Chinidin-Tabletten
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Informationen zur Patientenberatung
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung der Chinidin-Tabletten
Chinidin ist ein Antimalaria-Schizontizid und ein Antiarrhythmikum mit Aktivität der Klasse 1A; Es ist das D-Isomer von Chinin und sein Molekulargewicht beträgt 324,43. Chinidinsulfat ist das Sulfatsalz von Chinidin; sein chemischer Name ist Cinchonan-9-ol, 6′-methoxy-, (9S)-, sulfat (2:1)-dihydrat; seine Strukturformel lautet:
Seine Summenformel lautet: C40H48N4Ö4∙H2ALSO4∙2H2Ö; und sein Molekulargewicht beträgt 782,96, wovon 82,9 % Chinidinbase sind.
Chinidinsulfat liegt in Form feiner, nadelartiger, weißer Kristalle vor, die häufig in Massen zusammenhängen, oder als feines, weißes Pulver. Es ist geruchlos, hat einen sehr bitteren Geschmack und wird bei Lichteinwirkung dunkler. Es ist in Wasser schwer löslich, in Alkohol und Chloroform löslich und in Ether unlöslich.
Jede Tablette zur oralen Verabreichung enthält 200 mg Chinidinsulfat (entsprechend 166 mg Chinidinbase) und 300 mg Chinidinsulfat (entsprechend 249 mg Chinidinbase). Darüber hinaus enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Puderzucker, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke und Zinkstearat.
Chinidin-Tabletten – Klinische Pharmakologie
Pharmakokinetik und Stoffwechsel
Die absolute Bioverfügbarkeit von Chinidin aus Chinidinsulfat-Tabletten beträgt etwa 70 %, variiert jedoch stark (45 bis 100 %) zwischen den Patienten. Die unvollständige Bioverfügbarkeit ist das Ergebnis des First-Pass-Metabolismus in der Leber. Maximale Serumspiegel treten im Allgemeinen etwa 2 Stunden nach der Dosierung auf; Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verlangsamt sich die Resorptionsgeschwindigkeit etwas, das Ausmaß der Resorption ändert sich jedoch nicht.
Der Verteilungsvolumen Chinidin beträgt bei gesunden jungen Erwachsenen 2 bis 3 l/kg, kann jedoch bei Patienten mit Herzinsuffizienz auf bis zu 0,5 l/kg reduziert oder bei Patienten mit Leberzirrhose auf 3 bis 5 l/kg erhöht werden . Bei Konzentrationen von 2 bis 5 mg/l (6,5 bis 16,2 μmol/l) ist der an Plasmaproteine (hauptsächlich an α) gebundene Anteil von Chinidin gebunden1-saures Glykoprotein und zu Albumin) beträgt bei Erwachsenen und älteren Kindern 80 bis 88 %, bei schwangeren Frauen ist er jedoch niedriger und bei Säuglingen und Neugeborenen kann er nur 50 bis 70 % betragen. Weil α1-Säure-Glykoprotein-Spiegel sind als Reaktion auf Stress erhöht, der Serumspiegel des Gesamtchinidins kann in Situationen wie einem akuten Myokardinfarkt stark erhöht sein, auch wenn der Serumgehalt des ungebundenen (aktiven) Arzneimittels normal bleiben kann. Auch bei chronischer Niereninsuffizienz ist die Proteinbindung erhöht, bei der Gabe von Heparin zur Hämodialyse sinkt die Bindung jedoch abrupt in Richtung des Normalwerts oder darunter.
Chinidin Spielraum Typischerweise beträgt die Geschwindigkeit bei Erwachsenen 3 bis 5 ml/min/kg, bei Kindern kann die Clearance jedoch doppelt oder dreimal so schnell erfolgen. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 6 bis 8 Stunden und bei Kindern 3 bis 4 Stunden. Die Chinidin-Clearance wird durch eine Leberzirrhose nicht beeinflusst, sodass das erhöhte Verteilungsvolumen bei einer Leberzirrhose zu einer proportionalen Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt.
Der größte Teil von Chinidin wird über die Wirkung von Cytochrom P450 in der Leber ausgeschiedenIIIA4; Es gibt verschiedene hydroxylierte Metaboliten, von denen einige eine antiarrhythmische Wirkung haben.
Der wichtigste Metabolit von Chinidin ist 3-Hydroxychinidin (3HQ), dessen Serumspiegel bei Patienten, die herkömmliche Dosen Chinidinsulfat erhalten, die von Chinidin übersteigen können. Das Verteilungsvolumen von 3HQ scheint größer zu sein als das von Chinidin und die Eliminationshalbwertszeit von 3HQ beträgt etwa 12 Stunden.
Gemessen durch antiarrhythmische Wirkung bei Tieren, durch QTC Verlängerung bei menschlichen Freiwilligen oder durch verschiedene in vitro 3HQ hat nach Methoden mindestens die Hälfte der antiarrhythmischen Aktivität der Ausgangsverbindung und kann daher für einen erheblichen Teil der Wirkung von Chinidinsulfat bei chronischer Anwendung verantwortlich sein.
Wenn der pH-Wert des Urins unter 7 liegt, erscheinen etwa 20 % des verabreichten Chinidins unverändert im Urin, dieser Anteil sinkt jedoch auf nur 5 %, wenn der Urin alkalischer ist. Die renale Clearance umfasst sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion, moderiert durch (pH-abhängige) tubuläre Reabsorption. Die Netto-Nierenclearance beträgt bei gesunden Erwachsenen etwa 1 ml/min/kg. Unter Berücksichtigung der Nierenfunktion ist die Chinidin-Clearance offenbar unabhängig vom Alter des Patienten.
