Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von FENOFIBRIC ACID-KAPSELN MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für FENOFIBRIC ACID-KAPSELN MIT VERZÖGERTER FREISETZUNG an.
FENOFIBRIC ACID-Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zum Einnehmen
Erste US-Zulassung: 2008
Aktuelle große Änderungen
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Hepatotoxizität (5.2) 03/2021
Indikationen und Verwendung für Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung sind ein Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-Alpha-Agonist, der als Zusatztherapie zu einer Diät angezeigt ist, um:
• TG bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie reduzieren (1.1).
• Reduzieren Sie erhöhtes LDL-C, Gesamt-C, TG und Apo B und erhöhen Sie HDL-C bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie (1.2).
Anwendungsbeschränkungen: Fenofibrat in einer Dosis entsprechend 135 mg Fenofibrinsäure verringerte die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nicht (5.1).
Dosierung und Verabreichung von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung
• Hypertriglyceridämie: 45 bis 135 mg einmal täglich (2,2).
• Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie: 135 mg einmal täglich (2,3).
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: 45 mg einmal täglich (2,4).
• Maximale Dosis: 135 mg einmal täglich (2.1).
• Kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden (2.1).
Darreichungsformen und Stärken
Orale Kapseln mit verzögerter Freisetzung: 45 mg und 135 mg (3).
Kontraindikationen
• Schwere Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten (4, 12.3).
• Aktive Lebererkrankung (4, 5.2).
• Gallenblasenerkrankung (4, 5,5).
• Stillende Mütter (4, 8,2).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Fenofibrinsäure oder Fenofibrat (4, 5,9).
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Hepatotoxizität: Im Zusammenhang mit Fenofibrinsäure wurde über schwere arzneimittelbedingte Leberschäden, einschließlich Lebertransplantation und Tod, berichtet. Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschließlich Serum-ALT, AST und Gesamtbilirubin, zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapiedauer. Unterbrechen Sie die Einnahme, wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten oder wenn erhöhte Enzymwerte bestehen bleiben (5.2).
• Myopathie und Rhabdomyolyse: Wurden bei Patienten berichtet, die Fenofibrat einnahmen. Bei älteren Patienten und Patienten mit Diabetes, Nierenversagen, Hypothyreose oder gleichzeitiger Gabe von Statinen sind die Risiken erhöht (5.3).
• Serumkreatinin: Fenofibrinsäure kann den Serumkreatininspiegel reversibel erhöhen (5.4). Überwachen Sie die Nierenfunktion regelmäßig bei Patienten mit Niereninsuffizienz (8.6).
• Cholelithiasis: Fenofibrinsäure erhöht die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle, was das Risiko einer Cholelithiasis erhöht. Bei Verdacht sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt (5.5).
• Cumarin-Antikoagulanzien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit oralen Cumarin-Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten. Passen Sie die Dosierung des Cumarin-Antikoagulans an, um die Prothrombinzeit/INR auf dem gewünschten Niveau zu halten und Blutungskomplikationen vorzubeugen (5.6).
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Nach der Markteinführung wurde über akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Angioödem, sowie verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich schwerer kutaner unerwünschter Arzneimittelwirkungen, berichtet. Einige Fälle waren lebensbedrohlich und erforderten eine Notfallbehandlung. Bei Auftreten von Reaktionen ist Fenofibrat abzusetzen und der Patient angemessen zu behandeln (5.9).
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die während klinischer Studien mit Fenofibrat berichtet wurden (≥ 2 % und mindestens 1 % mehr als bei Placebo), waren abnormale Leberwerte, erhöhte AST-Werte, erhöhte ALT-Werte, erhöhte CPK-Werte und Rhinitis (6,1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Macleods Pharma USA, Inc. unter 1-888-943-3210 oder 1-855-926-3384 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Cumarin-Antikoagulanzien: (7.1).
• Gallensäurebindende Harze: (7.2).
• Immunsuppressiva: (7.3).
Verwendung in bestimmten Populationen
• Geriatrische Anwendung: Die Auswahl der Dosis sollte auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen (8.5).
• Nierenfunktionsstörung: Vermeiden Sie die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung erforderlich (8.6).
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 2/2024
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung
1.1 Behandlung schwerer Hypertriglyceridämie
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung sind als Zusatztherapie zu einer Diät zur Reduzierung der Triglyceride (TG) bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie indiziert. Durch die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Diabetikern, die eine Nüchtern-Chylomikronämie aufweisen, ist in der Regel kein pharmakologischer Eingriff erforderlich. Deutlich erhöhte Serumtriglyceridspiegel (z. B. > 2.000 mg/dl) können das Risiko einer Pankreatitis erhöhen. Die Wirkung der Therapie mit Fenofibrinsäure-Retardkapseln auf die Reduzierung dieses Risikos wurde nicht ausreichend untersucht.
1.2 Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung sind als Zusatztherapie zu einer Diät indiziert, um erhöhte Werte von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), Gesamtcholesterin (Total-C), Triglyceriden (TG) und Apolipoprotein B (Apo B) zu senken Erhöhung des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C) bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie.
1.3 Nutzungsbeschränkungen
In zwei großen, randomisierten kontrollierten Studien mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus verringerte Fenofibrat in einer Dosis, die 135 mg Fenofibrinsäure entsprach, die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen nicht [see Warnings and Precautions (5.1)].
1.4 Allgemeine Überlegungen zur Behandlung
Vor Beginn der Therapie mit Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung sollten Laboruntersuchungen durchgeführt werden, um festzustellen, ob die Lipidwerte abnormal sind.
Es sollte jeder vernünftige Versuch unternommen werden, die Serumlipide mit nichtmedikamentösen Methoden zu kontrollieren, einschließlich geeigneter Ernährung, Bewegung, Gewichtsverlust bei adipösen Patienten und Kontrolle aller medizinischen Probleme wie Diabetes mellitus und Hypothyreose, die zu den Lipidanomalien beitragen können. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie eine Hypertriglyceridämie verschlimmern (Betablocker, Thiazide, Östrogene), sollten nach Möglichkeit abgesetzt oder umgestellt werden, und übermäßiger Alkoholkonsum sollte angegangen werden, bevor eine triglyceridsenkende medikamentöse Therapie in Betracht gezogen wird. Wird die Entscheidung für den Einsatz von lipidverändernden Medikamenten getroffen, sollte der Patient darüber aufgeklärt werden, dass dadurch die Bedeutung der Diäteinhaltung nicht gemindert wird.
Bei Patienten mit erhöhten Chylomikronen und Plasmatriglyceriden, aber normalen VLDL-Werten ist eine medikamentöse Therapie nicht indiziert.
2. Dosierung und Verabreichung von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung
2.1 Allgemeine Überlegungen
Patienten sollten vor der Behandlung mit Fenofibrinsäure eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten und diese Diät während der Behandlung fortsetzen. Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Patienten sollten angewiesen werden, Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung im Ganzen zu schlucken. Kapseln nicht öffnen, zerdrücken, auflösen oder kauen. Die Serumlipide sollten regelmäßig überwacht werden.
2.2 Schwere Hypertriglyceridämie
Die Anfangsdosis von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung beträgt 45 bis 135 mg einmal täglich. Die Dosierung sollte je nach Reaktion des Patienten individuell angepasst werden und bei Bedarf nach wiederholten Lipidbestimmungen in Abständen von 4 bis 8 Wochen angepasst werden. Die Höchstdosis beträgt 135 mg einmal täglich.
2.3 Primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie
Die Dosis der Fenofibrinsäure-Kapsel mit verzögerter Freisetzung beträgt 135 mg einmal täglich.
2.4 Beeinträchtigte Nierenfunktion
Die Behandlung mit Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit einer Dosis von 45 mg einmal täglich begonnen und erst nach Bewertung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion und die Lipidspiegel bei dieser Dosis erhöht werden. Die Anwendung von Fenofibrinsäure-Retardkapseln sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vermieden werden [see Use in Specific Populations (8.6) and Clinical Pharmacology (12.3)].
