Ganciclovir
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von GANCICLOVIR ZUR INJEKTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für GANCICLOVIR ZUR INJEKTION an.
GANCICLOVIR zur Injektion, zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1989
WARNUNG: HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT, BEEINTRÄCHTIGUNG DER FRUCHTBARKEIT, Fötale TOXIZITÄT, MUTAGENESE UND KARZINOGENESE
|
Indikationen und Anwendung für Ganciclovir
Ganciclovir zur Injektion, USP, ist ein Desoxynukleosid-Analogon des Cytomegalovirus (CMV)-DNA-Polymerase-Inhibitors, der angezeigt ist für:
- Behandlung der CMV-Retinitis bei immungeschwächten erwachsenen Patienten, einschließlich Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS). (1.1)
- Prävention der CMV-Erkrankung bei erwachsenen Transplantatempfängern mit einem Risiko für eine CMV-Erkrankung. (1.2)
Dosierung und Verabreichung von Ganciclovir
- Ganciclovir zur Injektion wird nur intravenös verabreicht. (2.1)
|
Dosierung bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion |
|
|
Behandlung von CMV |
Einleitung: 5 mg/kg (intravenös verabreicht mit einer konstanten Rate über 1 Stunde) alle 12 Stunden für 14 bis 21 Tage. Erhaltungstherapie: 5 mg/kg (intravenös verabreicht mit einer konstanten Rate über 1 Stunde) einmal täglich an 7 Tagen pro Woche oder 6 mg/kg einmal täglich an 5 Tagen pro Woche. |
|
Prävention von CMV |
Einleitung: 5 mg/kg (intravenös verabreicht mit einer konstanten Rate über 1 Stunde) alle 12 Stunden für 7 bis 14 Tage. Erhaltungstherapie: 5 mg/kg (intravenös verabreicht mit einer konstanten Rate über 1 Stunde) einmal täglich, 7 Tage pro Woche, oder 6 mg/kg einmal täglich, 5 Tage pro Woche bis 100 bis 120 Tage nach der Transplantation. |
- Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion: Passen Sie die Dosierung an die Kreatinin-Clearance an. (2.5)
Darreichungsformen und Stärken
- Zur Injektion: 500 mg Ganciclovir als lyophilisiertes Pulver in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur Rekonstitution. (3)
Kontraindikationen
- Überempfindlichkeit gegen Ganciclovir oder Valganciclovir. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nierenfunktionsstörung: Bei der Anwendung von Ganciclovir wurden erhöhte Serumkreatininspiegel beobachtet, insbesondere bei älteren Patienten und Transplantatempfängern, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhielten. Überwachen Sie die Nierenfunktion während der Therapie mit Ganciclovir, insbesondere bei älteren Patienten und bei Patienten, die andere nephrotoxische Arzneimittel einnehmen, und reduzieren Sie die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. (5.2)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen und Laboranomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten berichtet wurden, waren: Fieber, Durchfall, Leukopenie, Übelkeit, Anämie, Asthenie, Kopfschmerzen, Husten, verminderter Appetit, Atemnot, Bauchschmerzen, Sepsis, Hyperhidrose und ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Hikma Pharmaceuticals USA Inc. unter 1-877-845-0689 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Imipenem-Cilastatin: Bei Patienten, die Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin erhielten, wurde über Anfälle berichtet. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen überwiegt die Risiken. (7)
- Cyclosporin oder Amphotericin B: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ganciclovir kann das Risiko einer Nephrotoxizität erhöht sein. Überwachen Sie die Nierenfunktion. (5.2, 7)
- Mycophenolatmofetil (MMF): Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ganciclovir kann das Risiko einer hämatologischen und renalen Toxizität erhöht sein. Auf Ganciclovir- und MMF-Toxizität achten. (7)
- Andere Arzneimittel, die mit Myelosuppression oder Nephrotoxizität in Zusammenhang stehen: Aufgrund der Möglichkeit einer erhöhten Toxizität sollte die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel mit Ganciclovir nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt. (7)
- Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Ganciclovir mit Didanosin kann den Didanosinspiegel erhöhen. Auf Didanosin-Toxizität (z. B. Pankreatitis) achten. (7)
- Probenecid: Kann den Ganciclovir-Spiegel erhöhen. Achten Sie auf Anzeichen einer Ganciclovir-Toxizität. (7)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Stillen wird bei der Anwendung von Ganciclovir nicht empfohlen (8.2)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 2/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG IN VERPACKUNG
|
WARNUNG: HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄT, BEEINTRÄCHTIGUNG DER FRUCHTBARKEIT,
|
1. Indikationen und Anwendung von Ganciclovir
1.1 Behandlung der CMV-Retinitis
Ganciclovir zur Injektion, USP, ist für die Behandlung der Cytomegalovirus (CMV)-Retinitis bei immungeschwächten erwachsenen Patienten, einschließlich Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), indiziert. [see Clinical Studies (14.1)].
1.2 Prävention der CMV-Erkrankung bei Transplantatempfängern
Ganciclovir zur Injektion, USP, ist zur Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei erwachsenen Transplantatempfängern mit einem Risiko für eine CMV-Erkrankung indiziert [see Clinical Studies (14.2)].
2. Dosierung und Verabreichung von Ganciclovir
2.1 Wichtige Dosierungs- und Verabreichungsinformationen
- Um Venenentzündungen/Schmerzen an der Infusionsstelle zu vermeiden, darf Ganciclovir zur Injektion nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1 Stunde, vorzugsweise über eine Kunststoffkanüle, in eine Vene mit ausreichender Durchblutung verabreicht werden, um eine schnelle Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen.
- Verabreichen Sie Ganciclovir zur Injektion nicht durch schnelle oder intravenöse Bolusinjektion, da dies aufgrund übermäßiger Plasmaspiegel zu einer erhöhten Toxizität führen kann.
- Die empfohlene Dosierung und Infusionsrate für Ganciclovir sollte nicht überschritten werden.
- Verabreichen Sie die rekonstituierte Ganciclovir-Injektionslösung nicht intramuskulär oder subkutan, da dies aufgrund des hohen pH-Werts zu schweren Gewebereizungen führen kann [see Description (11)].
- Die Verabreichung von Ganciclovir zur Injektion sollte mit einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr einhergehen.
- Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
2.2 Tests vor und während der Behandlung
- Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Ganciclovir einem Schwangerschaftstest unterziehen [see Warnings and Precautions (5.4), Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].
- Ein großes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl sollte häufig durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten, bei denen Ganciclovir oder andere Nukleosidanaloga zuvor zu Zytopenien geführt haben oder bei denen die absolute Neutrophilenzahl zu Beginn der Behandlung weniger als 1000 Zellen/μl beträgt [see Warnings and Precautions (5.1)].
- Alle Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Ganciclovir auf ihre Nierenfunktion überwacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden [see Dosage and Administration (2.5), Warnings and Precautions (5.2)].
- Patienten mit CMV-Retinitis sollten sich während der Behandlung mit Ganciclovir-Lösung häufigen augenärztlichen Untersuchungen unterziehen, um den Krankheitsstatus und andere Netzhautanomalien zu überwachen [see Adverse Reactions (6.1)].
2.3 Empfohlene Dosierung zur Behandlung der CMV-Retinitis bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion
Induktionsdosierung: Die empfohlene Anfangsdosis von Ganciclovir für Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 5 mg/kg (intravenös verabreicht mit einer konstanten Rate über 1 Stunde) alle 12 Stunden für 14 bis 21 Tage.
