Diltiazem-Retardtabletten

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Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von DILTIAZEM-HYDROCHLORID-TABLETTEN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für DILTIAZEM-HYDROCHLORID-TABLETTEN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG an.

DILTIAZEM HYDROCHLORID Retardtabletten zur oralen Anwendung

Erste US-Zulassung: 1982

Indikationen und Verwendung für Diltiazem-Retardtabletten

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten sind ein Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker, der angezeigt ist für:

Behandlung von Bluthochdruck, zur Senkung des Blutdrucks. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Es kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln angewendet werden. ( 1.1)
Verbesserung der Belastungstoleranz bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris. ( 1.2)

Dosierung und Verabreichung von Diltiazem-Retardtabletten

Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt und nicht gekaut oder zerkleinert werden. ( 2)
Bluthochdruck: Die Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 180 bis 240 mg einmal täglich. Passen Sie die Dosis entsprechend der Reaktion des Blutdrucks auf maximal 540 mg täglich an. ( 2.1)
Angina pectoris: Die Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 180 mg einmal täglich. Passen Sie die Dosis entsprechend der Reaktion auf maximal 360 mg an. ( 2.2)
Umstellung auf Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten: Patienten können auf die nächstgelegene äquivalente tägliche Diltiazem-Gesamtdosis umgestellt werden. ( 2.3)

Darreichungsformen und Stärken

Retardtabletten mit 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg oder 420 mg Diltiazemhydrochlorid pro Tablette. ( 3)

Kontraindikationen

Sick-Sinus-Syndrom, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers. ( 4)
AV-Block zweiten oder dritten Grades, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers. ( 4)
Hypotonie (weniger als 90 mm Hg systolisch). ( 4)
Überempfindlichkeit gegen das Medikament. ( 4)
Akuter Myokardinfarkt und Lungenentzündung. ( 4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Bradykardie, AV-Block zweiten oder dritten Grades: Überwachen Sie Herzfrequenz und Rhythmus. ( 5.1)
Herzinsuffizienz: Achten Sie auf Anzeichen und Symptome. ( 5.2)
Erhöhte Leberenzyme und akute Leberschädigung. ( 5.3)
Schwere Hautreaktionen. ( 5.4)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (>2 %) sind Ödeme der unteren Extremitäten, verstopfte Nebenhöhlen und Ausschlag bei Patienten, die wegen Bluthochdruck behandelt werden, und Ödeme der unteren Extremitäten, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Bradykardie, AV-Block ersten Grades und Husten bei Patienten, die wegen Angina pectoris behandelt werden . ( 6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Slate Run Pharmaceuticals, LLC unter 1-888-341-9214 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oderwww.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Betablocker, Digitalis und andere Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie die Kontraktilität und Erregungsleitung des Herzens beeinträchtigen, können das Risiko für Hypotonie, Bradykardie und Herzinsuffizienz erhöhen. ( 7.1)
CYP450 3A4: Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor von CYP450 3A4. CYP450 3A4-Substrate erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung. ( 7.2)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 3/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für Diltiazem-Retardtabletten

1.1 Bluthochdruck

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten sind zur Behandlung von Bluthochdruck zur Senkung des Blutdrucks indiziert. Eine Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, vor allem Schlaganfälle und Myokardinfarkte. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln aus einer Vielzahl pharmakologischer Klassen, einschließlich dieses Arzneimittels, festgestellt.

Die Kontrolle von Bluthochdruck sollte Teil eines umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich gegebenenfalls Lipidkontrolle, Diabetes-Management, antithrombotischer Therapie, Raucherentwöhnung, Bewegung und begrenzter Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um ihre Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien, beispielsweise denen des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) des National High Blood Pressure Education Program.

Zahlreiche blutdrucksenkende Arzneimittel aus verschiedenen pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen haben in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, dass sie die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduzieren, und es kann gefolgert werden, dass es sich um eine Senkung des Blutdrucks und nicht um eine andere pharmakologische Eigenschaft handelt die Medikamente, die maßgeblich für diese Vorteile verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber auch regelmäßig wurde eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck führt zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mm Hg ist bei höheren Blutdruckwerten größer, sodass selbst geringfügige Reduzierungen schwerer Hypertonie erhebliche Vorteile bringen können. Die relative Risikoreduktion durch Blutdrucksenkung ist bei Populationen mit unterschiedlichem absoluten Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten größer ist, die unabhängig von ihrer Hypertonie einem höheren Risiko ausgesetzt sind (z. B. Patienten mit Diabetes oder Hyperlipidämie), und bei solchen Patienten wäre dies zu erwarten um von einer aggressiveren Behandlung zu einem niedrigeren Blutdruckziel zu profitieren.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe geringere Auswirkungen auf den Blutdruck (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. bei Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder diabetischer Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können bei der Auswahl der Therapie hilfreich sein.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten können allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten angewendet werden.

1.2 Angina pectoris

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten sollen die Belastungstoleranz bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris verbessern.

