Fenofibrat-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von FENOFIBRAT TABLET erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für FENOFIBRAT TABLETTE an.
FENOFIBRAT-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1993
Aktuelle große Änderungen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Heptatotoxizität (5.2) 03/2021
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Myopathie und Rhabdomyolyse (5.3) 03/2021
Indikationen und Verwendung für Fenofibrat-Tabletten
Fenofibrat-Tablette USP ist ein Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-Alpha-Agonist, der als Ergänzung zu einer Diät angezeigt ist:
- Zur Reduzierung von erhöhtem LDL-C, Gesamt-C, TG und Apo B und zur Erhöhung von HDL-C bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie (1.1).
- Zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie (1.2).
Anwendungsbeschränkungen: Es wurde nicht gezeigt, dass Fenofibrat die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verringert (5.1).
Dosierung und Verabreichung von Fenofibrat-Tabletten
- Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie: Anfangsdosis von 160 mg einmal täglich (2.2).
- Schwere Hypertriglyceridämie: Anfangsdosis von 54 bis 160 mg einmal täglich. Die maximale Dosis beträgt 160 mg (2,3).
- Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Anfangsdosis von 54 mg einmal täglich (2,4).
- Geriatrische Patienten: Wählen Sie die Dosis auf Grundlage der Nierenfunktion (2.5).
- Sollte zu den Mahlzeiten gegeben werden (2.1).
Darreichungsformen und Stärken
- Orale Tabletten: 54 mg und 160 mg (3).
Kontraindikationen
- Schwere Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten (4, 8,6, 12,3).
- Aktive Lebererkrankung (4, 5.3).
- Gallenblasenerkrankung (4, 5,5).
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat (4).
- Stillende Mütter (4, 8,2).
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Hepatotoxizität : Unter Fenofibrat wurde über schwere arzneimittelbedingte Leberschäden, einschließlich Lebertransplantation und Tod, berichtet. Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschließlich Serum-ALT, AST und Gesamtbilirubin, zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapiedauer. Unterbrechen Sie die Einnahme, wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten oder wenn erhöhte Enzymwerte bestehen bleiben (5.2).
- Myopathie und Rhabdomyolyse: Wurden bei Patienten berichtet, die Fenofibrat einnahmen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Statin sind die Risiken erhöht (bei Gemfibrozil wurde eine signifikant höhere Rate beobachtet), insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit Diabetes, Nierenversagen oder Hypothyreose (5.3).
- Serumkreatinin: Fenofibrat kann den Serumkreatininspiegel reversibel erhöhen (5.4). Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (8.6).
- Cholelithiasis: Fenofibrat erhöht die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle, was das Risiko einer Cholelithiasis erhöht. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt (5.5).
- Cumarin-Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit oralen Cumarin-Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten. Passen Sie die Dosierung des Cumarin-Antikoagulans an, um die Prothrombinzeit/INR auf dem gewünschten Niveau zu halten und Blutungskomplikationen vorzubeugen (5.6).
- Überempfindlichkeitsreaktionen: Nach der Markteinführung wurde über akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Angioödem, sowie verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer kutaner unerwünschter Arzneimittelwirkungen, berichtet. Einige Fälle waren lebensbedrohlich und erforderten eine Notfallbehandlung. Bei Auftreten von Reaktionen ist Fenofibrat abzusetzen und der Patient angemessen zu behandeln (5.9).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Nebenwirkungen > 2 % und mindestens 1 % häufiger als bei Placebo: Abnormale Leberwerte, erhöhte AST, erhöhte ALT, erhöhte CPK und Rhinitis (6).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Lupine Pharmaceuticals, Inc. unter 1-800-399-2561 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Cumarin-Antikoagulanzien: (7.1).
- Immunsuppressiva: (7.2).
- Gallensäureharze: (7.3).
Verwendung in bestimmten Populationen
- Geriatrische Anwendung: Bestimmen Sie die Dosisauswahl basierend auf der Nierenfunktion (8.5).
- Nierenfunktionsstörung: Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich (8,6).
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 1/2024
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung von Fenofibrat-Tabletten
1.1 Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie
Fenofibrat-Tabletten USP sind als Zusatztherapie zu einer Diät indiziert, um erhöhte Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin (Gesamt-C), Triglyceriden und Apolipoprotein B (Apo B) zu senken und den Wert von High-Density-Lipoprotein-Cholesterin zu erhöhen ( HDL-C) bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie.
1.2 Schwere Hypertriglyceridämie
Fenofibrat-Tabletten USP sind auch als Zusatztherapie zu einer Diät zur Behandlung erwachsener Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie indiziert. Durch die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern, die eine Nüchtern-Chylomikronämie aufweisen, ist in der Regel kein pharmakologischer Eingriff erforderlich.
Deutlich erhöhte Serumtriglyceridspiegel (z. B. > 2.000 mg/dl) können das Risiko einer Pankreatitis erhöhen. Die Wirkung einer Fenofibrat-Therapie auf die Verringerung dieses Risikos wurde nicht ausreichend untersucht.
1.3 Wichtige Nutzungsbeschränkungen
In einer großen, randomisierten, kontrollierten Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wurde nicht gezeigt, dass Fenofibrat in einer Dosis, die 160 mg Fenofibrat-Tablette USP entspricht, die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen verringert [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.1)].
2. Dosierung und Anwendung von Fenofibrat-Tabletten
2.1 Allgemeine Überlegungen
Patienten sollten vor der Einnahme von Fenofibrat-Tabletten USP auf eine geeignete lipidsenkende Diät gesetzt werden und diese Diät während der Behandlung mit Fenofibrat-Tabletten USP fortsetzen. Fenofibrat-Tabletten USP sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um so die Bioverfügbarkeit des Medikaments zu optimieren.
Die anfängliche Behandlung einer Dyslipidämie ist eine Diättherapie, die speziell auf die Art der Lipoproteinanomalie abgestimmt ist. Übergewicht und übermäßiger Alkoholkonsum können wichtige Faktoren bei Hypertriglyceridämie sein und sollten vor jeder medikamentösen Therapie behandelt werden. Körperliche Bewegung kann eine wichtige Begleitmaßnahme sein. Krankheiten, die zur Hyperlipidämie beitragen, wie etwa Hypothyreose oder Diabetes mellitus, sollten gesucht und angemessen behandelt werden. Östrogentherapie, Thiaziddiuretika und Betablocker gehen manchmal mit einem massiven Anstieg der Plasmatriglyceride einher, insbesondere bei Patienten mit familiärer Hypertriglyceridämie. In solchen Fällen kann das Absetzen des spezifischen ätiologischen Wirkstoffs die Notwendigkeit einer spezifischen medikamentösen Therapie der Hypertriglyceridämie überflüssig machen.
Die Lipidwerte sollten regelmäßig überwacht werden und eine Reduzierung der Dosierung von Fenofibrat-Tabletten USP sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Lipidwerte deutlich unter den Zielbereich fallen.
Bei Patienten, die nach zweimonatiger Behandlung mit der empfohlenen Höchstdosis von 160 mg einmal täglich kein ausreichendes Ansprechen zeigen, sollte die Therapie abgebrochen werden.
2.2 Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie
Die Anfangsdosis der Fenofibrat-Tablette USP beträgt 160 mg einmal täglich.
