Balsalazid-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von Balsalazid-Dinatrium-Tabletten erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für Balsalazid-Dinatrium-Tabletten an.
BALSALAZID-Dinatriumtabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2000
Indikationen und Verwendung für Balsalazid-Tabletten
Balsalazid-Dinatrium-Tabletten sind ein lokal wirkendes Aminosalicylat zur Behandlung von leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei männlichen Patienten ab 18 Jahren. (1) (1)
Nutzungsbeschränkungen (1)
- Die Wirksamkeit bei weiblichen Patienten wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen. (1)
- Sicherheit und Wirksamkeit von Balsalazid-Dinatrium-Tabletten über einen Zeitraum von 8 Wochen hinaus wurden nicht nachgewiesen. (1)
Dosierung und Verabreichung von Balsalazid-Tabletten
Drei 1,1 g Balsalazid-Dinatrium-Tabletten 2-mal täglich (6,6 g/Tag) mit oder ohne Nahrung für bis zu 8 Wochen. (2) (2)
Darreichungsformen und Stärken
Tabletten: 1,1 g (3) (3)
Kontraindikationen
Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Salicylate oder einen der Bestandteile von Balsalazid-Dinatrium-Tabletten oder Balsalazid-Metaboliten (4) (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Es wurde über eine Verschlimmerung der Symptome einer Colitis ulcerosa berichtet. Beobachten Sie die Patienten während der Behandlung genau auf eine Verschlechterung dieser Symptome. (5.1)
- Es kann zu einer Nierenfunktionsstörung kommen. Beurteilen Sie die Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung. (5.2)
- Bei bereits bestehender Lebererkrankung mit Vorsicht anwenden. (5.3)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 2 %) bei männlichen UC-Patienten sind Anämie, Durchfall, Schmerzen im Rachenraum und Harnwegsinfektionen. (6.1) (6)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Par Pharmaceutical Inc. unter 1-800-828-9393 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch (6)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 2/2016
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Balsalazid-Tabletten
Balsalazid-Dinatrium-Tabletten sind für die Behandlung von leicht bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa bei männlichen Patienten ab 18 Jahren indiziert.
Nutzungsbeschränkungen:
- Die Wirksamkeit von Balsalazid-Dinatrium-Tabletten bei der Behandlung weiblicher Patienten wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen [see Clinical Trials (14.1)].
- Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie mit Balsalazid-Dinatrium-Tabletten über einen Zeitraum von 8 Wochen hinaus sind nicht erwiesen.
2. Dosierung und Anwendung von Balsalazid-Tabletten
Die Dosis beträgt drei 1,1 g Balsalazid-Dinatrium-Tabletten, die bis zu 8 Wochen lang zweimal täglich mit oder ohne Nahrung (6,6 g pro Tag) eingenommen werden.
3. Darreichungsformen und Stärken
Balsalazid-Dinatrium-Tabletten sind als gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „P“ auf einer Seite und „840“ auf der anderen Seite erhältlich.
4. Kontraindikationen
Balsalazid-Dinatrium-Tabletten sind bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Salicylate, Aminosalicylate oder deren Metaboliten oder einen der Bestandteile von Balsalazid-Dinatrium-Tabletten kontraindiziert [see Description (11)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Exazerbationen der Colitis ulcerosa
Balsalazid wird in Mesalamin umgewandelt, was mit einem akuten Intoleranzsyndrom in Verbindung gebracht wird, das möglicherweise schwer von einer Verschlimmerung einer Colitis ulcerosa zu unterscheiden ist. In kontrollierten klinischen Studien mit Balsalazid-Dinatrium bei Erwachsenen mit Colitis ulcerosa berichteten 7 % der männlichen Patienten über eine Verschlimmerung der Symptome der Colitis ulcerosa. Zu den Symptomen gehören Krämpfe, akute Bauchschmerzen und blutiger Durchfall, manchmal auch Fieber, Kopfschmerzen und Hautausschlag. Beobachten Sie die Patienten während der Behandlung genau auf eine Verschlechterung dieser Symptome. Bei Verdacht auf ein akutes Intoleranzsyndrom ist die Behandlung mit Balsalazid-Dinatrium unverzüglich abzubrechen.