2.5 Geriatrische Patienten
Die Auswahl der Dosis für ältere Menschen sollte auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen [see Use in Specific Populations (8.5)].
3. Darreichungsformen und Stärken
• 45-mg-Kapseln mit rotbraunem Oberteil/gelbem Unterteil, Kapselgröße „3“, mit weißen bis cremefarbenen, bikonvexen Minitabletten mit verzögerter Freisetzung und dem Aufdruck „C 66“ auf dem Unterteil mit schwarzer Tinte.
• 135-mg-Kapseln mit blauem Oberteil und gelbem Unterteil, Kapselgröße „0“, mit weißen bis cremefarbenen, bikonvexen Minitabletten mit verzögerter Freisetzung und dem Aufdruck „C 67“ auf dem Unterteil mit schwarzer Tinte.
4. Kontraindikationen
Fenofibrinsäure ist kontraindiziert bei:
• Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialysepatienten [see Clinical Pharmacology (12.3)].
• Patienten mit aktiver Lebererkrankung, einschließlich Patienten mit primär biliärer Zirrhose und ungeklärten anhaltenden Leberfunktionsstörungen [see Warnings and Precautions (5.2)].
• Patienten mit vorbestehender Gallenblasenerkrankung [see Warnings and Precautions (5.5)].
• stillende Mutter [see Use in Specific Populations (8.2)].
• Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Fenofibrinsäure oder Fenofibrat [see Warnings and Precautions (5.9)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Mortalität und Morbidität bei koronarer Herzkrankheit
Die Wirkung von Fenofibrinsäure auf die Morbidität und Mortalität koronarer Herzerkrankungen sowie die nicht-kardiovaskuläre Mortalität wurde nicht nachgewiesen. Aufgrund der Ähnlichkeiten zwischen Fenofibrinsäure und Fenofibrat, Clofibrat und Gemfibrozil können die Ergebnisse der folgenden großen randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit diesen Fibrat-Arzneimitteln auch für Fenofibrinsäure gelten
Die Studie „Action to Control Cardiocular Risk in Diabetes Lipid“ (ACCORD Lipid) war eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 5518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die eine Hintergrundtherapie mit Statinen und Fenofibrat erhielten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 4,7 Jahre. Die Kombinationstherapie mit Fenofibrat plus Statin zeigte eine nicht signifikante relative Risikoreduktion von 8 % beim primären Endpunkt schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), einer Kombination aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Risikoverhältnis). [HR] 0,92, 95 %-KI 0,79–1,08 (p = 0,32) im Vergleich zur Statin-Monotherapie. In einer geschlechtsspezifischen Subgruppenanalyse betrug das Risikoverhältnis für MACE bei Männern, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie 0,82 (95 %-KI 0,69–0,99), und das Risikoverhältnis für MACE bei Frauen, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu einer Statin-Monotherapie betrug 1,38 (95 %-KI). 0,98–1,94) (Wechselwirkung p=0,01). Die klinische Bedeutung dieses Subgruppenbefundes ist unklar.
Die Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)-Studie war eine 5-jährige randomisierte, placebokontrollierte Studie mit 9795 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Fenofibrat behandelt wurden. Fenofibrat zeigte eine nicht signifikante relative Reduzierung des primären Ergebnisses koronarer Herzkrankheiten (Hazard Ratio) um 11 % [HR] 0,89, 95 %-KI 0,75–1,05, p = 0,16) und eine signifikante 11-prozentige Reduzierung des sekundären Endpunkts aller kardiovaskulären Erkrankungen (HR 0,89). [0.80-0.99], p = 0,04). Es gab nicht signifikante 11 % (HR 1,11). [0.95, 1.29]p = 0,18) und 19 % (HR 1,19). [0.90, 1.57]p = 0,22) Anstieg der Gesamtmortalität bzw. koronarer Herzkrankheitsmortalität unter Fenofibrat im Vergleich zu Placebo.
Im Rahmen des Coronary Drug Project, einer großen Studie mit Patienten nach einem Myokardinfarkt, die 5 Jahre lang mit Clofibrat behandelt wurden, wurde kein Unterschied in der Mortalität zwischen der Clofibrat-Gruppe und der Placebo-Gruppe beobachtet. Es gab jedoch einen Unterschied in der Rate von Cholelithiasis und Cholezystitis, die einen chirurgischen Eingriff erforderten, zwischen den beiden Gruppen (3,0 % vs. 1,8 %).
In einer von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführten Studie wurden 5000 Probanden ohne bekannte koronare Herzkrankheit 5 Jahre lang mit Placebo oder Clofibrat behandelt und ein weiteres Jahr lang beobachtet. Es gab eine statistisch signifikante, höhere altersbereinigte Gesamtmortalität in der Clofibrat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (5,70 % vs. 3,96 %, p = < 0,01). Die erhöhte Sterblichkeit war auf einen 33-prozentigen Anstieg nicht-kardiovaskulärer Ursachen zurückzuführen, darunter bösartige Erkrankungen, Komplikationen nach Cholezystektomie und Pankreatitis. Dies schien das höhere Risiko einer Gallenblasenerkrankung zu bestätigen, das bei mit Clofibrat behandelten Patienten beobachtet wurde, die im Rahmen des Coronary Drug Project untersucht wurden.
Die Helsinki Heart Study war eine große (N = 4081) Studie mit Männern mittleren Alters ohne Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang entweder Placebo oder Gemfibrozil, mit einer offenen Verlängerung um 3,5 Jahre danach. Die Gesamtmortalität war in der Gemfibrozil-Randomisierungsgruppe zahlenmäßig höher, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,19, 95 %-Konfidenzintervall für relatives Risiko G:P = 0,91–1,64). Obwohl die Zahl der Krebstodesfälle in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher war (p = 0,11), wurden Krebserkrankungen (mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms) in beiden Studiengruppen gleich häufig diagnostiziert. Aufgrund der begrenzten Größe der Studie konnte gezeigt werden, dass sich das relative Sterberisiko aus jeglicher Ursache nicht von dem unterscheidet, das in den 9-Jahres-Follow-up-Daten der WHO-Studie beobachtet wurde (RR = 1,29). Eine Sekundärpräventionskomponente der Helsinki Heart Study umfasste Männer mittleren Alters, die aufgrund bekannter oder vermuteter koronarer Herzerkrankungen von der Primärpräventionsstudie ausgeschlossen waren. Die Probanden erhielten 5 Jahre lang Gemfibrozil oder Placebo. Obwohl die Zahl der Herztodesfälle in der Gemfibrozil-Gruppe tendenziell höher war, war dies statistisch nicht signifikant (Hazard Ratio 2,2, 95 %-Konfidenzintervall: 0,94–5,05).
5.2 Hepatotoxizität
Nach der Markteinführung von Fenofibrinsäure wurde über schwere arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI), einschließlich Lebertransplantation und Tod, berichtet. DILI wurde innerhalb der ersten Wochen der Behandlung oder nach mehreren Monaten der Therapie berichtet und bildete sich in einigen Fällen nach Absetzen der Fenofibrinsäure-Behandlung zurück. Bei Patienten mit DILI traten Anzeichen und Symptome auf, darunter dunkler Urin, abnormaler Stuhlgang, Gelbsucht, Unwohlsein, Bauchschmerzen, Myalgie, Gewichtsverlust, Juckreiz und Übelkeit. Bei vielen Patienten kam es gleichzeitig zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins, der Serum-Alanin-Transaminase (ALT) und der Aspartat-Transaminase (AST). DILI wurde als hepatozelluläre, chronisch aktive und cholestatische Hepatitis charakterisiert, und Zirrhose trat in Verbindung mit chronisch aktiver Hepatitis auf.
In klinischen Studien wurde Fenofibrinsäure in einer Dosis von 135 mg täglich mit einem Anstieg der AST- oder ALT-Werte im Serum in Verbindung gebracht. Die unter der Fenofibrat-Therapie beobachtete Häufigkeit eines Anstiegs der Transaminasen kann dosisabhängig sein [see Adverse Reactions (6.1)].