Untersuchungen Der Chinidin-Spiegel im Serum ist allgemein verfügbar, die Ergebnisse moderner Tests stimmen jedoch möglicherweise nicht mit den Ergebnissen überein, die in der älteren medizinischen Literatur zitiert werden. Die in dieser Packungsbeilage genannten Chinidin-Serumspiegel stammen aus spezifischen Tests, die entweder Benzolextraktion oder (vorzugsweise) Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie verwenden. Bei übereinstimmenden Proben hätten ältere Tests unvorhersehbar Ergebnisse liefern können, die um das Zwei- oder Dreifache höher waren. Ein typischer „therapeutischer“ Konzentrationsbereich liegt bei 2 bis 6 mg/L (6,2 bis 18,5 μmol/L).
Wirkmechanismen
Bei Patienten mit Malaria wirkt Chinidin hauptsächlich als intraerythrozytäres Schizontizid mit geringer Wirkung auf Sporozyten oder präerythrozytäre Parasiten. Chinidin wirkt gametozid Plasmodium vivax Und P. malariaeaber nicht P. falciparum.
Im Herzmuskel und in den Purkinje-Fasern unterdrückt Chinidin den schnellen nach innen depolarisierenden Natriumstrom, wodurch die Phase-0-Depolarisation verlangsamt und die Amplitude des Aktionspotentials verringert wird, ohne das Ruhepotential zu beeinflussen. In normalen Purkinje-Fasern verringert es die Steigung der Phase-4-Depolarisation und verschiebt die Schwellenspannung nach oben in Richtung Null. Das Ergebnis ist eine verlangsamte Erregungsleitung und eine verminderte Automatik in allen Teilen des Herzens, mit einer Verlängerung der effektiven Refraktärzeit im Verhältnis zur Dauer des Aktionspotentials in den Vorhöfen, Ventrikeln und Purkinje-Geweben. Chinidin erhöht auch die Fibrillationsschwelle der Vorhöfe und Ventrikel sowie die ventrikuläre Defibrillationsschwelle. Die Wirkungen von Chinidin fallen in der Vaughan-Williams-Klassifikation in die Klasse 1A.
Durch die Verlangsamung der Erregungsleitung und die Verlängerung der effektiven Refraktärzeit kann Chinidin wiederkehrende Arrhythmien und Arrhythmien aufgrund erhöhter Automatizität, einschließlich Vorhofflattern, Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie, unterbrechen oder verhindern. Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom kann Chinidin eine ausgeprägte Sinusknotendepression und Bradykardie verursachen. Bei den meisten Patienten geht die Anwendung von Chinidin jedoch mit einem Anstieg der Sinusfrequenz einher.
Chinidin verlängert dosisabhängig das QT-Intervall. Dies kann zu einer erhöhten ventrikulären Automatik und polymorphen ventrikulären Tachykardien führen Torsades de Pointes (siehe WARNHINWEISE).
Darüber hinaus hat Chinidin eine anticholinerge Aktivität, eine negativ inotrope Aktivität und wirkt peripher als α-adrenerger Antagonist (d. h. als Vasodilatator).
Klinische Auswirkungen
Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus nach der Umstellung von Vorhofflimmern
In sechs klinischen Studien (veröffentlicht zwischen 1970 und 1984) mit insgesamt 808 Patienten wurde Chinidin (418 Patienten) mit Nichtbehandlung (258 Patienten) oder Placebo (132 Patienten) zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus nach Kardioversion bei chronischem Vorhofflimmern verglichen. Chinidin war durchweg wirksamer bei der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus, eine Metaanalyse ergab jedoch, dass die Sterblichkeit bei den Chinidin-exponierten Patienten (2,9 %) deutlich höher war als die Sterblichkeit bei den Patienten, die nicht mit dem Wirkstoff behandelt worden waren (0,8 %). Die Unterdrückung von Vorhofflimmern mit Chinidin hat theoretisch Vorteile für den Patienten (z.B, verbesserte Belastungstoleranz; Reduzierung der Krankenhausaufenthalte wegen Kardioversion; Fehlen von arrhythmiebedingtem Herzklopfen, Atemnot und Brustschmerzen; verringerte Inzidenz systemischer Embolien und/oder Schlaganfälle), diese Vorteile wurden jedoch nie in klinischen Studien nachgewiesen. Einige dieser Vorteile (z.B, (Reduzierung der Schlaganfallinzidenz) kann durch andere Maßnahmen (Antikoagulation) erreicht werden.
Durch die Verlangsamung der Rate des Vorhofflatterns/-flimmerns kann Chinidin den Grad der atrioventrikulären Blockade verringern und zu einem manchmal deutlichen Anstieg der Geschwindigkeit führen, mit der supraventrikuläre Impulse erfolgreich vom atrioventrikulären Knoten weitergeleitet werden, was zu einem paradoxen Anstieg der ventrikulären Frequenz führt ( siehe WARNHINWEISE).
Nicht lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien
In Studien an Patienten mit verschiedenen ventrikulären Arrhythmien (hauptsächlich häufige ventrikuläre Extrasystolen und nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie) wurde Chinidin (insgesamt N = 502) mit Flecainid (N = 141), Mexiletin (N = 246) und Propafenon verglichen (N=53) und Tocainid (N=67). In jeder dieser Studien war die Mortalität in der Chinidin-Gruppe zahlenmäßig höher als die Mortalität in der Vergleichsgruppe. Als die Studien in einer Metaanalyse zusammengefasst wurden, war Chinidin mit einem statistisch signifikanten dreifachen relativen Sterberisiko verbunden.
Bei therapeutischen Dosen ist die einzige konsistente Wirkung von Chinidin auf das Oberflächen-Elektrokardiogramm eine Verlängerung des QT-Intervalls. Diese Verlängerung kann als Anhaltspunkt für die Sicherheit überwacht werden und kann eine bessere Orientierung bieten als die Serumspiegel des Arzneimittels (siehe WARNHINWEISE).