Erhaltungsdosis: Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Ganciclovir 5 mg/kg (intravenös mit einer konstanten Rate über 1 Stunde verabreicht) einmal täglich an 7 Tagen pro Woche oder 6 mg/kg einmal täglich an 5 Tagen pro Woche.
2.4 Empfohlene Dosierung zur Vorbeugung von CMV-Erkrankungen bei erwachsenen Transplantatempfängern mit normaler Nierenfunktion
Induktionsdosierung: Die empfohlene Anfangsdosis von Ganciclovir für Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt 5 mg/kg (intravenös verabreicht mit einer konstanten Rate über 1 Stunde) alle 12 Stunden für 7 bis 14 Tage.
Erhaltungsdosis: Nach der Einleitung beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Ganciclovir 5 mg/kg (intravenös mit einer konstanten Rate über 1 Stunde verabreicht) einmal täglich an 7 Tagen pro Woche oder 6 mg/kg einmal täglich an 5 Tagen pro Woche bis zu 100 bis 120 Tagen nach der Transplantation.
2.5 Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion finden Sie in Tabelle 1 die empfohlenen Ganciclovir-Dosen für die Induktions- und Erhaltungsdosis zur Behandlung von CMV-Retinitis und zur Vorbeugung von CMV-Erkrankungen bei Transplantatempfängern. Überwachen Sie das Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance vor und während der Behandlung sorgfältig, um bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosisanpassungen zu ermöglichen.
Tabelle 1. Empfohlene Einleitungs- und Erhaltungsdosis für erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
|
Kreatinin-Clearance* (ml/min) |
Ganciclovir Induktionsdosis (mg/kg) |
Dosierungsintervall (Stunden) für Induktion |
Ganciclovir Erhaltungsdosis (mg/kg) |
Dosierungsintervall (Stunden) für Wartung |
|
Größer oder gleich 70 |
5 |
12 |
5 |
24 |
|
50 bis 69 |
2.5 |
12 |
2.5 |
24 |
|
25 bis 49 |
2.5 |
24 |
1,25 |
24 |
|
10 bis 24 |
1,25 |
24 |
0,625 |
24 |
|
Weniger als 10 |
1,25 |
3-mal pro Woche nach der Hämodialyse |
0,625 |
3-mal pro Woche nach der Hämodialyse |
* Die Kreatinin-Clearance kann anhand der unten angegebenen Formeln mit dem Serumkreatinin in Beziehung gesetzt werden.
Kreatinin-Clearance für Männer = (140 – Alter [yrs]) (Körpergewicht [kg])
(72) (Serumkreatinin [mg/dL])
Kreatinin-Clearance für Frauen = 0,85 x männlicher Wert
Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen
Die Induktionsdosierung von Ganciclovir bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, sollte 1,25 mg/kg dreimal pro Woche nicht überschreiten; und die Erhaltungsdosis sollte 0,625 mg/kg dreimal pro Woche nach jeder Hämodialysesitzung nicht überschreiten. Ganciclovir sollte kurz nach Abschluss der Hämodialysesitzung verabreicht werden, da sich gezeigt hat, dass die Hämodialyse die Plasmaspiegel um etwa 50 % senkt. [see Clinical Pharmacology (12.3)].
2.6 Zubereitung von Ganciclovir zur Injektion
Ganciclovir zur Injektion muss unter Aufsicht eines Arztes rekonstituiert und verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Jede 10-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas enthält 543 mg Ganciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Ganciclovir. Während der Rekonstitution und beim Abwischen der Außenfläche der Durchstechflasche und des Tisches nach der Rekonstitution wird das Tragen von Einmalhandschuhen empfohlen. Der Inhalt der Durchstechflasche sollte wie folgt für die Verabreichung vorbereitet werden:
- Anweisungen zur Rekonstitution:
- Rekonstituieren Sie lyophilisiertes Ganciclovir zur Injektion, indem Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke (USP) in die Durchstechflasche injizieren. Verwenden Sie kein bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke, das Parabene enthält. Es ist mit Ganciclovir zur Injektion nicht kompatibel und kann zu Ausfällungen führen.
- Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Weiter schwenken, bis eine klare, rekonstituierte Lösung entsteht.
- Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung visuell auf Partikel und Verfärbungen, bevor Sie mit der Infusion fortfahren. Entsorgen Sie die Durchstechflasche, wenn Partikel oder Verfärbungen festgestellt werden.
- Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche ist bei Raumtemperatur (25 °C (77 °F)) 12 Stunden lang stabil. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Nicht verwendete Teile der rekonstituierten Lösung entsorgen.
- Infusionsanleitung:
- Basierend auf dem Gewicht des Patienten sollte das entsprechende Volumen der rekonstituierten Lösung (Ganciclovir-Konzentration 50 mg/ml) aus der Durchstechflasche entnommen und einer geeigneten Infusionsflüssigkeit (normalerweise 100 ml) zur Verabreichung über einen Zeitraum von 1 Stunde hinzugefügt werden. Infusionskonzentrationen über 10 mg/ml werden nicht empfohlen. Es wurde festgestellt, dass die folgenden Infusionsflüssigkeiten chemisch und physikalisch mit Ganciclovir zur Injektionslösung kompatibel sind: 0,9 % Natriumchlorid, 5 % Dextrose, Ringer-Injektion und Ringer-Laktat-Injektion, USP.
- Ganciclovir zur Injektion sollte, wenn es mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht bakteriostatisch) rekonstituiert und mit 0,9 % Natriumchlorid-Injektionslösung oder einer anderen akzeptablen Infusionsflüssigkeit wie oben angegeben weiter verdünnt wird, innerhalb von 24 Stunden nach der Verdünnung verwendet werden, um das Risiko einer bakteriellen Kontamination zu verringern. Die verdünnte Infusionslösung sollte gekühlt (2 bis 8 °C (36 bis 46 °F)) aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
2.7 Handhabung und Entsorgung
Bei der Handhabung und Zubereitung von Ganciclovir-Lösungen ist Vorsicht geboten. Lösungen von Ganciclovir sind alkalisch (pH 11). Vermeiden Sie direkten Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit der Ganciclovir-Lösung. Bei einem solchen Kontakt gründlich mit Wasser und Seife waschen; Augen gründlich mit klarem Wasser ausspülen. Das Tragen von Einmalhandschuhen wird empfohlen.
Da Ganciclovir einige der Eigenschaften von Antitumormitteln teilt (z. B. Karzinogenität und Mutagenität), sollte die Handhabung und Entsorgung gemäß den Richtlinien für antineoplastische Arzneimittel in Betracht gezogen werden1[see How Supplied/Storage and Handling (16)].
3. Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: Einzeldosis-Durchstechflasche mit 500 mg Ganciclovir als steriles lyophilisiertes weißes bis cremefarbenes Pulver zur Rekonstitution mit 10 ml konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke, USP zur intravenösen Anwendung. Die Konzentration von Ganciclovir in der rekonstituierten Lösung beträgt 50 mg/ml [see Dosage and Administration (2.6)].