5.2 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, denen Produkte verabreicht wurden, die Mesalamin im Magen-Darm-Trakt freisetzen, wurde über Nierenfunktionsstörungen, einschließlich Minimal-Change-Nephropathie, akuter und chronischer interstitieller Nephritis und Nierenversagen, berichtet. Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn der Therapie mit Balsalazid-Dinatrium-Tabletten und in regelmäßigen Abständen während der Therapie. Seien Sie vorsichtig bei der Anwendung von Balsalazid-Dinatrium-Tabletten bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung in der Vorgeschichte.
5.3 Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, denen Mesalamin verabreicht wurde, wurde über Leberversagen berichtet. Da Balsalazid in Mesalamin umgewandelt wird, ist bei der Verabreichung von Balsalazid-Dinatrium an Patienten mit Lebererkrankungen Vorsicht geboten und eine Leberfunktionsprüfung in Betracht zu ziehen.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition von Balsalazid-Dinatrium bei 565 Patienten mit Colitis ulcerosa mit leichter bis mittelschwerer aktiver Erkrankung wider. Balsalazid-Dinatrium wurde in einer placebokontrollierten Studie (168 wurden mit Balsalazid-Dinatrium behandelt), einer aktiv kontrollierten Studie (210 wurden mit Balsalazid-Dinatrium behandelt) untersucht. und eine Untergruppe dieser Patienten nahm auch an einer unkontrollierten, offenen Verlängerungsstudie teil (zusätzliche 187 wurden mit Balsalazid-Dinatrium behandelt). Die untersuchte Population hatte ein Durchschnittsalter von 43,1 (Bereich: 18 bis 80) Jahren; Ungefähr 94 % der Patienten waren < 65 Jahre alt, 49 % waren männlich und 84 % waren Weiße.
In der placebokontrollierten Studie waren die häufigsten Nebenwirkungen von Balsalazid-Dinatrium bei männlichen Patienten Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Anämie, Durchfall, Müdigkeit, Schmerzen im Rachenraum und Harnwegsinfektionen. 10 % der Patienten in der Balsalazid-Dinatrium-Gruppe und 13 % der Patienten in der Placebo-Gruppe brachen die Behandlung aufgrund einer Nebenwirkung ab. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen war von leichter bis mittelschwerer Schwere. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sowohl in der Placebo- als auch in der Balsalazid-Dinatrium-Gruppe waren Magen-Darm-Störungen, die hauptsächlich mit Symptomen einer Colitis ulcerosa einhergingen.
Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 % der männlichen Patienten auftraten und in der placebokontrollierten Studie zahlenmäßig häufiger auftraten als bei Placebo, sind in aufgeführt Tabelle 1.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 % der mit Balsalazid-Dinatrium behandelten Männer auftraten
Patienten und mit einer zahlenmäßig höheren Rate als Placebo in einer placebokontrollierten Studie
| Balsalazid-Dinatrium 6,6 g/Tag |
Placebo |
|
| Nebenwirkungen |
N=82 |
N=37 |
| Anämie | 3,7 % | 0% |
| Durchfall | 3,7 % | 0% |
| Pharyngolaryngealer Schmerz | 3,7 % | 0% |
| Harnwegsinfekt | 3,7 % | 0% |
| Arthralgie | 2,4 % | 0% |
| Schlaflosigkeit | 2,4 % | 0% |
| Schmerzen im Bewegungsapparat | 2,4 % | 0% |
Die aus allen drei Studien (placebokontrollierten, aktiv kontrollierten und offenen Studien) gesammelten Daten zeigten, dass weibliche Patienten häufiger über Nebenwirkungen berichteten als männliche Patienten (76 % bzw. 66 %).
Die folgenden, vom Körpersystem ausgehenden Nebenwirkungen wurden in kontrollierten Studien von weniger als 1 % der mit Balsalazid-Dinatrium behandelten Patienten mit Colitis ulcerosa berichtet.