Indikationen und Verwendung für Chinidin-Tabletten
Umwandlung von Vorhofflimmern/-flattern
Bei Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern/-flattern, deren Symptome durch Maßnahmen, die die Geschwindigkeit der ventrikulären Reaktion verringern, nicht ausreichend kontrolliert werden können, ist Chinidinsulfat als Mittel zur Wiederherstellung des normalen Sinusrhythmus indiziert. Wenn diese Anwendung von Chinidinsulfat den Sinusrhythmus nicht innerhalb einer angemessenen Zeit wiederherstellt (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG), sollte Chinidinsulfat abgesetzt werden.
Reduzierung der Rückfallhäufigkeit in Vorhofflimmern/-flattern
Eine chronische Therapie mit Chinidinsulfat ist bei einigen Patienten angezeigt, bei denen ein hohes Risiko für symptomatisches Vorhofflimmern/-flattern besteht, im Allgemeinen bei Patienten, die frühere Episoden von Vorhofflimmern/-flattern hatten, die so häufig waren und schlecht vertragen wurden, dass sie nach Einschätzung des Arztes und des Arztes überwiegen dem Patienten die Risiken einer prophylaktischen Therapie mit Chinidinsulfat. Dabei ist insbesondere auf das erhöhte Sterberisiko zu achten. Chinidinsulfat sollte nur nach alternativen Maßnahmen verwendet werden (z.B, Die Verwendung anderer Arzneimittel zur Kontrolle der ventrikulären Frequenz hat sich als unzureichend erwiesen.
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte häufiger symptomatischer Episoden von Vorhofflimmern/-flattern sollte das Ziel der Therapie darin bestehen, die durchschnittliche Zeit zwischen den Episoden zu verlängern. Bei den meisten Patienten tritt die Tachyarrhythmie während der Therapie erneut auf, und ein einzelnes Wiederauftreten sollte nicht als Therapieversagen interpretiert werden.
Unterdrückung ventrikulärer Arrhythmien
Chinidinsulfat ist auch zur Unterdrückung wiederkehrender dokumentierter ventrikulärer Arrhythmien, wie z. B. anhaltender ventrikulärer Tachykardie, angezeigt, die nach Einschätzung des Arztes lebensbedrohlich sind. Aufgrund der proarrhythmischen Wirkung von Chinidin wird seine Anwendung bei ventrikulären Arrhythmien geringerer Schwere im Allgemeinen nicht empfohlen und die Behandlung von Patienten mit asymptomatischen ventrikulären vorzeitigen Kontraktionen sollte vermieden werden. Wenn möglich, sollte sich die Therapie an den Ergebnissen der programmierten Elektrostimulation und/oder der Holter-Überwachung mit körperlicher Betätigung orientieren.
Es wurde nicht gezeigt, dass Antiarrhythmika (einschließlich Chinidinsulfat) das Überleben von Patienten mit ventrikulären Arrhythmien verbessern.
Behandlung von Malaria
Chinidinsulfat ist auch zur Behandlung lebensbedrohlicher Erkrankungen indiziert Plasmodium falciparum-Malaria.
Kontraindikationen
Chinidin ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen bekannt ist, dass sie allergisch darauf reagieren oder die während einer vorherigen Therapie mit Chinidin oder Chinin eine thrombozytopenische Purpura entwickelt haben.
Wenn kein funktionierender künstlicher Herzschrittmacher vorhanden ist, ist Chinidin auch bei allen Patienten kontraindiziert, deren Herzrhythmus von einem junktionalen oder idioventrikulären Schrittmacher abhängt, einschließlich Patienten mit vollständigem atrioventrikulären Block.
Chinidin ist auch bei Patienten kontraindiziert, die wie Patienten mit Myasthenia gravis durch ein Anticholinergikum beeinträchtigt werden könnten.
Warnungen
Mortalität
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In vielen Studien zur antiarrhythmischen Therapie bei nicht lebensbedrohlichen Arrhythmien hat die aktive antiarrhythmische Therapie zu einer erhöhten Mortalität geführt; Das Risiko einer aktiven Therapie ist bei Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen wahrscheinlich am größten. Im Fall von Chinidin zur Vorbeugung oder Verzögerung des Wiederauftretens von Vorhofflattern/-flimmern stammen die besten verfügbaren Daten aus einer Metaanalyse „KLINISCHE PHARMAKOLOGIE/Klinische Wirkungen“ oben. Bei den in den dort analysierten Studien untersuchten Patienten war die mit der Anwendung von Chinidin verbundene Mortalität mehr als dreimal so hoch wie die mit der Verwendung von Placebo verbundene Mortalität. Eine weitere Metaanalyse, die ebenfalls unter „KLINISCHE PHARMAKOLOGIE/Klinische Wirkungen“ beschrieben wird, zeigte, dass bei Patienten mit verschiedenen nicht lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien die mit der Anwendung von Chinidin verbundene Mortalität durchweg höher war als die mit der Verwendung einer Vielzahl von Alternativen verbundene Antiarrhythmika. |
Proarrhythmische Effekte
Wie viele andere Medikamente (einschließlich aller anderen Antiarrhythmika der Klasse IA) verlängert Chinidin die QTC Intervall, und dies kann dazu führen Torsades de Pointes, eine lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmie (siehe ÜBERDOSIERUNG). Das Risiko von Torsaden wird durch Bradykardie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie oder hohe Chinidin-Serumspiegel verstärkt, kann jedoch auftreten, wenn keiner dieser Risikofaktoren vorliegt. Der beste Prädiktor für diese Arrhythmie scheint die Länge des QT zu seinC Chinidin sollte bei Patienten mit vorbestehenden Long-QT-Syndromen und Vorgeschichte von Chinidin mit äußerster Vorsicht angewendet werden Torsades de Pointes aus irgendeinem Grund, oder die zuvor auf Chinidin (oder andere Arzneimittel, die die ventrikuläre Repolarisation verlängern) mit einer deutlichen Verlängerung des QT reagiert habenC Intervall. Schätzung der Inzidenz von Torsaden bei Patienten mit therapeutischen Chinidinspiegeln ist aufgrund der verfügbaren Daten nicht möglich. Weitere ventrikuläre Arrhythmien, über die unter Chinidin berichtet wurde, sind häufige Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflattern und Kammerflimmern.