4. Kontraindikationen
Ganciclovir zur Injektion ist bei Patienten kontraindiziert, bei denen eine klinisch signifikante Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen Ganciclovir, Valganciclovir oder einen der Bestandteile der Formulierung aufgetreten ist.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hämatologische Toxizität
Bei mit Ganciclovir behandelten Patienten wurden Granulozytopenie (Neutropenie), Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie beobachtet. Die Häufigkeit und Schwere dieser Ereignisse variiert stark bei verschiedenen Patientengruppen [see Adverse Reactions (6.1)]. Ganciclovir wird nicht empfohlen, wenn die absolute Neutrophilenzahl weniger als 500 Zellen/ml, der Hämoglobinwert weniger als 8 g/dl oder die Thrombozytenzahl weniger als 25.000 Zellen/ml beträgt. Ganciclovir sollte auch bei Patienten mit vorbestehenden Zytopenien und bei Patienten, die myelosuppressive Medikamente oder eine Bestrahlung erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Granulozytopenie (Neutropenie) tritt normalerweise in der ersten oder zweiten Behandlungswoche auf, kann aber jederzeit während der Behandlung auftreten. Die Zellzahl beginnt sich normalerweise innerhalb von 3 bis 7 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels zu erholen. Es wurde gezeigt, dass koloniestimulierende Faktoren die Anzahl der Neutrophilen und weißen Blutkörperchen bei Patienten erhöhen, die Ganciclovir-Lösung zur Behandlung von CMV-Retinitis erhalten.
Aufgrund der Häufigkeit von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie bei Patienten, die Ganciclovir erhalten [see Adverse Reactions (6.1)]Bei allen Patienten sollte häufig ein großes Blutbild mit Differentialblutbild und Blutplättchenzahl durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und bei Patienten, bei denen Ganciclovir oder andere Nukleosidanaloga zuvor zu Leukopenie geführt haben oder bei denen die Neutrophilenzahl weniger als 1000 Zellen beträgt/ ml zu Beginn der Behandlung [see Dosage and Administration (2.2)].
5.2 Nierenfunktionsstörung
Ganciclovir sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da die Halbwertszeit und die Plasma-/Serumkonzentrationen von Ganciclovir aufgrund der verringerten renalen Clearance erhöht sind. Bei eingeschränkter Nierenfunktion werden Dosisanpassungen empfohlen [see Dosage and Administration (2.5), Use in Specific Populations (8.5, 8.6)].
Bei älteren Patienten und bei Transplantatempfängern, die gleichzeitig nephrotoxische Medikamente (z. B. Ciclosporin und Amphotericin B) erhielten, wurde über erhöhte Serumkreatininspiegel berichtet. Die Überwachung der Nierenfunktion während der Therapie mit Ganciclovir ist wichtig, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine Nephrotoxizität verursachen können [see Dosage and Administration (2.5), Drug Interactions (7), Use in Specific Populations (8.5].
5.3 Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Basierend auf Tierdaten und begrenzten Humandaten kann Ganciclovir in der empfohlenen Humandosis (RHD) bei Männern zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Hemmung der Spermatogenese und bei Frauen zu einer Unterdrückung der Fruchtbarkeit führen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Anwendung von Ganciclovir die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)].
5.4 Fetale Toxizität
Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Ganciclovir bei schwangeren Frauen eine fetale Toxizität hervorrufen. Eine systemische Exposition von Ganciclovir bei Tieren in Höhe von etwa dem Zweifachen der RHD verursachte eine Verzögerung des fötalen Wachstums, Embryoletalität, Teratogenität und/oder maternale Toxizität. Zu den teratogenen Veränderungen bei Tieren gehörten Gaumenspalten, Anophthalmie/Mikrophthalmie, aplastische Organe (Niere und Bauchspeicheldrüse), Hydrozephalie und Brachygnathie. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Ganciclovir und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Ebenso sollte Männern geraten werden, während und für mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Ganciclovir eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)].
5.5 Mutagenese und Karzinogenese
Tierversuche deuten darauf hin, dass Ganciclovir mutagen und krebserregend ist. Ganciclovir sollte daher als potenziell krebserregend beim Menschen angesehen werden [see Dosage and Administration (2.7), Nonclinical Toxicology (13.1)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:
- Hämatologische Toxizität [see Warnings and Precautions (5.1)]
- Nierenfunktionsstörung [see Warnings and Precautions (5.2)]
- Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit [see Warnings and Precautions (5.3)]
- Fetale Toxizität [see Warnings and Precautions (5.4)]
- Mutagenese und Karzinogenese [see Warnings and Precautions (5.5)]
6.1 Erfahrungen mit klinischen Studien bei erwachsenen Patienten
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den in klinischen Studien zu einem anderen Arzneimittel beobachteten Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die häufigsten Nebenwirkungen und Laboranomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Fieber, Durchfall, Leukopenie, Übelkeit, Anämie, Asthenie, Kopfschmerzen, Husten, verminderter Appetit, Atemnot, Bauchschmerzen, Sepsis, Hyperhidrose und ein erhöhter Kreatininwert im Blut.
Ausgewählte Nebenwirkungen, die während klinischer Studien mit Ganciclovir zur Injektion auftraten, sind nachstehend entsprechend der teilnehmenden Studienpatientenpopulation zusammengefasst.
Nebenwirkungen bei Patienten mit CMV-Retinitis: Drei kontrollierte, randomisierte Phase-3-Studien zum Vergleich von Ganciclovir zur Injektion und Ganciclovir-Kapseln zur Erhaltungstherapie von CMV-Retinitis wurden abgeschlossen. Während dieser Studien wurde Ganciclovir zur Injektion oder Ganciclovir-Kapseln bei 9 % der Probanden aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abgesetzt. Ausgewählte Nebenwirkungen und Laboranomalien, die während der Durchführung dieser kontrollierten Studien gemeldet wurden, sind in Tabelle 2 bzw. Tabelle 3 zusammengefasst [see Clinical Studies (14.1)].
Tabelle 2. Gepoolte ausgewählte Nebenwirkungen, die bei ³ 5 % der Probanden berichtet wurden, verglichen mit Ganciclovir zur Injektion und Ganciclovir-Kapseln zur Erhaltungstherapie von CMV-Retinitis
|
Nebenwirkungen |
Studien zur Erhaltungstherapie |
|
|
Ganciclovir zur Injektion (n=179) |
Ganciclovir-Kapseln (n=326) |
|
|
Pyrexie Durchfall Leukopenie Anämie Gesamtkatheterereignisse Katheterinfektion Kathetersepsis Andere katheterbezogene Ereignisse Sepsis Verminderter Appetit Erbrechen Infektion Hyperhidrose Schüttelfrost Periphere Neuropathie Thrombozytopenie Pruritus |
48 % 44 % 41 % 25 % 22 % 9 % 8 % 5 % 15% 14 % 13 % 13 % 12 % 10 % 9 % 6 % 5 % |
38 % 41 % 29 % 19 % 6 % 4 % 1 % 1 % 4 % 15% 13 % 9 % 11 % 7 % 8 % 6 % 6 % |
Netzhautablösung: Bei Patienten mit CMV-Retinitis wurde sowohl vor als auch nach Beginn der Therapie mit Ganciclovir zur Injektion eine Netzhautablösung beobachtet. Der Zusammenhang mit der Therapie mit Ganciclovir zur Injektion ist nicht bekannt. Bei 11 % der mit Ganciclovir zur Injektion behandelten Patienten und bei 8 % der mit Ganciclovir-Kapseln behandelten Patienten kam es zu einer Netzhautablösung.