Herz-Kreislauf und Gefäße: erhöhter Blutdruck, erhöhte Herzfrequenz
Dermatologisch: Erythema nodosum, Ausschlag
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe
Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, Verstopfung, Stuhldrang, Durchfall, Mundtrockenheit, harter Kot, Blähungen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen
Hepatobiliäre Störungen: erhöhte Aspartataminotransferase
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Gastroenteritis, Infektion der oberen Atemwege
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie
Störungen des Nervensystems: Schwindel, Lethargie
Allgemeine Störungen und Störungen des Verwaltungsstandorts: Gesichtsödem, Müdigkeit, Unwohlsein, Schmerzen, Fieber, Schwellung
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund einer Kombination aus Schwere, Häufigkeit der Meldung oder möglichem ursächlichen Zusammenhang mit Produkten, die Mesalamin enthalten oder zu Mesalamin, einschließlich Balsalazid, metabolisiert werden, für die Aufnahme ausgewählt.
Herz-Kreislauf und Gefäße: Myokarditis, Perikarditis, Vaskulitis
Atemwege: Alveolitis, Pleuraerguss, Lungenentzündung (mit und ohne Eosinophilie)
Magen-Darm: Pankreatitis
Nieren: interstitielle Nephritis, Nierenversagen.
Hepatobiliäre Störungen: erhöhte Leberenzyme (AST, ALT, GGT, LDH, alkalische Phosphatase), erhöhtes Bilirubin, Gelbsucht, cholestatischer Ikterus, Zirrhose, hepatozelluläre Schädigung einschließlich Lebernekrose und Leberversagen, Kawasaki-ähnliches Syndrom einschließlich Leberfunktionsstörung. Einige dieser Fälle endeten tödlich.
Dermatologisch: Alopezie, Pruritus
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Bezogen auf in vitro Studien, Balsalazid und seine Metaboliten [5-aminosalicylic acid (5-ASA), N-acetyl-5-aminosalicylic acid (N-Ac-5-ASA), 4-aminobenzoyl-ß-alanine (4-ABA), and N-acetyl-4-aminobenzoyl-ß-alanine (N-Ac-4-ABA)] Es ist nicht zu erwarten, dass sie den Metabolismus anderer Arzneimittel hemmen, die Substrate von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 sind.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B. Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit oralen Dosen von bis zu 2 g/kg/Tag, dem 2,5- bzw. 4,9-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche für Ratte und Kaninchen, durchgeführt und ergaben keine Hinweise darauf Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus durch Balsalazid-Dinatrium. Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Rückschlüsse auf die Reaktion des Menschen ermöglichen, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Mesalamin, ein Metabolit von Balsalazid-Dinatrium, passiert bekanntermaßen die Plazentaschranke.
8.3 Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Balsalazid-Dinatrium oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau Balsalazid-Dinatrium verabreicht wird.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Balsalazid-Dinatrium bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Berichte aus unkontrollierten klinischen Studien und Postmarketing-Berichtssystemen deuteten auf eine höhere Inzidenz von Blutdyskrasien, dh Neutropenie und Panzytopenie, bei Patienten ab 65 Jahren hin, die mesalaminhaltige Produkte einnahmen. Balsalazid-Dinatrium wird im Dickdarm in Mesalamin umgewandelt. Während der Therapie ist darauf zu achten, dass die Anzahl der Blutzellen genau überwacht wird.
Klinische Studien mit Balsalazid-Dinatrium umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprachen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte bei der Verschreibung von Balsalazid-Dinatrium die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien bei älteren Patienten berücksichtigt werden.
10. Überdosierung
Es wurde kein Fall einer Überdosierung mit Balsalazid-Dinatrium-Tabletten berichtet. Balsalazid-Dinatrium ist ein Aminosalicylat und zu den Symptomen einer Salicylat-Toxizität gehören: Hämatemesis, Tachypnoe, Hyperpnoe, Tinnitus, Taubheit, Lethargie, Krampfanfälle, Verwirrtheit oder Dyspnoe. Eine schwere Vergiftung kann zu einem Ungleichgewicht des Elektrolyt- und Blut-pH-Werts und möglicherweise zur Beteiligung anderer Organe (z. B. Nieren und Leber) führen. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Balsalazid. Es sollte sofort eine angemessene medizinische Versorgung mit geeigneter unterstützender Behandlung in Anspruch genommen werden, einschließlich der möglichen Verwendung von Erbrechen, Abführmitteln und Aktivkohle, um eine weitere Absorption zu verhindern.