Fenofibrinsäure ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung kontraindiziert, einschließlich Patienten mit primär biliärer Zirrhose und ungeklärten anhaltenden Leberfunktionsstörungen [see Contraindications (4)]. Überwachen Sie die Leberfunktion des Patienten, einschließlich Serum-ALT, AST und Gesamtbilirubin, zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Therapiedauer mit Fenofibrinsäure. Unterbrechen Sie die Einnahme von Fenofibrinsäure, wenn Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung auftreten oder wenn erhöhte Enzymwerte bestehen bleiben (ALT oder AST > 3-fach der Obergrenze des Normalwerts oder wenn sie mit einem Anstieg des Bilirubins einhergehen). Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Fenofibrinsäure nicht wieder aufgenommen werden, wenn es keine alternative Erklärung für die Leberschädigung gibt.
5.3 Myopathie und Rhabdomyolyse
Fibrate erhöhen das Risiko einer Myositis oder Myopathie und werden mit Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht. Das Risiko einer schweren Muskeltoxizität scheint bei älteren Patienten und bei Patienten mit Diabetes, Nierenversagen oder Hypothyreose erhöht zu sein.
Eine Myopathie sollte bei jedem Patienten mit diffusen Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche und/oder deutlich erhöhten CPK-Werten in Betracht gezogen werden. Patienten sollten unerklärliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche unverzüglich melden, insbesondere wenn sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden. Bei Patienten, die über diese Symptome berichten, sollten die CPK-Spiegel bestimmt werden, und Fenofibrinsäure sollte abgesetzt werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie oder Myositis vermutet oder diagnostiziert wird.
Daten aus Beobachtungsstudien legen nahe, dass das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht ist, wenn Fibrate zusammen mit einem Statin verabreicht werden.
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Fenofibrat zusammen mit Colchicin ist Vorsicht geboten [see Drug Interactions (7.4)].
5.4 Serumkreatinin
Reversible Erhöhungen des Serumkreatinins wurden sowohl bei Patienten, die Fenofibrinsäure erhielten, als auch bei Patienten, die Fenofibrat erhielten, berichtet. In der gepoolten Analyse von drei 12-wöchigen, doppelblinden, kontrollierten Studien mit Fenofibrinsäure kam es bei 0,8 % der mit Fenofibrinsäure ohne andere lipidverändernde Arzneimittel behandelten Patienten zu einem Anstieg des Kreatinins auf > 2 mg/dl. Die Erhöhungen des Serumkreatinins blieben im Allgemeinen über die Zeit stabil, es gab keine Hinweise auf einen anhaltenden Anstieg des Serumkreatinins unter Langzeittherapie und kehrten nach Absetzen der Behandlung tendenziell auf den Ausgangswert zurück. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Fenofibrinsäure einnehmen, wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Bei Patienten mit einem Risiko für Niereninsuffizienz, wie z. B. älteren Menschen und Diabetikern, sollte eine Nierenüberwachung in Betracht gezogen werden.
5.5 Cholelithiasis
Fenofibrinsäure kann wie Fenofibrat, Clofibrat und Gemfibrozil die Ausscheidung von Cholesterin in die Galle erhöhen und möglicherweise zu Cholelithiasis führen. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt. Wenn Gallensteine gefunden werden, sollte die Fenofibrinsäure-Therapie abgebrochen werden.
5.6 Cumarin-Antikoagulanzien
Vorsicht ist geboten, wenn Fenofibrinsäure zusammen mit oralen Cumarin-Antikoagulanzien verabreicht wird. Fenofibrinsäure kann die gerinnungshemmende Wirkung dieser Wirkstoffe verstärken, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit/International Normalised Ratio (PT/INR) führt. Eine häufige Überwachung von PT/INR und eine Dosisanpassung des oralen Antikoagulans werden empfohlen, bis sich PT/INR stabilisiert hat, um Blutungskomplikationen vorzubeugen [see Drug Interactions (7.1)].
5.7 Pankreatitis
Bei Patienten, die Arzneimittel der Fibratklasse, einschließlich Fenofibrinsäure, einnahmen, wurde über Pankreatitis berichtet. Dieses Vorkommnis kann auf ein Versagen der Wirksamkeit bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie, eine direkte Arzneimittelwirkung oder ein sekundäres Phänomen hinweisen, das durch Stein- oder Schlammbildung im Gallentrakt mit Verstopfung des Hauptgallengangs verursacht wird.
5.8 Hämatologische Veränderungen
Bei Patienten wurde nach Beginn der Fenofibrinsäure- und Fenofibrat-Therapie eine leichte bis mäßige Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit und weißen Blutkörperchen beobachtet. Diese Werte stabilisieren sich jedoch bei langfristiger Verabreichung. Bei Personen, die mit Fenofibraten behandelt wurden, wurde über Thrombozytopenie und Agranulozytose berichtet. Während der ersten 12 Monate der Verabreichung von Fenofibrinsäure wird eine regelmäßige Überwachung der Anzahl roter und weißer Blutkörperchen empfohlen.
5.9 Überempfindlichkeitsreaktionen
Akute Überempfindlichkeit
Nach der Markteinführung von Fenofibrat wurde über Anaphylaxie und Angioödeme berichtet. In einigen Fällen waren die Reaktionen lebensbedrohlich und erforderten eine Notfallbehandlung. Wenn bei einem Patienten Anzeichen oder Symptome einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, raten Sie ihm, sofort einen Arzt aufzusuchen und Fenofibrat abzusetzen.
Verzögerte Überempfindlichkeit
Nach der Markteinführung wurden schwere kutane unerwünschte Arzneimittelwirkungen (SCAR), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet, die Tage bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit Fenofibrat auftraten. Die Fälle von DRESS waren mit Hautreaktionen (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) und einer Kombination aus Eosinophilie, Fieber und systemischer Organbeteiligung (Niere, Leber oder Atemwege) verbunden. Bei Verdacht auf Narbenbildung ist Fenofibrat abzusetzen und der Patient angemessen zu behandeln.
5.10 Venothromboembolische Erkrankung
In der FIELD-Studie wurden in der mit Fenofibrat behandelten Gruppe häufiger Lungenembolien (PE) und tiefe Venenthrombosen (TVT) beobachtet als in der mit Placebo behandelten Gruppe. Von den 9.795 in FIELD aufgenommenen Patienten befanden sich 4.900 in der Placebo-Gruppe und 4.895 in der Fenofibrat-Gruppe. Bei TVT gab es 48 Ereignisse (1 %) in der Placebo-Gruppe und 67 (1 %) in der Fenofibrat-Gruppe (p = 0,074); und für PE gab es 32 (0,7 %) Ereignisse in der Placebo-Gruppe und 53 (1 %) in der Fenofibrat-Gruppe (p = 0,022).
Im Coronary Drug Project erlitt ein höherer Anteil der Clofibrat-Gruppe eine eindeutige oder vermutete tödliche oder nicht tödliche LE oder Thrombophlebitis als in der Placebo-Gruppe (5,2 % vs. 3,3 % nach fünf Jahren; p < 0,01).