2. Dosierung und Verabreichung von Diltiazem-Retardtabletten

Nehmen Sie Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten einmal täglich etwa zur gleichen Zeit ein. Kauen oder zerdrücken Sie die Tablette nicht.

2.1 Bluthochdruck

Beginnen Sie mit der Dosierung von 180 bis 240 mg einmal täglich, obwohl einige Patienten möglicherweise auf niedrigere Dosen ansprechen. Je nach Blutdruck auf maximal 540 mg täglich titrieren. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird normalerweise nach 14 Tagen chronischer Therapie beobachtet.

2.2 Angina pectoris

Beginnen Sie mit der Dosierung von 180 mg einmal täglich und erhöhen Sie die Dosis in Abständen von 7 bis 14 Tagen, wenn kein ausreichendes Ansprechen erzielt wird, auf maximal 360 mg.

2.3 Umstellung auf Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten

Patienten, die mit Diltiazem allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten kontrolliert werden, können einmal täglich auf Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten umgestellt werden, wobei die äquivalente Gesamttagesdosis am nächsten kommt. Je nach klinischem Ansprechen können bei einigen Patienten höhere Dosen von Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten erforderlich sein.

3. Darreichungsformen und Stärken

Retardtabletten mit 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg oder 420 mg Diltiazemhydrochlorid pro Tablette.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten, 120 mg, sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „157“ auf der anderen Seite.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten, 180 mg, sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „156“ auf der anderen Seite.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten, 240 mg, sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „155“ auf der anderen Seite.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten, 300 mg, sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „153“ auf der anderen Seite.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten, 360 mg, sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „152“ auf der anderen Seite.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten, 420 mg, sind weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tabletten mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „15“ auf der anderen Seite.

4. Kontraindikationen

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten sind kontraindiziert bei:

Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers.
Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades, außer bei Vorhandensein eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers.
Patienten mit Hypotonie (weniger als 90 mm Hg systolisch).
Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegen das Medikament gezeigt haben.
Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Lungeninfarkt.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Bradykardie oder AV-Block

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten können ungewöhnlich langsame Herzfrequenzen oder einen AV-Block zweiten oder dritten Grades verursachen. Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für Bradykardie. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Betablockern oder Digitalis kann zu additiven Auswirkungen auf die Herzleitung führen. Bei einem Patienten mit Prinzmetal-Angina kam es nach einer Einzeldosis von 60 mg Diltiazem zu Phasen der Asystolie (2 bis 5 Sekunden).

[see Adverse Reactions (

6)]

. Überwachen Sie die Auswirkungen auf Herzfrequenz und Herzleitung.

5.2 Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Funktion wurde über eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz berichtet. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Diltiazem in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit eingeschränkter Ventrikelfunktion sind begrenzt.

5.3 Akute Leberschädigung

Unter der Diltiazem-Therapie wurde über signifikante Erhöhungen der Leberenzyme wie alkalische Phosphatase, LDH, AST (SGOT), ALT (SGPT) und Anzeichen einer akuten Leberschädigung berichtet. Diese Reaktionen traten in der Regel früh nach Therapiebeginn (1 bis 8 Wochen) auf und waren nach Absetzen der medikamentösen Therapie reversibel. Es wurden auch leichte Erhöhungen der Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins beobachtet. Solche Erhöhungen waren in der Regel vorübergehend und lösten sich häufig auch bei fortgesetzter Diltiazem-Behandlung wieder auf.

5.4 Schwere Hautreaktionen

Über Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme und/oder exfoliative Dermatitis wurde berichtet.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten ausführlicher beschrieben:

Bradykardie und AV-Block
[see Warnings and Precautions (

5.1)]
Herzinsuffizienz
[see Warnings and Precautions (

5.2)]
Akute Leberschädigung
[see Warnings and Precautions (

5.3)]
Schwere Hautreaktionen
[see Warnings and Precautions (

5.4)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Für die Hypertonie-Studien zeigt die folgende Tabelle Nebenwirkungen, die unter Diltiazem häufiger auftreten als unter Placebo (aber unter Ausschluss von Ereignissen ohne plausiblen Zusammenhang mit der Behandlung), wie sie in placebokontrollierten Hypertonie-Studien bei Patienten berichtet wurden, die eine Diltiazemhydrochlorid-Retardformulierung (einmalig) erhielten -Tagesdosis) bis zu 540 mg.

	Placebo	Diltiazem Hydrochlorid Tablets mit verlängerter Wirkstofffreisetzung
Nebenwirkungen (MedDRA-Begriff)	n=120 # Punkte. (%)	120 bis 360 mg n=501 # Punkte. (%)	540 mg n=123 # Punkte. (%)
Ödem der unteren Extremität	4 (3)	24 (5)	10 (8)
Nasennebenhöhlen	0 (0)	2 (1)	2 (2)
Ausschlag	0 (0)	3 (1)	2 (2)

In der Angina-Studie stimmte das Nebenwirkungsprofil von Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten mit dem überein, was zuvor für Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten und andere Formulierungen von Diltiazem-HCl beschrieben wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten behandelten Patienten auftraten, waren Ödeme in den unteren Extremitäten (6,8 %), Schwindel (6,4 %), Müdigkeit (4,8 %), Bradykardie (3,6 %), atrioventrikulärer Block ersten Grades ( 3,2 % und Husten (2 %).

Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse selten (weniger als 1 %) in Studien zu Angina pectoris oder Bluthochdruck berichtet:

Herz-Kreislauf:Angina pectoris, Schenkelblock, Herzklopfen, Synkope, Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen

[see Warnings and Precautions (

5.1,

5.2)].

Nervöses System:Abnormale Träume, Amnesie, Depression, Gangstörung, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Persönlichkeitsveränderung, Schläfrigkeit, Tinnitus, Zittern.

Magen-Darm:Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Mundtrockenheit, Geschmacksstörung, Dyspepsie, Durst, Erbrechen, Gewichtszunahme.

Dermatologisch:Petechien, Lichtempfindlichkeit, Pruritus, Urtikaria

[see Warnings and Precautions (

5.4)].

Andere:Amblyopie, CPK-Anstieg, Dyspnoe, Epistaxis, Augenreizung, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Impotenz, Muskelkrämpfe, verstopfte Nase, Nykturie, osteoartikuläre Schmerzen, Polyurie, sexuelle Schwierigkeiten.

6.2 Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Post festgestellt

–Genehmigung der Verwendung von Diltiazem. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Der folgende Beitrag

–Bei Patienten, die Diltiazem erhielten, wurde in seltenen Fällen über Marketingreaktionen berichtet: akute generalisierte exanthematische Pustulose, allergische Reaktionen, Alopezie, Angioödem (einschließlich Gesichts- oder periorbitales Ödem), Erythema multiforme, extrapyramidale Symptome, gingivale Hyperplasie, hämolytische Anämie, verlängerte Blutungszeit, Leukopenie, Lichtempfindlichkeit ( einschließlich lichenoider Keratose und Hyperpigmentierung an sonnenexponierten Hautbereichen), Purpura, Retinopathie, Myopathie und Thrombozytopenie.

Darüber hinaus wurden bei diesen Patienten Ereignisse wie Myokardinfarkte beobachtet, die nicht ohne weiteres vom natürlichen Krankheitsverlauf zu unterscheiden sind.

Es wurde über eine Reihe gut dokumentierter Fälle von generalisiertem Hautausschlag berichtet, von denen einige als leukozytoklastische Vaskulitis bezeichnet werden.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie die Kontraktilität und Erregungsleitung des Herzens beeinträchtigen

Die Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie die Erregungsleitung oder Kontraktilität des Herzens beeinflussen, zusammen mit Diltiazem kann das Risiko einer Bradykardie, eines AV-Blocks und einer Herzinsuffizienz erhöhen

[see Warnings and Precautions (

5.1,

5.2)].

Ivabradin

Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem erhöht die Ivabradin-Exposition und kann Bradykardie und Erregungsleitungsstörungen verschlimmern. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin und Diltiazem.

7.2 Wechselwirkungen mit Cytochrom P-450 3A4-Substraten, Inhibitoren und Induktoren

Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des Cytochrom P-450 3A4-Enzymsystems.

Simvastatin:Begrenzen Sie die Tagesdosis von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg, wenn die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel erforderlich ist

[see Clinical Pharmacology(

12.3)]

Rifampin:Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Rifampin und Diltiazem

[see Clinical Pharmacology (

12.3)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C. Reproduktionsstudien wurden an Mäusen, Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die Verabreichung von Dosen im Bereich des Fünf- bis Zehnfachen (auf mg/kg-Basis) der täglich empfohlenen therapeutischen Dosis hat zur Letalität von Embryonen und Föten geführt. In einigen Studien wurde berichtet, dass diese Dosen Skelettanomalien verursachen. In den perinatalen/postnatalen Studien kam es bei Dosen, die das 20-fache der menschlichen Dosis oder mehr betrugen, zu einer erhöhten Inzidenz von Totgeburten.

Es gibt keine gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen; Daher sollte Diltiazem bei schwangeren Frauen nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.

8.3 Stillende Mütter

Diltiazem geht in die Muttermilch über. Ein Bericht legt nahe, dass die Konzentrationen in der Muttermilch den Serumspiegeln ähneln könnten. Da Diltiazem bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen kann, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder die Einnahme des Arzneimittels unterbrochen werden soll.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

8.5 Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu Diltiazem umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.

8.6 Anwendung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

8.7 Anwendung bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich.

10. Überdosierung

Die mündliche LD

50beträgt 415 bis 740 mg/kg bei Mäusen und 560 bis 810 mg/kg bei Ratten. Die intravenöse LD

50beträgt 60 mg/kg bei Mäusen und 38 mg/kg bei Ratten. Die mündliche LD

50Bei Hunden wird angenommen, dass sie bei über 50 mg/kg liegt, während bei Affen bei 360 mg/kg eine tödliche Wirkung beobachtet wurde.

Die toxische Dosis beim Menschen ist nicht bekannt. Die Blutspiegel nach einer Standarddosis Diltiazem können um mehr als das Zehnfache schwanken, was den Nutzen der Blutspiegel bei Überdosierungen einschränkt.