11. Beschreibung der Balsalazid-Tabletten
Jede Balsalazid-Dinatrium-Tablette enthält 1,1 g Balsalazid-Dinatrium, ein oral verfügbares Prodrug, das enzymatisch gespalten wird, um Mesalamin (5-Aminosalicylsäure, 5-ASA) zu produzieren, ein entzündungshemmendes Medikament. Balsalaziddinatrium hat die chemische Bezeichnung (E)-5-[[-4-[[(2-carboxyethyl) amino]Carbonyl]phenyl]azo]-2-hydroxybenzoesäure, Dinatriumsalz, Dihydrat. Seine Strukturformel lautet:
Molekulargewicht: 437,32
Summenformel: C17H13N3Ö6N / A2•2H2Ö
Balsalaziddinatrium ist ein stabiles, geruchloses, gelbes bis orangefarbenes kristallines Pulver. Es ist in Säure unlöslich, aber bei einem pH-Wert von mindestens 4,5 löslich. Es ist in Wasser und isotonischer Kochsalzlösung frei löslich, in Methanol und Ethanol kaum löslich und in allen anderen organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich.
Inaktive Inhaltsstoffe: Jede Tablette enthält D&C Yellow#10 Aluminium Lake, FD&C Yellow#6/Sunset Yellow FCF Aluminium Lake, Hypromellose, Macrogol, Magnesiumstearat, Polydextrose, Titandioxid und Triacetin. Der Natriumgehalt jeder Tablette beträgt etwa 126 mg
12. Balsalazid-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Balsalazid ist ein Prodrug von Mesalamin (5-Aminosalicylsäure, 5-ASA). Der Wirkungsmechanismus von 5-ASA ist unbekannt, scheint jedoch eher lokal auf die Dickdarmschleimhaut als systemisch zu wirken. Bei Patienten mit Colitis ulcerosa ist die Schleimhautproduktion von Arachidonsäure-Metaboliten sowohl über die Cyclooxygenase-Wege, also Prostanoide, als auch über die Lipoxygenase-Wege, also Leukotriene und Hydroxyeicosatetraensäuren, erhöht, und es ist möglich, dass 5-ASA die Entzündung durch Blockierung verringert Produktion von Arachidonsäure-Metaboliten im Dickdarm.
12.3 Pharmakokinetik
Nach oraler Verabreichung wird Balsalazid durch Azoreduktasen gespalten, die von im Darm vorkommenden anaeroben Bakterien produziert werden, um äquimolare Mengen an 5-ASA, der aktiven Einheit, und 4-Aminobenzoyl-ß-alanin (4-ABA), einer Trägereinheit, freizusetzen. Beide Einheiten werden N-acetyliert, um N-Ac-5-ASA bzw. N-Ac-4-ABA zu bilden.
Absorption
Nach einmaliger Verabreichung von 3,3 g Balsalazid-Dinatrium-Tabletten bei 18 gesunden Probanden betrug der mittlere Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) betrug für Balsalazid 0,5 Stunden, während die mittlere Tmax betrug sowohl für 5-ASA als auch für N-Ac-5-ASA 12 Stunden (Tabelle 2). Die pharmakokinetischen Parameter zeigten eine hohe Variabilität, wobei der %CV für die AUC zwischen 31 % und 67 % und für C zwischen 27 % und 68 % lagmax.
Die Pharmakokinetik wurde auch bei gesunden Probanden nach wiederholter Gabe von 3,3 g Balsalazid-Dinatrium-Tabletten alle 12 Stunden über 7 Tage geschätzt. Nach mehreren Dosen wurde der Steady-State für Balsalazid und alle Metaboliten nach etwa 3 Tagen erreicht. Die AUC und Cmax waren für N-Ac-5-ASA am höchsten, gefolgt von 5-ASA und Balsalazid. Es kam zu einer minimalen Akkumulation von Balsalazid, was durch einen 1,2-fachen Anstieg der AUC nahegelegt wird; Im Steady-State wurde jedoch ein relativ größerer Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Metaboliten beobachtet. Die auf der AUC basierenden Akkumulationsverhältnisse für die Metaboliten betrugen 6,1 für 5-ASA, 3,6 für N-Ac-5-ASA, 4,8 für 4-ABA und 3,6 für N-Ac-4-ABA.
Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter für Balsalazid und Metaboliten (5-ASA und N-Ac-5-ASA) nach einmaliger und wiederholter Gabe (Q12) von 3,3 g Balsalazid-Dinatrium als Balsalazid-Dinatrium-Tabletten (N = 18)
| Einzelne Dosis |
Wiederholte Dosis |
||||
| Parameter |
Bedeuten |
SD |
Bedeuten |
SD |
|
| Cmax (µg/ml) |
|||||
| Balsalazid | 0,3 | 0,2 | 0,3 | 0,2 | |
| 5-ASA | 0,5 | 0,3 | 1.5 | 0,6 | |
| N-Ac-5-ASA | 1.2 | 0,4 | 2.2 | 0,6 | |
| TmaxA (Std) |
|||||
| Balsalazid | 0,5 | (0,5-2) | 0,5 | (0,5-2) | |
| 5-ASA | 12 | (8-16) | 12 | (1,5-16) | |
| N-Ac-5-ASA | 12 | (8-16) | 10 | (1-16) | |
| AUCTau (mcg·h/ml) |
|||||
| Balsalazid | 1.3 | 0,7 | 1.6 | 0,9 | |
| 5-ASA | 2.2 | 1.6 | 13.4 | 6.3 | |
| N-Ac-5-ASA | 5.9 | 2.9 | 21 | 6.4 | |
| AUC0-∞ (mcg·h/ml) |
|||||
| Balsalazid | 1.4 | 0,8 | N / A | N / A | |
| 5-ASA | 8.5 | 3.9 | N / A | N / A | |
| N-Ac-5-ASA | 33.5 | 14.1 | N / A | N / A | |
| T½B (Stunde) |
|||||
| Balsalazid | 1.9 | 0,7 | 8.4 | 12.4 | |
| 5-ASA | 9.5B |
10.1 | 9.0 | 8.6 | |
| N-Ac-5-ASA | 10.4B |
17.6 | 7.2 | 6.8 | |
a Ausgedrückt als Median und Bereich.
b N=17
Lebensmitteleffekt
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 3,3 g (3 × 1,1 g Tabletten) Balsalazid-Dinatriumtabletten zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit an gesunde Probanden blieb die AUC von Balsalazid im Vergleich zur nüchternen Verabreichung unbeeinflusst, aber die Anwesenheit von Nahrung verringerte beide Spitzenkonzentrationen und AUC der Metaboliten 5-ASA und N-Ac-5-ASA. Eine fettreiche Mahlzeit erhöhte den mittleren Tmax für Balsalazid 0,5 bis 2 Stunden; für 5-ASA 12 bis 24 Stunden; und für N-Ac-5-ASA 12 bis 24 Stunden. Unter gefütterten Bedingungen beträgt der mittlere Cmax wurde um 44 % für Balsalazid, 65 % für 5-ASA und 48 % für N-Ac-5-ASA reduziert. Für die AUC wurden keine signifikanten Veränderungen beobachtet0 bis ∞ für Balsalazid; jedoch AUC0 bis ∞ wurde für 5-ASA um 46 % und für N-Ac-5-ASA um 17 % reduziert.
Verteilung
Die Bindung von Balsalazid an menschliche Plasmaproteine betrug ≥ 99 %; 5-ASA und N-Ac-5-ASA waren zu 43 % bzw. 78 % an Plasmaproteine gebunden.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung wird Balsalazid durch bakterielle Azoreduktion gespalten, um äquimolare Mengen an 5-ASA, der aktiven Einheit, und 4-ABA, einer Trägereinheit, freizusetzen. Mesalamin (5-ASA) und 4-ABA werden in der Darmschleimhaut und der Leber weiter zu N-Ac-5-ASA bzw. N-Ac-4-ABA acetyliert. Die terminale Halbwertszeit betrug 1,9 Stunden für Balsalazid, 9,5 Stunden für 5-ASA und 10,5 Stunden für N-Ac-5-ASA.
