Fenofibrat-Kapseln
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von FENOFIBRAT-KAPSELN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für FENOFIBRAT-KAPSELN an.
FENOFIBRAT-Kapseln zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1993
Aktuelle große Änderungen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Hepatotoxizität (5.2) 06/2021
Indikationen und Verwendung für Fenofibrat-Kapseln
Fenofibrat-Kapsel ist ein Peroxisom-Proliferator-Rezeptor-Alpha-Aktivator (PPARα), der als Ergänzung zu einer Diät angezeigt ist:
- zur Senkung von erhöhtem LDL-C, Gesamt-C, Triglyceriden und Apo B sowie zur Erhöhung von HDL-C bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie (1.1).
-
zur Senkung des Triglyceridspiegels (TG) bei erwachsenen Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie (1.2).
Wichtige Anwendungseinschränkungen: Es wurde nicht gezeigt, dass Fenofibrat die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verringert (5.1).
Dosierung und Anwendung von Fenofibrat-Kapseln
-
Fenofibrat-Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (2.1).
-
Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie: 130 mg pro Tag (2,2).
-
Schwere Hypertriglyceridämie: 43 bis 130 mg pro Tag; Die Dosis sollte entsprechend der Reaktion des Patienten angepasst werden (2.3).
-
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Anfangsdosis von 43 mg pro Tag (2,4).
-
Geriatrische Patienten: Wählen Sie die Dosis auf Grundlage der Nierenfunktion (2.5).
Darreichungsformen und Stärken
Orale Kapseln: 43 mg und 130 mg (3)
Kontraindikationen
-
Schwere Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten (4, 12.3)
-
Aktive Lebererkrankung (4, 5.3)
-
Gallenblasenerkrankung (4, 5,5)
-
Stillende Mütter (4, 8,3)
-
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat (4, 5,9)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Hepatotoxizität: Unter Fenofibrat wurde über schwere arzneimittelbedingte Leberschäden, einschließlich Lebertransplantation und Tod, berichtet. Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschließlich Serum-ALT, AST und Gesamtbilirubin, zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapiedauer. Unterbrechen Sie die Einnahme, wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten oder wenn erhöhte Enzymwerte bestehen bleiben (5.2).
- Myopathie und Rhabdomyolyse: Wurden bei Patienten berichtet, die Fenofibrat einnahmen. Das Risiko einer schweren Muskeltoxizität scheint erhöht zu sein, wenn Fenofibrat zusammen mit einem Statin verabreicht wird (wobei bei Gemfibrozil eine signifikant höhere Rate beobachtet wird), insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten mit Diabetes, Nierenversagen oder Hypothyreose (5.3).
- Serumkreatinin: Fenofibrat kann den Serumkreatininspiegel reversibel erhöhen. Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (5.4).
- Cholelithiasis: Fenofibrat erhöht die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle, was zu einem Risiko einer Cholelithiasis führt. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt (5.5).
- Cumarin-Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cumarin-Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten. Reduzieren Sie die Cumarin-Dosis, um den PT/INR auf dem gewünschten Niveau zu halten und Blutungskomplikationen vorzubeugen (5.6).
- Überempfindlichkeitsreaktionen: Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Angioödem, sowie verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer kutaner unerwünschter Arzneimittelwirkungen, wurden nach der Markteinführung berichtet. Einige Fälle waren lebensbedrohlich und erforderten eine Notfallbehandlung. Bei Auftreten von Reaktionen ist Fenofibrat abzusetzen und der Patient angemessen zu behandeln (5.9).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 2 % und mehr als 1 % unter Placebo) sind abnormale Leberwerte, erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhte CPK und Rhinitis (6.1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Apotex Corp. unter 1-800-706-5575 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
-
Cumarin-Antikoagulanzien (7.1)
-
Immunsuppressiva (7.2)
-
Gallensäurebindende Harze (7.3)
Verwendung in bestimmten Populationen
-
Geriatrische Anwendung: Bestimmen Sie die Dosisauswahl basierend auf der Nierenfunktion (8.5).
- Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermeiden; Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich (8.6).
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 11/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung von Fenofibrat-Kapseln
1.1 Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
Fenofibrat-Kapseln, USP, sind als Zusatztherapie zu einer Diät indiziert, um erhöhte Werte von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), Gesamtcholesterin (Total-C), Triglyceriden (TG) und Apolipoprotein B (Apo B) zu senken und zu erhöhen -Dichte-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie.
1.2 Schwere Hypertriglyceridämie
Fenofibrat-Kapseln, USP, sind auch als Zusatztherapie zu einer Diät zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie indiziert. Eine Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern mit Nüchtern-Chylomikronämie führt in der Regel zu einer Reduzierung der Nüchtern-Triglyceride und zur Eliminierung der Chylomikronämie, wodurch die Notwendigkeit einer pharmakologischen Intervention entfällt.
Deutlich erhöhte Serumtriglyceridspiegel (z. B. > 2.000 mg/dl) können das Risiko einer Pankreatitis erhöhen. Die Wirkung einer Fenofibrat-Therapie auf die Verringerung dieses Risikos wurde nicht ausreichend untersucht.
1.3 Wichtige Nutzungsbeschränkungen
Es wurde nicht gezeigt, dass Fenofibrat die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verringert [see Warnings and Precautions (5.1)].
2. Dosierung und Anwendung von Fenofibrat-Kapseln
2.1 Allgemeine Überlegungen
Patienten sollten vor der Einnahme von Fenofibrat-Kapseln eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten und diese Diät während der Behandlung mit Fenofibrat-Kapseln fortsetzen. Fenofibrat-Kapseln können unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Patienten sollten angewiesen werden, Fenofibrat-Kapseln im Ganzen zu schlucken. Kapseln nicht öffnen, zerdrücken, auflösen oder kauen.
Die anfängliche Behandlung einer Dyslipidämie ist eine Diättherapie, die speziell auf die Art der Lipoproteinanomalie abgestimmt ist. Übergewicht und übermäßiger Alkoholkonsum können wichtige Faktoren bei Hypertriglyceridämie sein und sollten vor jeder medikamentösen Therapie behandelt werden. Körperliche Bewegung kann eine wichtige Begleitmaßnahme sein. Krankheiten, die zur Hyperlipidämie beitragen, wie etwa Hypothyreose oder Diabetes mellitus, sollten gesucht und angemessen behandelt werden. Östrogentherapie, Thiaziddiuretika und Betablocker gehen manchmal mit einem massiven Anstieg der Plasmatriglyceride einher, insbesondere bei Patienten mit familiärer Hypertriglyceridämie. In solchen Fällen kann das Absetzen des spezifischen ätiologischen Wirkstoffs die Notwendigkeit einer spezifischen medikamentösen Therapie der Hypertriglyceridämie überflüssig machen.
Der Lipidspiegel sollte regelmäßig überwacht werden und es sollte über eine Reduzierung der Dosierung von Fenofibrat-Kapseln nachgedacht werden, wenn der Lipidspiegel deutlich unter den Zielbereich fällt.
Bei Patienten, die nach zweimonatiger Behandlung mit der empfohlenen Höchstdosis von 130 mg einmal täglich kein ausreichendes Ansprechen zeigen, sollte die Therapie abgebrochen werden.
2.2 Primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie
Die Anfangsdosis von Fenofibrat-Kapseln beträgt 130 mg pro Tag.