2.3 Schwere Hypertriglyceridämie
Die Anfangsdosis beträgt 54 bis 160 mg pro Tag. Die Dosierung sollte je nach Reaktion des Patienten individuell angepasst werden und bei Bedarf nach wiederholten Lipidbestimmungen in Abständen von 4 bis 8 Wochen angepasst werden. Die Höchstdosis beträgt 160 mg einmal täglich.
2.4 Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Behandlung mit Fenofibrat-Tabletten USP sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einer Dosis von 54 mg pro Tag begonnen und erst nach Bewertung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die Lipidspiegel bei dieser Dosis erhöht werden. Die Anwendung von Fenofibrat-Tabletten USP sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.6) and CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)].
2.5 Geriatrische Patienten
Die Auswahl der Dosis für ältere Menschen sollte auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.5)].
3. Darreichungsformen und Stärken
- 54 mg weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „LU“ auf der einen Seite und „J41“ auf der anderen Seite.
- 160 mg weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten mit der Prägung „LU“ auf der einen Seite und „J42“ auf der anderen Seite.
4. Kontraindikationen
Fenofibrat ist kontraindiziert bei:
- Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)] .
- Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich Patienten mit primär biliärer Zirrhose und ungeklärten anhaltenden Leberfunktionsstörungen [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.2)] .
- Patienten mit vorbestehender Gallenblasenerkrankung [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.5)] .
- stillende Mutter [see USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.2)]
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat oder Fenofibrinsäure [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.9)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Mortalität und Morbidität bei koronarer Herzkrankheit
Die Wirkung von Fenofibrat auf die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen sowie die nicht-kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht nachgewiesen.
Die Studie „Action to Control Cardiocular Risk in Diabetes Lipid“ (ACCORD Lipid) war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die eine Hintergrundtherapie mit Statinen und Fenofibrat erhielten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 4,7 Jahre. Die Kombinationstherapie mit Fenofibrat plus Statin zeigte eine nicht signifikante relative Risikoreduktion von 8 % beim primären Endpunkt schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), einer Kombination aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Risikoverhältnis). [HR] 0,92, 95 %-KI 0,79 bis 1,08 (p = 0,32) im Vergleich zur Statin-Monotherapie. In einer geschlechtsspezifischen Subgruppenanalyse betrug das Risikoverhältnis für MACE bei Männern, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie 0,82 (95 %-KI 0,69 bis 0,99), und das Risikoverhältnis für MACE bei Frauen, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie betrug 1,38 (95 %-KI). 0,98 bis 1,94) (Wechselwirkung p=0,01). Die klinische Bedeutung dieses Subgruppenbefundes ist unklar.
Die Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)-Studie war eine 5-jährige randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 9795 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Fenofibrat behandelt wurden. Fenofibrat zeigte eine nicht signifikante relative Reduzierung des primären Ergebnisses koronarer Herzkrankheiten (Hazard Ratio) um 11 % [HR] 0,89, 95 %-KI 0,75 bis 1,05, p = 0,16) und eine signifikante 11-prozentige Reduzierung des sekundären Endpunkts aller kardiovaskulären Erkrankungen (HR 0,89). [0.80 to 0.99], p=0,04). Es gab nicht signifikante 11 % (HR 1,11). [0.95, 1.29]p=0,18) und 19 % (HR 1,19). [0.90, 1.57]p=0,22) Anstieg der Gesamtmortalität bzw. der koronaren Herzkrankheitsmortalität unter Fenofibrat im Vergleich zu Placebo.
Aufgrund chemischer, pharmakologischer und klinischer Ähnlichkeiten zwischen Fenofibrat-Tabletten, Clofibrat und Gemfibrozil könnten die unerwünschten Ergebnisse in vier großen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit diesen anderen Fibrat-Medikamenten auch für Fenofibrat gelten.
Im Rahmen des Coronary Drug Project, einer großen Studie über Patienten nach einem Myokardinfarkt, die 5 Jahre lang mit Clofibrat behandelt wurden, wurde kein Unterschied in der Mortalität zwischen der Clofibrat-Gruppe und der Placebo-Gruppe beobachtet. Es gab jedoch einen Unterschied in der Rate von Cholelithiasis und Cholezystitis, die einen chirurgischen Eingriff erforderten, zwischen den beiden Gruppen (3,0 % vs. 1,8 %).
In einer von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführten Studie wurden 5000 Probanden ohne bekannte koronare Herzkrankheit 5 Jahre lang mit Placebo oder Clofibrat behandelt und ein weiteres Jahr lang beobachtet. Es gab eine statistisch signifikante, höhere altersbereinigte Gesamtmortalität in der Clofibrat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (5,70 % vs. 3,96 %, p = < 0,01). Die erhöhte Sterblichkeit war auf einen 33-prozentigen Anstieg nicht-kardiovaskulärer Ursachen zurückzuführen, darunter bösartige Erkrankungen, Komplikationen nach Cholezystektomie und Pankreatitis. Dies schien das höhere Risiko einer Gallenblasenerkrankung zu bestätigen, das bei mit Clofibrat behandelten Patienten beobachtet wurde, die im Rahmen des Coronary Drug Project untersucht wurden.
Die Helsinki Heart Study war eine große (n=4081) Studie mit Männern mittleren Alters ohne Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang entweder Placebo oder Gemfibrozil, mit einer offenen Verlängerung um 3,5 Jahre danach. Die Gesamtmortalität war in der Gemfibrozil-Randomisierungsgruppe zahlenmäßig höher, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,19, 95 %-Konfidenzintervall für relatives Risiko G:P = 0,91 bis 1,64). Obwohl die Zahl der Krebstodesfälle in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher war (p = 0,11), wurden Krebserkrankungen (mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms) in beiden Studiengruppen gleich häufig diagnostiziert. Aufgrund der begrenzten Größe der Studie konnte nicht gezeigt werden, dass sich das relative Risiko eines Todes aus irgendeinem Grund von dem unterscheidet, das in den 9-Jahres-Follow-up-Daten der Studie der Weltgesundheitsorganisation (RR = 1,29) beobachtet wurde.
Eine Sekundärpräventionskomponente der Helsinki Heart Study umfasste Männer mittleren Alters, die aufgrund bekannter oder vermuteter koronarer Herzerkrankungen von der Primärpräventionsstudie ausgeschlossen waren. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang Gemfibrozil oder Placebo. Obwohl die Zahl der Herztodesfälle in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher war, war dies statistisch nicht signifikant (Hazard Ratio 2,2, 95 %-Konfidenzintervall: 0,94 bis 5,05). Die Rate der Gallenblasenoperationen war zwischen den Studiengruppen statistisch nicht signifikant, stieg jedoch in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell an (1,9 % vs. 0,3 %, p = 0,07).
5.2 Hepatotoxizität
Nach der Markteinführung von Fenofibrat wurde über schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI), einschließlich Lebertransplantation und Tod, berichtet. DILI wurde innerhalb der ersten Wochen der Behandlung oder nach mehreren Monaten der Therapie berichtet und bildete sich in einigen Fällen nach Absetzen der Fenofibrat-Behandlung zurück. Bei Patienten mit DILI traten Anzeichen und Symptome auf, darunter dunkler Urin, abnormaler Stuhlgang, Gelbsucht, Unwohlsein, Bauchschmerzen, Myalgie, Gewichtsverlust, Juckreiz und Übelkeit. Bei vielen Patienten kam es gleichzeitig zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins, der Serum-Alanin-Transaminase (ALT) und der Aspartat-Transaminase (AST). DILI wurde als hepatozelluläre, chronisch aktive und cholestatische Hepatitis charakterisiert, und Zirrhose trat in Verbindung mit chronisch aktiver Hepatitis auf.