Im Steady-State nach wiederholter Gabe von 3,3 g Balsalazid-Dinatrium-Tabletten alle 12 Stunden bei gesunden Probanden betrug der kombinierte Prozentsatz der über 12 Stunden im Urin ausgeschiedenen Dosis von Balsalazid und seinen Metaboliten 23 %. Der mittlere Prozentsatz der über 12 Stunden im Urin ausgeschiedenen Dosis betrug 0,16 % für Balsalazid, 4,6 % für 5-ASA, 15,6 % für N-Ac-5-ASA, 0,40 % für 4-ABA und 1,8 % für N-Ac-5-ASA. 4-ABA.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese und Mutagenese sowie Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten (Sprague Dawley) war orales (diätisches) Balsalaziddinatrium in Dosen von bis zu 2 g/kg/Tag nicht tumorerzeugend. Für eine 50 kg schwere Person mit durchschnittlicher Körpergröße entspricht diese Dosis dem 2,5-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche. Balsalazid-Dinatrium war im Folgenden nicht genotoxisch in vitro oder in vivo Tests: Ames-Test, Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten und Vorwärtsmutationstest für Maus-Lymphomzellen (L5178Y/TK+/-) oder Maus-Mikronukleus-Test. Es wirkte jedoch genotoxisch in vitro Vorwärtsmutationstest für Lungenzellen des Chinesischen Hamsters (CH V79/HGPRT).
Die Verbindung 4-Aminobenzoyl-ß-alanin, ein Metabolit von Balsalazid-Dinatrium, war im Ames-Test und im Vorwärtsmutationstest für Maus-Lymphomzellen (L5178Y/TK+/-) nicht genotoxisch, war jedoch im Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten positiv. N-Acetyl-4-aminobenzoyl-ß-alanin, ein konjugierter Metabolit von Balsalazid-Dinatrium, war im Ames-Test, im Vorwärtsmutationstest für Maus-Lymphomzellen (L5178Y/TK+/-) oder im Chromosomenaberrationstest für menschliche Lymphozyten nicht genotoxisch. Es wurde festgestellt, dass Balsalazid-Dinatrium in oralen Dosen von bis zu 2 g/kg/Tag, dem 2,5-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche, keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung bei Ratten hatte.
14. Klinische Studien
14.1 Colitis ulcerosa
Eine doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie wurde mit 250 erwachsenen Patienten mit leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa durchgeführt. Die Studienpopulation bestand hauptsächlich aus Weißen (84 %), hatte ein Durchschnittsalter von 44 Jahren (7 % waren 65 Jahre oder älter) und 49 % waren Männer. Die Krankheitsaktivität wurde anhand eines modifizierten Mayo Disease Activity Index bewertet1 (MMDAI), der eine Summe aus vier Teilwerten (Darmfrequenz, rektale Blutung, endoskopisches Erscheinungsbild und Gesamtbeurteilung des Arztes) war, die jeweils zwischen 0 und 3 lagen, wobei höhere Werte auf eine schlimmere Erkrankung hindeuteten. Der mittlere MMDAI-Ausgangswert betrug 8 und der mittlere Ausgangs-Subscore für rektale Blutungen betrug 2. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 8 Wochen lang entweder eine Behandlung mit Balsalazid-Dinatriumtabletten 3,3 g zweimal täglich oder Placebo.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die am Ende der 8-wöchigen Behandlung eine klinische Verbesserung und eine Verbesserung der Rektalblutungs-Subskala des MMDAI erreichten. Klinische Verbesserung wurde definiert als eine Verbesserung des MMDAI-Scores um ≥ 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert und eine Verbesserung des Subscores für rektale Blutungen um ≥ 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert. Zwei wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der Patienten mit klinischer Remission und Schleimhautheilung am Ende der 8-wöchigen Behandlung. Die klinische Remission wurde als ein Wert von 0 für rektale Blutungen und ein kombinierter Wert von ≤ 2 für die Stuhlfrequenz und die ärztliche Beurteilung anhand der MMDAI-Subskala definiert. Der endoskopische Teilscore wurde in dieser Definition nicht berücksichtigt. Schleimhautheilung wurde als ein Endoskopie-/Sigmoidoskopie-Score von 0 oder 1 definiert, wobei ein Score von 1 Anzeichen von Erythem oder vermindertem Gefäßmuster umfassen könnte; Per Definition deutete das Vorhandensein von Bröckeligkeit auf einen Wert von 2 oder 3 hin.
Nach 8-wöchiger Behandlung war der Anteil der Patienten, die die Definition einer klinischen Verbesserung erfüllten, in der mit Balsalazid-Dinatriumtabletten behandelten Gruppe größer als in der Placebogruppe (Tisch 3).