Es gab 29 Berichte über eine Überdosierung von Diltiazem in Dosen von weniger als 1 g bis 18 g. Sechzehn dieser Berichte betrafen mehrfache Drogeneinnahmen.

Aus 22 Berichten ging hervor, dass sich Patienten von einer Diltiazem-Überdosis im Bereich von weniger als 1 g bis 10,8 g erholt hatten. Es gab sieben Meldungen mit tödlichem Ausgang; Obwohl die Menge des eingenommenen Diltiazems unbekannt war, wurden in sechs der sieben Berichte mehrere Medikamenteneinnahmen bestätigt.

Zu den nach einer Überdosierung mit Diltiazem beobachteten Ereignissen gehörten Bradykardie, Hypotonie, Herzblock und Herzversagen. In den meisten Berichten über Überdosierungen wurden unterstützende medizinische Maßnahmen und/oder medikamentöse Behandlungen beschrieben. Bradykardie reagierte häufig positiv auf Atropin, ebenso wie Herzblockaden, obwohl Herzstimulation auch häufig zur Behandlung von Herzblockaden eingesetzt wurde. Zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks wurden Flüssigkeiten und Vasopressoren eingesetzt, bei Herzversagen wurden inotrope Mittel verabreicht. Darüber hinaus erhielten einige Patienten eine Behandlung mit Beatmungsunterstützung, Magenspülung, Aktivkohle und/oder intravenösem Kalzium.

Im Falle einer Überdosierung oder einer übertriebenen Reaktion sind geeignete unterstützende Maßnahmen und eine Magen-Darm-Dekontamination einzuleiten. Diltiazem scheint durch Peritoneal- oder Hämodialyse nicht entfernt zu werden. Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Plasmapherese oder Aktivkohle-Hämoperfusion die Elimination von Diltiazem nach einer Überdosierung beschleunigen können. Basierend auf den bekannten pharmakologischen Wirkungen von Diltiazem und/oder berichteten klinischen Erfahrungen können die folgenden Maßnahmen in Betracht gezogen werden:

Bradykardie:Verabreichen Sie Atropin (0,60 bis 1,0 mg). Wenn auf eine Vagusblockade keine Reaktion erfolgt, verabreichen Sie Isoproterenol vorsichtig.

Hochgradiger AV-Block:Behandeln Sie wie oben bei Bradykardie. Ein fester hochgradiger AV-Block sollte mit Herzstimulation behandelt werden.

Herzversagen:Verabreichen Sie inotrope Mittel (Isoproterenol, Dopamin oder Dobutamin) und Diuretika.

Hypotonie:Verwenden Sie Vasopressoren (z. B. Dopamin oder Noradrenalin).

Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie dem Urteilsvermögen und der Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

11. Beschreibung der Diltiazem-Retardtabletten

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten sind ein Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker (langsamer Kanalblocker oder Kalziumantagonist). Chemisch gesehen ist Diltiazemhydrochlorid 1,5-Benzothiazepin-4(5).

H)-eins, 3-(acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-Dihydro-2-(4-methoxyphenyl)-, Monohydrochlorid, (+)-

cis-. Die Strukturformel lautet:

Diltiazemhydrochlorid, USP, ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver mit bitterem Geschmack. Es ist in Wasser, Methanol und Chloroform löslich. Es hat ein Molekulargewicht von 450,99. Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten sind als einmal täglich einzunehmende Retardtabletten zur oralen Verabreichung formuliert und enthalten 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg oder 420 mg Diltiazemhydrochlorid.

Tabletten enthalten außerdem: kolloidales Siliciumdioxid, Ethylacrylat- und Methylmethacrylat-Copolymer, Ethylcellulose, Glycerylmono- und Dicaprylocaprat, Hypromellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Nonoxynol 100, Polyethylenglycol-Polyvinylalkohol-Pfropfcopolymer, Polyethylenoxid, Polyvinylalkohol, Povidon, Zuckerkügelchen , Talkum und Titandioxid.

12. Diltiazem-Retardtabletten – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirkung von Diltiazem mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, den zellulären Zustrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation der glatten Herz- und Gefäßmuskulatur zu hemmen.

Hypertonie:Diltiazem entfaltet seine blutdrucksenkende Wirkung hauptsächlich durch die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur und die daraus resultierende Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung hängt vom Grad der Hypertonie ab; So erfahren Hypertoniker eine blutdrucksenkende Wirkung, während es bei Normaltonikern nur zu einem mäßigen Blutdruckabfall kommt.

Angina:Es wurde gezeigt, dass Diltiazem die Belastungstoleranz erhöht, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den Sauerstoffbedarf des Myokards zu senken. Dies wird durch eine Senkung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximaler und maximaler Arbeitsbelastung erreicht. Diltiazem hat sich als wirksamer Dilatator der Koronararterien erwiesen, sowohl epikardialer als auch subendokardialer Arterien. Spontane und Ergonovin-induzierte Krämpfe der Koronararterien werden durch Diltiazem gehemmt.