2.3 Schwere Hypertriglyceridämie
Die Anfangsdosis beträgt 43 bis 130 mg pro Tag. Die Dosierung sollte je nach Reaktion des Patienten individuell angepasst werden und bei Bedarf nach wiederholten Lipidbestimmungen in Abständen von 4 bis 8 Wochen angepasst werden. Die maximale Dosis beträgt 130 mg pro Tag.
2.4 Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Behandlung mit Fenofibrat-Kapseln sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einer Dosis von 43 mg pro Tag begonnen und erst nach Bewertung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die Lipidspiegel bei dieser Dosis erhöht werden. Die Anwendung von Fenofibrat-Kapseln sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden [see Use in Specific Populations (8.6) and Clinical Pharmacology (12.3)].
2.5 Geriatrische Patienten
Die Auswahl der Dosis für ältere Menschen sollte auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen [see
Use in Specific Populations (8.6)
and
Clinical Pharmacology (12.3)].
3. Darreichungsformen und Stärken
- 43-mg-Hartgelatinekapseln mit cremefarbenem, undurchsichtigem Unterteil und hellgrüner, undurchsichtiger Kappe, mit dem Aufdruck „APO F43“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Körnchen/Kugeln.
- 130-mg-Hartgelatinekapseln mit weißem, undurchsichtigem Unterteil und dunkelgrüner, undurchsichtiger Kappe, mit dem Aufdruck „APO F130“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Körnchen/Kugeln.
4. Kontraindikationen
Fenofibrat ist kontraindiziert bei:
-
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten [see Clinical Pharmacology (12.3)].
-
Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich Patienten mit primär biliärer Zirrhose und ungeklärten anhaltenden Leberfunktionsstörungen [see Warnings and Precautions (5.2)].
-
Patienten mit vorbestehender Gallenblasenerkrankung [see Warnings and Precautions (5.5)].
-
stillende Mutter [see Use in Specific Populations (8.3)].
-
Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fenofibrinsäure oder Fenofibrat [see Warnings and Precautions (5.9)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Mortalität und Morbidität bei koronarer Herzkrankheit
Die Auswirkungen von Fenofibrat auf die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen sowie die nicht-kardiovaskuläre Mortalität wurden nicht nachgewiesen.
Die Studie „Action to Control Cardiocular Risk in Diabetes Lipid“ (ACCORD Lipid) war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die eine Hintergrundtherapie mit Statinen und Fenofibrat erhielten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 4,7 Jahre. Die Kombinationstherapie mit Fenofibrat plus Statin zeigte eine nicht signifikante relative Risikoreduktion von 8 % beim primären Endpunkt schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), einer Kombination aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Risikoverhältnis). [HR] 0,92, 95 %-KI 0,79 bis 1,08 (p = 0,32) im Vergleich zur Statin-Monotherapie. In einer geschlechtsspezifischen Subgruppenanalyse betrug das Risikoverhältnis für MACE bei Männern, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie 0,82 (95 %-KI 0,69 bis 0,99), und das Risikoverhältnis für MACE bei Frauen, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie betrug 1,38 (95 %-KI). 0,98 bis 1,94) (Wechselwirkung p=0,01). Die klinische Bedeutung dieses Subgruppenbefundes ist unklar.
Die Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)-Studie war eine 5-jährige randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 9795 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Fenofibrat behandelt wurden. Fenofibrat zeigte eine nicht signifikante relative Reduzierung des primären Ergebnisses koronarer Herzkrankheiten (Hazard Ratio) um 11 % [HR] 0,89, 95 %-KI 0,75 bis 1,05, p = 0,16) und eine signifikante 11-prozentige Reduzierung des sekundären Endpunkts aller kardiovaskulären Erkrankungen (HR 0,89). [0.80 to 0.99], p=0,04). Es gab nicht signifikante 11 % (HR 1,11). [0.95, 1.29]p=0,18) und 19 % (HR 1,19). [0.90, 1.57]p=0,22) Anstieg der Gesamtmortalität bzw. der koronaren Herzkrankheitsmortalität unter Fenofibrat im Vergleich zu Placebo.
Aufgrund chemischer, pharmakologischer und klinischer Ähnlichkeiten zwischen Fenofibrat-Tabletten, Clofibrat und Gemfibrozil, die unerwünschten Ergebnisse in 4 großen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit diesen anderen Fibrat-Medikamenten könnten auch für Fenofibrat-Kapseln gelten.
Im Rahmen des Coronary Drug Project, einer großen Studie über Patienten nach einem Myokardinfarkt, die 5 Jahre lang mit Clofibrat behandelt wurden, wurde kein Unterschied in der Mortalität zwischen der Clofibrat-Gruppe und der Placebo-Gruppe beobachtet. Es gab jedoch einen Unterschied in der Rate von Cholelithiasis und Cholezystitis, die einen chirurgischen Eingriff erforderten, zwischen den beiden Gruppen (3 % vs. 1,8 %).
In einer von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführten Studie wurden 5000 Probanden ohne bekannte koronare Herzkrankheit 5 Jahre lang mit Placebo oder Clofibrat behandelt und ein weiteres Jahr lang beobachtet. Es gab eine statistisch signifikante, höhere altersbereinigte Gesamtmortalität in der Clofibrat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (5,70 % vs. 3,96 %, p≤0,01). Die erhöhte Sterblichkeit war auf einen 33-prozentigen Anstieg nicht-kardiovaskulärer Ursachen zurückzuführen, darunter bösartige Erkrankungen, Komplikationen nach Cholezystektomie und Pankreatitis. Dies schien das höhere Risiko einer Gallenblasenerkrankung zu bestätigen, das bei mit Clofibrat behandelten Patienten beobachtet wurde, die im Rahmen des Coronary Drug Project untersucht wurden.
Die Helsinki Heart Study war eine große (n=4081) Studie mit Männern mittleren Alters ohne Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang entweder Placebo oder Gemfibrozil, mit einer offenen Verlängerung um 3,5 Jahre danach. Die Gesamtmortalität war in der Gemfibrozil-Randomisierungsgruppe zahlenmäßig höher, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,19, 95 %-Konfidenzintervall für relatives Risiko G: P = 0,91 bis 1,64). Obwohl die Zahl der Krebstodesfälle in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher war (p=0,11), wurden Krebserkrankungen (mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms) in beiden Studiengruppen gleich häufig diagnostiziert. Aufgrund der begrenzten Größe der Studie konnte gezeigt werden, dass sich das relative Sterberisiko aus jeglicher Ursache nicht von dem unterscheidet, das in den 9-Jahres-Follow-up-Daten der WHO-Studie beobachtet wurde (RR=1,29).
Eine Sekundärpräventionskomponente der Helsinki Heart Study umfasste Männer mittleren Alters, die aufgrund bekannter oder vermuteter koronarer Herzerkrankungen von der Primärpräventionsstudie ausgeschlossen waren. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang Gemfibrozil oder Placebo. Obwohl die Zahl der Herztodesfälle in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher war, war dies statistisch nicht signifikant (Hazard Ratio 2,2, 95 %-Konfidenzintervall: 0,94 bis 5,05).