5.11 Paradoxer Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels
Nach der Markteinführung und aus klinischen Studien gab es Berichte über einen starken Rückgang des HDL-Cholesterinspiegels (bis zu 2 mg/dl), der bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern auftrat, die mit einer Fibrattherapie begonnen hatten. Der Rückgang des HDL-C spiegelt sich in einem Rückgang des Apolipoproteins A1 wider. Es wurde berichtet, dass dieser Rückgang innerhalb von 2 Wochen bis Jahren nach Beginn der Fibrattherapie auftritt. Die HDL-C-Werte bleiben erniedrigt, bis die Fibrattherapie abgesetzt wird; Die Reaktion auf das Absetzen der Fibrattherapie erfolgt schnell und anhaltend. Die klinische Bedeutung dieser HDL-C-Abnahme ist unbekannt. Es wird empfohlen, die HDL-C-Werte innerhalb der ersten Monate nach Beginn der Fibrattherapie zu überprüfen. Wenn ein stark erniedrigter HDL-C-Spiegel festgestellt wird, sollte die Fibrattherapie abgebrochen und der HDL-C-Spiegel überwacht werden, bis er wieder den Ausgangswert erreicht hat. Die Fibrattherapie sollte nicht erneut begonnen werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
• Mortalität und Morbidität bei koronarer Herzkrankheit [see Warnings and Precautions (5.1)]
• Hepatoxizität [see Warnings and Precautions (5.2)]
• Pankreatitis [see Warnings and Precautions (5.7)]
• Überempfindlichkeitsreaktionen [see Warnings and Precautions (5.9)]
• Venothromboembolische Erkrankung [see Warnings and Precautions (5.10)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Fenofibrinsäure ist der aktive Metabolit von Fenofibrat. Unerwünschte Ereignisse, die bei 2 % oder mehr der mit Fenofibrat behandelten Patienten und mehr als bei Placebo in doppelblinden, placebokontrollierten Studien berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Unerwünschte Ereignisse führten bei 5,0 % der mit Fenofibrat behandelten Patienten und bei 3,0 % der behandelten Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Placebo. Erhöhte Leberwerte waren die häufigsten Ereignisse und führten in Doppelblindstudien bei 1,6 % der Patienten zum Abbruch der Fenofibrat-Behandlung.
Tabelle 1. Unerwünschte Ereignisse, die von 2 % oder mehr der mit Fenofibrat behandelten Patienten und mehr gemeldet wurden
| KÖRPER SYSTEM Unerwünschtes Ereignis |
Fenofibrat* (N=439) |
Placebo (N=365) |
| KÖRPER ALS GANZES | ||
| Bauchschmerzen | 4,6 % | 4,4 % |
| Rückenschmerzen | 3,4 % | 2,5 % |
| Kopfschmerzen | 3,2 % | 2,7 % |
| VERDAUUNGS | ||
| Brechreiz | 2,3 % | 1,9 % |
| Verstopfung | 2,1 % | 1,4 % |
| UNTERSUCHUNGEN | ||
| Abnormale Leberwerte | 7,5 % | 1,4 % |
| Erhöhter AST | 3,4 % | 0,5 % |
| Erhöhte ALT | 3,0 % | 1,6 % |
| Erhöhtes Kreatin Phosphokinase |
3,0 % | 1,4 % |
| ATEMWEGE | ||
| Atemwegserkrankung | 6,2 % | 5,5 % |
| Rhinitis | 2,3 % | 1,1 % |
| * Dosierung entsprechend 135 mg Fenofibrinsäure | ||
Placebo während der doppelblinden, placebokontrollierten Studien
Urtikaria wurde in kontrollierten Studien bei 1,1 % vs. 0 % und Hautausschlag bei 1,4 % vs. 0,8 % der Fenofibrat- bzw. Placebo-Patienten beobachtet.
Klinische Studien mit Fenofibrinsäure umfassten keinen Placebo-Kontrollarm. Allerdings stimmte das Nebenwirkungsprofil von Fenofibrinsäure im Allgemeinen mit dem von Fenofibrat überein. Die folgenden oben nicht aufgeführten unerwünschten Ereignisse wurden bei ≥ 3 % der Patienten berichtet, die Fenofibrinsäure allein einnahmen:
Magen-Darm-Störungen: Durchfall, Dyspepsie
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Schmerzen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Nasopharyngitis, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
Störungen des Nervensystems: Schwindel
Anstieg der Leberenzyme
In einer gepoolten Analyse von drei 12-wöchigen, doppelblinden, kontrollierten Studien mit Fenofibrinsäure kam es bei 1,9 % bzw. 0,2 % der Patienten, die Fenofibrinsäure erhielten, zu zwei aufeinanderfolgenden Anstiegen von ALT und AST um das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts Fenofibrinsäure 135 mg täglich und Placebo, ohne andere lipidverändernde Arzneimittel. In einer gepoolten Analyse von 10 placebokontrollierten Studien kam es bei 5,3 % der Patienten, die Fenofibrat einnahmen, im Vergleich zu 1,1 % der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg der ALT auf das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts. In einer 8-wöchigen Studie wurde die Inzidenz von ALT oder AST ermittelt
Erhöhungen um das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts betrugen 13 % bei Patienten, die äquivalente Dosierungen erhielten
Die Dosis lag bei 90 bis 135 mg Fenofibrinsäure täglich und lag bei 0 % bei denjenigen, die Dosierungen entsprechend 45 mg oder weniger Fenofibrinsäure täglich oder Placebo erhielten.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Fenofibrat nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: Rhabdomyolyse, Pankreatitis, Nierenversagen, Muskelkrämpfe, akutes Nierenversagen, Hepatitis, Zirrhose, erhöhtes Gesamtbilirubin, Anämie, Asthenie, stark erniedrigter HDL-Cholesterinspiegel und interstitielle Lungenerkrankung. Lichtempfindlichkeitsreaktionen auf Fenofibrat traten Tage bis Monate nach Beginn auf; In einigen dieser Fälle berichteten die Patienten über eine vorherige Lichtempfindlichkeitsreaktion auf Ketoprofen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Cumarin-Antikoagulanzien
Bei einer Verlängerung des PT/INR wurde eine Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung vom Cumarin-Typ beobachtet.
Vorsicht ist geboten, wenn orale Cumarin-Antikoagulanzien zusammen mit Fenofibrinsäure verabreicht werden. Die Dosierung des Antikoagulans sollte reduziert werden, um den PT/INR auf dem gewünschten Niveau zu halten und Blutungskomplikationen vorzubeugen. Häufige PT/INR-Bestimmungen sind ratsam, bis eindeutig festgestellt wurde, dass sich der PT/INR stabilisiert hat [see Warnings and Precautions (5.6)].
7.2 Gallensäurebindende Harze
Da gallensäurebindende Harze andere gleichzeitig verabreichte Arzneimittel binden können, sollten Patienten Fenofibrinsäure mindestens 1 Stunde vor oder 4 bis 6 Stunden nach einem Gallensäureharz einnehmen, um eine Behinderung der Absorption zu vermeiden.
7.3 Immunsuppressiva
Immunsuppressiva wie Ciclosporin und Tacrolimus können eine Nephrotoxizität hervorrufen, die zu einer Abnahme der Kreatinin-Clearance und einem Anstieg des Serumkreatinins führt. Da die renale Ausscheidung der primäre Eliminationsweg für Arzneimittel der Fibratklasse, einschließlich Fenofibrinsäure, ist, besteht das Risiko, dass eine Wechselwirkung zu einer Verschlechterung führt der Nierenfunktion. Die Vorteile und Risiken der Anwendung von Fenofibrinsäure zusammen mit Immunsuppressiva und anderen potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen sollten sorgfältig abgewogen und die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden.
7.4 Colchicin
Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Fenofibrat und Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Fenofibrat zusammen mit Colchicin ist Vorsicht geboten.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Die begrenzten verfügbaren Daten zur Anwendung von Fenofibrat bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Folgen für Mutter oder Fötus festzustellen. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurden bei oraler Verabreichung von Fenofibrat an Ratten und Kaninchen während der Organogenese keine Hinweise auf eine embryofetale Toxizität beobachtet, und zwar in Dosen, die kleiner oder gleich der maximal empfohlenen klinischen Dosis von 135 mg täglich waren, basierend auf der Körperoberfläche (mg/ M2). Bei höheren Dosen traten bei Vorliegen einer maternalen Toxizität unerwünschte Folgen für die Fortpflanzung auf (siehe Daten). Fenofibrinsäure sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.