In klinischen Studien wurde Fenofibrat in Dosen von 107 mg bis 160 mg Fenofibrat täglich mit einem Anstieg der AST- oder ALT-Werte im Serum in Verbindung gebracht. Die Häufigkeit eines Anstiegs der Transaminasen kann dosisabhängig sein [see ADVERSE REACTIONS (6.1)].
Fenofibrat ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert, einschließlich Patienten mit primär biliärer Zirrhose und ungeklärten anhaltenden Leberfunktionsstörungen [see CONTRAINDICATIONS (4)]. Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschließlich Serum-ALT, AST und Gesamtbilirubin, zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapiedauer mit Fenofibrat. Unterbrechen Sie die Behandlung mit Fenofibrat, wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten oder wenn erhöhte Enzymwerte bestehen bleiben (ALT oder AST > 3-fach der Obergrenze des Normalwerts oder wenn sie mit einem Anstieg des Bilirubins einhergehen). Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Fenofibrat nicht wieder aufgenommen werden, wenn es keine alternative Erklärung für die Leberschädigung gibt.
5.3 Myopathie und Rhabdomyolyse
Fibrate erhöhen das Risiko einer Myopathie und werden mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Das Risiko einer schweren Muskeltoxizität scheint bei älteren Patienten und bei Patienten mit Diabetes, Niereninsuffizienz oder Hypothyreose erhöht zu sein.
Eine Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche und/oder deutlich erhöhten Kreatinphosphokinase (CPK)-Werten in Betracht gezogen werden.
Patienten sollten angewiesen werden, unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn diese mit Unwohlsein oder Fieber einhergehen. Bei Patienten, die über diese Symptome berichten, sollten die CPK-Werte bestimmt werden und die Fenofibrat-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Werte auftreten oder eine Myopathie/Myositis vermutet oder diagnostiziert wird.
Daten aus Beobachtungsstudien weisen darauf hin, dass das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht ist, wenn Fibrate, insbesondere Gemfibrozil, zusammen mit einem Statin verabreicht werden. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen weiterer Veränderungen des Lipidspiegels überwiegt voraussichtlich das erhöhte Risiko dieser Arzneimittelkombination [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)].
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Gabe von Fenofibrat und Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Fenofibrat zusammen mit Colchicin ist Vorsicht geboten [see DRUG INTERACTIONS (7.4)].
5.4 Serumkreatinin
Bei Patienten unter Fenofibrat wurde über Erhöhungen des Serumkreatinins berichtet. Diese Erhöhungen neigen dazu, nach Absetzen von Fenofibrat auf den Ausgangswert zurückzukehren. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt. Überwachen Sie die Nierenfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Fenofibrat einnehmen. Eine Nierenüberwachung sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Fenofibrat einnehmen und bei denen das Risiko einer Niereninsuffizienz besteht, wie z. B. ältere Menschen und Patienten mit Diabetes.
5.5 Cholelithiasis
Fenofibrat kann wie Clofibrat und Gemfibrozil die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle erhöhen und zu Cholelithiasis führen. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt. Wenn Gallensteine gefunden werden, sollte die Fenofibrat-Therapie abgebrochen werden.
5.6 Cumarin-Antikoagulanzien
Vorsicht ist geboten, wenn Cumarin-Antikoagulanzien zusammen mit Fenofibrat verabreicht werden, da die gerinnungshemmenden Wirkungen des Cumarin-Typs durch die Verlängerung der Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR) verstärkt werden. Um Blutungskomplikationen vorzubeugen, werden eine häufige Überwachung von PT/INR und eine Dosisanpassung des Antikoagulans empfohlen, bis sich PT/INR stabilisiert hat [see DRUG INTERACTIONS (7.1)].
5.7 Pankreatitis
Bei Patienten, die Fenofibrat, Gemfibrozil und Clofibrat einnahmen, wurde über Pankreatitis berichtet. Dieses Vorkommnis kann auf ein Versagen der Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, eine direkte Arzneimittelwirkung oder ein sekundäres Phänomen hinweisen, das durch Stein- oder Schlammbildung im Gallentrakt mit Verstopfung des Hauptgallengangs verursacht wird.
5.8 Hämatologische Veränderungen
Bei Patienten wurde nach Beginn der Fenofibrat-Therapie eine leichte bis mäßige Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit und weißen Blutkörperchen beobachtet. Diese Werte stabilisieren sich jedoch während der Langzeitanwendung. Bei Personen, die mit Fenofibrat behandelt wurden, wurde über Thrombozytopenie und Agranulozytose berichtet. Während der ersten 12 Monate der Fenofibrat-Verabreichung wird eine regelmäßige Überwachung der Anzahl roter und weißer Blutkörperchen empfohlen.
5.9 Überempfindlichkeitsreaktionen
Akute Überempfindlichkeit
Nach der Markteinführung von Fenofibrat wurde über Anaphylaxie und Angioödeme berichtet. In einigen Fällen waren die Reaktionen lebensbedrohlich und erforderten eine Notfallbehandlung. Wenn bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, raten Sie ihm, sofort einen Arzt aufzusuchen und Fenofibrat abzusetzen.
Verzögerte Überempfindlichkeit
Nach der Markteinführung wurden schwere kutane unerwünschte Arzneimittelwirkungen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet, die Tage bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fenofibrat auftraten. Die Fälle von DRESS waren mit Hautreaktionen (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) und einer Kombination aus Eosinophilie, Fieber und systemischer Organbeteiligung (Niere, Leber oder Atemwege) verbunden. Bei Verdacht auf Narbenbildung ist Fenofibrat abzusetzen und der Patient angemessen zu behandeln.
5.10 Venothromboembolische Erkrankung
In der FIELD-Studie wurden in der mit Fenofibrat behandelten Gruppe häufiger Lungenembolien (PE) und tiefe Venenthrombosen (TVT) beobachtet als in der mit Placebo behandelten Gruppe. Von den 9.795 in FIELD aufgenommenen Patienten befanden sich 4.900 in der Placebo-Gruppe und 4.895 in der Fenofibrat-Gruppe. Bei TVT gab es 48 Ereignisse (1 %) in der Placebo-Gruppe und 67 (1 %) in der Fenofibrat-Gruppe (p = 0,074); und für PE gab es 32 (0,7 %) Ereignisse in der Placebo-Gruppe und 53 (1 %) in der Fenofibrat-Gruppe (p = 0,022).
Im Coronary Drug Project erlitt ein höherer Anteil der Clofibrat-Gruppe eine eindeutige oder vermutete tödliche oder nicht tödliche Lungenembolie oder Thrombophlebitis als in der Placebo-Gruppe (5,2 % vs. 3,3 % nach fünf Jahren; p < 0,01).