5.2 Hepatotoxizität
Nach der Markteinführung von Fenofibrat wurde über schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI), einschließlich Lebertransplantation und Tod, berichtet. DILI wurde innerhalb der ersten Wochen der Behandlung oder nach mehreren Monaten der Therapie berichtet und bildete sich in einigen Fällen nach Absetzen der Fenofibrat-Behandlung zurück. Bei Patienten mit DILI traten Anzeichen und Symptome auf, darunter dunkler Urin, abnormaler Stuhlgang, Gelbsucht, Unwohlsein, Bauchschmerzen, Myalgie, Gewichtsverlust, Juckreiz und Übelkeit. Bei vielen Patienten kam es gleichzeitig zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins, der Serum-Alanin-Transaminase (ALT) und der Aspartat-Transaminase (AST). DILI wurde als hepatozelluläre, chronisch aktive und cholestatische Hepatitis charakterisiert, und Zirrhose trat in Verbindung mit chronisch aktiver Hepatitis auf.
In klinischen Studien wurde Fenofibrat in Dosen von 130 mg Fenofibrat täglich mit einem Anstieg der AST- oder ALT-Werte im Serum in Verbindung gebracht. Die Häufigkeit eines Anstiegs der Transaminasen kann dosisabhängig sein [see Adverse Reactions (6.1)].
Fenofibrat ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert, einschließlich Patienten mit primär biliärer Zirrhose und ungeklärten anhaltenden Leberfunktionsstörungen [see Contraindications (4)]. Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschließlich Serum-ALT, AST und Gesamtbilirubin, zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapiedauer mit Fenofibrat. Unterbrechen Sie die Behandlung mit Fenofibrat, wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten oder wenn erhöhte Enzymwerte bestehen bleiben (ALT oder AST > 3-fach der Obergrenze des Normalwerts oder wenn sie mit einem Anstieg des Bilirubins einhergehen). Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Fenofibrat nicht wieder aufgenommen werden, wenn es keine alternative Erklärung für die Leberschädigung gibt.
5.3 Myopathie und Rhabdomyolyse
Fibrate erhöhen das Risiko einer Myopathie und werden mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Das Risiko einer schweren Muskeltoxizität scheint bei älteren Patienten und bei Patienten mit Diabetes, Nierenversagen oder Hypothyreose erhöht zu sein.
Daten aus Beobachtungsstudien legen nahe, dass das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht ist, wenn Fibrate, insbesondere Gemfibrozil, gleichzeitig mit Statin verabreicht werden. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen weiterer Veränderungen des Lipidspiegels überwiegt voraussichtlich das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Eine Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche und/oder deutlich erhöhten Kreatinphosphokinase (CPK)-Werten in Betracht gezogen werden.
Patienten sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Bei Patienten, die über diese Symptome berichten, sollten die CPK-Werte bestimmt werden und die Fenofibrat-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Werte auftreten oder eine Myopathie/Myositis vermutet oder diagnostiziert wird.
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Fenofibrat zusammen mit Colchicin ist Vorsicht geboten [see Drug Interactions (7.4)].
5.4 Serumkreatinin
Bei Patienten unter Fenofibrat wurde über Erhöhungen des Serumkreatinins berichtet. Diese Erhöhungen neigen dazu, nach Absetzen von Fenofibrat auf den Ausgangswert zurückzukehren. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Fenofibrat einnehmen. Eine Nierenüberwachung sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Fenofibrat einnehmen und bei denen das Risiko einer Niereninsuffizienz besteht, wie z. B. ältere Menschen und Patienten mit Diabetes.
5.5 Cholelithiasis
Fenofibrat kann wie Clofibrat und Gemfibrozil die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle erhöhen und zu Cholelithiasis führen. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt. Wenn Gallensteine gefunden werden, sollte die Fenofibrat-Therapie abgebrochen werden.
5.6 Cumarin-Antikoagulanzien
Vorsicht ist geboten, wenn Antikoagulanzien zusammen mit Fenofibrat verabreicht werden, da Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ die Prothrombinzeit/das International Normalised Ratio (PT/INR) verstärken. Um Blutungskomplikationen vorzubeugen, werden eine häufige Überwachung von PT/INR und eine Dosisanpassung des Antikoagulans empfohlen, bis sich PT/INR stabilisiert hat [see Drug Interactions (7.1)].
5.7 Pankreatitis
Bei Patienten, die Fenofibrat, Gemfibrozil und Clofibrat einnahmen, wurde über Pankreatitis berichtet. Dieses Vorkommnis kann auf ein Versagen der Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, eine direkte Arzneimittelwirkung oder ein sekundäres Phänomen hinweisen, das durch Stein- oder Schlammbildung im Gallentrakt mit Verstopfung des Hauptgallengangs verursacht wird.
5.8 Hämatologische Veränderungen
Bei Patienten wurde nach Beginn der Fenofibrat-Therapie eine leichte bis mäßige Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit und weißen Blutkörperchen beobachtet. Diese Werte stabilisieren sich jedoch bei langfristiger Verabreichung. Bei Personen, die mit Fenofibrat behandelt wurden, wurde über Thrombozytopenie und Agranulozytose berichtet. Während der ersten 12 Monate der Fenofibrat-Verabreichung wird eine regelmäßige Überwachung der Anzahl roter und weißer Blutkörperchen empfohlen.
5.9 Überempfindlichkeitsreaktionen
Akute Überempfindlichkeit
Nach der Markteinführung von Fenofibrat wurde über Anaphylaxie und Angioödeme berichtet. In einigen Fällen waren die Reaktionen lebensbedrohlich und erforderten eine Notfallbehandlung. Wenn bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, raten Sie ihm, sofort einen Arzt aufzusuchen und Fenofibrat abzusetzen.
Verzögerte Überempfindlichkeit
Nach der Markteinführung wurde über schwere kutane unerwünschte Arzneimittelwirkungen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet, die Tage bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fenofibrat auftraten. Die Fälle von DRESS waren mit Hautreaktionen (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) und einer Kombination aus Eosinophilie, Fieber und systemischer Organbeteiligung (Niere, Leber oder Atemwege) verbunden. Bei Verdacht auf Narbenbildung ist Fenofibrat abzusetzen und der Patient angemessen zu behandeln.
5.10 Venothromboembolische Erkrankung
In der FIELD-Studie wurden Lungenembolie (PE) und tiefe Venenthrombose (TVT) in der mit Fenofibrat behandelten Gruppe häufiger beobachtet als in der mit Placebo behandelten Gruppe. Von den 9.795 in FIELD aufgenommenen Patienten befanden sich 4.900 in der Placebo-Gruppe und 4.895 in der Fenofibrat-Gruppe. Bei TVT gab es 48 Ereignisse (1 %) in der Placebo-Gruppe und 67 (1 %) in der Fenofibrat-Gruppe (p = 0,074); und für PE gab es 32 (0,7 %) Ereignisse in der Placebo-Gruppe und 53 (1 %) in der Fenofibrat-Gruppe (p = 0,022).
Im Coronary Drug Project erlitt ein höherer Anteil der Clofibrat-Gruppe eine eindeutige oder vermutete tödliche oder nicht tödliche Lungenembolie oder Thrombophlebitis als in der Placebo-Gruppe (5,2 % vs. 3,3 % nach fünf Jahren; p < 0,01).