Daten
Tierdaten
Bei trächtigen Ratten, denen vom 6. bis zum 15. Trächtigkeitstag während der Organogenese orale Nahrungsdosen von 14, 127 und 361 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden bei 14 mg/kg/Tag (weniger als die klinische Exposition) keine nachteiligen Entwicklungsstörungen beobachtet in der maximal empfohlenen menschlichen Dosis [MRHD] von 300 mg Fenofibrat täglich, entsprechend 135 mg Fenofibrinsäure täglich, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche). Bei maternal toxischen Dosen (361 mg/kg/Tag, entsprechend dem 12-fachen der klinischen Exposition bei der MRHD) wurden vermehrt fetale Skelettfehlbildungen beobachtet, die die Gewichtszunahme des maternalen Körpergewichts deutlich unterdrückten.
Bei trächtigen Kaninchen, denen vom 6. bis zum 18. Trächtigkeitstag während der Organogenese 15, 150 und 300 mg/kg/Tag per Schlundsonde verabreicht wurden und die zur Entbindung zugelassen wurden, wurden bei 15 mg/kg/Tag keine nachteiligen Entwicklungsstörungen beobachtet (a Dosis, die der klinischen Exposition bei der MRHD nahe kommt, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche). Abgebrochene Würfe wurden bei maternal toxischen Dosen (≥ 150 mg/kg/Tag, entsprechend ≥ dem 10-fachen der klinischen Exposition bei der MRHD) beobachtet, die die Gewichtszunahme des maternalen Körpergewichts unterdrückten.
Bei trächtigen Ratten, denen vom 15. Trächtigkeitstag bis zum 21. Laktationstag (Entwöhnung) orale Nahrungsdosen von 15, 75 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurden, wurden bei 15 mg/kg/Tag (weniger als die klinische Exposition) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet bei der MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche), trotz maternaler Toxizität (verringerte Gewichtszunahme). Ein Verlust nach der Implantation wurde bei ≥ 75 mg/kg/Tag (≥ 2-fache der klinischen Exposition bei der MRHD) in Gegenwart maternaler Toxizität (verringerte Gewichtszunahme) beobachtet. Bei 300 mg/kg/Tag (das Zehnfache der klinischen Exposition bei der MRHD) wurde eine verringerte Überlebensrate der Jungtiere festgestellt, was mit einer verringerten Körpergewichtszunahme der Mutter bzw. Vernachlässigung der Mutter verbunden war.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Fenofibrat in der Muttermilch, die Auswirkungen des Arzneimittels auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Fenofibrat kommt in der Milch von Ratten vor und ist daher wahrscheinlich auch in der Muttermilch vorhanden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen, wie z. B. einer Störung des Fettstoffwechsels des Säuglings, sollten Frauen während der Behandlung mit Fenofibrinsäure und 5 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen [see Contraindications (4)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fenofibrinsäure bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Fenofibrinsäure wird im Wesentlichen in Form von Fenofibrinsäure und Fenofibrinsäureglucuronid über die Niere ausgeschieden, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Die Exposition gegenüber Fenofibrinsäure wird nicht vom Alter beeinflusst. Da bei älteren Patienten häufiger eine Nierenfunktionsstörung auftritt, sollte die Dosisauswahl für ältere Patienten auf der Grundlage der Nierenfunktion erfolgen [see Dosage and Administration (2.5) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion sollten keine Dosisanpassungen erforderlich sein. Erwägen Sie die Überwachung der Nierenfunktion bei älteren Patienten, die Fenofibrinsäure einnehmen.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Die Anwendung von Fenofibrinsäure sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden [see Contraindications (4)]. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3)]. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen.
8.7 Leberfunktionsstörung
Die Verwendung von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht [see Contraindications (4) and Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Fenofibrinsäure. Im Falle einer Überdosierung ist eine allgemeine unterstützende Betreuung des Patienten angezeigt, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Zustands. Falls angezeigt, sollte die Beseitigung des nicht resorbierten Arzneimittels durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden; Zur Erhaltung der Atemwege sind die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Da Fenofibrinsäure stark an Plasmaproteine gebunden ist, sollte eine Hämodialyse nicht in Betracht gezogen werden.
11. Beschreibung der Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung
Fenofibrinsäure ist ein Lipidregulierungsmittel, das als Kapseln mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung erhältlich ist. Jede Kapsel mit verzögerter Freisetzung enthält Cholinfenofibrat, entsprechend 45 mg oder 135 mg Fenofibrinsäure. Der chemische Name für Cholinfenofibrat lautet Ethanaminium, 2-Hydroxy-N,N,N-trimethyl, 2-{4-(4-chlorbenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoat (1:1) mit der folgenden Strukturformel:
Die Summenformel lautet C22H28ClNO5 und das Molekulargewicht beträgt 421,91. Cholinfenofibrat ist in Wasser frei löslich. Der Schmelzpunkt liegt bei ca. 210°C. Cholinfenofibrat ist ein weißes bis gelbes Pulver, das unter normalen Bedingungen stabil ist.
Jede Kapsel mit verzögerter Freisetzung enthält magensaftresistente Minitabletten, die aus Cholinfenofibrat und den folgenden inaktiven Inhaltsstoffen bestehen: kolloidales Siliciumdioxid, Hydroxypropylmethylcellulose, Methacrylsäure-Copolymer, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumstearylfumarat, Talk und Triethylcitrat.
Die Kapselhülle der 45-mg-Kapsel enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Gelatine, Eisenoxidschwarz, Eisenoxidrot, Eisenoxidgelb, Natriumlaurylsulfat und Titandioxid.
Die Kapselhülle der 135-mg-Kapsel enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: FD&C Blue #2, Eisenoxidgelb, Natriumlaurylsulfat und Gelatine, Titandioxid.
12. Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der aktive Teil von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung ist Fenofibrinsäure. Die pharmakologischen Wirkungen von Fenofibrinsäure bei Tieren und Menschen wurden durch orale Verabreichung von Fenofibrat ausführlich untersucht.
Die in der klinischen Praxis beobachteten lipidmodifizierenden Wirkungen von Fenofibrinsäure wurden erklärt in vivo in transgenen Mäusen und in vitro in menschlichen Hepatozytenkulturen durch die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α (PPARα). Durch diesen Mechanismus erhöht Fenofibrinsäure die Lipolyse und Eliminierung triglyceridreicher Partikel aus dem Plasma, indem es die Lipoproteinlipase aktiviert und die Produktion von Apo CIII (einem Inhibitor der Lipoproteinlipaseaktivität) reduziert.
Die Aktivierung von PPARα induziert auch eine Steigerung der Synthese von HDL-C und Apo AI und AII.
12.3 Pharmakokinetik
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung enthalten Fenofibrinsäure, die einzige zirkulierende pharmakologisch aktive Einheit im Plasma nach oraler Verabreichung von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung. Fenofibrinsäure ist auch die zirkulierende pharmakologisch aktive Komponente im Plasma nach oraler Verabreichung von Fenofibrat, dem Ester der Fenofibrinsäure.
Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure nach Verabreichung einer 135-mg-Fenofibrinsäure-Kapsel mit verzögerter Freisetzung entsprechen denen nach einer 200-mg-Kapsel mikronisiertem Fenofibrat, die unter Nahrungsbedingungen verabreicht wird.
Absorption
Fenofibrinsäure wird im gesamten Magen-Darm-Trakt gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fenofibrinsäure beträgt etwa 81 %.
Maximale Plasmaspiegel von Fenofibrinsäure werden innerhalb von 4 bis 5 Stunden nach der Verabreichung einer Einzeldosis von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung unter Fastenbedingungen erreicht.
Fenofibrinsäure-Exposition im Plasma, gemessen durch Cmax und AUC unterscheiden sich nicht signifikant, wenn eine Einzeldosis von 135 mg Fenofibrinsäure unter nüchternen oder nicht nüchternen Bedingungen verabreicht wird.
Verteilung
Bei mehrfacher Gabe von Fenofibrinsäure erreichen die Fenofibrinsäurespiegel innerhalb von 8 Tagen einen stabilen Zustand. Die Plasmakonzentrationen von Fenofibrinsäure betragen im Steady State etwa etwas mehr als das Doppelte derjenigen nach einer Einzeldosis. Die Serumproteinbindung beträgt bei normalen und dyslipidämischen Personen etwa 99 %.