Tabelle 3. Ausgewählte Laboranomalien in Studien zur Behandlung von CMV-Retinitis
|
Laboranomalien |
CMV-Retinitis-Behandlung* |
|
|
Ganciclovir zur Injektion † 5 mg/kg/Tag (N=175) % |
Ganciclovir-Kapseln‡ 3000 mg/Tag (N=320) % |
|
|
Neutropenie mit absoluter Neutrophilenzahl (ANC) pro µL: <500 500 bis <749 750 bis <1000 |
25 % 14 % 26 % |
18 % 17 % 19 % |
|
Anämie mit Hämoglobin (g/dl): <6,5 g/dl 6,5 bis <8 8,0 bis <9,5 |
5 % 16 % 26 % |
2 % 10 % 25 % |
|
Serumkreatinin (mg/dl): ³2.5 ³1,5 bis <2,5 |
2 % 14 % |
1 % 12 % |
* Gepoolte Daten aus Behandlungsstudien: ICM 1653, ICM 1774 und AVI 034
† Durchschnittliche Therapiedauer = 103 Tage, einschließlich zulässiger Reinduktionsbehandlungsperioden
‡ Durchschnittliche Therapiedauer = 91 Tage, einschließlich erlaubter Reinduktionsbehandlungsperioden
Nebenwirkungen bei Transplantatempfängern: Es gab drei kontrollierte klinische Studien mit Ganciclovir zur Vorbeugung von CMV-Erkrankungen bei Transplantatempfängern. Ausgewählte Laboranomalien sind in den Tabellen 4 und 5 unten zusammengefasst. Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von Neutropenie und Thrombozytopenie und Tabelle 5 zeigt die Häufigkeit erhöhter Serumkreatininwerte, die in diesen Versuchen beobachtet wurden [see Clinical Studies (14.2)].
Tabelle 4. Laboranomalien in kontrollierten Studien – Transplantatempfänger, die Ganciclovir, Placebo oder Kontrolle erhielten
|
Ganciclovir |
||||
|
Herz-Allotransplantat* |
Knochenmark-Allotransplantat† |
|||
|
Ganciclovir (n=76) |
Placebo (n=73) |
Ganciclovir (n=57) |
Kontrolle (n=55) |
|
|
Neutropenie |
||||
|
Absolute Neutrophilenzahl (ANC) pro ml <500 500 bis 1000 |
4 % 3% |
3% 8 % |
12 % 29 % |
6 % 17 % |
|
Gesamt-ANC 1000 £/ml |
7 % |
11 % |
41 % |
23 % |
|
Thrombozytopenie |
||||
|
Thrombozytenzahl pro ml <25.000 25.000 bis 50.000 |
3% 5 % |
1 % 3% |
32 % 25 % |
28 % 37 % |
|
Gesamtzahl der Blutplättchen 50.000 £/ml |
8 % |
4 % |
57 % |
65 % |
* Studie ICM 1496. Mittlere Behandlungsdauer = 28 Tage
† Studie ICM 1570 und ICM 1689. Mittlere Behandlungsdauer = 45 Tage
Tabelle 5. Serumkreatininspiegel in kontrollierten Studien – Transplantatempfänger, die Ganciclovir oder Placebo erhielten
|
Serum |
Herz-Allotransplantat ICM 1496 |
Knochenmark-Allotransplantat ICM 1570 |
Knochenmark-Allotransplantat ICM 1689 |
|||
|
Kreatinin Werte (mg/dl) |
Ganciclovir (n=76) |
Placebo (n=73) |
Ganciclovir (n=20) |
Kontrolle (n=20) |
Ganciclovir (n=37) |
Placebo (n=35) |
|
³2,5 mg/dL |
18 % |
4 % |
20 % |
0% |
0% |
0% |
|
³1,5 bis <2,5 |
58 % |
69 % |
50 % |
35 % |
43 % |
44 % |
Andere Nebenwirkungen in klinischen Studien bei Patienten mit CMV-Retinitis und bei Transplantatempfängern
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit Ganciclovir zur Injektion oder Ganciclovir-Kapseln in kontrollierten klinischen Studien bei AIDS-Patienten oder Transplantatempfängern sind unten aufgeführt [see Clinical Studies (14)]. Alle diese Ereignisse traten bei mindestens drei Probanden auf.
Blut- und Lymphstörungen: Panzytopenie, Knochenmarkversagen
Herzerkrankungen: Arrhythmie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Tinnitus, Ohrenschmerzen, Taubheit
Augenerkrankungen: Sehbehinderung, Glaskörperstörungen, Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem
Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Verstopfung, Mundgeschwüre, Dysphagie, Blähungen, Pankreatitis, Magen-Darm-Perforation, Aufstoßen, Mundtrockenheit
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Müdigkeit, Entzündung an der Injektionsstelle, Ödeme, Schmerzen, Unwohlsein, Asthenie, Brustschmerzen, Multiorganversagen
Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Candida-Infektionen, einschließlich oraler Candidiasis, Infektionen der oberen Atemwege, Grippe, Harnwegsinfektionen, Zellulitis
Untersuchungen: erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, abnormale Leberfunktion, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase, verminderte Kreatinin-Clearance
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewicht nahm ab
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Beinkrämpfe, Myasthenie
Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesie, Hypästhesie, Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Geschmacksstörung (Geschmacksstörung), Zittern
Psychische Störungen: Depression, Verwirrtheit, Angst, Unruhe, psychotische Störung, abnormales Denken, abnormale Träume
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierenversagen, abnormale Nierenfunktion, häufiger Harndrang, Hämaturie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten, Atemnot
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Dermatitis, Alopezie, trockene Haut, Urtikaria, Hautausschlag
Gefäßerkrankungen: Hypotonie, Bluthochdruck, Venenentzündung, Vasodilatation
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Ganciclovir zur Injektion oder von Ganciclovir-Kapseln nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Blut- und Lymphstörungen: hämolytische Anämie, Agranulozytose, Granulozytopenie
Herzerkrankungen: Herzstillstand, Reizleitungsstörung, Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie
Angeborene, familiäre und genetische Störungen: angeborene Anomalie
Endokrine Störungen: unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons
Augenerkrankungen: Katarakte, trockene Augen
Gastrointestinale Störungen: Darmgeschwür
Hepatobiliäre Erkrankungen: Cholelithiasis, Cholestase, Leberversagen, Hepatitis
Störungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion, allergische Reaktion, Vaskulitis
Untersuchungen: Triglyceride im Blut erhöht
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Azidose, Hyperkalzämie, Hyponatriämie
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Arthritis, Rhabdomyolyse
Störungen des Nervensystems: Dysästhesie, Dysphasie, extrapyramidale Störung, Gesichtslähmung, Amnesie, Anosmie, Myelopathie, zerebrovaskulärer Unfall, Lähmung des dritten Hirnnervs, Aphasie, Enzephalopathie, intrakranielle Hypertonie
Psychische Störungen: Reizbarkeit, Halluzinationen
Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nierentubulusstörung, hämolytisch-urämisches Syndrom
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust: Unfruchtbarkeit, Hodenhypotrophie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Bronchospasmus, Lungenfibrose
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom
Gefäßerkrankungen: periphere Ischämie
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können nach gleichzeitiger Gabe von Ganciclovir und Arzneimitteln, die über denselben Weg wie Ganciclovir ausgeschieden werden, erhöhte Konzentrationen von Ganciclovir und dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auftreten. Daher sollten diese Patienten engmaschig auf die Toxizität von Ganciclovir und dem gleichzeitig verabreichten Arzneimittel überwacht werden.
Bekannte und andere potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Ganciclovir sind in Tabelle 6 aufgeführt [see Clinical Pharmacology (12.3)].