5.11 Paradoxer Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels
Nach der Markteinführung und aus klinischen Studien gab es Berichte über einen starken Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels (bis zu 2 mg/dl), der bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern auftrat, die mit einer Fibrattherapie begonnen hatten. Der Rückgang des HDL-C spiegelt sich in einem Rückgang des Apolipoproteins A1 wider. Es wurde berichtet, dass dieser Rückgang innerhalb von 2 Wochen bis Jahren nach Beginn der Fibrattherapie auftritt. Die HDL-C-Werte bleiben erniedrigt, bis die Fibrattherapie abgesetzt wird; Die Reaktion auf das Absetzen der Fibrattherapie erfolgt schnell und anhaltend. Die klinische Bedeutung dieser HDL-C-Abnahme ist unbekannt. Es wird empfohlen, die HDL-C-Werte innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Fibrattherapie zu überprüfen. Wenn ein stark erniedrigter HDL-C-Spiegel festgestellt wird, sollte die Fibrattherapie abgebrochen und der HDL-C-Spiegel überwacht werden, bis er wieder den Ausgangswert erreicht hat. Die Fibrattherapie sollte nicht erneut begonnen werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
-
Mortalität und Morbidität bei koronarer Herzkrankheit [see Warnings and Precautions (5.1)]
-
Hepatoxizität [see Warnings and Precautions (5.2)]
-
Pankreatitis [see Warnings and Precautions (5.7)]
-
Überempfindlichkeitsreaktionen [see Warnings and Precautions (5.9)]
-
Venothromboembolische Erkrankung [see Warnings and Precautions (5.10)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Unerwünschte Ereignisse, die von 2 % oder mehr der mit Fenofibrat und mehr als mit Placebo behandelten Patienten in doppelblinden, placebokontrollierten Studien berichtet wurden, sind unabhängig von der Ursache in Tabelle 1 aufgeführt. Nebenwirkungen führten bei 5 % der behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Fenofibrat und in 3 % mit Placebo behandelt. Erhöhte Leberfunktionswerte waren die häufigsten Ereignisse und führten in Doppelblindstudien bei 1,6 % der Patienten zum Abbruch der Fenofibrat-Behandlung.
Tabelle 1 Nebenwirkungen, die von 2 % oder mehr der mit Fenofibrat und mehr als Placebo behandelten Patienten während der doppelblinden, placebokontrollierten Studien berichtet wurden
| Körper System Nebenwirkungen |
Fenofibrat* (N=439) |
Placebo (N=365) |
| Körper als Ganzes | ||
| Bauchschmerzen | 4,6 % | 4,4 % |
| Rückenschmerzen | 3,4 % | 2,5 % |
| Kopfschmerzen | 3,2 % | 2,7 % |
| Verdauungs | ||
| Abnormale Leberfunktionstests | 7,5 %** | 1,4 % |
| Brechreiz | 2,3 % | 1,9 % |
| Verstopfung | 2,1 % | 1,4 % |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
| Erhöhter AST | 3,4 %** | 0,5 % |
| Erhöhte ALT | 3% | 1,6 % |
| Erhöhte Kreatin-Phosphokinase | 3% | 1,4 % |
| Atemwege | ||
| Atemwegserkrankung | 6,2 % | 5,5 % |
| Rhinitis | 2,3 % | 1,1 % |
* Dosierung entsprechend 130 mg Fenofibrat
**Deutlicher Unterschied zum Placebo
Urtikaria wurde in kontrollierten Studien bei 1,1 % vs. 0 % und Hautausschlag bei 1,4 % vs. 0,8 % der Fenofibrat- bzw. Placebo-Patienten beobachtet.
Anstieg der Leberenzyme
In einer gepoolten Analyse von 10 placebokontrollierten Studien kam es bei 5,3 % der Patienten, die Fenofibrat in Dosen entsprechend 130 mg Fenofibrat täglich einnahmen, zu einem Anstieg der ALT auf das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts, im Vergleich zu 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Fenofibrat nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: Myalgie, Rhabdomyolyse, Pankreatitis, Nierenversagen, Muskelkrämpfe, akutes Nierenversagen, Hepatitis, Zirrhose, erhöhtes Gesamtbilirubin, Anämie, Arthralgie, Asthenie, stark erniedrigter HDL-Cholesterinspiegel und interstitielle Lungenerkrankung. Lichtempfindlichkeitsreaktionen traten Tage bis Monate nach Beginn auf; In einigen dieser Fälle berichteten die Patienten über eine vorherige Lichtempfindlichkeitsreaktion auf Ketoprofen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Cumarin-Antikoagulanzien
Bei einer Verlängerung des PT/INR wurde eine Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung vom Cumarin-Typ beobachtet.
Vorsicht ist geboten, wenn Cumarin-Antikoagulanzien zusammen mit Fenofibrat verabreicht werden. Die Dosierung der Antikoagulanzien sollte reduziert werden, um den PT/INR auf dem gewünschten Niveau zu halten und Blutungskomplikationen vorzubeugen. Häufige PT/INR-Bestimmungen sind ratsam, bis eindeutig festgestellt wurde, dass sich der PT/INR stabilisiert hat [see Warnings and Precautions (5.6)].
7.2 Immunsuppressiva
Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus können nephrotoxische Wirkung haben und die Kreatinin-Clearance verringern. Da Fibrat-Arzneimittel, einschließlich Fenofibrat, hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, besteht das Risiko, dass eine Wechselwirkung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führt. Die Vorteile und Risiken der Anwendung von Fenofibrat zusammen mit Immunsuppressiva und anderen potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen sollten sorgfältig abgewogen und die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.
7.3 Gallensäurebindende Harze
Da gallensäurebindende Harze andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel binden können, sollten Patienten Fenofibrat mindestens 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach einem gallensäurebindenden Harz einnehmen, um eine Behinderung seiner Absorption zu vermeiden.
7.4 Colchicin
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Fenofibrat zusammen mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Die Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zu Fenofibrat bei schwangeren Frauen vor. Fenofibrat sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Bei weiblichen Ratten, denen vom 15. Tag vor der Paarung bis zum Absetzen orale Nahrungsdosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag Fenofibrat verabreicht wurden, wurde eine maternale Toxizität beim 0,3-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD), basierend auf der Körperoberfläche, beobachtet Gebietsvergleiche; mg/m2.
Bei trächtigen Ratten, denen vom 6. bis zum 15. Trächtigkeitstag während der Organogenese orale Nahrungsdosen von 14, 127 und 361 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden bei 14 mg/kg/Tag (weniger als das 1-fache) keine nachteiligen Entwicklungsstörungen beobachtet MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche;2). Bei höheren Vielfachen menschlicher Dosen wurden Hinweise auf eine maternale Toxizität beobachtet.
Bei trächtigen Kaninchen, denen vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag während der Organogenese 15, 150 und 300 mg/kg/Tag per Schlundsonde verabreicht wurden und die zur Entbindung zugelassen wurden, wurden abgebrochene Würfe bei 150 mg/kg/Tag (dem Zehnfachen) beobachtet MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche: mg/m2). Bei 15 mg/kg/Tag wurden keine Entwicklungsstörungen beobachtet (bei weniger als dem 1-fachen der MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche; mg/m).2).
Bei trächtigen Ratten, denen vom 15. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag (Entwöhnung) orale Nahrungsdosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurde eine maternale Toxizität bei weniger als dem 1-fachen der MRHD beobachtet, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche; mg/m2.