5.11 Paradoxer Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels
Nach der Markteinführung und aus klinischen Studien gab es Berichte über einen starken Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels (bis zu 2 mg/dl), der bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern auftrat, die mit einer Fibrattherapie begonnen hatten. Der Rückgang des HDL-C spiegelt sich in einem Rückgang des Apolipoproteins A1 wider. Es wurde berichtet, dass dieser Rückgang innerhalb von 2 Wochen bis Jahren nach Beginn der Fibrattherapie auftritt. Die HDL-C-Werte bleiben erniedrigt, bis die Fibrattherapie abgesetzt wird; Die Reaktion auf das Absetzen der Fibrattherapie erfolgt schnell und anhaltend. Die klinische Bedeutung dieser HDL-C-Abnahme ist unbekannt. Es wird empfohlen, die HDL-C-Werte innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Fibrattherapie zu überprüfen. Wenn ein stark erniedrigter HDL-C-Spiegel festgestellt wird, sollte die Fibrattherapie abgebrochen und der HDL-C-Spiegel überwacht werden, bis er wieder den Ausgangswert erreicht hat. Die Fibrattherapie sollte nicht erneut begonnen werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- •Mortalität und Morbidität bei koronarer Herzkrankheit [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.1)]
- •Hepatoxizität [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.2)]
- •Pankreatitis [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.7)]
- •Überempfindlichkeitsreaktionen [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.9)]
- • Venothromboembolische Erkrankung [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.10)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Unerwünschte Ereignisse, die von 2 % oder mehr der mit Fenofibrat (und mehr als Placebo) behandelten Patienten während der doppelblinden, placebokontrollierten Studien berichtet wurden, sind unabhängig von der Kausalität in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Unerwünschte Ereignisse führten bei 5,0 % der mit Fenofibrat behandelten Patienten und bei 3,0 % der mit Placebo behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung. Erhöhte Leberfunktionswerte waren die häufigsten Ereignisse und führten in Doppelblindstudien bei 1,6 % der Patienten zum Abbruch der Fenofibrat-Behandlung.
|
1Deutlicher Unterschied zu Placebo. |
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* Dosierung entsprechend 160 mg Fenofibrat. |
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| KÖRPER SYSTEM |
Fenofibrat* |
Placebo |
| Nachteilig Reaktion |
(N=439) |
(N=365) |
| KÖRPER ALS A GANZ |
||
| Bauchschmerzen | 4,6 % | 4,4 % |
| Rückenschmerzen | 3,4 % | 2,5 % |
| Kopfschmerzen | 3,2 % | 2,7 % |
| VERDAUUNGS |
||
| Brechreiz | 2,3 % | 1,9 % |
| Verstopfung | 2,1 % | 1,4 % |
| STOFFWECHSEL UND ERNÄHRUNGSFÄHIG STÖRUNGEN |
||
| Abnormale Leberfunktionstests | 7,5 %1 |
1,4 % |
| Erhöhte ALT | 3,0 % | 1,6 % |
| Erhöhter CPK | 3,0 % | 1,4 % |
| Erhöhter AST | 3,4 %1 |
0,5 % |
| ATEMWEGE |
||
| Atemwegserkrankung | 6,2 % | 5,5 % |
| Rhinitis | 2,3 % | 1,1 % |
Urtikaria wurde in kontrollierten Studien bei 1,1 % vs. 0 % und Hautausschlag bei 1,4 % vs. 0,8 % der Fenofibrat- bzw. Placebo-Patienten beobachtet.
Anstieg der Leberenzyme
In einer gepoolten Analyse von 10 placebokontrollierten Studien kam es bei 5,3 % der Patienten, die Fenofibrat in Dosen entsprechend 107 mg bis 160 mg Fenofibrat täglich einnahmen, zu einem Anstieg der ALT auf das > Dreifache der Obergrenze des Normalwerts, im Vergleich zu 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten . In einer 8-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen ≥ dem Dreifachen der Obergrenze des Normalwerts 13 % bei Patienten, die Dosierungen entsprechend 107 mg bis 160 mg Fenofibrat täglich erhielten, und lag bei 0 % bei denjenigen, die Dosierungen entsprechend 54 mg erhielten oder weniger Fenofibrat täglich oder Placebo.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Fenofibrat nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: Myalgie, Rhabdomyolyse, Pankreatitis, akutes Nierenversagen, Muskelkrämpfe, Hepatitis, Zirrhose, erhöht Gesamtbilirubin, Anämie, Arthralgie, Abnahme des Hämoglobins, Abnahme des Hämatokrits, Abnahme der weißen Blutkörperchen, Asthenie, stark erniedrigter HDL-Cholesterinspiegel und interstitielle Lungenerkrankung. Lichtempfindlichkeitsreaktionen traten Tage bis Monate nach Beginn auf; In einigen dieser Fälle berichteten die Patienten über eine vorherige Lichtempfindlichkeitsreaktion auf Ketoprofen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Cumarin-Antikoagulanzien
Bei einer Verlängerung des PT/INR wurde eine Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung vom Cumarin-Typ beobachtet.
Vorsicht ist geboten, wenn Cumarin-Antikoagulanzien zusammen mit Fenofibrat verabreicht werden. Die Dosierung der Antikoagulanzien sollte reduziert werden, um den PT/INR auf dem gewünschten Niveau zu halten und Blutungskomplikationen vorzubeugen. Häufige PT/INR-Bestimmungen sind ratsam, bis eindeutig festgestellt wurde, dass sich der PT/INR stabilisiert hat [see WARNINGS AND PRECAUTIONS (5.6)].
7.2 Immunsuppressiva
Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus können eine Nephrotoxizität hervorrufen, die zu einer Abnahme der Kreatinin-Clearance und einem Anstieg des Serumkreatinins führt. Da die renale Ausscheidung der primäre Eliminationsweg für Fibrat-Arzneimittel, einschließlich Fenofibrat, ist, besteht das Risiko, dass eine Wechselwirkung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führt. Die Vorteile und Risiken der Anwendung von Fenofibrat-Tabletten zusammen mit Immunsuppressiva und anderen potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen sollten sorgfältig abgewogen und die niedrigste wirksame Dosis angewendet sowie die Nierenfunktion überwacht werden.
7.3 Gallensäurebindende Harze
Da gallensäurebindende Harze andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel binden können, sollten Patienten Fenofibrat mindestens 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach einem gallensäurebindenden Harz einnehmen, um eine Behinderung seiner Absorption zu vermeiden.
7.4 Colchicin
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Fenofibrat zusammen mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die begrenzten verfügbaren Daten zur Anwendung von Fenofibrat bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Folgen für Mutter oder Fötus festzustellen. In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bei oraler Gabe von Fenofibrat an Ratten und Kaninchen während der Organogenese keine Hinweise auf eine embryofetale Toxizität beobachtet, wenn die Dosierung kleiner oder gleich der empfohlenen klinischen Höchstdosis von 160 mg täglich war, basierend auf der Körperoberfläche (mg/ M2). Bei höheren Dosen traten bei Vorliegen einer maternalen Toxizität unerwünschte Folgen für die Fortpflanzung auf (siehe Daten). Fenofibrat sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Daten
Tierdaten
Bei trächtigen Ratten, denen vom 6. bis 15. Trächtigkeitstag während der Organogenese orale Nahrungsdosen von 14, 127 und 361 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden bei 14 mg/kg/Tag (weniger als die klinische Exposition) keine nachteiligen Entwicklungsstörungen beobachtet in der maximal empfohlenen menschlichen Dosis [MRHD] von 300 mg Fenofibrat täglich, entsprechend 160 mg Fenofibrat-Tabletten täglich, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche). Bei maternal toxischen Dosen (361 mg/kg/Tag, entsprechend dem 12-fachen der klinischen Exposition bei der MRHD) wurden vermehrt fetale Skelettfehlbildungen beobachtet, die die Gewichtszunahme des maternalen Körpergewichts deutlich unterdrückten.