Tabelle 6. Bekannte und andere potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Ganciclovir
|
Name des Begleitmedikaments |
Änderung der Konzentration von Ganciclovir oder Begleitmedikamenten |
Klinischer Kommentar |
|
Imipenem-Cilastatin |
Unbekannt |
Die gleichzeitige Anwendung mit Imipenem-Cilastatin wird nicht empfohlen, da bei Patienten, die Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin erhielten, über generalisierte Anfälle berichtet wurde. |
|
Cyclosporin oder Amphotericin B |
Unbekannt |
Überwachen Sie die Nierenfunktion, wenn Ganciclovir zusammen mit Ciclosporin oder Amphotericin B verabreicht wird, da es zu einem möglichen Anstieg des Serumkreatinins kommen kann [see Warnings and Precautions (5.2)]. |
|
Mycophenolatmofetil (MMF) |
↔ Ganciclovir (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion) ↔ MMF (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion) |
Aufgrund des erhöhten Risikos sollten die Patienten auf hämatologische und renale Toxizität überwacht werden. |
|
Andere Arzneimittel, die mit Myelosuppression oder Nephrotoxizität verbunden sind (z. B. Dapson, Doxorubicin, Flucytosin, Hydroxyharnstoff, Pentamidin, Tacrolimus, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Vinblastin, Vincristin und Zidovudin) |
Unbekannt |
Aufgrund des Potenzials einer höheren Toxizität sollte die gleichzeitige Anwendung mit Ganciclovir nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen die Risiken überwiegt. |
|
Didanosin |
↔ Ganciclovir ↑ Didanosin |
Die Patienten sollten engmaschig auf Didanosin-Toxizität (z. B. Pankreatitis) überwacht werden. |
|
Probenecid |
↑ Ganciclovir |
Möglicherweise muss die Ganciclovir-Dosis reduziert werden. Achten Sie auf Anzeichen einer Ganciclovir-Toxizität. |
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
In Tierversuchen verursachte Ganciclovir bei trächtigen Mäusen und Kaninchen eine maternale und fetale Toxizität und embryofetale Mortalität sowie bei Kaninchen eine Teratogenität bei einer Exposition, die doppelt so hoch war wie die Exposition bei der empfohlenen Humandosis (RHD). [see Data]. Obwohl gezeigt wurde, dass es zu einer Plazentaübertragung von Ganciclovir kommt, basierend auf Ex-vivo In Experimenten mit menschlicher Plazenta und in mindestens einem Fallbericht bei einer schwangeren Frau liegen keine ausreichenden Humandaten vor, um festzustellen, ob Ganciclovir ein Risiko für den Schwangerschaftsausgang darstellt. Das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Bevölkerungsgruppen ist nicht bekannt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryofetales Risiko
Die meisten mütterlichen CMV-Infektionen verlaufen asymptomatisch oder können mit einem selbstlimitierenden Mononukleose-ähnlichen Syndrom verbunden sein. Bei immungeschwächten Patienten (z. B. Transplantationspatienten oder Patienten mit AIDS) können CMV-Infektionen jedoch symptomatisch sein und zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität der Mutter führen. Die Übertragung von CMV auf den Fötus ist eine Folge einer mütterlichen Virämie und einer transplazentaren Infektion. Eine perinatale Infektion kann auch auftreten, wenn das Neugeborene einer CMV-Ausscheidung im Genitaltrakt ausgesetzt ist. Ungefähr 10 % der Kinder mit einer angeborenen CMV-Infektion zeigen bei der Geburt Symptome. Die Sterblichkeit bei symptomatischen Säuglingen liegt bei etwa 10 %, und etwa 50 bis 90 % der symptomatischen überlebenden Neugeborenen leiden unter erheblicher Morbidität, einschließlich geistiger Behinderung, Schallempfindungsschwerhörigkeit, Mikrozephalie, Krampfanfällen und anderen medizinischen Problemen. Das Risiko einer angeborenen CMV-Infektion infolge einer primären mütterlichen CMV-Infektion kann höher und schwerwiegender sein als das Risiko einer mütterlichen Reaktivierung einer CMV-Infektion.
Daten
Tierdaten
Tägliche intravenöse Dosen Ganciclovir wurden trächtigen Mäusen (108 mg/kg/Tag) und Kaninchen (60 mg/kg/Tag) sowie weiblichen Mäusen (90 mg/kg) vor der Paarung, während der Trächtigkeit und während der Laktation verabreicht . Bei mindestens 85 % der Kaninchen und Mäuse kam es zu fetalen Resorptionen. Zu den weiteren bei Kaninchen beobachteten Wirkungen gehörten eine Verzögerung des fötalen Wachstums, Embryoletalität, Teratogenität und/oder maternale Toxizität. Zu den teratogenen Veränderungen gehörten Gaumenspalten, Anophthalmie/Mikrophthalmie, aplastische Organe (Niere und Bauchspeicheldrüse), Hydrozephalie und Brachygnathie. In prä-/postnatalen Entwicklungsstudien an Mäusen kam es zu maternaler/fetaler Toxizität und Embryoletalität, zu denen fetale Auswirkungen einer Hypoplasie der Hoden und Samenbläschen bei den männlichen Nachkommen sowie pathologische Veränderungen im nichtglandulären Bereich des Magens gehörten. Die systemische Exposition (AUC) von Ganciclovir betrug während dieser Studien etwa das Zweifache (trächtige Mäuse und Kaninchen) bzw. das 1,7-fache (prä-/postnatale Mäuse) der Exposition beim Menschen am RHD [see Nonclinical Toxicology (13.1)].
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Ganciclovir in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Als Ganciclovir säugenden Ratten verabreicht wurde, war Ganciclovir in der Milch vorhanden [see Data]. Weisen Sie stillende Mütter darauf hin, dass das Stillen während der Behandlung mit Ganciclovir nicht empfohlen wird, da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können [see Warnings and Precautions (5.1, 5.3, 5.4, 5.5), Nonclinical toxicology (13.1)]. Darüber hinaus empfehlen die Centers for Disease Control and Prevention HIV-infizierten Müttern, ihre Säuglinge nicht zu stillen, um eine mögliche postnatale Übertragung von HIV zu vermeiden.
Daten
Tierdaten
Ganciclovir, das säugenden Ratten (am 15. Laktationstag) intravenös (mit 0,13 mg/h) verabreicht wurde, führte zu einem passiven Übergang in die Milch. Das Milch-Serum-Verhältnis für Ganciclovir betrug im Steady State 1,6 ± 0,33.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Schwangerschaftstest
Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten sich vor Beginn der Behandlung mit Ganciclovir einem Schwangerschaftstest unterziehen [see Dosage and Administration (2.2), Use in Specific Populations (8.1)].
Empfängnisverhütung
Weibchen
Aufgrund des mutagenen und teratogenen Potenzials von Ganciclovir sollte gebärfähigen Frauen geraten werden, während der Behandlung und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung mit Ganciclovir zur Injektion eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Dosage and Administration (2.2), Warnings and Precautions (5.4), Nonclinical Toxicology (13.1)].
Männer
Aufgrund seines mutagenen Potenzials sollte Männern geraten werden, während und für mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Ganciclovir eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden [see Warnings and Precautions (5.4), Nonclinical Toxicology (13.1)].
Unfruchtbarkeit
Ganciclovir kann in den empfohlenen Dosen zu vorübergehender oder dauerhafter Unfruchtbarkeit bei Frauen und Männern führen [see Warnings and Precautions (5.3), Nonclinical Toxicology (13.1)].
