosierung zu überwachen.
Es liegen keine dokumentierten Berichte über Todesfälle aufgrund der Einnahme großer Einzeldosen Sulfasalazin vor. Die LD konnte nicht ermittelt werden50 bei Labortieren wie Mäusen, da die höchste orale Tagesdosis von Sulfasalazin, die verabreicht werden kann (12 g/kg), nicht tödlich ist. Patienten ohne Mortalität wurden normale Dosen von 16 g Sulfasalazin pro Tag verabreicht.
Hinweise zur Überdosierung
Magenspülung oder Erbrechen plus Katharsis, je nach Indikation. Urin alkalisieren. Bei normaler Nierenfunktion Flüssigkeitszufuhr erzwingen. Wenn eine Anurie vorliegt, beschränken Sie die Flüssigkeits- und Salzzufuhr und führen Sie eine angemessene Behandlung durch. Bei einer vollständigen Verstopfung der Nieren durch Kristalle kann eine Katheterisierung der Harnleiter angezeigt sein. Das niedrige Molekulargewicht von Sulfasalazin und seinen Metaboliten kann ihre Entfernung durch Dialyse erleichtern.
Dosierung und Verabreichung von Azulfidin-EN-Tabletten
Die Dosierung von AZULFIDINE EN-tabs Tabletten sollte an die Reaktion und Verträglichkeit jedes Einzelnen angepasst werden.
Patienten sollten angewiesen werden, AZULFIDINE EN-tabs in gleichmäßigen Dosen, vorzugsweise nach den Mahlzeiten, einzunehmen und die Tabletten im Ganzen zu schlucken.
Colitis ulcerosa
Ersttherapie
Erwachsene: 3 bis 4 g täglich in gleichmäßig verteilten Dosen mit Dosierungsintervallen von nicht mehr als acht Stunden. Es kann ratsam sein, die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung zu beginnen, z. B. 1 bis 2 g täglich, um eine mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeit zu verringern. Wenn zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung Tagesdosen von mehr als 4 g erforderlich sind, ist das erhöhte Toxizitätsrisiko zu berücksichtigen.
Kinder ab sechs Jahren: 40 bis 60 mg/kg Körpergewicht in jedem 24-Stunden-Zeitraum, aufgeteilt auf 3 bis 6 Dosen.
Erhaltungstherapie
Erwachsene: 2 g täglich.
Kinder ab sechs Jahren: 30 mg/kg Körpergewicht in jedem 24-Stunden-Zeitraum, aufgeteilt auf 4 Dosen. Die Reaktion einer akuten Colitis ulcerosa auf AZULFIDINE EN-tabs kann anhand klinischer Kriterien bewertet werden, einschließlich des Vorhandenseins von Fieber, Gewichtsveränderungen sowie des Ausmaßes und der Häufigkeit von Durchfall und Blutungen sowie durch Sigmoidoskopie und die Auswertung von Biopsieproben. Oft ist es notwendig, die Medikation auch dann fortzusetzen, wenn die klinischen Symptome, einschließlich Durchfall, unter Kontrolle sind. Wenn die endoskopische Untersuchung eine zufriedenstellende Verbesserung bestätigt, sollte die Dosierung von AZULFIDINE EN-Tabs auf ein Erhaltungsniveau reduziert werden. Wenn der Durchfall erneut auftritt, sollte die Dosierung auf das zuvor wirksame Niveau erhöht werden.
AZULFIDINE EN-tabs ist insbesondere bei Patienten angezeigt, die aufgrund einer gastrointestinalen Unverträglichkeit (z. B. Anorexie, Übelkeit) keine Sulfasalazin-Tabletten ohne Überzug einnehmen können. Wenn nach den ersten Dosen von AZULFIDINE EN-tabs Symptome einer Magenunverträglichkeit (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen usw.) auftreten, sind diese wahrscheinlich auf erhöhte Serumspiegel von Gesamtsulfapyridin zurückzuführen und können durch Halbierung der Tagesdosis von AZULFIDINE gelindert werden EN-Tabs und anschließende schrittweise Steigerung über mehrere Tage. Wenn die Magenunverträglichkeit weiterhin besteht, sollte das Medikament für 5 bis 7 Tage abgesetzt und dann mit einer niedrigeren Tagesdosis wieder aufgenommen werden.
Rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen
2 g täglich in zwei gleichmäßig verteilten Dosen. Es ist ratsam, die Therapie mit einer niedrigeren Dosierung von AZULFIDINE EN-tabs zu beginnen, z. B. 0,5 bis 1,0 g täglich, um eine mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeit zu verringern. Nachfolgend finden Sie einen empfohlenen Dosierungsplan.
Bei rheumatoider Arthritis kann die Wirkung von AZULFIDINE EN-tabs anhand des Grades der Verbesserung der Anzahl und des Ausmaßes aktiv entzündeter Gelenke beurteilt werden. Ein therapeutisches Ansprechen wurde bereits 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit AZULFIDINE EN-tabs beobachtet, bei einigen Patienten kann jedoch eine 12-wöchige Behandlung erforderlich sein, bevor ein klinischer Nutzen festgestellt wird. Wenn das klinische Ansprechen nach 12 Wochen unzureichend ist, kann eine Erhöhung der Tagesdosis von AZULFIDINE EN-tabs auf 3 g in Betracht gezogen werden. Bei Dosen über 2 g pro Tag wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen.