Bei trächtigen Kaninchen, denen vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag während der Organogenese 15, 150 und 300 mg/kg/Tag per Schlundsonde verabreicht wurden und die zur Entbindung zugelassen wurden, wurden bei 15 mg/kg/Tag keine nachteiligen Entwicklungsstörungen beobachtet (a Dosis, die der klinischen Exposition bei der MRHD nahe kommt, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche). Abgebrochene Würfe wurden bei maternal toxischen Dosen (≥ 150 mg/kg/Tag, entsprechend ≥ dem 10-fachen der klinischen Exposition bei der MRHD) beobachtet, die die Gewichtszunahme des maternalen Körpergewichts unterdrückten.
Bei trächtigen Ratten, denen vom 15. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag (Entwöhnung) orale Nahrungsdosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden bei 15 mg/kg/Tag (weniger als die klinische Exposition) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet bei der MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche), trotz maternaler Toxizität (verringerte Gewichtszunahme). Ein Verlust nach der Implantation wurde bei ≥ 75 mg/kg/Tag (≥ 2-fache der klinischen Exposition bei der MRHD) in Gegenwart maternaler Toxizität (verringerte Gewichtszunahme) beobachtet. Bei 300 mg/kg/Tag (das Zehnfache der klinischen Exposition bei der MRHD) wurde eine verringerte Überlebensrate der Jungtiere festgestellt, was mit einer verringerten Körpergewichtszunahme der Mutter bzw. Vernachlässigung der Mutter verbunden war.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Fenofibrat in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Fenofibrat kommt in der Milch von Ratten vor und ist daher wahrscheinlich auch in der Muttermilch vorhanden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen, wie z. B. einer Störung des Fettstoffwechsels des Säuglings, sollten Frauen während der Behandlung mit Fenofibrat und 5 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen [see CONTRAINDICATIONS (4)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Es ist bekannt, dass Fenofibrinsäure größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Die Exposition gegenüber Fenofibrinsäure wird nicht vom Alter beeinflusst. Da bei älteren Patienten häufiger eine Nierenfunktionsstörung auftritt, sollte die Dosisauswahl für ältere Patienten auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.5) and CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)]. Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion sollten keine Dosisanpassungen erforderlich sein. Erwägen Sie die Überwachung der Nierenfunktion bei älteren Patienten, die Fenofibrat einnehmen.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung von Fenofibrat sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden [see CONTRAINDICATIONS (4)]. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.4) and CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)]. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.
8.7 Leberfunktionsstörung
Die Anwendung von Fenofibrat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht [see CONTRAINDICATIONS (4) and CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)].
10. Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Fenofibrat. Im Falle einer Überdosierung ist eine allgemeine unterstützende Betreuung des Patienten angezeigt, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Zustands. Falls angezeigt, sollte die Beseitigung des nicht resorbierten Arzneimittels durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden; Zur Erhaltung der Atemwege sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Da Fenofibrinsäure stark an Plasmaproteine gebunden ist, sollte eine Hämodialyse nicht in Betracht gezogen werden.
11. Beschreibung der Fenofibrat-Tabletten
Fenofibrat ist ein Lipidregulierungsmittel, das als Tabletten zur oralen Verabreichung erhältlich ist. Jede Tablette enthält 54 mg oder 160 mg Fenofibrat. Der chemische Name für Fenofibrat ist 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-Methylpropansäure, 1-Methylethylester mit der folgenden Strukturformel:
Die empirische Formel lautet C20H21ClO4 und das Molekulargewicht beträgt 360,8; Fenofibrat ist in Methylenchlorid sehr gut löslich, in Alkohol schwer löslich und in Wasser praktisch unlöslich. Der Schmelzpunkt liegt bei 79 bis 82°C. Fenofibrat ist ein weißes oder fast weißes, kristallines Pulver, nicht hygroskopisch, das unter normalen Bedingungen stabil ist.
Jede Fenofibrat-Tablette USP enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid, Crospovidon, Hypromellose 2910, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Simethicon-Emulsion (30 %), Natriumlaurylsulfat, Natriumstärkeglykolat und Natriumstearylfumarat.
Fenofibrat-Tablette USP entspricht dem USP-Auflösungstest 3.
12. Fenofibrat-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der aktive Teil von Fenofibrat ist Fenofibrinsäure. Die pharmakologischen Wirkungen von Fenofibrinsäure bei Tieren und Menschen wurden durch orale Verabreichung von Fenofibrat ausführlich untersucht.
Die in der klinischen Praxis beobachteten lipidmodifizierenden Wirkungen von Fenofibrinsäure wurden erklärt in vivo in transgenen Mäusen und in vitro in menschlichen Hepatozytenkulturen durch die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α (PPARα). Durch diesen Mechanismus steigert Fenofibrat die Lipolyse und Eliminierung triglyceridreicher Partikel aus dem Plasma, indem es die Lipoproteinlipase aktiviert und die Produktion von Apoprotein C-III (einem Inhibitor der Lipoproteinlipaseaktivität) reduziert.
Die daraus resultierende Abnahme der TG führt zu einer Veränderung der Größe und Zusammensetzung von LDL von kleinen, dichten Partikeln (die aufgrund ihrer Oxidationsanfälligkeit als atherogen gelten) zu großen schwimmfähigen Partikeln. Diese größeren Partikel haben eine größere Affinität zu Cholesterinrezeptoren und werden schnell abgebaut. Die Aktivierung von PPARα induziert auch eine Steigerung der Synthese der Apolipoproteine AI, A-II und HDL-Cholesterin.
Fenofibrat senkt auch den Serumharnsäurespiegel bei hyperurikämischen und normalen Personen, indem es die Harnsäureausscheidung im Urin erhöht.
12.2 Pharmakodynamik
Verschiedene klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin, LDL-C und Apo B, einem LDL-Membrankomplex, mit Arteriosklerose beim Menschen verbunden sind. Ebenso sind verminderte HDL-C-Spiegel und sein Transportkomplex Apolipoprotein A (Apo AI und Apo AII) mit der Entwicklung von Arteriosklerose verbunden. Epidemiologische Untersuchungen haben ergeben, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gesamt-C-, LDL-C- und TG-Spiegel und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren. Der unabhängige Effekt einer Erhöhung des HDL-C oder einer Senkung der Triglyceride (TG) auf das Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität wurde nicht ermittelt.
Fenofibrinsäure, der aktive Metabolit von Fenofibrat, führt bei behandelten Patienten zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, des Apolipoproteins B, der Gesamttriglyceride und des triglyceridreichen Lipoproteins (VLDL). Darüber hinaus führt die Behandlung mit Fenofibrat zu einem Anstieg des High Density Lipoprotein (HDL) und der Apolipoproteine ApoAI und ApoAII.