8.3 Stillende Mütter
Fenofibrat sollte bei stillenden Müttern nicht angewendet werden. Unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder das Medikament abgesetzt werden soll.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Es ist bekannt, dass Fenofibrinsäure größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Die Exposition gegenüber Fenofibrinsäure wird nicht vom Alter beeinflusst. Da bei älteren Patienten häufiger eine Nierenfunktionsstörung auftritt, sollte die Dosisauswahl für ältere Patienten auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen [see Dosage and Administration (2.5) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion sollten keine Dosisanpassungen erforderlich sein. Erwägen Sie die Überwachung der Nierenfunktion bei älteren Patienten, die Fenofibrat einnehmen.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Fenofibrat sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden [see Contraindications (4)]. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich [see
Dosage and Administration (2.4)
and
Clinical Pharmacology (12.3)]. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.
8.7 Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Fenofibrat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht [see
Contraindications (4) and Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Fenofibrat. Im Falle einer Überdosierung ist eine allgemeine unterstützende Betreuung des Patienten angezeigt, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Zustands. Falls angezeigt, sollte die Beseitigung des nicht resorbierten Arzneimittels durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden; Zur Erhaltung der Atemwege sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Da Fenofibrat stark an Plasmaproteine gebunden ist, sollte eine Hämodialyse nicht in Betracht gezogen werden.
11. Beschreibung der Fenofibrat-Kapseln
Fenofibrat-Kapseln, USP, ist ein Lipidregulierungsmittel, das als Kapseln zur oralen Verabreichung erhältlich ist. Jede Kapsel enthält 43 mg oder 130 mg mikronisiertes Fenofibrat. Der chemische Name für Fenofibrat ist 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-Methylpropansäure, l-Methylethylester mit der folgenden Strukturformel:
Die Summenformel lautet C20H21Ö4Cl und das Molekulargewicht beträgt 360,83 g/mol; Fenofibrat ist wasserunlöslich. Der Schmelzpunkt liegt bei 79°C bis 82°C. Fenofibrat, USP, ist ein weißes kristallines Pulver, das unter normalen Bedingungen stabil ist.
Fenofibrat-Kapseln, USP zur oralen Verabreichung, enthalten 43 mg oder 130 mg Fenofibrat und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon und Natriumlaurylsulfat. Die Kapselhülle enthält D & C Yellow #10, FD & C Blue #2, Gelatine und Titandioxid. Die Kapseldrucktinte enthält Ammoniumhydroxid, Eisenoxidschwarz, Propylenglykol und Schellack.
Erfüllt den USP-Auflösungstest 3
12. Fenofibrat-Kapseln – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der aktive Teil von Fenofibrat ist Fenofibrinsäure. Die pharmakologischen Wirkungen von Fenofibrinsäure bei Tieren und Menschen wurden durch orale Verabreichung von Fenofibrat ausführlich untersucht.
Die in der klinischen Praxis beobachteten lipidsenkenden Wirkungen von Fenofibrinsäure wurden erklärt in vivo in transgenen Mäusen und in vitro in menschlichen Hepatozytenkulturen durch die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α (PPARα).
Durch diesen Mechanismus steigert Fenofibrat die Lipolyse und Eliminierung triglyceridreicher Partikel aus dem Plasma, indem es die Lipoproteinlipase aktiviert und die Produktion von Apoprotein C-III (einem Inhibitor der Lipoproteinlipaseaktivität) reduziert. Der daraus resultierende Rückgang der Triglyceride führt zu einer Veränderung der Größe und Zusammensetzung von LDL von kleinen, dichten Partikeln (die aufgrund ihrer Oxidationsanfälligkeit als atherogen gelten) zu großen schwimmfähigen Partikeln. Diese größeren Partikel haben eine größere Affinität zu Cholesterinrezeptoren und werden schnell abgebaut. Die Aktivierung von PPARα induziert auch eine Steigerung der Synthese der Apoproteine AI, A-II und HDL-Cholesterin.
Fenofibrat senkt auch den Serumharnsäurespiegel bei hyperurikämischen und normalen Personen, indem es die Harnsäureausscheidung im Urin erhöht.
12.2 Pharmakodynamik
Verschiedene klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, DL-C und Apo B, einem LDL-Membrankomplex, mit Arteriosklerose beim Menschen verbunden sind. Ebenso werden verringerte HDL-C-Spiegel und sein Transportkomplex Apolipoprotein A (Apo AI und Apo AII) mit der Entwicklung von Arteriosklerose in Verbindung gebracht. Epidemiologische Untersuchungen haben ergeben, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gesamt-C-, LDL-C- und Triglycerid-Spiegel und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren. Der unabhängige Effekt einer Erhöhung von HDL-C oder einer Senkung von TG auf das Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
Fenofibrinsäure, der aktive Metabolit von Fenofibrat, führt bei behandelten Patienten zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, des Apolipoproteins B, der Gesamttriglyceride und des triglyceridreichen Lipoproteins. Darüber hinaus führt die Behandlung mit Fenofibrat zu einem Anstieg des High Density Lipoprotein (HDL) und der Apoproteine Apo AI und Apo AII.
12.3 Pharmakokinetik
Fenofibrat ist ein Prodrug der aktiven chemischen Einheit Fenofibrinsäure. Fenofibrat wird im Körper durch Esterhydrolyse in Fenofibrinsäure umgewandelt, den aktiven Bestandteil, der im Kreislauf messbar ist.
Absorption: Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenofibrat kann nicht bestimmt werden, da die Verbindung in wässrigen Medien, die zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist. Fenofibrat wird jedoch gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden erschienen etwa 60 % einer Einzeldosis radioaktiv markierten Fenofibrats im Urin, hauptsächlich als Fenofibrinsäure und ihr Glucuronat-Konjugat, und 25 % wurden mit den Fäzes ausgeschieden. Maximale Plasmaspiegel von Fenofibrinsäure aus Fenofibrat werden innerhalb von 4 bis 8 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Bei 43 mg und 130 mg Fenofibrat kam es unter nüchternen Bedingungen zu einem weniger als dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Fenofibrinsäure. Die gleichzeitige Gabe von drei Kapseln à 43 mg Fenofibrat entsprach der Dosis einer Einzelkapsel von 130 mg.
Das Ausmaß der Resorption von Fenofibrinsäure blieb unbeeinflusst, wenn Fenofibrat entweder im nüchternen Zustand oder zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit eingenommen wurde. Allerdings ist der Cmax Die Konzentration von Fenofibrat stieg in Gegenwart einer fettarmen Mahlzeit an. Tmax blieb bei Anwesenheit einer fettarmen Mahlzeit unbeeinflusst.
Bei einer fettreichen Mahlzeit kam es zu einem Anstieg der AUC um 26 % und eines Anstiegs der C um 108 %max von Fenofibrinsäure aus Fenofibrat im Verhältnis zum Nüchternzustand.
Verteilung: Bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass die Steady-State-Plasmaspiegel von Fenofibrinsäure innerhalb einer Woche nach der Dosierung erreicht wurden und es zu keiner Akkumulation im Laufe der Zeit nach der Verabreichung mehrerer Dosen kam. Die Serumproteinbindung betrug bei normalen und hyperlipidämischen Probanden etwa 99 %.
Stoffwechsel: Nach oraler Verabreichung wird Fenofibrat durch Esterasen schnell zum aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure hydrolysiert; Im Plasma wird kein unverändertes Fenofibrat nachgewiesen.