Paradoxer Anstieg der ventrikulären Frequenz bei Vorhofflattern/-flimmern
Wenn Chinidin Patienten mit Vorhofflattern/-flimmern verabreicht wird, kann der gewünschten pharmakologischen Rückkehr zum Sinusrhythmus (selten) eine Verlangsamung der Vorhoffrequenz mit einem daraus resultierenden Anstieg der an die Ventrikel weitergeleiteten Schlagfrequenz vorausgehen. Die resultierende ventrikuläre Frequenz kann sehr hoch sein (mehr als 200 Schläge pro Minute) und schlecht toleriert werden. Dieses Risiko kann verringert werden, wenn vor Beginn der Chinidin-Therapie eine teilweise atrioventrikuläre Blockade durch den Einsatz von leitungsreduzierenden Arzneimitteln wie Digitalis, Verapamil, Diltiazem oder einem β-Rezeptorblocker erreicht wird.
Verschlimmerte Bradykardie beim Sick-Sinus-Syndrom
Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom wurde Chinidin mit einer ausgeprägten Sinusknotendepression und Bradykardie in Verbindung gebracht.
Pharmakokinetische Überlegungen
Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung führt zu einer verlangsamten Ausscheidung von Chinidin, während eine Herzinsuffizienz zu einer Verringerung des scheinbaren Verteilungsvolumens von Chinidin führt. Jeder dieser Zustände kann zu einer Chinidin-Toxizität führen, wenn die Dosierung nicht angemessen reduziert wird. Darüber hinaus können Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln die Serumkonzentration und Aktivität von Chinidin verändern, was entweder zu Toxizität oder zu mangelnder Wirksamkeit führt, wenn die Chinidin-Dosis nicht entsprechend angepasst wird. (Siehe VORSICHTSMASSNAHMEN/Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.)
Vagolyse
Da Chinidin den atrialen und AV-Knoten-Effekten der Vagusstimulation entgegenwirkt, können physikalische oder pharmakologische Vagusmanöver zur Beendigung einer paroxysmalen supraventrikulären Tachykardie bei Patienten, die Chinidin erhalten, unwirksam sein.
Vorsichtsmaßnahmen
Herzblock
Bei Patienten ohne implantierten Herzschrittmacher, bei denen ein hohes Risiko für einen vollständigen atrioventrikulären Block besteht (z.B, Bei Patienten mit Digitalisvergiftung, atrioventrikulärem Block zweiten Grades oder schweren intraventrikulären Erregungsleitungsstörungen sollte Chinidin nur mit Vorsicht angewendet werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Veränderte Pharmakokinetik von Chinidin
Medikamente, die den Urin alkalisieren (Carboanhydrasehemmer, Natriumbicarbonat, Thiaziddiuretika) reduzieren die renale Elimination von Chinidin.
Durch pharmakokinetische Mechanismen, die nicht genau verstanden sind, werden die Chinidinspiegel durch die gleichzeitige Verabreichung von erhöht Amiodaron oder Cimetidin. Sehr selten und wiederum aufgrund nicht verstandener Mechanismen werden die Chinidinspiegel durch die gleichzeitige Verabreichung von verringert Nifedipin.
Die hepatische Elimination von Chinidin kann durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln beschleunigt werden (Phenobarbital, Phenytoin, Rifampin), die die Produktion von Cytochrom P450 induzierenIIIA4.
Vielleicht wegen der Konkurrenz zum P450IIIA4 Stoffwechselweg, Chinidinspiegel steigen an, wenn Ketaconazol wird mitverwaltet.
Koadministration von Propranolol hat normalerweise keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Chinidin, aber in einigen Studien schien der β-Blocker einen Anstieg der Spitzenserumspiegel von Chinidin, eine Abnahme des Verteilungsvolumens von Chinidin und eine Abnahme der gesamten Chinidin-Clearance zu verursachen. Die Auswirkungen (falls vorhanden) der gleichzeitigen Verabreichung von andere β-Blocker Die Pharmakokinetik von Chinidin wurde nicht ausreichend untersucht.
Diltiazem verringert die Clearance deutlich und erhöht die t1/2 von Chinidin, aber Chinidin verändert die Kinetik von Diltiazem nicht. Die hepatische Clearance von Chinidin ist bei gleichzeitiger Anwendung von Chinidin deutlich verringert Verapamilmit entsprechendem Anstieg der Serumspiegel und Halbwertszeit.
Veränderte Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Chinidin verlangsamt die Ausscheidung von Digoxin und reduziert gleichzeitig das scheinbare Verteilungsvolumen von Digoxin. Infolgedessen kann sich der Digoxinspiegel im Serum bis zu verdoppeln. Wenn Chinidin und Digoxin gleichzeitig verabreicht werden, Digoxin Normalerweise müssen die Dosen reduziert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Chinidin sind auch die Serumspiegel von Digoxin erhöht, die Wirkung scheint jedoch geringer zu sein.
Durch einen noch nicht verstandenen Mechanismus verstärkt Chinidin die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarinund die gerinnungshemmende Dosierung muss möglicherweise reduziert werden. Cytochrom P450IID6 ist ein Enzym, das für den Stoffwechsel vieler Medikamente, insbesondere einiger Mexiletin, von entscheidender Bedeutung ist Phenothiazineund die meisten polyzyklische Antidepressiva. Konstitutioneller Mangel an Cytochrom P450IID6 kommt bei weniger als 1 % der Orientalen, bei etwa 2 % der amerikanischen Schwarzen und bei etwa 8 % der amerikanischen Weißen vor. Zur Unterscheidung von P450 werden manchmal Tests mit Debrisoquin durchgeführtIID6-defiziente „schlechte Metabolisierer“ aus den „extensiven Metabolisierern“ des Mehrheitsphänotyps.