Stoffwechsel
Fenofibrinsäure wird hauptsächlich mit Glucuronsäure konjugiert und dann im Urin ausgeschieden. Eine kleine Menge Fenofibrinsäure wird an der Carbonyleinheit zu einem Benzhydrol-Metaboliten reduziert, der wiederum mit Glucuronsäure konjugiert und im Urin ausgeschieden wird.
In vivo Metabolismusdaten nach der Verabreichung von Fenofibrat deuten darauf hin, dass Fenofibrinsäure nicht in nennenswertem Umfang einem oxidativen Metabolismus (z. B. Cytochrom P450) unterliegt.
Beseitigung
Nach der Resorption wird Fenofibrinsäure hauptsächlich in Form von Fenofibrinsäure und Fenofibrinsäureglucuronid mit dem Urin ausgeschieden.
Fenofibrinsäure wird mit einer Halbwertszeit von etwa 20 Stunden ausgeschieden, sodass eine einmal tägliche Verabreichung von Fenofibrinsäure möglich ist.
Spezifische Populationen
Geriatrie
Bei fünf älteren Freiwilligen im Alter von 77 bis 87 Jahren betrug die orale Clearance von Fenofibrinsäure nach einer oralen Einzeldosis Fenofibrat 1,2 l/h, im Vergleich zu 1,1 l/h bei jungen Erwachsenen. Dies weist darauf hin, dass eine äquivalente Dosis Fenofibrinsäure bei älteren Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden kann, ohne dass es zu einer erhöhten Anreicherung des Arzneimittels oder seiner Metaboliten kommt [see Use in Specific Populations (8.5)].
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Fenofibrinsäure wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Geschlecht
Für Fenofibrinsäure wurde kein pharmakokinetischer Unterschied zwischen Männern und Frauen beobachtet.
Wettrennen
Der Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Fenofibrinsäure wurde nicht untersucht; Fenofibrinsäure wird jedoch nicht durch Enzyme verstoffwechselt, die für ihre interethnische Variabilität bekannt sind.
Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Fenofibrinsäure wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate). [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) zeigte einen 2,7-fachen Anstieg der Fenofibrinsäure-Exposition und eine erhöhte Akkumulation von Fenofibrinsäure bei chronischer Dosierung im Vergleich zu gesunden Probanden. Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m).2) hatten eine ähnliche Exposition, jedoch eine längere Halbwertszeit von Fenofibrinsäure im Vergleich zu gesunden Probanden. Basierend auf diesen Erkenntnissen sollte die Anwendung von Fenofibrinsäure bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisreduktion erforderlich [see Dosage and Administration (2.4)].
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln
In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass Fenofibrinsäure kein Inhibitor der Cytochrom (CYP) P450-Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 ist. Es ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C19 und CYP2A6 und in therapeutischen Konzentrationen ein leichter bis mäßiger Inhibitor von CYP2C9.
Vergleich der Atorvastatin-Exposition bei Gabe von Atorvastatin (80 mg einmal täglich über 10 Tage) in Kombination mit Fenofibrinsäure (Fenofibrinsäure 135 mg einmal täglich über 10 Tage) und Ezetimib (10 mg einmal täglich über 10 Tage) im Vergleich zur Gabe von Atorvastatin Kombination nur mit Ezetimib (Ezetimib 10 mg einmal täglich und Atorvastatin, 80 mg einmal täglich für 10 Tage): Die Cmax bei Atorvastatin und ortho-Hydroxy-Atorvastatin um 1 % verringert und bei Parahydroxy-Atorvastatin um 2 % erhöht. Die AUC verringerte sich für Atorvastatin bzw. Orthohydroxy-Atorvastatin um 6 % bzw. 9 % und veränderte sich für Para-Hydroxy-Atorvastatin nicht.
Vergleich der Ezetimib-Expositionen bei Gabe von Ezetimib (10 mg einmal täglich über 10 Tage) in Kombination mit Fenofibrinsäure (Fenofibrinsäure 135 mg einmal täglich über 10 Tage) und Atorvastatin (80 mg einmal täglich über 10 Tage) im Vergleich zur Gabe von Ezetimib Kombination nur mit Atorvastatin (Ezetimib 10 mg einmal täglich und Atorvastatin, 80 mg einmal täglich für 10 Tage): Die Cmax erhöhte sich um 26 % bzw. 7 % für Gesamt-Ezetimib und freies Ezetimib. Die AUC stieg für Gesamt-Ezetimib und freies Ezetimib um 27 % bzw. 12 %.
Tabelle 2 beschreibt die Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die systemische Exposition gegenüber Fenofibrinsäure.
Tabelle 3 beschreibt die Auswirkungen der gleichzeitig verabreichten Fenofibrinsäure auf andere Arzneimittel.
Tabelle 2. Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die systemische Fenofibrinsäure-Exposition durch verzögert freisetzende Fenofibrinsäure-Kapseln oder die Verabreichung von Fenofibrat
| Gemeinsam verabreichtes Medikament |
Dosierungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels |
Dosierungsschema für Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzungoder Fenofibrat |
Veränderungen der Fenofibrinsäure-Exposition |
|
| AUC |
Cmax |
|||
| Lipidsenker |
||||
| Rosuvastatin | 40 mg einmal täglich für 10 Tage | Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 135 mg, einmal täglich für 10 Tage | ↓2 % | ↓2 % |
| Atorvastatin | 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | ↓2 % | ↓4 % |
| Atorvastatin + Ezetimib | Atorvastatin, 80 mg einmal täglich und Ezetimib, 10 mg einmal täglich für 10 Tage | Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 135 mg einmal täglich für 10 Tage | ↑5% | ↑5% |
| Pravastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 3 x 67 mg 2 als Einzeldosis | ↓1 % | ↓2 % |
| Fluvastatin | 40 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 160 mg1 als Einzeldosis | ↓2 % | ↓10 % |
| Simvastatin | 80 mg einmal täglich für 7 Tage | Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 7 Tage | ↓5 % | ↓11 % |
| Antidiabetika |
||||
| Glimepirid | 1 mg als Einzeldosis | Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 10 Tage | ↑1% | ↓1 % |
| Metformin | 850 mg 3-mal täglich für 10 Tage | Fenofibrat 54 mg1 3-mal täglich für 10 Tage | ↓9 % | ↓6 % |
| Rosiglitazon | 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | ↑10% | ↑3% |
| Magen-Darm-Wirkstoffe |
||||
| Omeprazol | 40 mg einmal täglich für 5 Tage | Fenofibrinsäure 135 mg als Einzeldosis beim Fasten | ↑6% | ↑17% |
| Omeprazol | 40 mg einmal täglich für 5 Tage | Fenofibrinsäure 135 mg als Einzeldosis zum Essen | ↑4% | ↓2 % |
| 1 TriCor (Fenofibrat) Tablette zum Einnehmen 2 TriCor (Fenofibrat) orale mikronisierte Kapsel |
||||
Tabelle 3. Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Fenofibrinsäure oder Fenofibrat auf die systemische Exposition anderer Arzneimittel
| Dosierungsschema für Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung von Fenofibrat |
Dosierungsschema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels |
Veränderung der gleichzeitig verabreichten Arzneimittelexposition |
||
| Analyt |
AUC |
Cmax |
||
| Lipidsenker |
||||
| Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 135 mg einmal täglich für 10 Tage | Rosuvastatin, 40 mg einmal täglich für 10 Tage | Rosuvastatin | ↑6% | ↑20 % |
| Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin, 20 mg einmal täglich für 10 Tage | Atorvastatin | ↓17 % | 0% |
| Fenofibrat 3 x 67 mg2 als Einzeldosis | Pravastatin, 40 mg als Einzeldosis | Pravastatin | ↑13% | ↑13% |
| 3α-Hydroxyl-iso-pravastatin | ↑26% | ↑29% | ||
| Fenofibrat 160 mg1 als Einzeldosis | Fluvastatin, 40 mg als Einzeldosis | (+)-3R, 5S-Fluvastatin | ↑15% | ↑16% |
| Fenofibrat 160 mg1 einmal täglich für 7 Tage | Simvastatin, 80 mg einmal täglich für 7 Tage | Simvastatinsäure | ↓36 % | ↓11 % |
| Simvastatin | ↓11 % | ↓17 % | ||
| Aktive HMG-CoA-Inhibitoren | ↓12 % | ↓1 % | ||
| Gesamtzahl der HMG-CoA-Inhibitoren | ↓8 % | ↓10 % | ||
| Antidiabetika |
||||
| Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 10 Tage | Glimepirid, 1 mg als Einzeldosis | Glimepirid | ↑35% | ↑18% |
| Fenofibrat 54 mg1 3-mal täglich für 10 Tage | Metformin, 850 mg 3-mal täglich für 10 Tage | Metformin | ↑3% | ↑6% |
| Fenofibrat 145 mg1 einmal täglich für 14 Tage | Rosiglitazon, 8 mg einmal täglich für 5 Tage | Rosiglitazon | ↑6% | ↓1 % |
| 1 TriCor (Fenofibrat) Tablette zum Einnehmen 2 TriCor (Fenofibrat) orale mikronisierte Kapsel |
||||
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese und Mutagenese sowie Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Fenofibrinsäure
Mit Cholinfenofibrat oder Fenofibrinsäure wurden keine Studien zur Karzinogenität und Fruchtbarkeit durchgeführt. Da Fenofibrat jedoch sowohl bei Tieren als auch beim Menschen während oder unmittelbar nach der Resorption schnell in seinen aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure umgewandelt wird, sind mit Fenofibrat durchgeführte Studien für die Beurteilung des Toxizitätsprofils von Fenofibrinsäure relevant. Ein ähnliches Toxizitätsspektrum ist nach der Behandlung mit Fenofibrinsäure oder Fenofibrat zu erwarten.