In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen nach innen gerichteten (depolarisierenden) Strom in erregbarem Gewebe. Diltiazem bewirkt eine Entkopplung von Erregung und Kontraktion in verschiedenen Herzmuskelzellen. Diltiazem bewirkt eine Entspannung der glatten Koronargefäßmuskulatur und eine Erweiterung sowohl der großen als auch der kleinen Koronararterien bei Arzneimittelkonzentrationen, die nur eine geringe oder keine negative inotrope Wirkung haben. Die daraus resultierenden Erhöhungen des koronaren Blutflusses (epikardial und subendokardial) treten in ischämischen und nicht-ischämischen Modellen auf und gehen mit einer dosisabhängigen Senkung des systemischen Blutdrucks und einer Abnahme des peripheren Widerstands einher.

12.2 Pharmakodynamik

Wie andere Kalziumkanalantagonisten verringert Diltiazem die sinoatriale und atrioventrikuläre Überleitung in isolierten Geweben und hat in isolierten Präparaten eine negativ inotrope Wirkung. Beim intakten Tier ist bei höheren Dosen eine Verlängerung des AH-Intervalls zu beobachten.

Beim Menschen verhindert Diltiazem spontane und durch Ergonovin hervorgerufene Krämpfe der Koronararterien. Es bewirkt eine Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und einen leichten Blutdruckabfall bei normotensiven Personen und reduziert in Studien zur Belastungstoleranz bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit das Herzfrequenz-Blutdruck-Produkt bei jeder gegebenen Arbeitsbelastung. Bisherige Studien, vor allem bei Patienten mit guter ventrikulärer Funktion, haben keine Hinweise auf eine negativ inotrope Wirkung ergeben; Herzzeitvolumen, Ejektionsfraktion und linksventrikulärer enddiastolischer Druck wurden nicht beeinflusst. Solche Daten haben keinen prädiktiven Wert hinsichtlich der Auswirkungen bei Patienten mit schlechter Ventrikelfunktion, und bei Patienten mit vorbestehender Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion wurde über eine erhöhte Herzinsuffizienz berichtet. Bisher liegen nur wenige Daten zur Wechselwirkung von Diltiazem und Betablockern bei Patienten mit eingeschränkter Ventrikelfunktion vor. Die Ruheherzfrequenz wird durch Diltiazem normalerweise leicht gesenkt. Diltiazem verringert den Gefäßwiderstand, erhöht das Herzzeitvolumen (durch Erhöhung des Schlagvolumens) und führt zu einer leichten Verringerung oder keiner Änderung der Herzfrequenz.

Bei dynamischer Belastung wird der Anstieg des diastolischen Drucks gehemmt, während der maximal erreichbare systolische Druck normalerweise verringert wird. Eine chronische Therapie mit Diltiazem führt zu keiner Veränderung oder einem Anstieg der Plasma-Katecholamine. Es wurde keine erhöhte Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse beobachtet. Diltiazem reduziert die renalen und peripheren Wirkungen von Angiotensin II. Hypertensive Tiermodelle reagieren auf Diltiazem mit einer Senkung des Blutdrucks und einer erhöhten Harnausscheidung und Natriurese, ohne dass sich das Natrium/Kalium-Verhältnis im Urin ändert.

Intravenös verabreichtes Diltiazemhydrochlorid 20 mg verlängert die AH-Überleitungszeit sowie die funktionellen und effektiven Refraktärzeiten des AV-Knotens um etwa 20 %. In einer Studie mit oralen Einzeldosen von 300 mg Diltiazemhydrochlorid an sechs normalen Freiwilligen betrug die durchschnittliche maximale PR-Verlängerung 14 %, ohne dass es zu einem AV-Block größer als ersten Grades kam.

Die Diltiazem-bedingte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblock ersten Grades nicht ausgeprägter. Bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom verlängert Diltiazem die Länge des Sinuszyklus erheblich (in manchen Fällen bis zu 50 %).

Die chronische orale Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid an Patienten in Dosen von bis zu 540 mg/Tag hat zu einer geringfügigen Verlängerung des PR-Intervalls und gelegentlich zu einer abnormalen Verlängerung geführt

[see Warnings and Precautions (

5.1)].

12.3 Pharmakokinetik

Diltiazem wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert und unterliegt einem ausgedehnten First-Pass-Effekt, wodurch sich eine absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von etwa 40 % ergibt. Diltiazem unterliegt einem umfangreichen Stoffwechsel, bei dem nur 2 bis 4 % des unveränderten Arzneimittels im Urin erscheinen. Arzneimittel, die mikrosomale Leberenzyme induzieren oder hemmen, können die Disposition von Diltiazem verändern.

Die Messung der Gesamtradioaktivität nach kurzer intravenöser Verabreichung bei gesunden Probanden deutet auf das Vorhandensein anderer nicht identifizierter Metaboliten hin, die höhere Konzentrationen als Diltiazem erreichen und langsamer eliminiert werden; Die Halbwertszeit der gesamten Radioaktivität beträgt etwa 20 Stunden, verglichen mit 2 bis 5 Stunden für Diltiazem.