Daten
Menschliche Daten
In einer kleinen, offenen, nicht randomisierten klinischen Studie wurden erwachsene männliche Nierentransplantationspatienten, die bis zu 200 Tage nach der Transplantation Valganciclovir (das Prodrug von Ganciclovir) zur CMV-Prophylaxe erhielten, mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Nach Absetzen von Valganciclovir wurden die Patienten sechs Monate lang nachbeobachtet. Bei 24 auswertbaren Patienten in der Valganciclovir-Gruppe sank die mittlere Spermiendichte am Ende des Behandlungsbesuchs gegenüber dem Ausgangswert um 11 Millionen/ml, während bei 14 auswertbaren Patienten in der Kontrollgruppe die mittlere Spermiendichte um 33 Millionen/ml anstieg. Bei der Nachuntersuchung bei 20 auswertbaren Patienten in der Valganciclovir-Gruppe war die mittlere Spermiendichte jedoch mit der bei 10 auswertbaren Patienten in der unbehandelten Kontrollgruppe beobachteten vergleichbar (die mittlere Spermiendichte am Ende der Nachuntersuchung stieg um 41 Millionen/ml gegenüber dem Ausgangswert in der Valganciclovir-Gruppe und um 43 Millionen/ml in der unbehandelten Gruppe).
8.4 Pädiatrische Verwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir zur Injektion bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
An klinischen Studien nahmen insgesamt 120 pädiatrische Patienten mit schweren CMV-Infektionen teil. Granulozytopenie und Thrombozytopenie waren die häufigsten Nebenwirkungen. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ganciclovir nach Verabreichung von Ganciclovir zur Injektion wurden an 27 Neugeborenen (im Alter von 2 bis 49 Tagen) und 10 pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Bei Neugeborenen betrugen die pharmakokinetischen Parameter nach intravenösen Ganciclovir-Dosen von 4 mg/kg (n=14) und 6 mg/kg (n=13) Cmax 5,5 ± 1,6 und 7 ± 1,6 µg/ml, systemische Clearance 3,14 ± 1,75 und 3,56 ± 1,27 ml/min/kg und t1/2von 2,4 Stunden (harmonisches Mittel) für beide Dosen.
Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ganciclovir nach einmaliger und mehrfacher (alle 12 Stunden) intravenöser Gabe (5 mg/kg) gleich. Das Verteilungsvolumen im Steady-State betrug 0,64 ± 0,22 l/kg, Cmax betrug 7,9 ± 3,9 µg/ml, die systemische Clearance betrug 4,7 ± 2,2 ml/min/kg und t1/2 betrug 2,4 ± 0,7 Stunden.
Obwohl die Pharmakokinetik von Ganciclovir bei pädiatrischen Patienten der bei Erwachsenen beobachteten ähnelte, wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei diesen Expositionen bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Ganciclovir umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosis bei älteren Patienten vorsichtig ausgewählt werden, da eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien häufiger auftreten. Es ist bekannt, dass Ganciclovir größtenteils über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein. Da die renale Clearance mit zunehmendem Alter abnimmt, sollte Ganciclovir älteren Patienten unter besonderer Berücksichtigung ihres Nierenstatus verabreicht werden. Die Nierenfunktion sollte überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden [see Dosage and Administration (2.5), Warnings and Precautions (5.2), Use in Specific Populations (8.6)].
8.6 Nierenfunktionsstörung
Bei der Verabreichung von Ganciclovir an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisreduktion empfohlen [see Dosage and Administration (2.5), Warnings and Precautions (5.2)].
8.7 Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
10. Überdosierung
Berichte über Nebenwirkungen nach Überdosierungen mit Ganciclovir, einige davon mit tödlichem Ausgang, liegen aus klinischen Studien und nach der Markteinführung vor. Bei Überdosierungen wurde über eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen berichtet:
Hämatologische Toxizität: Myelosuppression einschließlich Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Knochenmarkversagen
Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung
Nierentoxizität: Verschlechterung der Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung, akuter Nierenschädigung und erhöhtem Kreatinin
Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen
Neurotoxizität: Beschlagnahme
Da Ganciclovir dialysierbar ist, kann eine Dialyse zur Senkung der Serumkonzentrationen bei Patienten, die eine Überdosis Ganciclovir erhalten haben, hilfreich sein [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden. Bei Patienten mit Zytopenien sollte der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren in Betracht gezogen werden [see Warnings and Precautions (5.1)].
11. Beschreibung von Ganciclovir
Ganciclovir zur Injektion, USP enthält Ganciclovir in Form des Natriumsalzes zur intravenösen Injektion. Ganciclovir ist ein synthetisches Guaninderivat, das gegen das Cytomegalievirus (CMV) wirksam ist.
Chemisch gesehen ist Ganciclovir 9-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethoxy]Methyl]Guanin und Ganciclovir-Natrium ist 9-[[2 hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethoxy]Methyl]Guanin, Mononatriumsalz. Die chemischen Strukturen von Ganciclovir-Natrium und Ganciclovir sind:
Ganciclovir-Natrium-Strukturformel
|
Ganciclovir-Natrium |
|
C9H12N5NaO4, |
|
MW =277,22 |
Ganciclovir-Strukturformel
|
Ganciclovir |
|
C9H13N5Ö4 |
|
MW =255,23 |
Ganciclovir ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver. Ganciclovir ist eine polare hydrophile Verbindung mit einer Löslichkeit von 2,6 mg/ml in Wasser bei 25 °C und einem n-Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten von 0,022. Die pKas für Ganciclovir betragen 2,2 und 9,4.
Ganciclovir, formuliert als Mononatriumsalz unter Verwendung von Natriumhydroxid als Salzbildner, ist ein steriles weißes bis cremefarbenes lyophilisiertes Pulver. Das lyophilisierte Pulver hat eine Wasserlöslichkeit von mehr als 50 mg/ml bei 25 °C. Bei physiologischem pH-Wert liegt Ganciclovir-Natrium in nichtionisierter Form mit einer Löslichkeit von etwa 6 mg/ml bei 37 °C vor.
Jede Durchstechflasche enthält 543 mg Ganciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Ganciclovir.
Inaktive Bestandteile können Salzsäure (QS) und Natriumhydroxid (QS) sein, die zur Einstellung des pH-Werts hinzugefügt werden.
Alle Dosierungen in dieser Packungsbeilage sind in Ganciclovir angegeben.
12. Ganciclovir – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Ganciclovir ist ein antivirales Medikament mit Wirkung gegen CMV [see Microbiology (12.4)].
12.3 Pharmakokinetik
Absorption
Am Ende einer einstündigen intravenösen Infusion von 5 mg/kg Ganciclovir lag die Gesamt-AUC zwischen 22,1 ± 3,2 (n=16) und 26,8 ± 6,1 µg·h/ml (n=16) und Cmax lag zwischen 8,27 ± 1,02 (n=16) und 9 ± 1,4 µg/ml (n=16).
Verteilung
Das Steady-State-Verteilungsvolumen von Ganciclovir nach intravenöser Verabreichung betrug 0,74 ± 0,15 l/kg (n = 98). Ganciclovir diffundiert über die Plazenta. Die Konzentrationen der Zerebrospinalflüssigkeit, die 0,25 bis 5,67 Stunden nach der Einnahme bei drei Patienten ermittelt wurden, die alle 8 Stunden oder alle 12 Stunden 2,5 mg/kg Ganciclovir intravenös erhielten, lagen im Bereich von 0,31 bis 0,68 µg/ml, was 24 % bis 70 % der jeweiligen Plasmakonzentrationen entspricht. Die Bindung an Plasmaproteine betrug 1 % bis 2 % bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml.