Tabelle 3: Anteil der Patienten mit klinischer Verbesserung* in Woche 8
für die Gesamtbevölkerung und nach Geschlechteruntergruppen
| Balsalazid-Dinatrium-Tabletten |
Placebo |
p-Wert | |
| Gesamtbevölkerung |
55 % |
40 % |
0,0237 |
| Männer | 57 % |
20 % | |
| Weibchen | 54 % |
58 % |
* Klinische Verbesserung: Verbesserung des MMDAI-Scores um ≥ 3 und Verbesserung der Rektalblutung um ≥ 1 Punkt.
Diese Unterschiede waren in der Gesamtpopulation statistisch signifikant; Diese Effekte waren jedoch ausschließlich auf die Ergebnisse in der männlichen Subpopulation zurückzuführen. Unter Berücksichtigung der Multiplizität wurden bei den männlichen Patienten auch statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der klinischen Remission (35 % unter Balsalazid-Dinatrium-Tabletten vs. 13 % unter Placebo) und der Schleimhautheilung (52 % unter Balsalazid-Dinatrium-Tabletten vs. 20 % unter Placebo) beobachtet. . Die Wirksamkeit von Balsalazid-Dinatriumtabletten wurde in der klinischen Studie bei der weiblichen Teilpopulation nicht nachgewiesen.
15. Referenzen
1. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Beschichtete orale 5-Aminosalicylsäure-Therapie bei leichter bis mäßig aktiver Colitis ulcerosa: eine randomisierte Studie. N Engl J Med. 1987;317:1625-9.
16. Wie werden Balsalazid-Tabletten geliefert?
Wie geliefert
Balsalazid-Dinatrium-Tabletten sind als gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „P“ auf einer Seite und „840“ auf der anderen Seite erhältlich.
NDC 49884-367-13 Flaschen mit 180 Tabletten
NDC 49884-367-05 Flaschen mit 500 Tabletten
Lagerung
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge sind bei 15° bis 30°C (59° bis 86°F) erlaubt. Siehe USP-gesteuerte Raumtemperatur.
17. Informationen zur Patientenberatung
- Weisen Sie Patienten an, keine Balsalazid-Dinatrium-Tabletten einzunehmen, wenn sie überempfindlich gegen Salicylate (z. B. Aspirin) sind.
- Weisen Sie die Patienten an, Balsalazid-Dinatrium-Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.
- Weisen Sie Patienten, die ihre Natriumaufnahme kontrollieren müssen, darauf hin, dass die empfohlene Dosierung von Balsalazid-Dinatrium-Tabletten (6,6 g/Tag) etwa 756 mg Natrium pro Tag liefert.
- Weisen Sie Patienten an, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sich ihre Symptome einer Colitis ulcerosa verschlimmern, da dies auf eine Reaktion auf Balsalazid-Dinatrium-Tabletten zurückzuführen sein könnte.
- Weisen Sie die Patienten an, sicherzustellen, dass sie ihrem Arzt Folgendes mitteilen:
- Wenn bei ihnen eine Nierenfunktionsstörung vorliegt oder später diagnostiziert wird. Bei manchen Menschen, die ähnliche Medikamente wie Balsalazid-Dinatrium-Tabletten erhielten, wurden Nierenschäden beobachtet.
- Wenn bei ihnen eine Lebererkrankung vorliegt oder später diagnostiziert wird. Bei manchen Menschen, die ähnliche Medikamente wie Balsalazid-Dinatriumtabletten erhielten, wurde eine Verschlechterung der Lebererkrankung beobachtet.
- Wenn bei ihnen eine Pylorusstenose vorliegt oder später diagnostiziert wird, da Balsalazid-Dinatrium-Tabletten möglicherweise nur langsam durch ihren Verdauungstrakt gelangen.
Vertrieben von:
Par Pharmaceutical Companies, Inc.
Chestnut Ridge, NY 10977 USA
Hergestellt von:
Par Formulations Private Limited,
1/58, Pudupakkam,
Kelambakkam – 603 103.
Hergestellt in Indien
Mfg. Lic. Nr.: TN00002121
OS367-01-74-01
SE7528/00
I04/15
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
| BALSALAZID-DISODIUM Balsalazid-Dinatrium-Tablette |
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| Etikettierer – Par Pharmaceutical Inc. (092733690) |
| Registrant – Par Pharmaceutical Inc. (092733690) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Par Formulations Private Limited | 676159161 | HERSTELLER(49884-367) | |