Bei Arzneimitteln, deren Stoffwechsel P450 istIID6-Abhängige an langsam metabolisierende Personen verabreicht werden, sind die erreichten Serumspiegel höher, manchmal sogar viel höher als die Serumspiegel, die erreicht werden, wenn identische Dosen an schnell metabolisierende Personen verabreicht werden. Um einen ähnlichen klinischen Nutzen ohne Toxizität zu erzielen, müssen die Dosen, die langsam verstoffwechseln, möglicherweise stark reduziert werden. Im Falle von Prodrugs, deren Wirkung tatsächlich durch P450 vermittelt wirdIID6-produzierte Metaboliten (zum Beispiel Kodein Und Hydrocodonderen analgetische und antitussive Wirkung offenbar durch Morphin bzw. Hydromorphon vermittelt wird), ist es möglicherweise nicht möglich, die gewünschten klinischen Vorteile bei Menschen mit schlechter Metabolisierung zu erzielen.
Chinidin wird nicht durch Cytochrom P450 metabolisiertIID6aber therapeutische Serumspiegel von Chinidin hemmen die Wirkung von Cytochrom P450IID6, wodurch umfangreiche Metabolisierer effektiv in schlechte Metabolisierer umgewandelt werden. Vorsicht ist geboten, wenn Chinidin zusammen mit Arzneimitteln verschrieben wird, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werdenIID6.
Möglicherweise führt die gleichzeitige Verabreichung von Chinidin durch die Konkurrenz um Wege der renalen Clearance zu einem Anstieg der Serumspiegel von Procainamid.
Serumspiegel von Haloperidol sind erhöht, wenn gleichzeitig Chinidin verabreicht wird.
Vermutlich, weil beide Medikamente durch Cytochrom P450 metabolisiert werdenIID6führt die gleichzeitige Verabreichung von Chinidin zu einer unterschiedlichen Verlangsamung des Metabolismus von Nifedipin. Wechselwirkungen mit anderen Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern wurden nicht berichtet, diese Wirkstoffe (einschließlich Felodipin, NicardipinUnd Nimodipin) sind alle von P450 abhängigIIIA4 für den Stoffwechsel, daher ist mit ähnlichen Wechselwirkungen mit Chinidin zu rechnen.
Veränderte Pharmakodynamik anderer Arzneimittel
Die anitcholinergen, gefäßerweiternden und negativ inotropen Wirkungen von Chinidin können sich zu denen anderer Arzneimittel mit diesen Wirkungen addieren und zu denen von Arzneimitteln mit cholinergen, gefäßverengenden und positiv inotropen Wirkungen antagonistisch sein. Wenn beispielsweise Chinidin und Verapamil Bei gleichzeitiger Gabe von Dosen, die als Monotherapie jeweils gut verträglich sind, wird manchmal über eine Hypotonie berichtet, die auf eine additive periphere α-Blockade zurückzuführen ist.
Chinidin verstärkt die depolarisierende (Succinylcholin, Decamethonium) und nichtdepolarisierende (D-Tubocurarin, Pancuronium) Wirkung. neuromuskuläre Blocker. Diese Phänomene sind nicht gut verstanden, werden aber sowohl in Tiermodellen als auch beim Menschen beobachtet. Zusätzlich, in vitro Der Zusatz von Chinidin zum Serum schwangerer Frauen verringert die Aktivität von Pseudocholinesterase, einem Enzym, das für den Metabolismus von Succinylcholin essentiell ist.
Nicht-Wechselwirkungen von Chinidin mit anderen Arzneimitteln
Chinidin hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Diltiazem, Flecainid, Mephenytoin, Metoprolol, Propafenon, Propranolol, Chinin, Timololoder Tocainid.
Im Gegensatz dazu wird die Pharmakokinetik von Chinidin nicht wesentlich beeinflusst Koffein, Ciprofloxacin, Digoxin, Diltiazem, Felodipin, Omeprazoloder Chinin. Die Pharmakokinetik von Chinidin wird auch durch Zigarettenrauchen nicht beeinflusst.
Informationen für Patienten
Vor der Verschreibung von Chinidinsulfat zur Prophylaxe gegen das Wiederauftreten von Vorhofflimmern sollte der Arzt den Patienten über die zu erwartenden Risiken und Vorteile informieren (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Die Diskussion sollte die Fakten umfassen:
• dass das Ziel der Therapie eine Verringerung (wahrscheinlich nicht auf Null) der Häufigkeit von Vorhofflimmerepisoden sein wird; und • dass davon ausgegangen werden kann, dass eine verringerte Häufigkeit von Flimmerepisoden, wenn sie erreicht wird, einen symptomatischen Nutzen mit sich bringt; aber • dass keine Daten vorliegen, die zeigen, dass eine geringere Häufigkeit von Flimmerepisoden das Risiko irreversibler Schäden durch Schlaganfall oder Tod verringert; und tatsächlich • dass die verfügbaren Daten darauf hindeuten, dass die Behandlung mit Chinidinsulfat wahrscheinlich das Sterberisiko des Patienten erhöht.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Tierstudien zur Bewertung des krebserzeugenden oder mutagenen Potenzials von Chinidin wurden nicht durchgeführt. Ebenso liegen keine tierexperimentellen Daten zum Potenzial von Chinidin zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit vor.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Mit Chinidin wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Chinidin sollte einer schwangeren Frau nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Der Transport von Chinidin durch die menschliche Plazenta wurde nicht systematisch untersucht. Bei einem Neugeborenen, dessen Mutter während der gesamten Schwangerschaft Chinidin erhalten hatte, entsprach der Serumspiegel von Chinidin dem der Mutter, ohne erkennbare negative Auswirkungen. Der Chinidinspiegel im Fruchtwasser war etwa dreimal höher als im Serum. In einem anderen Fall betrugen die Chinidin- und 3-Hydroxychinidin-Spiegel im Nabelschnurblut etwa 30 % der gleichzeitigen mütterlichen Werte.