12.3 Pharmakokinetik
Fenofibrat ist ein Prodrug der aktiven chemischen Einheit Fenofibrinsäure. Fenofibrat wird im Körper durch Esterhydrolyse in Fenofibrinsäure umgewandelt, den aktiven Bestandteil, der im Kreislauf messbar ist.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenofibrat kann nicht bestimmt werden, da die Verbindung in wässrigen Medien, die zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist. Fenofibrat wird jedoch gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Nach oraler Verabreichung an gesunde Probanden erschienen etwa 60 % einer Einzeldosis radioaktiv markierten Fenofibrats im Urin, hauptsächlich als Fenofibrinsäure und ihr Glucuronat-Konjugat, und 25 % wurden mit den Fäzes ausgeschieden. Maximale Plasmaspiegel von Fenofibrinsäure werden innerhalb von 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung erreicht.
Die Aufnahme von Fenofibrat wird bei Einnahme mit Nahrung erhöht. Bei Fenofibrat-Tabletten ist das Ausmaß der Resorption unter Nahrungsaufnahme im Vergleich zum Fasten um etwa 35 % erhöht.
Verteilung
Bei mehrfacher Gabe von Fenofibrat wird der Fenofibrinsäure-Steady-State innerhalb von 5 Tagen erreicht. Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure sind im Steady State etwa doppelt so hoch wie nach einer Einzeldosis. Die Serumproteinbindung betrug bei normalen und hyperlipidämischen Probanden etwa 99 %.
Stoffwechsel
Nach oraler Verabreichung wird Fenofibrat durch Esterasen schnell zum aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure hydrolysiert; Im Plasma wird kein unverändertes Fenofibrat nachgewiesen.
Fenofibrinsäure wird hauptsächlich mit Glucuronsäure konjugiert und dann im Urin ausgeschieden. Eine kleine Menge Fenofibrinsäure wird an der Carbonyleinheit zu einem Benzhydrol-Metaboliten reduziert, der wiederum mit Glucuronsäure konjugiert und im Urin ausgeschieden wird.
In vivo Metabolismusdaten deuten darauf hin, dass weder Fenofibrat noch Fenofibrinsäure in nennenswertem Umfang einem oxidativen Metabolismus (z. B. Cytochrom P450) unterliegen.
Beseitigung
Nach der Resorption wird Fenofibrat hauptsächlich in Form von Metaboliten, vor allem Fenofibrinsäure und Fenofibrinsäureglucuronid, im Urin ausgeschieden. Nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Fenofibrat wurden etwa 60 % der Dosis im Urin ausgeschieden und 25 % wurden mit den Fäzes ausgeschieden.
Fenofibrinsäure wird mit einer Halbwertszeit von 20 Stunden ausgeschieden, was eine einmal tägliche Dosierung ermöglicht.
Besondere Populationen
Geriatrie: Bei älteren Probanden im Alter von 77 bis 87 Jahren betrug die orale Clearance von Fenofibrinsäure nach einer oralen Einzeldosis Fenofibrat 1,2 l/h, im Vergleich zu 1,1 l/h bei jungen Erwachsenen. Dies weist darauf hin, dass ein ähnliches Dosierungsschema bei älteren Menschen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden kann, ohne dass es zu einer erhöhten Anreicherung des Arzneimittels oder seiner Metaboliten kommt [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.5) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.5)].
Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von Fenofibrat wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Geschlecht: Für Fenofibrat wurde kein pharmakokinetischer Unterschied zwischen Männern und Frauen beobachtet.
Wettrennen: Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Fenofibrat wurde nicht untersucht, Fenofibrat wird jedoch nicht durch Enzyme metabolisiert, von denen bekannt ist, dass sie interethnische Unterschiede aufweisen.
Nierenfunktionsstörung: Die Pharmakokinetik von Fenofibrinsäure wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate). [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) zeigte einen 2,7-fachen Anstieg der Fenofibrinsäure-Exposition und eine erhöhte Anreicherung von Fenofibrinsäure bei chronischer Dosierung im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m).2) hatten eine ähnliche Exposition, jedoch eine längere Halbwertszeit von Fenofibrinsäure im Vergleich zu gesunden Probanden. Basierend auf diesen Erkenntnissen sollte die Anwendung von Fenofibrat bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.4)].
Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln
In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Fenofibrat und Fenofibrinsäure keine Inhibitoren der Cytochrom (CYP) P450-Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 sind.
Sie sind schwache Inhibitoren von CYP2C8, CYP2C19 und CYP2A6 und in therapeutischen Konzentrationen leichte bis mäßige Inhibitoren von CYP2C9.
Tabelle 2 beschreibt die Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die systemische Exposition gegenüber Fenofibrinsäure. Tabelle 3 beschreibt die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Fenofibrat oder Fenofibrinsäure auf andere Arzneimittel.
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1Fenofibrat-Tablette zum Einnehmen |
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2Fenofibrat, mikronisierte Kapsel zum Einnehmen |
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* Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure nach Verabreichung von 54-mg- und 160-mg-Tabletten entsprechen unter Nahrungsbedingungen den 67- bzw. 200-mg-Kapseln. Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure nach Verabreichung einer 145-mg-Tablette entsprechen unter Nahrungsbedingungen denen einer 200-mg-Kapsel. |
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| Co–Verwaltet Arzneimittel |
Dosierung Regime von Co–Verwaltet Arzneimittel |
Dosierung Regime von Fenofibrat* |
Änderungen In Fenofibric Säure Belichtung |
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| AUC | CMAX |
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| Lipid–Senkung Agenten |
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| Atorvastatin | 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | ↓2 % | ↓4 % |
| Pravastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 3 x 67 mg2 als Einzeldosis | ↓1 % | ↓2 % |
| Fluvastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 160 mg1 als Einzeldosis | ↓2 % | ↓10 % |
| Anti–Diabetiker Agenten |
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| Glimepirid | 1 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 10 Tage | ↑1% | ↓1 % |
| Metformin | 850 mg dreimal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 54 mg1 dreimal täglich für 10 Tage | ↓9 % | ↓6 % |
| Rosiglitazon | 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | ↑10% | ↑3% |
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1Fenofibrat-Tablette zum Einnehmen |
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2Fenofibrat, mikronisierte Kapsel zum Einnehmen |
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* Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure nach Verabreichung von 54-mg- und 160-mg-Tabletten entsprechen unter Nahrungsbedingungen den 67- bzw. 200-mg-Kapseln. Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure nach Verabreichung einer 145-mg-Tablette entsprechen unter Nahrungsbedingungen denen einer 200-mg-Kapsel. |
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| Dosierung Regime von Fenofibrat* |
Dosierung Regime von Co– Verwaltet Arzneimittel |
Ändern In Co–Verwaltet Arzneimittel Belichtung |
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| Analyt | AUC | CMAX |
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| Lipid–Senkung Agenten |
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| Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin, 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin | ↓17 % | 0% |
| Fenofibrat 3 x 67 mg2 als Einzeldosis | Pravastatin, 40 mg als Einzeldosis | Pravastatin | ↑13% | ↑13% |
| 3α-Hydroxyl-Iso-Pravastatin | ↑26% | ↑29% | ||
| Fenofibrat 160 mg1 als Einzeldosis | Fluvastatin, 40 mg als Einzeldosis | (+)-3R, 5S-Fluvastatin | ↑15% | ↑16% |
| Anti–Diabetiker Agenten |
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| Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Glimepirid, 1 mg als Einzeldosis | Glimepirid | ↑35% | ↑18% |
| Fenofibrat 54 mg1 dreimal täglich für 10 Tage | Metformin, 850 mg dreimal täglich für 10 Tage | Metformin | ↑3% | ↑6% |
| Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | Rosiglitazon, 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Rosiglitazon | ↑6% | ↓1 % |
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese und Mutagenese sowie Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
An Ratten wurden mit Fenofibrat zwei ernährungsbedingte Karzinogenitätsstudien durchgeführt. In der ersten 24-monatigen Studie wurde Wistar-Ratten Fenofibrat in einer Dosierung von 10, 45 und 200 mg/kg/Tag verabreicht, was ungefähr dem 0,3-, 1- und 6-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 300 mg Fenofibrat täglich entspricht 160 mg Fenofibrat-Tabletten täglich, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (das Sechsfache der MRHD) war die Inzidenz von Leberkarzinomen bei beiden Geschlechtern signifikant erhöht. Bei Männern wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von Pankreaskarzinomen beim 1- und 6-fachen der MRHD beobachtet; Bei Männern wurde ein Anstieg von Pankreasadenomen und gutartigen testikulären interstitiellen Zelltumoren mit dem 6-fachen der MRHD beobachtet. In einer zweiten 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten an einem anderen Rattenstamm (Sprague-Dawley) führten Dosen von 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3- und 2-fache MRHD) zu einem signifikanten Anstieg der Inzidenz von Pankreas-Azinus-Adenomen bei Bei beiden Geschlechtern kommt es zu einem Anstieg der testikulären interstitiellen Zelltumoren bei Männern mit dem 2-fachen der MRHD.