In vitroBindungsstudien zeigen, dass Diltiazem zu 70 bis 80 % an Plasmaproteine gebunden ist. Wettbewerbsfähig

in vitroLigandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die Diltiazemhydrochloridbindung durch therapeutische Konzentrationen von Digoxin, Hydrochlorothiazid, Phenylbutazon, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verändert wird. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung des Arzneimittels beträgt etwa 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyldiltiazem liegt auch im Plasma in Konzentrationen von 10 bis 20 % des Ausgangsarzneimittels vor und ist 25 bis 50 % so wirksam wie ein koronarer Vasodilatator wie Diltiazem. Die minimalen therapeutischen Diltiazemkonzentrationen im Plasma scheinen im Bereich von 50 bis 200 ng/ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn die Dosisstärken erhöht werden; Die Halbwertszeit nimmt mit der Dosis leicht zu. Eine Studie, die Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Leberzirrhose verglich, ergab eine Verlängerung der Halbwertszeit und eine um 69 % höhere Bioverfügbarkeit bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Eine einzelne Studie an neun Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten: Eine Einzeldosis von 360 mg Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten führt zu nachweisbaren Plasmaspiegeln innerhalb von 3 bis 4 Stunden und zu Spitzenplasmaspiegeln zwischen 11 und 18 Stunden; Die Absorption erfolgt während des gesamten Dosierungsintervalls. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit für Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten nach Einzel- oder Mehrfachdosierung beträgt 6 bis 9 Stunden. Wenn Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten zusammen mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt eingenommen wurden, wurden der Diltiazem-Peak und die systemische Exposition nicht beeinflusst, was darauf hindeutet, dass die Tablette unabhängig von der Nahrung verabreicht werden kann. Wenn die Dosis der Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten von 120 auf 240 mg erhöht wird, erhöht sich die Fläche unter der Kurve um das 2,5-fache.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Einfluss von Diltiazem auf andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

Anästhetika:Die Unterdrückung der Kontraktilität, Leitfähigkeit und Automatik des Herzens sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßerweiterung können durch Kalziumkanalblocker verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Anästhetika und Kalziumblockern sollte die Dosierung sorgfältig dosiert werden.

Benzodiazepine:Studien zeigten, dass Diltiazem die AUC von Midazolam und Triazolam um das 3- bis 4-fache erhöhte und die C

maxum das Zweifache im Vergleich zu Placebo. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und Triazolam erhöhte sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem ebenfalls (1,5- bis 2,5-fach). Diese pharmakokinetischen Wirkungen, die während der gleichzeitigen Anwendung von Diltiazem beobachtet werden, können zu verstärkten klinischen Wirkungen (z. B. verlängerte Sedierung) sowohl von Midazolam als auch von Triazolam führen.

Betablocker:Kontrollierte und unkontrollierte inländische Studien legen nahe, dass die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Betablockern normalerweise gut vertragen wird. Die verfügbaren Daten reichen jedoch nicht aus, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion oder Herzleitungsstörungen vorherzusagen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem und Propranolol an fünf normale Freiwillige führte bei allen Probanden zu erhöhten Propranololspiegeln und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um etwa 50 % erhöht.

In vitroPropranolol scheint durch Diltiazem von seinen Bindungsstellen verdrängt zu werden. Wenn eine Kombinationstherapie in Verbindung mit Propranolol begonnen oder abgesetzt wird, kann eine Anpassung der Propranolol-Dosis gerechtfertigt sein

[see Warnings and Precautions (

5.1,

5.2)].

Buspiron:Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem die mittlere AUC von Buspiron um das 5,5-Fache und die Cmax

max4,1-fach im Vergleich zu Placebo. Die Eliminationshalbwertszeit und T

maxvon Buspiron wurden durch Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Diltiazem können verstärkte Wirkungen und eine erhöhte Toxizität von Buspiron möglich sein. Nachfolgende Dosisanpassungen können während der gleichzeitigen Anwendung erforderlich sein und sollten auf der klinischen Beurteilung basieren.

Carbamazepin:Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem und Carbamazepin zu erhöhten Carbamazepin-Serumspiegeln führt (Anstieg um 40 % bis 72 %), was in einigen Fällen zu Toxizität führt.

Clonidin:Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Clonidin und Diltiazem wurde über Sinusbradykardie berichtet, die zu einem Krankenhausaufenthalt und dem Einsetzen eines Herzschrittmachers führte. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.

Cyclosporin:In Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Ciclosporin beobachtet. Bei Nieren- und Herztransplantatempfängern war eine Reduzierung der Ciclosporin-Dosis im Bereich von 15 % bis 48 % erforderlich, um Ciclosporin-Talkonzentrationen aufrechtzuerhalten, die denen vor der Zugabe von Diltiazem ähneln. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden sollen, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden, insbesondere wenn die Diltiazem-Therapie begonnen, angepasst oder abgesetzt wird. Die Wirkung von Ciclosporin auf die Diltiazem-Plasmakonzentrationen wurde nicht untersucht.