Fenofibrat
An Ratten wurden mit Fenofibrat zwei ernährungsbedingte Karzinogenitätsstudien durchgeführt. In der ersten 24-monatigen Studie wurde Wistar-Ratten Fenofibrat in einer Dosierung von 10, 45 und 200 mg/kg/Tag verabreicht, was ungefähr dem 0,3-, 1- und 6-fachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 300 mg Fenofibrat täglich entspricht bis 135 mg Fenofibrinsäure täglich, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Bei einer Dosis von 200 mg/kg/Tag (das Sechsfache der MRHD) war die Inzidenz von Leberkarzinomen bei beiden Geschlechtern signifikant erhöht. Bei Männern wurde ein statistisch signifikanter Anstieg von Pankreaskarzinomen beim 1- und 6-fachen der MRHD beobachtet; Bei Männern wurde ein Anstieg von Pankreasadenomen und gutartigen testikulären interstitiellen Zelltumoren mit dem 6-fachen der MRHD beobachtet. In einer zweiten 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten an einem anderen Rattenstamm (Sprague-Dawley) führten Dosen von 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3- und 2-fache MRHD) zu einem signifikanten Anstieg der Inzidenz von Pankreas-Azinus-Adenomen bei Bei beiden Geschlechtern kommt es zu einem Anstieg der testikulären interstitiellen Zelltumoren bei Männern mit dem 2-fachen der MRHD.
An Ratten wurde eine 117-wöchige Karzinogenitätsstudie durchgeführt, in der drei Arzneimittel verglichen wurden: Fenofibrat 10 und 60 mg/kg/Tag (0,3- und 2-fache MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche), Clofibrat (400 mg/kg/Tag; 2-fach). die menschliche Dosis) und Gemfibrozil (250 mg/kg/Tag; das Zweifache der menschlichen Dosis, basierend auf mg/m2 Oberfläche). Fenofibrat erhöhte bei beiden Geschlechtern die Zahl der Pankreas-Azinus-Adenome. Clofibrat vermehrte hepatozelluläre Karzinome und Pankreas-Azinus-Adenome bei Männern sowie hepatische neoplastische Knötchen bei Frauen. Gemfibrozil erhöhte die Zahl neoplastischer Knötchen in der Leber bei Männern und Frauen, während alle drei Medikamente bei Männern die Zahl der Tumoren interstitieller Hodenzellen erhöhten.
In einer 21-monatigen Studie an CF-1-Mäusen führten 10, 45 und 200 mg/kg/Tag Fenofibrat (ungefähr das 0,2-, 1- und 3-fache der MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche) zu einem signifikanten Anstieg der Leberkarzinome bei beiden Geschlechter beim 3-fachen der MRHD. In einer zweiten 18-monatigen Studie mit 10, 60 und 200 mg/kg/Tag erhöhte Fenofibrat die Leberkarzinome bei männlichen Mäusen und Leberadenomen bei weiblichen Mäusen bei einer dreifachen MRHD signifikant.
Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben eine peroxisomale Proliferation nach der Verabreichung von Fenofibrat an Ratten gezeigt. Eine adäquate Studie zum Testen der Peroxisomenproliferation beim Menschen wurde nicht durchgeführt, jedoch wurden bei Menschen nach der Behandlung mit anderen Mitgliedern der Fibratklasse Veränderungen in der Peroxisomenmorphologie und -anzahl beobachtet, als Leberbiopsien vor und nach der Behandlung bei derselben Person verglichen wurden.
In den folgenden Tests wurde gezeigt, dass Fenofibrat kein mutagenes Potenzial aufweist: Ames, Mauslymphom, Chromosomenaberration und außerplanmäßige DNA-Synthese in primären Rattenhepatozyten.
In Fruchtbarkeitsstudien erhielten Ratten orale Dosen von Fenofibrat über die Nahrung, Männchen 61 Tage vor der Paarung und Weibchen 15 Tage vor der Paarung bis zum Absetzen, was bei Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag (dem Zehnfachen der höheren Dosis) zu keiner nachteiligen Auswirkung auf die Fruchtbarkeit führte MRHD, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche).
14. Klinische Studien
14.1 Schwere Hypertriglyceridämie
Die Auswirkungen von Fenofibrat auf die Serumtriglyceride wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit 147 hypertriglyceridämischen Patienten untersucht. Die Patienten wurden acht Wochen lang nach Protokollen behandelt, die sich nur dadurch unterschieden, dass in einem Protokoll Patienten mit TG-Ausgangswerten von 500 bis 1500 mg/dl und in dem anderen TG-Werte von 350 bis 500 mg/dl erfasst wurden. Bei Patienten mit Hypertriglyceridämie und normaler Cholesterinämie mit oder ohne Hyperchylomikronämie verringerte die Behandlung mit Fenofibrat in Dosierungen, die einmal täglich 135 mg Fenofibrinsäure-Retardkapseln entsprachen, vor allem VLDL-TG und VLDL-C. Die Behandlung von Patienten mit erhöhtem TG führt häufig zu einem Anstieg des LDL-C (Tabelle 4).