An Ratten wurde eine 117-wöchige Karzinogenitätsstudie durchgeführt, in der drei Arzneimittel verglichen wurden: Fenofibrat 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3- und 2-fache MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche), Clofibrat (400 mg/kg/Tag; 2-fach). die menschliche Dosis) und Gemfibrozil (250 mg/kg/Tag; das Zweifache der menschlichen Dosis, basierend auf mg/m).2 Oberfläche). Fenofibrat erhöhte bei beiden Geschlechtern die Zahl der Pankreas-Azinus-Adenome. Clofibrat vermehrte hepatozelluläre Karzinome und Pankreas-Azinus-Adenome bei Männern sowie hepatische neoplastische Knötchen bei Frauen. Gemfibrozil verstärkte neoplastische Knötchen in der Leber bei Männern und Frauen, während alle drei Arzneimittel bei Männern interstitielle Zelltumoren im Hoden verstärkten.
In einer 21-monatigen Studie an CF-1-Mäusen führten 10, 45 und 200 mg/kg/Tag Fenofibrat (ungefähr das 0,2-, 1- und 3-fache der MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche) zu einem signifikanten Anstieg der Leberkarzinome bei beiden Geschlechter beim 3-fachen der MRHD. In einer zweiten 18-monatigen Studie mit 10, 60 und 200 mg/kg/Tag erhöhte Fenofibrat die Leberkarzinome bei männlichen Mäusen und Leberadenomen bei weiblichen Mäusen bei einer dreifachen MRHD signifikant.
Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben eine peroxisomale Proliferation nach der Verabreichung von Fenofibrat an Ratten gezeigt. Eine adäquate Studie zum Testen der Peroxisomenproliferation beim Menschen wurde nicht durchgeführt, jedoch wurden bei Menschen nach der Behandlung mit anderen Mitgliedern der Fibratklasse Veränderungen in der Peroxisomenmorphologie und -anzahl beobachtet, als Leberbiopsien vor und nach der Behandlung bei derselben Person verglichen wurden.
In den folgenden Tests wurde gezeigt, dass Fenofibrat kein mutagenes Potenzial aufweist: Ames, Mauslymphom, Chromosomenaberration und außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Rattenhepatozyten.
In Fruchtbarkeitsstudien erhielten Ratten orale Dosen von Fenofibrat über die Nahrung, Männchen 61 Tage vor der Paarung und Weibchen 15 Tage vor der Paarung bis zum Absetzen, was bei Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (dem Zehnfachen der höheren Dosis) zu keiner nachteiligen Auswirkung auf die Fruchtbarkeit führte MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche).
14. Klinische Studien
14.1 Primäre Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nichtfamiliäre) und gemischte Dyslipidämie
Die Wirkungen von Fenofibrat in einer Dosis, die 160 mg Fenofibrat pro Tag entspricht, wurden anhand von vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien bewertet, an denen Patienten mit den folgenden mittleren Ausgangslipidwerten teilnahmen: Gesamt-C 306,9 mg/dl; LDL-C 213,8 mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; und Triglyceride 191,0 mg/dL. Die Fenofibrat-Therapie senkte LDL-C, Gesamt-C und das LDL-C/HDL-C-Verhältnis. Die Fenofibrat-Therapie senkte auch die Triglyceride und erhöhte HDL-C (siehe Tabelle 4).
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1p = < 0,05 vs. Placebo |
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* Die Dauer der Studienbehandlung betrug 3 bis 6 Monate. |
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| Behandlung Gruppe |
Gesamt–C |
LDL–C |
HDL–C |
TG |
| Gebündelt Kohorte |
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| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (n=646) | 306,9 mg/dl | 213,8 mg/dl | 52,3 mg/dl | 191,0 mg/dl |
| Alle FEN (n=361) | -18,7 %1 |
-20,6 %1 |
+11,0 %1 |
-28,9 %1 |
| Placebo (n=285) | -0,4 % | -2,2 % | +0,7 % | +7,7 % |
| Grundlinie LDL–C > 160 mg/dL Und TG < 150 mg/dL |
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| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (n=334) | 307,7 mg/dl | 227,7 mg/dl | 58,1 mg/dl | 101,7 mg/dl |
| Alle FEN (n=193) | -22,4 %1 |
-31,4 %1 |
+9,8 %1 |
-23,5 %1 |
| Placebo (n=141) | +0,2 % | -2,2 % | +2,6 % | +11,7 % |
| Grundlinie LDL–C >160 mg/dL Und TG ≥ 150 mg/dL |
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| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (n=242) | 312,8 mg/dl | 219,8 mg/dl | 46,7 mg/dl | 231,9 mg/dl |
| Alle FEN (n=126) | -16,8 %1 |
-20,1 %1 |
+14,6 %1 |
-35,9 %1 |
| Placebo (n=116) | -3,0 % | -6,6 % | +2,3 % | +0,9 % |
Bei einer Untergruppe der Probanden wurden Messungen von Apo B durchgeführt. Die Behandlung mit Fenofibrat reduzierte Apo B im Vergleich zu Placebo signifikant vom Ausgangswert bis zum Endpunkt (-25,1 % vs. 2,4 %, p < 0,0001, n = 213 bzw. 143).