Beseitigung
Bei intravenöser Verabreichung zeigt Ganciclovir eine lineare Pharmakokinetik im Bereich von 1,6 bis 5 mg/kg. Die renale Ausscheidung des unveränderten Arzneimittels durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion ist der Hauptweg der Elimination von Ganciclovir. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden 91,3 ± 5,0 % (n = 4) des intravenös verabreichten Ganciclovirs nicht metabolisiert im Urin wiedergefunden. Die systemische Clearance von intravenös verabreichtem Ganciclovir betrug 3,52 ± 0,80 ml/min/kg (n = 98), während die renale Clearance 3,20 ± 0,80 ml/min/kg (n = 47) betrug, was 91 ± 11 % der systemischen Clearance ausmacht (n). =47). Die Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung betrug 3,5 ± 0,9 Stunden (n = 98).
Spezifische Populationen
Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir zur Injektionslösung wurde bei 10 immungeschwächten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht, die Dosen im Bereich von 1,25 bis 5 mg/kg erhielten. Eine verminderte Nierenfunktion führt zu einer verminderten Clearance von Ganciclovir (Tabelle 7).
Tabelle 7. Pharmakokinetik von Ganciclovir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
|
Geschätzte Kreatinin-Clearance (ml/min) |
N |
Dosis |
Clearance (ml/min) Bedeuten ± SD |
Halbwertszeit (Stunden) Bedeuten ± SD |
|
50 bis 79 25 bis 49 <25 |
4 3 3 |
3,2 bis 5 mg/kg 3 bis 5 mg/kg 1,25 bis 5 mg/kg |
128 + 63 57 + 8 30 + 13 |
4,6 ± 1,4 4.4 + 0,4 10.7 + 5.7 |
Die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir werden während einer 4-stündigen Hämodialysesitzung um etwa 50 % reduziert.
Pharmakokinetik bei geriatrischen Patienten
Die pharmakokinetischen Profile von Ganciclovir bei Patienten ab 65 Jahren wurden nicht ermittelt. Da Ganciclovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird und die renale Clearance mit zunehmendem Alter abnimmt, ist bei Patienten ab 65 Jahren mit einer Abnahme der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und einer Verlängerung der Ganciclovir-Halbwertszeit zu rechnen [see Dosage and Administration (2.5), Use in Specific Populations (8.5)].
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Tabellen 8 und Tabelle 9 enthalten eine Auflistung etablierter Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Ganciclovir. Tabelle 8 zeigt die Auswirkungen des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels auf die pharmakokinetischen Parameter des Ganciclovir-Plasmas, während Tabelle 9 die Auswirkungen von Ganciclovir auf die pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels im Plasma zeigt.
Tabelle 8. Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Ganciclovir: Auswirkungen des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels auf die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir
|
Gemeinsam verabreichtes Medikament |
Ganciclovir-Dosierung |
N |
Pharmakokinetischer (PK) Parameter von Ganciclovir |
|
Mycophenolatmofetil (MMF) 1,5 g Einzeldosis |
5 mg/kg i.v. Einzeldosis |
12 |
Keine Auswirkung auf die PK-Parameter von Ganciclovir beobachtet (Patienten mit normaler Nierenfunktion) |
|
Trimethoprim 200 mg einmal täglich |
1000 mg oral alle 8 Stunden |
12 |
Es wurde keine Auswirkung auf die PK-Parameter von Ganciclovir beobachtet. |
|
Didanosin 200 mg alle 12 Stunden gleichzeitig mit Ganciclovir verabreicht |
5 mg/kg i.v. zweimal täglich |
11 |
Es wurde keine Auswirkung auf die PK-Parameter von Ganciclovir beobachtet |
|
5 mg/kg i.v. einmal täglich |
11 |
Es wurde keine Auswirkung auf die PK-Parameter von Ganciclovir beobachtet |
|
|
Probenecid 500 mg alle 6 Stunden |
1000 mg oral alle 8 Stunden |
10 |
AUC 53 ± 91 % (Bereich: -14 % bis 299 %) Renale Clearance von Ganciclovir ¯ 22 ± 20 % (Bereich: -54 % bis -4 %) |
Tabelle 9. Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Ganciclovir: Auswirkungen von Ganciclovir auf die pharmakokinetischen Parameter des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels
|
Gemeinsam verabreichtes Medikament |
Ganciclovir-Dosierung |
N |
Parameter der Pharmakokinetik (PK) des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels |
|
Orales Cyclosporin in therapeutischen Dosen |
5 mg/kg, alle 12 Stunden über 1 Stunde infundiert |
93 |
In einer retrospektiven Analyse von Empfängern von Leber-Allotransplantaten gab es keine Hinweise auf eine Auswirkung auf die Cyclosporin-Vollblutkonzentrationen. |
|
Mycophenolatmofetil (MMF) 1,5 g Einzeldosis |
5 mg/kg i.v. Einzeldosis |
12 |
Keine PK-Interaktion beobachtet (Patienten mit normaler Nierenfunktion) |
|
Trimethoprim 200 mg einmal täglich |
1000 mg oral alle 8 Stunden |
12 |
Es wurde keine Auswirkung auf die PK-Parameter von Trimethoprim beobachtet. |
|
Didanosin 200 mg alle 12 Stunden |
5 mg/kg i.v. zweimal täglich |
11 |
AUC0-12 70 ± 40 % (Bereich: 3 % bis 121 %) Cmax49 ± 48 % (Bereich: -28 % bis 125 %) |
|
Didanosin 200 mg alle 12 Stunden |
5 mg/kg i.v. einmal täglich |
11 |
AUC0-12 50 ± 26 % (Bereich: 22 % bis 110 %) Cmax 36 ± 36 % (Bereich: -27 % bis 94 %) |
12.4 Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2′-Desoxyguanosin, das die Replikation von menschlichem CMV in Zellkulturen hemmt in vivo. In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase pUL97 zu Ganciclovirmonophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre Kinasen, um Ganciclovirtriphosphat zu produzieren, das dann langsam intrazellulär metabolisiert wird. Da die Phosphorylierung weitgehend von der Viruskinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen. Die virustatische Aktivität von Ganciclovir beruht auf der Hemmung der viralen DNA-Polymerase pUL54 durch Ganciclovirtriphosphat.
Antivirale Aktivität
Der quantitative Zusammenhang zwischen der Zellkultur-Empfindlichkeit menschlicher Herpesviren gegenüber Virostatika und dem klinischen Ansprechen auf eine antivirale Therapie wurde nicht nachgewiesen, und Tests zur Virusempfindlichkeit wurden nicht standardisiert. Ergebnisse des Empfindlichkeitstests, ausgedrückt als die Konzentration des Arzneimittels, die erforderlich ist, um das Viruswachstum in der Zellkultur um 50 % zu hemmen (EC).50), variieren stark und hängen von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich des verwendeten Tests. Somit ist die mittlere Konzentration von Ganciclovir, die die CMV-Replikation hemmt (EC50 Wert) in Zellkulturen (Laborstämme oder klinische Isolate) lag im Bereich von 0,08 bis 13,6 µM (0,02 bis 3,48 µg/ml). Ganciclovir hemmt die Proliferation von Säugetierzellen (CC50-Wert) in Zellkulturen bei höheren Konzentrationen im Bereich von 118 bis 2840 µM (30 bis 725 µg/ml). Aus dem Knochenmark stammende koloniebildende Zellen sind empfindlicher [CC50 value = 0.1 to 2.7 µM (0.028 to 0.7 mcg/mL)]. Der Zusammenhang zwischen der antiviralen Aktivität in der Zellkultur und dem klinischen Ansprechen wurde nicht nachgewiesen.