Arbeit und Lieferung
Chinin soll beim Menschen oxytoxisch wirken, es liegen jedoch keine ausreichenden Daten über die Auswirkungen von Chinidin (falls vorhanden) auf die Wehentätigkeit und Entbindung des Menschen vor.
Stillende Mutter
Chinidin kommt in der Muttermilch in etwas geringeren Konzentrationen vor als im mütterlichen Serum; Bei einem menschlichen Säugling, der solche Milch zu sich nimmt, ist (direkt nach Gewicht gerechnet) damit zu rechnen, dass er einen Serum-Chinidinspiegel entwickelt, der mindestens eine Größenordnung niedriger ist als der der Mutter. Andererseits wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Chinidin bei Säuglingen nicht ausreichend untersucht, und die verringerte Proteinbindung von Chinidin kann bei Neugeborenen das Toxizitätsrisiko bei niedrigen Gesamtserumspiegeln erhöhen. Bei stillenden Frauen, die weiterhin stillen, sollte (wenn möglich) auf die Gabe von Chinidin verzichtet werden.
Geriatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Chinidin bei älteren Patienten wurden nicht systematisch untersucht.
Pädiatrische Verwendung
In Antimalariastudien erwies sich Chinidin bei pädiatrischen Patienten als ebenso sicher und wirksam wie bei Erwachsenen. Ungeachtet der bekannten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik und Stoffwechsel) erhielten Kinder in diesen Studien die gleichen Dosen (auf mg/kg-Basis) wie Erwachsene.
Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Antiarrhythmika bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Chinidinpräparate werden seit vielen Jahren verwendet, es liegen jedoch nur spärliche Daten vor, anhand derer sich das Auftreten verschiedener Nebenwirkungen abschätzen lässt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren durchweg gastrointestinaler Natur, einschließlich Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Sodbrennen/Ösophagitis. In einer Studie mit 245 erwachsenen ambulanten Patienten, die Chinidin zur Unterdrückung vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen erhielten, war die Häufigkeit der gemeldeten unerwünschten Erfahrungen in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die schwerwiegendsten Chinidin-assoziierten Nebenwirkungen sind oben unter WARNHINWEISE beschrieben.
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Unerwünschte Erfahrungen in einer PVC-Studie mit 245 Patienten: Inzidenz (%) |
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Vorfall (%) |
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Durchfall |
85 (35) |
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„Beschwerden im oberen Magen-Darm-Trakt“ |
55 (22) |
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Benommenheit |
37 (15) |
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Kopfschmerzen |
18 (7) |
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Ermüdung |
17 (7) |
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Herzklopfen |
16 (7) |
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Angina-ähnlicher Schmerz |
14 (6) |
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Schwäche |
13 (5) |
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Ausschlag |
11 (5) |
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Sehprobleme |
8 (3) |
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Änderung der Schlafgewohnheiten |
7 (3) |
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Tremor |
6 (2) |
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Nervosität |
5 (2) |
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Diskoordination |
3 (1) |
Erbrechen und Durchfall können als isolierte Reaktionen auf therapeutische Chinidin-Spiegel auftreten, sie können aber auch die ersten Anzeichen dafür sein Chinchonismusein Syndrom, das auch Tinnitus, reversiblen Hochfrequenz-Hörverlust, Taubheit, Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Photophobie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Delirium umfassen kann.
Cinchonismus ist am häufigsten ein Zeichen einer chronischen Chinidin-Toxizität, kann jedoch bei empfindlichen Patienten nach einer einzelnen moderaten Dosis auftreten.
Ein paar Fälle von HepatotoxizitätBei Patienten, die Chinidin erhielten, wurde über granulomatöse Hepatitis, einschließlich granulomatöser Hepatitis, berichtet. Alle diese Symptome traten in den ersten Wochen der Therapie auf und die meisten (nicht alle) verschwanden nach dem Absetzen von Chinidin.
Autoimmun- und Entzündungssyndrome Im Zusammenhang mit der Chinidin-Therapie waren Fieber, Urtikaria, Hitzewallungen, exfoliativer Ausschlag, Bronchospasmus, psoriaformer Ausschlag, Pruritus und Lymphadenopathie, hämolytische Anämie, Vaskulitis, Pneumonitis, thrombozytopenische Purpura, Uveitis, Angioödem, Agranulozytose, das Sicca-Syndrom, Arthralgie, Myalgie, Erhöhung des Blutdrucks Serumspiegel von Skelettmuskelenzymen und eine Erkrankung, die systemischem Lupus erythematodes ähnelt.
Es wurde über Krämpfe, Befürchtungen und Ataxie berichtet, aber es ist nicht klar, dass diese nicht einfach die Folge von Hypotonie und der daraus resultierenden Minderdurchblutung des Gehirns waren. Es gibt viele Berichte über Synkopen. Nach der ersten Chinidindosis wurde über akute psychotische Reaktionen berichtet, diese Reaktionen scheinen jedoch äußerst selten zu sein.
Andere gelegentlich berichtete Nebenwirkungen umfassen Depression, Mydriasis, gestörte Farbwahrnehmung, Nachtblindheit, Skotomata, Optikusneuritis, Gesichtsfeldverlust, Lichtempfindlichkeit und Pigmentstörungen.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Epic Pharma, LLC unter 1-888-374-2791 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch
Überdosierung
Überdosierungen mit verschiedenen oralen Chinidinformulierungen wurden ausführlich beschrieben. Bei einem Kleinkind wurde der Tod nach der Einnahme von 5 Gramm Chinidin beschrieben, während ein Jugendlicher Berichten zufolge nach der Einnahme von 8 Gramm Chinidin überlebte.