14.2 Schwere Hypertriglyceridämie
Die Auswirkungen von Fenofibrat auf die Serumtriglyceride wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 147 hypertriglyceridämischen Patienten untersucht. Die Patienten wurden acht Wochen lang nach Protokollen behandelt, die sich nur dadurch unterschieden, dass in einem Protokoll Patienten mit TG-Ausgangswerten von 500 bis 1500 mg/dl und in dem anderen TG-Werte von 350 bis 500 mg/dl erfasst wurden. Bei Patienten mit Hypertriglyceridämie und normaler Cholesterinämie mit oder ohne Hyperchylomikronämie verringerte die Behandlung mit Fenofibrat in Dosierungen, die 160 mg Fenofibrat pro Tag entsprechen, vor allem die Triglyceride von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL) und das VLDL-Cholesterin. Die Behandlung von Patienten mit erhöhten Triglyceriden führt häufig zu einem Anstieg des LDL-C (siehe Tabelle 5).
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*=p < 0,05 vs. Placebo |
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| S Studie 1 |
Placebo |
Fenofibrat |
||||||
| Ba S Eline TG Level 350 |
N |
Ba S eline |
En D P Ö int |
% Ändern |
N |
Ba S eline |
En D P Ö int |
% Ändern |
| auf 499 mg/dL |
( M ean) |
( M ean) |
( M ean) |
( M ean) |
( M ean) |
( M ean) |
||
| Triglyceride | 28 | 449 | 450 | -0,5 | 27 | 432 | 223 | -46,2* |
| VLDL-Triglyceride | 19 | 367 | 350 | 2.7 | 19 | 350 | 178 | -44,1* |
| Gesamtcholesterin | 28 | 255 | 261 | 2.8 | 27 | 252 | 227 | -9.1* |
| HDL-Cholesterin | 28 | 35 | 36 | 4 | 27 | 34 | 40 | 19.6* |
| LDL-Cholesterin | 28 | 120 | 129 | 12 | 27 | 128 | 137 | 14.5 |
| VLDL-Cholesterin | 27 | 99 | 99 | 5.8 | 27 | 92 | 46 | -44,7* |
| S Studie 2 |
P l Acebo |
Fenofibrat |
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| Ba S Eline TG Level 500 |
N |
Ba S eline |
En D P Ö int |
% Ändern |
N |
Ba S eline |
En D P Ö int |
% Ändern |
| bis 1500 mg/dL |
( M ean) |
( M ean) |
( M ean) |
(M ean) |
( M ean) |
( M ean) |
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| Triglyceride | 44 | 710 | 750 | 7.2 | 48 | 726 | 308 | -54,5* |
| VLDL-Triglyceride | 29 | 537 | 571 | 18.7 | 33 | 543 | 205 | -50,6* |
| Gesamtcholesterin | 44 | 272 | 271 | 0,4 | 48 | 261 | 223 | -13.8* |
| HDL-Cholesterin | 44 | 27 | 28 | 5,0 | 48 | 30 | 36 | 22.9* |
| LDL-Cholesterin | 42 | 100 | 90 | -4.2 | 45 | 103 | 131 | 45,0* |
| VLDL-Cholesterin | 42 | 137 | 142 | 11.0 | 45 | 126 | 54 | -49,4* |
Die Wirkung von Fenofibrat auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.
16. Wie werden Fenofibrat-Tabletten geliefert?
Fenofibrat-Tabletten USP sind in zwei Stärken erhältlich:
Fenofibrat-Tabletten USP, 54 mg, sind weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „LU“ auf der einen Seite und „J41“ auf der anderen Seite. Sie sind wie folgt erhältlich:
Flaschen mit 90 Stück NDC 68180-231-09
Flaschen mit 500 Stück NDC 68180-231-02
Flaschen zu 1000 Stück NDC 68180-231-03
Fenofibrat-Tabletten USP, 160 mg, sind weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten mit der Prägung „LU“ auf einer Seite und „J42“ auf der anderen Seite. Sie sind wie folgt erhältlich:
Flaschen mit 90 Stück NDC 68180-232-09
Flaschen mit 500 Stück NDC 68180-232-02
Flaschen zu 1000 Stück NDC 68180-232-03
Lagerung
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Vor Feuchtigkeit schützen. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
17. Informationen zur Patientenberatung
Den Patienten sollte Folgendes mitgeteilt werden:
- über die potenziellen Vorteile und Risiken von Fenofibrat-Tabletten.
- Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat oder Fenofibrinsäure ist die Einnahme von Fenofibrat-Tabletten nicht zulässig.
- von Medikamenten, die nicht in Kombination mit Fenofibrat-Tabletten eingenommen werden sollten.
- dass bei der Einnahme von Cumarin-Antikoagulanzien die gerinnungshemmende Wirkung von Fenofibrat-Tabletten verstärkt werden kann und eine verstärkte Überwachung erforderlich sein kann.
- während der Einnahme von Fenofibrat-Tabletten weiterhin eine geeignete lipidmodifizierende Diät einzuhalten.
- Nehmen Sie die Fenofibrat-Tablette einmal täglich in der vorgeschriebenen Dosis zu einer Mahlzeit ein und schlucken Sie jede Tablette im Ganzen.
- zur routinemäßigen Überwachung in die Arztpraxis zurückkehren müssen.
- Ihren Arzt über alle Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Kräuterpräparate zu informieren, die sie einnehmen, sowie über jede Änderung ihres Gesundheitszustands. Den Patienten sollte außerdem geraten werden, ihren Arzt, der ihnen ein neues Medikament verordnet, darüber zu informieren, dass sie Fenofibrat-Tabletten einnehmen.
- Ihren Arzt über Symptome einer Leberschädigung zu informieren (z. B. Gelbsucht, abnormale Schmerzen, Übelkeit, Unwohlsein, dunkler Urin, abnormaler Stuhlgang, Juckreiz); jegliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche; Beginn von Bauchschmerzen; oder andere neue Symptome.
- Während der Behandlung mit Fenofibrat und 5 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Hergestellt für:
Lupin Pharmaceuticals, Inc.
Baltimore, Maryland 21202
Vereinigte Staaten.
HERGESTELLT IN INDIEN.
Überarbeitet: März 2022 ID: 267577
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
Fenofibrat-Tabletten USP
Nur Rx
54 mg
NDC 68180-362-09
Flasche mit 90 Tabletten
Fenofibrat-Tabletten USP
Nur Rx
54 mg
NDC 68180-231-09
Flasche mit 90 Tabletten
Fenofibrat-Tabletten USP
Nur Rx
54 mg
NDC 68180-362-13
Karton mit 10 Blisterpackungen
Fenofibrat-Tabletten USP
Nur Rx
160 mg
NDC 68180-363-09
Flasche mit 90 Tabletten
Fenofibrat-Tabletten USP
Nur Rx
160 mg
NDC 68180-232-09
Flasche mit 90 Tabletten
Fenofibrat-Tabletten USP
Nur Rx
160 mg
NDC 68180-363-13
Karton mit 10 Blisterpackungen
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| Etikettierer – Lupin Pharmaceuticals, Inc. (089153071) |
| Registrant – LUPINE LIMITED (675923163) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| LUPINE LIMITED | 650759348 | HERSTELLER(68180-362, 68180-363, 68180-231, 68180-232), PACK(68180-362, 68180-363, 68180-231, 68180-232) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| LUPINE LIMITED | 863645527 | HERSTELLER(68180-362, 68180-363, 68180-231, 68180-232), PACK(68180-362, 68180-363, 68180-231, 68180-232) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| LUPINE LIMITED | 677600414 | HERSTELLER(68180-362, 68180-363, 68180-231, 68180-232), PACK(68180-362, 68180-363, 68180-231, 68180-232) | |