Fenofibrinsäure wird hauptsächlich mit Glucuronsäure konjugiert und dann im Urin ausgeschieden. Eine kleine Menge Fenofibrinsäure wird an der Carbonyleinheit zu einem Benzhydrol-Metaboliten reduziert, der wiederum mit Glucuronsäure konjugiert und im Urin ausgeschieden wird.
Daten zum In-vivo-Metabolismus deuten darauf hin, dass weder Fenofibrat noch Fenofibrinsäure in nennenswertem Umfang einem oxidativen Metabolismus (z. B. Cytochrom P450) unterliegen.
Beseitigung: Nach der Resorption wird Fenofibrat hauptsächlich in Form von Metaboliten, vor allem Fenofibrinsäure und Fenofibrinsäureglucuronid, im Urin ausgeschieden. Nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Fenofibrat wurden etwa 60 % der Dosis im Urin ausgeschieden und 25 % wurden mit den Fäzes ausgeschieden.
Fenofibratsäure aus Fenofibratkapseln wird mit einer Halbwertszeit von 23 Stunden eliminiert, was eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht.
Geriatrie Bei älteren Probanden im Alter von 77 bis 87 Jahren betrug die orale Clearance von Fenofibrinsäure nach einer oralen Einzeldosis Fenofibrat 1,2 l/h, im Vergleich zu 1,1 l/h bei jungen Erwachsenen. Dies weist darauf hin, dass ein ähnliches Dosierungsschema bei älteren Menschen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden kann, ohne dass es zu einer erhöhten Anreicherung des Arzneimittels oder seiner Metaboliten kommt [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Special Populations (8.5)].
Pädiatrie : Die Pharmakokinetik von Fenofibrat wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Geschlecht: Für Fenofibrat wurde kein pharmakokinetischer Unterschied zwischen Männern und Frauen beobachtet.
Wettrennen: Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Fenofibrat wurde nicht untersucht; Fenofibrat wird jedoch nicht durch Enzyme verstoffwechselt, die für ihre interethnische Variabilität bekannt sind.
Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Fenofibrinsäure wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance). [CrCl] ≤ 30 ml/min oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) zeigte einen 2,7-fachen Anstieg der Fenofibrinsäure-Exposition und eine erhöhte Anreicherung von Fenofibrinsäure bei chronischer Dosierung im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit leichter bis mittelschwerer (CrCl 30 bis 80 ml/min oder eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m).2) Nierenfunktionsstörung hatte eine ähnliche Exposition, aber eine längere Halbwertszeit von Fenofibrinsäure im Vergleich zu der von gesunden Probanden. Basierend auf diesen Erkenntnissen sollte die Anwendung von Fenofibrat bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich [see Dosage and Administration (2.4)].
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten: In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Fenofibrat und Fenofibrinsäure keine Inhibitoren der Cytochrom (CYP) P450-Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 sind. Sie sind schwache Inhibitoren von CYP2C8, CYP2C19 und CYP2A6 und in therapeutischen Konzentrationen leichte bis mäßige Inhibitoren von CYP2C9.
Tabelle 2 beschreibt die Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die systemische Exposition gegenüber Fenofibrinsäure. Tabelle 3 beschreibt die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Fenofibrinsäure auf die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln.
Tabelle 2 Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die systemische Fenofibrinsäure-Exposition durch Fenofibrat oder die Verabreichung von Fenofibrat
| Gemeinsam verabreichtes Medikament | Dosierungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels | Dosierungsschema von Fenofibrat | Veränderungen der Fenofibrinsäure-Exposition | |
| AUC | Cmax | |||
| Für Fenofibrat sind bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden Arzneimittel keine Dosisanpassungen erforderlich | ||||
| Lipidsenkende Mittel | ||||
| Atorvastatin | 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | ↓2 % | ↓4 % |
| Pravastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 3 x 67 mg2 als Einzeldosis | ↓1 % | ↓2 % |
| Fluvastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 160 mg1 als Einzeldosis | ↓2 % | ↓10 % |
| Antidiabetika | ||||
| Glimepirid | 1 mg einmal täglich als Einzeldosis | Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 10 Tage | ↑1% | ↓1 % |
| Metformin | 850 mg dreimal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 54 mg1 dreimal täglich für 10 Tage | ↓9 % | ↓6 % |
| Rosiglitazon | 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | ↑10% | ↑3% |
1 Fenofibrat-Tablette zum Einnehmen
2 Fenofibrat, mikronisierte Kapsel zum Einnehmen
Tabelle 3 Auswirkungen von Fenofibrat oder der gleichzeitigen Anwendung von Fenofibrat auf die systemische Exposition anderer Arzneimittel
| Dosierungsschema von Fenofibrat | Dosierungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels | Veränderungen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittelexposition | ||
| Analyt | AUC | Cmax | ||
| Für diese gleichzeitig mit Fenofibrat verabreichten Arzneimittel sind keine Dosisanpassungen erforderlich | ||||
| Lipidsenkende Mittel | ||||
| Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin, 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin | ↓17 % | 0% |
| Fenofibrat 3 x 67 mg2 als Einzeldosis | Pravastatin, 40 mg als Einzeldosis | Pravastatin | ↑13% | ↑13% |
| 3α-Hydroxyl-iso-pravastatin | ↑26% | ↑29% | ||
| Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Pravastatin, 40 mg einmal täglich für 10 Tage | Pravastatin | ↑28% | ↑36% |
| 3α-Hydroxyl-iso-pravastatin | ↑39% | ↑55% | ||
| Fenofibrat 160 mg1 als Einzeldosis | Fluvastatin, 40 mg als Einzeldosis | (+)-3R, 5S-Fluvastatin | ↑15% | ↑16% |
| Antidiabetika | ||||
| Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Glimepirid, 1 mg einmal täglich als Einzeldosis | Glimepirid | ↑35% | ↑18% |
| Fenofibrat 54 mg1 dreimal täglich für 10 Tage | Metformin, 850 mg dreimal täglich für 10 Tage | Metformin | ↑3% | ↑6% |
| Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | Rosiglitazon, 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Rosiglitazon | ↑6% | ↓1 % |
1 Fenofibrat-Tablette zum Einnehmen
2 Fenofibrat, mikronisierte Kapsel zum Einnehmen
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
An Ratten wurden mit Fenofibrat zwei ernährungsbedingte Karzinogenitätsstudien durchgeführt. In der ersten 24-monatigen Studie wurde Wistar-Ratten eine Dosis von 10, 45 und 200 mg/kg/Tag Fenofibrat verabreicht, was etwa dem 0,3-, 1- und 6-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) entspricht, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche (mg/m2). Bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (das Sechsfache der MRHD) war die Inzidenz von Leberkarzinomen bei beiden Geschlechtern signifikant erhöht. Bei Männern wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von Pankreaskarzinomen beim 1- und 6-fachen der MRHD beobachtet; Bei Männern wurde ein Anstieg von Pankreasadenomen und gutartigen testikulären interstitiellen Zelltumoren mit dem 6-fachen der MRHD beobachtet. In einer zweiten 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten an einem anderen Rattenstamm (Sprague-Dawley) führten Dosen von 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3- und 2-fache MRHD) zu einem signifikanten Anstieg der Inzidenz von Pankreas-Azinus-Adenomen bei Bei beiden Geschlechtern kommt es zu einem Anstieg der testikulären interstitiellen Zelltumoren bei Männern mit dem 2-fachen der MRHD.