Die wichtigsten Nebenwirkungen einer akuten Chinidin-Überdosierung sind ventrikuläre Arrhythmien und Hypotonie. Weitere Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können Erbrechen, Durchfall, Tinnitus, Hörverlust im Hochtonbereich, Schwindel, verschwommenes Sehen, Diplopie, Photophobie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Delirium sein.
Arrhythmien
Der Chinidinspiegel im Serum kann bequem bestimmt und überwacht werden, das elektrokardiographische QT jedoch nichtC Intervall ist ein besserer Prädiktor für Chinidin-induzierte ventrikuläre Arrhythmien.
Die notwendige Behandlung der hämodynamisch instabilen polymorphen ventrikulären Tachykardie (einschließlich Torsades de Pointes) ist der Abbruch der Behandlung mit Chinidin und entweder eine sofortige Kardioversion oder, wenn ein Herzschrittmacher vorhanden oder sofort verfügbar ist, eine sofortige Overdrive-Stimulation. Nach der Stimulation oder Kardioversion muss sich die weitere Behandlung an der Länge des QT orientierenC Intervall.
Chinidin-assoziierte ventrikuläre Tachyarrhythmien mit normalem zugrunde liegenden QTC Die Intervalle wurden nicht ausreichend untersucht. Aufgrund der theoretischen Möglichkeit einer QT-verlängernden Wirkung, die sich zu der von Chinidin addieren könnte, sollten andere Antiarrhythmika mit Wirkung der Klasse I (Disopyramid, Procainamid) oder Klasse III (wenn möglich) vermieden werden.
Auch wenn nicht über die Verwendung von Bretylium bei einer Chinidin-Überdosierung berichtet wurde, kann man durchaus davon ausgehen, dass die α-blockierenden Eigenschaften von Bretylium zu denen von Chinidin additiv wirken und zu einer problematischen Hypotonie führen könnten.
Wenn die QT nach der KardioversionC Wenn das Intervall verlängert wird, liegt (per Definition) eine polymorphe ventrikuläre Tachyarrhythmie vor der Kardioversion vor. Torsades de Pointes. In diesem Fall sind Lidocain und Bretylium wahrscheinlich nicht von Nutzen, und andere Antiarrhythmika der Klasse I (Disopyramid, Procainamid) werden die Situation wahrscheinlich verschlimmern. Faktoren, die zur QT beitragenC Eine Verlängerung (insbesondere Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie) sollte gesucht und (wenn möglich) aggressiv korrigiert werden.
Prävention von wiederkehrenden Torsaden Möglicherweise ist ein anhaltendes Overdrive-Tempulieren oder die vorsichtige Verabreichung von Isoproterenol (30 bis 150 ng/kg/min) erforderlich.
Hypotonie
Eine durch Chinidin verursachte Hypotonie, die nicht auf eine Arrhythmie zurückzuführen ist, ist wahrscheinlich eine Folge einer durch Chinidin verursachten α-Blockade und Gefäßrelaxation. Eine einfache Auffüllung des zentralen Volumens (Trendelenburg-Positionierung, Infusion von Kochsalzlösung) kann eine ausreichende Therapie sein; Andere Interventionen, von denen berichtet wurde, dass sie in diesem Umfeld von Nutzen waren, sind solche, die den peripheren Gefäßwiderstand erhöhen, darunter α-Agonisten-Katecholamine (Noradrenalin, Metaraminol) und die militärischen Anti-Schock-Hosen.
Behandlung
Um aktuelle Informationen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten, ist Ihr zertifiziertes regionales Giftinformationszentrum eine gute Quelle. Die Telefonnummern zertifizierter Giftnotrufzentralen sind im aufgeführt Physicians‘ Desk Reference (PDR). Berücksichtigen Sie bei der Behandlung einer Überdosierung die Möglichkeit mehrfacher Arzneimittelüberdosierungen, Arzneimittelwechselwirkungen und ungewöhnlicher Arzneimittelkinetiken bei Ihrem Patienten.
Beschleunigte Entfernung
Es liegen keine ausreichenden Studien zu oral verabreichter Aktivkohle bei Überdosierungen von Chinidin beim Menschen vor, es liegen jedoch Tierdaten vor, die eine signifikante Verbesserung der systemischen Elimination nach dieser Intervention belegen, und es gibt mindestens einen Fallbericht beim Menschen, in dem die Eliminationshalbwertszeit von Chinidin festgestellt wurde Chinidin im Serum wurde offenbar durch wiederholte Magenspülung verkürzt.
Bei Vorliegen eines Ileus sollte auf Aktivkohle verzichtet werden; Die übliche Dosis beträgt 1 Gramm/kg und wird alle 2 bis 6 Stunden als Aufschlämmung mit 8 ml/kg Leitungswasser verabreicht.
Obwohl die renale Elimination von Chinidin theoretisch durch Manöver zur Ansäuerung des Urins beschleunigt werden könnte, sind solche Manöver potenziell gefährlich und haben keinen nachgewiesenen Nutzen.
Chinidin wird normalerweise nicht durch Dialyse aus dem Kreislauf entfernt.
Nach einer Überdosierung mit Chinidin sollten Arzneimittel, die die Ausscheidung von Chinidin verzögern (Cimetidin, Carbonicanhydrasehemmer, Thiaziddiuretika), abgesetzt werden, sofern dies nicht unbedingt erforderlich ist.