Digitalis:Die Verabreichung von Diltiazem mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Digoxinkonzentration im Plasma um etwa 20 %. Ein anderer Forscher stellte bei 12 Patienten mit koronarer Herzkrankheit keinen Anstieg des Digoxinspiegels fest. Überwachen Sie den Digoxinspiegel bei Beginn, Anpassung und Absetzen der Diltiazem-Therapie, um eine mögliche Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden

[see Warnings and Precautions (

5.1)].

Chinidin:Diltiazem erhöht die AUC

(0→∞)von Chinidin um 51 %, die Eliminationshalbwertszeit um 36 % und die orale Clearance um 33 % verringert. Achten Sie auf Nebenwirkungen von Chinidin und passen Sie die angepasste Dosis an.

Statine:Es wurde gezeigt, dass Diltiazem die AUC einiger Statine signifikant erhöht. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse bei durch CYP3A4 metabolisierten Statinen kann bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem erhöht sein. Wenn möglich, verwenden Sie ein nicht über CYP3A4 metabolisiertes Statin zusammen mit Diltiazem. Andernfalls sollten Dosisanpassungen sowohl für Diltiazem als auch für das Statin in Betracht gezogen werden, zusammen mit einer engmaschigen Überwachung auf Anzeichen und Symptome etwaiger statinbedingter unerwünschter Ereignisse.

In einer Crossover-Studie mit gesunden Probanden (N = 10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Simvastatin am Ende einer 14-tägigen Behandlung mit 120 mg BID Diltiazem SR zu einem 5-fachen Anstieg der mittleren AUC von Simvastatin gegenüber Simvastatin allein. Probanden mit einer erhöhten durchschnittlichen Diltiazem-Exposition im Steady-State zeigten einen stärkeren Anstieg der Simvastatin-Exposition um das Vielfache. Computergestützte Simulationen zeigten, dass bei einer Tagesdosis von 480 mg Diltiazem ein mittlerer Anstieg der Simvastatin-AUC um das 8- bis 9-fache zu erwarten ist. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, beschränken Sie die Tagesdosen von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.

In einer randomisierten, offenen 4-Wege-Crossover-Studie mit zehn Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem (120 mg BID Diltiazem SR für 2 Wochen) mit einer Einzeldosis von 20 mg Lovastatin zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg des Mittelwerts Lovastatin AUC und C

maxim Vergleich zu Lovastatin allein. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung der AUC und Cmax von 20 mg Pravastatin als Einzeldosis

maxwährend der gleichzeitigen Gabe von Diltiazem. Die Diltiazem-Plasmaspiegel wurden durch Lovastatin oder Pravastatin nicht signifikant beeinflusst.

Zu den Auswirkungen anderer gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf Diltiazem zählen unter anderem:

Rifampin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin und Diltiazem senkte die Diltiazem-Plasmakonzentrationen auf nicht mehr nachweisbare Werte. Die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem mit Rifampin oder einem anderen bekannten CYP3A4-Induktor sollte nach Möglichkeit vermieden und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Cimetidin und Ranitidin

Eine Studie mit sechs gesunden Probanden hat einen signifikanten Anstieg der maximalen Diltiazem-Plasmaspiegel (58 %) und der AUC (53 %) nach einer einwöchigen Einnahme von 1.200 mg Cimetidin pro Tag und einer Einzeldosis 60 mg Diltiazem gezeigt. Ranitidin produzierte kleinere, nicht

–deutliche Steigerungen. Die Wirkung kann durch die bekannte Hemmung des hepatischen Cytochrom P-450 durch Cimetidin vermittelt werden, dem Enzymsystem, das für den First-Pass-Metabolismus von Diltiazem verantwortlich ist. Patienten, die derzeit eine Diltiazem-Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf eine Veränderung der pharmakologischen Wirkung überwacht werden, wenn eine Therapie mit Cimetidin begonnen und beendet wird. Eine Anpassung der Diltiazem-Dosis kann gerechtfertigt sein.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 24-monatige Studie an Ratten mit oralen Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag und eine 21-monatige Studie an Mäusen mit oralen Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Tag ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität. Es gab auch keine mutagene Reaktion

in vitrooder

in vivoin Säugetierzelltests oder

in vitrobei Bakterien. In einer Studie an männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet.