Empfohlener Dosierungsplan für rheumatoide Arthritis bei Erwachsenen:
| Woche | Anzahl der AZULFIDINE EN-tabs Tabletten | |
|---|---|---|
| Behandlung | Morgen | Abend |
|
1 |
– |
Eins |
|
2 |
Eins |
Eins |
|
3 |
Eins |
Zwei |
|
4 |
Zwei |
Zwei |
Juvenile rheumatoide Arthritis – polyartikulärer Verlauf
Kinder ab sechs Jahren: 30 bis 50 mg/kg Körpergewicht täglich in zwei gleichmäßig verteilten Dosen. Typischerweise beträgt die maximale Dosis 2 g pro Tag. Um eine mögliche gastrointestinale Unverträglichkeit zu reduzieren, beginnen Sie mit einem Viertel bis einem Drittel der geplanten Erhaltungsdosis und steigern Sie diese wöchentlich, bis die Erhaltungsdosis nach einem Monat erreicht ist.
Einige Patienten reagieren möglicherweise empfindlich auf die Behandlung mit Sulfasalazin. Es wurde berichtet, dass verschiedene Desensibilisierungsschemata bei 34 von 53 Patienten wirksam waren.8 7 von 8 Patienten,9 und 19 von 20 Patienten.10 Diese Therapien schlagen vor, zunächst mit einer täglichen Gesamtdosis von 50 bis 250 mg Sulfasalazin zu beginnen und diese alle 4 bis 7 Tage zu verdoppeln, bis das gewünschte therapeutische Niveau erreicht ist. Wenn die Überempfindlichkeitssymptome erneut auftreten, sollten AZULFIDINE EN-Tabs abgesetzt werden. Bei Patienten, bei denen in der Vergangenheit eine Agranulozytose aufgetreten ist oder bei denen während der vorherigen Behandlung mit Sulfasalazin eine anaphylaktoide Reaktion aufgetreten ist, sollte keine Desensibilisierung versucht werden.
Wie werden Azulfidin EN-Tabletten geliefert?
AZULFIDINE EN-tabs Tabletten, 500 mg, sind elliptische, goldfarbene, magensaftresistente Filmtabletten mit dem Monogramm „102“ auf der einen Seite und „KPh“ auf der anderen Seite. Sie sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
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Flasche mit 100 Stück (mit Karton) |
NDC 0013-0102-50 |
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Flasche mit 100 Stück |
NDC 0013-0102-01 |
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Flasche mit 300 Stück (mit Karton) |
NDC 0013-0102-60 |
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Flasche mit 300 Stück |
NDC 0013-0102-20 |
Lagerung
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15–30°C (59–86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Verweise
1. van Rossum MAJ, et al. Sulfasalazin bei der Behandlung juveniler chronischer Arthritis: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie. Arth Rheum 1998;41:808–816. 2. Mogadam M, et al. Schwangerschaft bei entzündlicher Darmerkrankung: Wirkung von Sulfasalazin und Kortikosteroiden auf das fetale Ergebnis. Gastroenterologie 1981;80:726. 3. Kaufman DW, Herausgeber. Geburtsfehler und Medikamente während der Schwangerschaft. Littleton, MA: Publishing Sciences Group, Inc., 1977:296–313. 4. Jarnerot G. Fruchtbarkeit, Sterilität und Schwangerschaft bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Scand J Gastroenterol 1982;17:1–4. 5. Imundo LF, Jacobs JC. Sulfasalazin-Therapie bei juveniler rheumatoider Arthritis. J Rheumatol 1996;23:360–366. 6. Hertzberger-ten Cate R, Cats A. Toxizität von Sulfasalazin bei systemischer juveniler chronischer Arthritis. Clin Exp Rheumatol 1991;9:85–8. 7. Farr M, et al. Immundefekte im Zusammenhang mit der Sulfasalazin-Therapie bei entzündlicher Arthritis. British Jnl Rheum 1991;30:413–417. 8. Korelitz B, et al. Desensibilisierung gegenüber Sulfasalazin bei allergischen Patienten mit IBD: eine wichtige Therapiemethode. Gastroenterologie 1982;82:1104. 9. Holdworth CG. Desensibilisierung durch Sulfasalazin. Br Med J 1981;282:110. 10. Taffet SL, Das KM. Desensibilisierung von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen gegenüber Sulfasalazin. Am J Med 1982;73:520–4.
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LAB-0237-17.0
Überarbeitet: 10/2022
HAUPTANZEIGEFELD – Etikett der 500-mg-Tablettenflasche
Pfizer
NDC 0013-0102-01
Nur Rx
Azulfidin EN-Tabs®
Sulfasalazin verzögerte Freisetzung
Tabletten, USP
500 mg
100 magensaftresistente Tabletten
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Sulfasalazin verzögerte Freisetzung
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| AZULFIDIN EN-TABS Sulfasalazin-Tablette, verzögerte Freisetzung |
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| Etikettierer – Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc (134489525) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Recipharm Uppsala AB | 774341221 | HERSTELLUNG (0013-0102), API-HERSTELLUNG (0013-0102) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Recipharm Uppsala AB | 350017879 | ANALYSE(0013-0102) | |
| Einrichtung | |||
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| Eurofins Biopharma Product Testing Sweden AB | 350827847 | ANALYSE(0013-0102) | |