Dosierung und Verabreichung von Chinidin-Tabletten
Behandlung von P. Falcipum-Malaria
Chinidinsulfat-Tabletten werden in einem der zugelassenen Therapieschemata zur Behandlung lebensbedrohlicher Erkrankungen eingesetzt P. falciparum Malaria. Der zentrale Bestandteil der Kur ist die Chinidingluconat-Injektion, und die Kur ist in der Packungsbeilage der Chinidingluconat-Injektion beschrieben.
Umwandlung von Vorhofflimmern/-flattern in Sinusrhythmus
Insbesondere bei Patienten mit bekannter struktureller Herzerkrankung oder anderen Risikofaktoren für Toxizität sollte die Einleitung oder Dosisanpassung der Behandlung mit Chinidinsulfat im Allgemeinen in einer Umgebung durchgeführt werden, in der Einrichtungen und Personal zur Überwachung und Wiederbelebung ständig verfügbar sind. Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern/-flattern sollten erst dann mit Chinidinsulfat behandelt werden, wenn die ventrikuläre Frequenzkontrolle (z. B. mit Digitalis oder β-Blockern) keine zufriedenstellende Kontrolle der Symptome ermöglicht.
Ausreichende Studien haben kein optimales Chinidinsulfat-Regime für die Umwandlung von Vorhofflimmern/-flattern in einen Sinusrhythmus ermittelt. In einer berichteten Therapie erhält der Patient zunächst alle sechs Stunden zwei Tabletten (400 mg; 332 mg Chinidinbase) Chinidinsulfat. Wenn diese Therapie nach 4 oder 5 Dosen nicht zu einer Konversion geführt hat, wird die Dosis vorsichtig erhöht. Wenn sich der QRS-Komplex zu irgendeinem Zeitpunkt während der Verabreichung auf 130 % seiner Dauer vor der Behandlung ausdehnt; das QTC Intervall erweitert sich auf 130 % seiner Vorbehandlungsdauer und ist dann länger als 500 ms; P-Wellen verschwinden; oder der Patient eine erhebliche Tachykardie, symptomatische Bradykardie oder Hypotonie entwickelt, dann wird Chinidinsulfat abgesetzt und andere Konversionsmaßnahmen (z. B. Gleichstrom-Kardioversion) werden in Betracht gezogen.
Reduzierung der Rückfallhäufigkeit in Vorhofflimmern/-flattern
Bei einem Patienten mit häufigen symptomatischen Episoden von Vorhofflimmern/-flattern in der Vorgeschichte sollte das Ziel der Therapie mit Chinidinsulfat darin bestehen, die durchschnittliche Zeit zwischen den Episoden zu verlängern. Bei den meisten Patienten kommt es zu Tachyarrhythmien wird wiederkehren während der Therapie mit Chinidinsulfat und ein einmaliges Wiederauftreten sollten nicht als Therapieversagen interpretiert werden.
Insbesondere bei Patienten mit bekannter struktureller Herzerkrankung oder anderen Risikofaktoren für Toxizität sollte die Einleitung oder Dosisanpassung der Behandlung mit Chinidinsulfat im Allgemeinen in einer Umgebung durchgeführt werden, in der Einrichtungen und Personal zur Überwachung und Wiederbelebung ständig verfügbar sind. Die Überwachung sollte zwei bis drei Tage nach Beginn der Behandlung, nach der der Patient entlassen wird, fortgesetzt werden.
Die Therapie mit Chinidinsulfat sollte mit 200 mg (entsprechend 166 mg Chinidinbase) alle sechs Stunden begonnen werden. Wenn diese Therapie gut vertragen wird, der Serum-Chinidinspiegel immer noch deutlich innerhalb des therapeutischen Bereichs des Labors liegt und die durchschnittliche Zeit zwischen arrhythmischen Episoden nicht zufriedenstellend verlängert werden konnte, kann die Dosis vorsichtig erhöht werden. Die gesamte Tagesdosis sollte reduziert werden, wenn sich der QRS-Komplex auf 130 % seiner Vorbehandlungsdauer ausdehnt; das QTC Intervall erweitert sich auf 130 % seiner Vorbehandlungsdauer und ist dann länger als 500 ms; P-Wellen verschwinden; oder der Patient entwickelt eine erhebliche Tachykardie, symptomatische Bradykardie oder Hypotonie.
Unterdrückung ventrikulärer Arrhythmien
Dosierungsschemata für die Verwendung von Chinidinsulfat zur Unterdrückung lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien wurden nicht ausreichend untersucht. Die beschriebenen Therapien ähneln im Allgemeinen der oben beschriebenen Therapie zur Prophylaxe von symptomatischem Vorhofflimmern/-flattern. Wenn möglich, sollte sich die Therapie an den Ergebnissen der programmierten Elektrostimulation und/oder der Holter-Überwachung mit körperlicher Betätigung orientieren.
Wie werden Chinidin-Tabletten geliefert?
Chinidinsulfat-Tabletten werden wie folgt geliefert:
200 mg – Weiße Tablette mit Bruchrille und dem Aufdruck „E511“.
NDC 42806-513-30 Flaschen à 30 Stück
NDC 42806-513-01 Flaschen mit 100 Stück
300 mg – Weiße Tablette mit Bruchrille und dem Aufdruck „E512“.
NDC 42806-512-30 Flaschen à 30 Stück
NDC 42806-512-01 Flaschen mit 100 Stück
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
In einen gut verschlossenen, lichtbeständigen Behälter geben.
VON KINDERN FERN HALTEN.
Vertrieben von:
Epic Pharma, LLC
Laurelton, NY 11413
Rev.06-2023-00
MF512REV06/23
OS0005
VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGEFELD – 200 mg 30ct
VERPACKUNG/ETIKETT HAUPTANZEIGEFELD – 300 mg 30ct
| CHINIDINSULFAT Chinidinsulfat-Tablette |
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| Etikettierer – EPIC PHARMA, LLC (827915443) |