14. Klinische Studien

14.1 Bluthochdruck

In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Dosis-Wirkungs-Studie mit 478 Patienten mit essentieller Hypertonie wurden Abenddosen von 120, 240, 360 und 540 mg Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten mit Placebo und verabreichten 360 mg verglichen am Morgen. Die mittlere Senkung des diastolischen Blutdrucks durch ABPM etwa 24 Stunden nach der morgendlichen (4.00 bis 8.00 Uhr) oder abendlichen (18.00 bis 22.00 Uhr) Verabreichung (d. h. der Zeit, die den erwarteten Talspiegeln im Serum entspricht) ist in der Tabelle aufgeführt unten:

Mittlere Änderung des diastolischen Tiefdrucks durch ABPM
Abenddosierung				Morgendliche Dosierung
120 mg	240 mg	360 mg	540 mg	360 mg
-2,0	-4.4	-4.4	-8.1	-6.4

In einer zweiten randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Dosis-Wirkungs-Studie (N = 258) wurden Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten nach morgendlichen Dosen von Placebo oder 120, 180, 300 oder 540 mg untersucht. Der diastolische Blutdruck, der mit einem Manschetten-Blutdruckmessgerät in Rückenlage am Tiefpunkt (7.00 bis 9.00 Uhr) gemessen wurde, nahm über den untersuchten Dosierungsbereich scheinbar linear ab. Die durchschnittlichen Gruppenveränderungen für Placebo, 120 mg, 180 mg, 300 mg und 540 mg betrugen jeweils -2,6, -1,9, -5,4, -6,1 und -8,6 mm Hg.

Es ist nicht bekannt, ob der Zeitpunkt der Verabreichung den klinischen Nutzen einer blutdrucksenkenden Behandlung beeinflusst.

Eine posturale Hypotonie wird selten beobachtet, wenn man plötzlich eine aufrechte Position einnimmt. Mit der chronischen blutdrucksenkenden Wirkung ist keine Reflextachykardie verbunden.

14.2 Angina pectoris

Die Auswirkungen von Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten auf Angina pectoris wurden in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Dosis-Wirkungs-Studie mit 311 Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris untersucht. Abenddosen von 180, 360 und 420 mg wurden mit Placebo und 360 mg am Morgen verglichen. Alle nachts verabreichten Dosen von Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten erhöhten die Belastungstoleranz im Vergleich zu Placebo nach 21 Stunden. Die mittlere Wirkung, abzüglich Placebo, betrug für alle drei Dosen 20 bis 28 Sekunden, und es konnte keine Dosis-Wirkungs-Beziehung nachgewiesen werden. Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten, 360 mg, morgens verabreicht, verbesserten auch die Belastungstoleranz, wenn 25 Stunden später gemessen wurde. Wie erwartet war die Wirkung geringer als die Wirkung, die nur 21 Stunden nach der nächtlichen Verabreichung gemessen wurde. Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten steigerten die Belastungstoleranz bei Spitzenkonzentrationen im Serum stärker als bei Tiefstkonzentrationen.

16. Wie werden Diltiazem-Retardtabletten geliefert?

Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten werden wie folgt geliefert:

120 mg: Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „157“ auf der anderen Seite.

Flaschen mit 30 Tabletten mit kindersicherem Verschluss, NDC 70436-195-04

Flaschen mit 90 Tabletten mit kindersicherem Verschluss, NDC 70436-195-06

180 mg: Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „156“ auf der anderen Seite.

Flaschen mit 30 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-196-04

Flaschen mit 90 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-196-06

240 mg: Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „155“ auf der anderen Seite.

Flaschen mit 30 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-197-04

Flaschen mit 90 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-197-06

300 mg: Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „153“ auf der anderen Seite.

Flaschen mit 30 Tabletten mit kindersicherem Verschluss, NDC 70436-198-04

Flaschen mit 90 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-198-06

360 mg: Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „152“ auf der anderen Seite.

Flaschen mit 30 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-199-04

Flaschen mit 90 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-199-06

420 mg: Weiße bis cremefarbene, kapselförmige Tablette mit der Prägung „ “ auf einer Seite und „15“ auf der anderen Seite.

Flaschen mit 30 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-200-04

Flaschen mit 90 Tabletten mit kindergesichertem Verschluss, NDC 70436-200-06

Lagerbedingungen: Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].

Vermeiden Sie übermäßige Luftfeuchtigkeit und Temperaturen über 30 °C (86 °F).

In einem dichten, lichtbeständigen Behälter gemäß USP mit kindersicherem Verschluss abgeben.

Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

17. Informationen zur Patientenberatung

Patienten beraten:

Dass die Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten im Ganzen geschluckt und nicht gekaut oder zerkleinert werden sollten.
Konsultieren Sie den Arzt, der Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten verschrieben hat, bevor Sie andere Medikamente einnehmen oder absetzen, einschließlich rezeptfreier Produkte oder Nahrungsergänzungsmittel wie Johanniskraut.
Wenden Sie sich sofort an den Arzt, der Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten verschrieben hat, oder an einen anderen Arzt, wenn bei Ihnen mögliche Nebenwirkungen auftreten, einschließlich Bradykardie, Arrhythmien, Symptome, die auf Hypotonie oder Herzversagen hinweisen, Leber- und Hautreaktionen.
Konsultieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Diltiazemhydrochlorid-Retardtabletten schwanger werden oder eine Schwangerschaft planen.

Alle Produkt-/Markennamen sind Warenzeichen ihrer jeweiligen Eigentümer.

Hergestellt von:

Yichang Humanwell Orale Feststoffdosierungsanlage

Nr. 519 Donglin Road, Yichang, Hubei, China 443001

Vertrieben von:

Slate Run Pharmaceuticals, LLC

Columbus, Ohio 43215

Überarbeitet: 02/2024