An Ratten wurde eine 117-wöchige Karzinogenitätsstudie durchgeführt, in der drei Arzneimittel verglichen wurden: Fenofibrat 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3- und 2-fache der MRHD), Clofibrat (400 mg/kg/Tag; 2-fache der menschlichen Dosis) und Gemfibrozil (250 mg/kg/Tag; das Zweifache der menschlichen Dosis, basierend auf mg/m2 Oberfläche). Fenofibrat erhöhte bei beiden Geschlechtern die Zahl der Pankreas-Azinus-Adenome. Clofibrat vermehrte hepatozelluläre Karzinome und Pankreas-Azinus-Adenome bei Männern sowie hepatische neoplastische Knötchen bei Frauen. Gemfibrozil erhöhte die Zahl neoplastischer Knötchen in der Leber bei Männern und Frauen, während alle drei Medikamente bei Männern die Zahl der Tumoren interstitieller Hodenzellen erhöhten.
In einer 21-monatigen Studie an CF-1-Mäusen wurden Fenofibrat 10, 45 und 200 mg/kg/Tag (ungefähr das 0,2-, 1- und 3-fache der MRHD auf Basis von mg/m²) verabreicht2 Oberfläche) erhöhte die Leberkarzinome bei beiden Geschlechtern signifikant um das Dreifache der MRHD. In einer zweiten 18-monatigen Studie mit 10, 60 und 200 mg/kg/Tag erhöhte Fenofibrat die Leberkarzinome bei männlichen Mäusen und Leberadenomen bei weiblichen Mäusen bei einer dreifachen MRHD signifikant.
Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben eine peroxisomale Proliferation nach der Verabreichung von Fenofibrat an Ratten gezeigt. Eine adäquate Studie zum Testen der Peroxisomenproliferation beim Menschen wurde nicht durchgeführt, jedoch wurden bei Menschen nach der Behandlung mit anderen Mitgliedern der Fibratklasse Veränderungen in der Peroxisomenmorphologie und -anzahl beobachtet, als Leberbiopsien vor und nach der Behandlung bei derselben Person verglichen wurden.
Mutagenese
In den folgenden Tests wurde gezeigt, dass Fenofibrat kein mutagenes Potenzial aufweist: Ames, Mauslymphom, Chromosomenaberration und außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Rattenhepatozyten.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
In Fruchtbarkeitsstudien erhielten Ratten orale Dosen von Fenofibrat über die Nahrung, Männchen 61 Tage vor der Paarung und Weibchen 15 Tage vor der Paarung bis zum Absetzen, was bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag (~10-fach) zu keiner nachteiligen Auswirkung auf die Fruchtbarkeit führte die MRHD, basierend auf mg/m2 Flächenvergleiche).
14. Klinische Studien
14.1 Primäre Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nichtfamiliäre) und gemischte Dyslipidämie
Die Wirkungen von Fenofibrat in einer Dosis, die 130 mg Fenofibrat pro Tag entspricht, wurden anhand von vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien bewertet, an denen Patienten mit den folgenden mittleren Ausgangslipidwerten teilnahmen: Gesamt-C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; und Triglyceride 191 mg/dL. Die Fenofibrat-Therapie senkte LDL-C, Gesamt-C und das LDL-C/HDL-C-Verhältnis. Die Fenofibrat-Therapie senkte auch die Triglyceride und erhöhte HDL-C (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter am Ende der Behandlung†
| Behandlungsgruppe | Gesamt-C | LDL-C | HDL-C | TG | |
| Gepoolte Kohorte | |||||
| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (N=646) | 306,9 mg/dl | 213,8 mg/dl | 52,3 mg/dl | 191 mg/dl | |
| Alle FEN (n=361) | -18,7 % * | -20,6 % * | +11% * | -28,9 % * | |
| Placebo (n=285) | -0,4 % | -2,2 % | +0,7 % | +7,7 % | |
| LDL-C-Ausgangswert > 160 mg/dl und TG < 150 mg/dl (Typ IIa) | |||||
| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (N=334) | 307,7 mg/dl | 227,7 mg/dl | 58,1 mg/dl | 101,7 mg/dl | |
| Alle FEN (n=193) | -22,4 % * | -31,4 % * | +9,8 % * | -23,5 % * | |
| Placebo (n=141) | +0,2 % | -2,2 % | +2,6 % | +11,7 % | |
| LDL-C-Ausgangswert > 160 mg/dl und TG ≥ 150 mg/dl (Typ IIb) | |||||
| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (N=242) | 312,8 mg/dl | 219,8 mg/dl | 46,7 mg/dl | 231,9 mg/dl | |
| Alle FEN (n=126) | -16,8 % * | -20,1 % * | +14,6 % * | -35,9 % * | |
| Placebo (n=116) | -3% | -6,6 % | +2,3 % | +0,9 % | |
† Die Dauer der Studienbehandlung betrug 3 bis 6 Monate.
* p=<0,05 vs. Placebo
Bei einer Untergruppe der Probanden wurden Messungen von Apo B durchgeführt. Die Behandlung mit Fenofibrat reduzierte Apo B im Vergleich zu Placebo signifikant vom Ausgangswert bis zum Endpunkt (-25,1 % vs. 2,4 %, p<0,0001, n=213 bzw. 143).