Tabelle 4. Wirkungen von Fenofibrat bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie
| Studie 1 |
Placebo |
Fenofibrat |
||||||
| Ausgangs-TG-Werte 350 bis 499 mg/dl |
N |
Ausgangsmittelwert (mg/dl) |
Endpunkt-Mittelwert (mg/dl) |
Mittlere prozentuale Änderung |
N |
Ausgangsmittelwert (mg/dl) |
Endpunkt-Mittelwert (mg/dl) |
Mittlere prozentuale Änderung |
| Triglyceride | 28 | 449 | 450 | -0,5 | 27 | 432 | 223 | -46,2* |
| VLDL-Triglyceride | 19 | 367 | 350 | 2.7 | 19 | 350 | 178 | -44,1* |
| Gesamtcholesterin | 28 | 255 | 261 | 2.8 | 27 | 252 | 227 | -9,1* |
| HDL-Cholesterin | 28 | 35 | 36 | 4 | 27 | 34 | 40 | 19,6* |
| LDL-Cholesterin | 28 | 120 | 129 | 12 | 27 | 128 | 137 | 14.5 |
| VLDL-Cholesterin | 27 | 99 | 99 | 5.8 | 27 | 92 | 46 | -44,7* |
| Studie 2 |
Placebo |
Fenofibrat |
||||||
| Ausgangs-TG-Werte 500 bis 1500 mg/dl |
N |
Ausgangsmittelwert (mg/dl) |
Endpunkt-Mittelwert (mg/dl) |
Mittlere prozentuale Änderung |
N |
Ausgangsmittelwert (mg/dl) |
Endpunkt-Mittelwert (mg/dl) |
Mittlere prozentuale Änderung |
| Triglyceride | 44 | 710 | 750 | 7.2 | 48 | 726 | 308 | -54,5* |
| VLDL-Triglyceride | 29 | 537 | 571 | 18.7 | 33 | 543 | 205 | -50,6* |
| Gesamtcholesterin | 44 | 272 | 271 | 0,4 | 48 | 261 | 223 | -13,8* |
| HDL-Cholesterin | 44 | 27 | 28 | 5,0 | 48 | 30 | 36 | 22,9* |
| LDL-Cholesterin | 42 | 100 | 90 | -4.2 | 45 | 103 | 131 | 45,0* |
| VLDL-Cholesterin | 42 | 137 | 142 | 11.0 | 45 | 126 | 54 | -49,4* |
| * = p < 0,05 vs. Placebo | ||||||||
14.2 Primäre Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nichtfamiliäre) und gemischte Dyslipidämie
Die Wirkungen von Fenofibrat in einer Dosis, die 135 mg Fenofibrinsäure einmal täglich entspricht, wurden anhand von vier randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Parallelgruppenstudien mit Patienten mit den folgenden mittleren Lipid-Grundwerten beurteilt: Gesamt-C 306,9 mg/dl ; LDL-C 213,8 mg/dl; HDL-C 52,3 mg/dl; und Triglyceride 191,0 mg/dL. Die Fenofibrat-Therapie senkte LDL-C, Gesamt-C und das LDL-C/HDL-C-Verhältnis. Die Fenofibrat-Therapie senkte auch die Triglyceride und erhöhte HDL-C (Tabelle 5).
Tabelle 5. Mittlere prozentuale Änderung der Lipidparameter am Ende der Behandlung†
| Behandlungsgruppe |
Gesamt-C (mg/dl) |
LDL-C (mg/dl) |
HDL-C (mg/dl) |
TG (mg/dl) |
| Gepoolte Kohorte |
||||
| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (n = 646) | 306,9 | 213,8 | 52.3 | 191,0 |
| Alle Fenofibrat (n = 361) | -18,7 %* | -20,6 %* | +11,0 %* | -28,9 %* |
| Placebo (n = 285) | -0,4 % | -2,2 % | +0,7 % | +7,7 % |
| LDL-C-Ausgangswert > 160 mg/dl und TG < 150 mg/dl |
||||
| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (n = 334) | 307,7 | 227,7 | 58.1 | 101,7 |
| Alle Fenofibrat (n = 193) | -22,4 %* | -31,4 %* | +9,8 %* | -23,5 %* |
| Placebo (n = 141) | +0,2 % | -2,2 % | +2,6 % | +11,7 % |
| LDL-C-Ausgangswert > 160 mg/dL und TG≥ 150 mg/dl |
||||
| Mittlere Lipidwerte zu Studienbeginn (n = 242) | 312,8 | 219,8 | 46,7 | 231,9 |
| Alle Fenofibrat (n= 126) | -16,8 %* | -20,1 %* | +14,6 %* | -35,9 %* |
| Placebo (n=116) | -3,0 % | -6,6 % | +2,3 % | +0,9 % |
| †Die Dauer der Studienbehandlung betrug 3 bis 6 Monate * p = < 0,05 vs. Placebo |
||||
Bei einer Untergruppe der Probanden wurden Messungen von Apo B durchgeführt. Die Behandlung mit Fenofibrat reduzierte Apo B im Vergleich zu Placebo signifikant vom Ausgangswert bis zum Endpunkt (-25,1 % vs. 2,4 %, p < 0,0001, n = 213 bzw. 143).
16. Wie werden Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung geliefert?
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 45 mg:
• Eine Kapsel mit rotbraunem Oberteil und gelbem Unterteil der Größe „3“, die weiße bis cremefarbene, bikonvexe Minitabletten mit verzögerter Freisetzung enthält und auf dem Unterteil „C 66“ mit schwarzer Tinte aufgedruckt ist.
NDC 33342-294-10 Flaschen mit 90 Stück
NDC 33342-294-12 Blister mit 100 Stück (10 x 10 Stück)
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 135 mg:
• Eine Kapsel mit blauem Oberteil und gelbem Unterteil der Größe „0“, die weiße bis cremefarbene, bikonvexe Minitabletten mit verzögerter Freisetzung enthält und auf dem Unterteil „C 67“ mit schwarzer Tinte aufgedruckt ist.
NDC 33342-295-10 Flasche mit 90 Stück
NDC 33342-295-56 Blister mit 140 Stück (10 x 14 Stück)
Bei Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Von Kindern fern halten. Vor Feuchtigkeit schützen.
17. Informationen zur Patientenberatung
Patientenberatung
Den Patienten sollte Folgendes mitgeteilt werden:
• über die potenziellen Vorteile und Risiken von Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung.
• Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung nicht zu verwenden, wenn eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat oder Fenofibrinsäure besteht.
• von Medikamenten, die nicht in Kombination mit Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung eingenommen werden sollten.
• dass Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung bei der Einnahme von Cumarin-Antikoagulanzien ihre gerinnungshemmende Wirkung verstärken können und eine verstärkte Überwachung erforderlich sein kann.
• weiterhin eine geeignete lipidmodifizierende Diät einzuhalten, während Sie Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung einnehmen.
• Nehmen Sie Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme in der vorgeschriebenen Dosis ein und schlucken Sie jede Kapsel im Ganzen.
• zur routinemäßigen Überwachung in die Arztpraxis zurückkehren.
• Ihren Arzt über alle Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Kräuterpräparate, die Sie einnehmen, sowie über jede Änderung Ihres Gesundheitszustands zu informieren. Den Patienten sollte außerdem geraten werden, ihren Arzt, der ihnen ein neues Medikament verordnet, darüber zu informieren, dass sie Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung einnehmen.
• Ihren Arzt über Symptome einer Leberschädigung zu informieren (z. B. Gelbsucht, Bauchschmerzen, Übelkeit, Unwohlsein, dunkler Urin, abnormaler Stuhlgang, Juckreiz); jegliche Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche; oder andere neue Symptome.
• Während der Behandlung mit Fenofibrinsäure-Retardkapseln und 5 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Hergestellt für:
Macleods Pharma USA, Inc.
Princeton, NJ 08540
Hergestellt von:
Macleods Pharmaceuticals Limited
Baddi, INDIEN
Überarbeitet: Februar 2024
Alle Marken sind Eigentum ihrer jeweiligen Inhaber
VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 45 mg
Kapselbehälter aus den 90er Jahren
NDC-Nr.: 33342-294-10
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 45 mg
100er (10 x 10er) Karton
NDC-Nr.: 33342-294-12
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 135 mg
Kapselbehälter aus den 90er Jahren
NDC-Nr.: 33342-295-10
Fenofibrinsäure-Kapseln mit verzögerter Freisetzung, 45 mg
140er (14 x 10er) Karton
NDC-Nr.: 33342-295-56
| FENOFIBRIC SÄURE Fenofibrinsäure-Kapsel, verzögerte Freisetzung |
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
| FENOFIBRIC SÄURE Fenofibrinsäure-Kapsel, verzögerte Freisetzung |
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Macleods Pharmaceuticals Limited (862128535) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Macleods Pharmaceuticals Limited | 676369519 | ANALYSE(33342-294, 33342-295) , ETIKETT(33342-294, 33342-295) , HERSTELLUNG(33342-294, 33342-295) , PACK(33342-294, 33342-295) | |