14.2 Schwere Hypertriglyceridämie
Die Auswirkungen von Fenofibrat auf die Serumtriglyceride wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 147 hypertriglyceridämischen Patienten untersucht. Die Patienten wurden acht Wochen lang nach Protokollen behandelt, die sich nur dadurch unterschieden, dass eines Patienten mit TG-Ausgangswerten von 500 bis 1500 mg/dl und das andere mit TG-Werten von 350 bis 499 mg/dl erfasste. Bei Patienten mit Hypertriglyceridämie und normaler Cholesterinämie mit oder ohne Hyperchylomikronämie verringerte die Behandlung mit Fenofibrat in Dosierungen, die 130 mg Fenofibrat pro Tag entsprechen, vor allem die Triglyceride von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) und das VLDL-Cholesterin. Die Behandlung von Patienten mit erhöhten Triglyceriden führt häufig zu einem Anstieg des LDL-C (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5 Wirkungen von Fenofibrat bei Patienten mit Hypertriglyceridämie
| Studie 1 | Placebo | Fenofibrat | ||||||
| Ausgangs-TG-Werte 350 bis 499 mg/dl | N | Grundlinie (Mittelwert) | Endpunkt (Mittelwert) | % Änderung (Mittelwert) | N | Grundlinie (Mittelwert) | Endpunkt (Mittelwert) | % Änderung (Mittelwert) |
| Triglyceride | 28 | 449 | 450 | -0,5 | 27 | 432 | 223 | -46,2 * |
| VLDL-Triglyceride | 19 | 367 | 350 | 2.7 | 19 | 350 | 178 | -44,1 * |
| Gesamtcholesterin | 28 | 255 | 261 | 2.8 | 27 | 252 | 227 | -9,1 * |
| HDL-Cholesterin | 28 | 35 | 36 | 4 | 27 | 34 | 40 | 19,6 * |
| LDL-Cholesterin | 28 | 120 | 129 | 1.2 | 27 | 128 | 137 | 14.5 |
| VLDL-Cholesterin | 27 | 99 | 99 | 5.8 | 27 | 92 | 46 | -44,7 * |
| Studie 2 | Placebo | Fenofibrat | ||||||
| Ausgangs-TG-Werte 500 bis 1500 mg/dl | N | Grundlinie (Mittelwert) | Endpunkt (Mittelwert) | % Änderung (Mittelwert) | N | Grundlinie (Mittelwert) | Endpunkt (Mittelwert) | % Änderung (Mittelwert) |
| Triglyceride | 44 | 710 | 750 | 7.2 | 48 | 726 | 308 | -54,5 * |
| VLDL-Triglyceride | 29 | 537 | 571 | 18.7 | 33 | 543 | 205 | -50,6 * |
| Gesamtcholesterin | 44 | 272 | 271 | 0,4 | 48 | 261 | 223 | -13,8 * |
| HDL-Cholesterin | 44 | 27 | 28 | 5 | 48 | 30 | 36 | 22,9 * |
| LDL-Cholesterin | 42 | 100 | 90 | -4.2 | 45 | 103 | 131 | 45 * |
| VLDL-Cholesterin | 42 | 137 | 142 | 11 | 45 | 126 | 54 | -49,4* |
* p < 0,05 vs. Placebo
Die Wirkung von Fenofibrat auf die Serumtriglyceride wurde in einer doppelblinden, randomisierten, dreiarmigen Parallelgruppenstudie mit 146 Teilnehmern untersucht. Die Studienpopulation bestand zu 61 % aus männlichen und zu 39 % aus weiblichen Patienten. Ungefähr 70 % der Patienten hatten Bluthochdruck und 32 % Diabetes. Die Patienten wurden acht Wochen lang entweder mit Fenofibrat entsprechend 130 mg einmal täglich zu den Mahlzeiten, mit Fenofibrat entsprechend 130 mg einmal täglich zwischen den Mahlzeiten oder mit Placebo behandelt. Fenofibrat entsprechend 130 mg hatte, unabhängig davon, ob es zu den Mahlzeiten oder zwischen den Mahlzeiten eingenommen wurde, vergleichbare Auswirkungen auf TG und alle Lipidparameter (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6 Fenofibrat-Behandlung bei Patienten mit Hypertriglyceridämie
| Placebo (n = 50) | Fenofibrat zu den Mahlzeiten (n=54) | Fenofibrat zwischen den Mahlzeiten (n=42) | ||||
| Ausgangswert mg/dl (Mittelwert) | % Änderung am Endpunkt (Mittelwert) | Ausgangswert mg/dl (Mittelwert) | % Änderung am Endpunkt (Mittelwert) | Ausgangswert mg/dl (Mittelwert) | % Änderung am Endpunkt (Mittelwert) | |
| Triglyceride | 479 | +0,7 | 475 | -36,7 * | 487 | -36,6 * |
| Gesamtcholesterin | 237 | -0,8 | 248 | -5.1 | 241 | -3.4 |
| HDL-Cholesterin | 35 | +0,8 | 36 | +13,7 * | 36 | +14,3 * |
| Nicht-HDL-Cholesterin | 202 | -1.1 | 212 | -8,2 ** | 205 | -6,6 ** |
| LDL-Cholesterin | 115 | +3,2 | 120 | +15,4 * | 122 | +14,5 |
| VLDL-Cholesterin | 87 | -1,6 | 92 | -34,4 * | 83 | -30,4 * |
*p ≤ 0,05 vs. Placebo
** p ≤ 0,05 vs. Placebo (log-transformierte Daten)
Die Wirkung von Fenofibrat auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
16. Wie werden Fenofibrat-Kapseln geliefert?
Fenofibrat-Kapseln, USP (mikronisiert) sind in zwei Stärken erhältlich.
Fenofibrat-Kapseln, USP 43 mg, sind Hartgelatinekapseln mit cremefarbenem, undurchsichtigem Unterteil und hellgrüner, undurchsichtiger Kappe, mit dem Aufdruck „APO F43“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Körnchen/Kugeln. Sie werden wie folgt geliefert:
30er-Flaschen (NDC 60505-3120-3)
Fenofibrat-Kapseln, USP 130 mg, sind Hartgelatinekapseln mit weißem, undurchsichtigem Unterteil und dunkelgrüner, undurchsichtiger Kappe, mit dem Aufdruck „APO F130“ in schwarzer Tinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Körnchen/Kugeln. Sie werden wie folgt geliefert:
30er-Flaschen (NDC 60505-3121-3)
Flaschen der 90er Jahre (NDC 60505-3121-9)
Lagerung
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Den Patienten sollte Folgendes mitgeteilt werden:
- über die potenziellen Vorteile und Risiken von Fenofibrat-Kapseln.
- Sie sollten Fenofibrat-Kapseln nicht verwenden, wenn eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat oder Fenofibrinsäure besteht.
- dass bei der Einnahme von Cumarin-Antikoagulanzien die gerinnungshemmende Wirkung von Fenofibrat-Kapseln verstärkt werden kann und eine verstärkte Überwachung erforderlich sein kann.
- von Medikamenten, die nicht in Kombination mit Fenofibrat-Kapseln eingenommen werden sollten.
- während der Einnahme von Fenofibrat-Kapseln weiterhin eine geeignete lipidmodifizierende Diät einzuhalten.
- Nehmen Sie Fenofibrat-Kapseln einmal täglich, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, in der vorgeschriebenen Dosis ein und schlucken Sie jede Kapsel im Ganzen.
- Ihren Arzt über alle Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Kräuterpräparate zu informieren, die sie einnehmen, sowie über jede Änderung ihres Gesundheitszustands. Den Patienten sollte außerdem geraten werden, ihren Arzt, der ihnen ein neues Medikament verordnet, darüber zu informieren, dass sie Fenofibrat-Kapseln einnehmen.
- Ihren Arzt über Symptome einer Leberschädigung zu informieren (z. B. Gelbsucht, ungewöhnliche Schmerzen, Übelkeit, Unwohlsein, dunkler Urin, abnormaler Stuhlgang, Juckreiz); jegliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche; Beginn von Bauchschmerzen; oder andere neue Symptome.
- zur routinemäßigen Überwachung in die Arztpraxis zurückkehren müssen.
APOTEX INC.
FENOFIBRAT-KAPSELN, USP
43 mg und 130 mg
| Hergestellt von: | Hergestellt für: |
| Apotex Inc. | Apotex Corp. |
| Toronto, ON | Weston, Florida |
| Kanada, M9L 1T9 | 33326 |
Überarbeitet: November 2021
Rev. 12
HAUPTANZEIGEFELD – 43 mg
Repräsentatives Etikettbeispiel (vollständige Auflistung finden Sie im Abschnitt WIE LIEFERUNG):
HAUPTANZEIGEFELD – 43 mg
APOTEX CORP. NDC 60505-3120-3
Fenofibrat-Kapseln
43 mg
Rx
30 zählen
Hauptanzeigefeld – 130 mg
Repräsentatives Etikettbeispiel (vollständige Auflistung finden Sie im Abschnitt „LIEFERUMFANG“):
Hauptanzeigefeld – 130 mg
APOTEX CORP. NDC 60505-3121-3
Fenofibrat-Kapseln
130 mg
Rx
30 zählen
| FENOFIBRAT Fenofibrat-Kapsel |
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| FENOFIBRAT Fenofibrat-Kapsel |
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| Etikettierer – (845263701) |
| Registrant – Apotex Inc. (209429182) |