Virusresistenz
Zellkultur: CMV-Isolate mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Ganciclovir wurden in Zellkulturen selektiert. Das Wachstum von CMV-Stämmen in Gegenwart von Ganciclovir führte zur Selektion von Aminosäuresubstitutionen in der viralen Proteinkinase pUL97 und der viralen DNA-Polymerase pUL54.
In vivo: Gegen Ganciclovir resistente Viren können nach längerer Behandlung oder Prophylaxe mit Ganciclovir durch Auswahl von Substitutionen in pUL97 und/oder pUL54 entstehen. Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Entwicklung einer klinischen Resistenz gegen Ganciclovir vor und es gibt wahrscheinlich viele Wege zur Resistenz. In klinischen Isolaten sind sieben kanonische pUL97-Substitutionen (M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W) die am häufigsten gemeldeten mit Ganciclovir-Resistenz assoziierten Substitutionen. Diese und andere Substitutionen, über die in der Literatur weniger häufig berichtet wird oder die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind in Tabelle 10 aufgeführt.
Tabelle 10. Zusammenfassung der Resistenz-assoziierten Aminosäuresubstitutionen, die im CMV von Patienten beobachtet wurden, bei denen die Behandlung oder Prophylaxe mit Ganciclovir versagte
|
pUL97 |
L405P, A440V, M460I/V/T/L, V466G/M, C518Y, H520Q, P521L, del 590-593, A591D/V, C592G, A594E/G/T/V/P, L595F/S/T/W , del 595, del 595-603, E596D/G/Y, K599E/M, del 600-601, del 597600, del 601-603, C603W/R/S/Y, C607F/S/Y, I610T, A613V |
|
pUL54 |
E315D, N408D/K/S, F412C/L/S, D413A/E/N, L501F/I, T503I, K513E/N/R, D515E, L516W, I521T, P522A/L/S, V526L, C539G, L545S/ W, Q578H/L, D588E/N, G629S, S695T, I726T/V, E756K, L773V, V781I, V787L, L802M, A809V, T813S, T821I, A834P, G841A/S, D879G, A972V, del 981982, A9 87G |
Hinweis: Wahrscheinlich gibt es viele weitere Wege zur Ganciclovir-Resistenz
Bei Personen mit AIDS und CMV-Retinitis, die noch nie eine Ganciclovir-Therapie erhalten haben, wurde eine CMV-Resistenz gegen Ganciclovir beobachtet. Virusresistenzen wurden auch bei Patienten beobachtet, die eine Langzeitbehandlung gegen CMV-Retinitis mit Ganciclovir erhielten. In einer kontrollierten Studie mit oralem Ganciclovir zur Vorbeugung einer AIDS-assoziierten CMV-Erkrankung wurden bei 364 Personen nach mindestens 90 Tagen Ganciclovir-Behandlung eine oder mehrere Kulturen durchgeführt. Davon hatten 113 mindestens eine positive Kultur. Das letzte verfügbare Isolat jedes Probanden wurde auf verminderte Empfindlichkeit getestet und bei zwei von 40 wurde festgestellt, dass sie gegen Ganciclovir resistent waren. Diese resistenten Isolate waren mit einem anschließenden Versagen der Behandlung von Retinitis verbunden.
Bei Patienten, die ein schlechtes klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen während der Therapie eine anhaltende Virusausscheidung auftritt, sollte die Möglichkeit einer Virusresistenz in Betracht gezogen werden.
Kreuzwiderstand
Es wurde über Kreuzresistenzen bei in Zellkulturen selektierten Aminosäuresubstitutionen durch Ganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet berichtet. Im Allgemeinen befinden sich Aminosäuresubstitutionen in pUL54, die eine Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir verleihen, innerhalb der Exonukleasedomänen und der Region V der viralen DNA-Polymerase. Hingegen sind die Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verleihen, vielfältig, konzentrieren sich jedoch auf und zwischen den Regionen II (Codons 696 bis 742) und III (Codons 805 bis 845). Die Aminosäuresubstitutionen, die zu einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Ganciclovir und entweder Cidofovir und/oder Foscarnet führten, sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11. Zusammenfassung der pUL54-Aminosäuresubstitutionen mit Kreuzresistenz zwischen Ganciclovir, Cidofovir und/oder Foscarnet
|
Kreuzresistent gegen Cidofovir |
D301N, N408D/K, N410K, F412C/L/S/V, D413E/N, P488R, L501I, T503I, K513E/N, L516R/W, I521T, P522S/A, V526L, C539G/R, L545S/W, Q578H, D588N, I726T/V, E756K, L773V, V812L, T813S, A834P, G841A, del 981-982, A987G |
|
Kreuzresistent gegen Foscarnet |
F412C, Q578H/L, D588N, V715A/M, E756K, L773V, V781I, V787L, L802M, A809V, V812L, T813S, T821I, A834P, G841A/S, del 981-982 |
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese und Mutagenese sowie Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese, Mutagenese
Ganciclovir war bei Mäusen bei der gleichen mittleren Arzneimittelexposition beim Menschen krebserregend wie bei der RHD (5 mg/kg). Bei einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag (das 1,4-fache der Exposition beim RHD) kam es zu einem signifikanten Anstieg der Inzidenz von Tumoren der Präputialdrüse bei Männern, des Vormagens (nicht-landuläre Schleimhaut) bei Männern und Frauen sowie des Fortpflanzungsgewebes (Eierstöcke, Gebärmutter, Brustdrüse, Klitoris und Vagina) und Leber bei Frauen. Bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (0,1-fache Exposition bei RHD) wurde eine leicht erhöhte Inzidenz von Tumoren in den Präputial- und Harderiandrüsen bei Männern, im Vormagen bei Männern und Frauen und in der Leber bei Frauen festgestellt. Bei Mäusen, denen Ganciclovir in einer Menge von 1 mg/kg/Tag verabreicht wurde (die Exposition wurde auf das 0,01-fache der RHD geschätzt), wurde keine krebserzeugende Wirkung beobachtet. Mit Ausnahme des histiozytären Sarkoms der Leber waren Ganciclovir-induzierte Tumoren im Allgemeinen epithelialen oder vaskulären Ursprungs. Obwohl die Präputial- und Klitorisdrüsen, der Vormagen und die Harderiandrüsen von Mäusen keine menschlichen Gegenstücke haben, sollte Ganciclovir als potenziell krebserregend beim Menschen angesehen werden.
Ganciclovir verstärkte Mutationen in Maus-Lymphomzellen und DNA-Schäden in menschlichen Lymphozyten in vitro bei Konzentrationen zwischen 50 bis 500 bzw. 250 bis 2000 mg/ml. Im Maus-Mikronukleus-Assay war Ganciclovir bei Dosen von 150 und 500 mg/kg (2,8- bis 10-fache der Exposition beim RHD) klastogen, jedoch nicht bei Dosen von 50 mg/kg (Exposition, die ungefähr mit dem RHD vergleichbar ist). Ganciclovir war im Ames Salmonella-Test bei Konzentrationen von 500 bis 5000 mg/ml nicht mutagen.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Ganciclovir verursachte bei weiblichen Mäusen nach Dosen von 90 mg/kg/Tag (Exposition etwa das 1,7-fache der RHD) ein vermindertes Paarungsverhalten, eine verminderte Fruchtbarkeit und eine erhöhte Inzidenz von Embryoletalität. Ganciclovir verursachte nach täglicher oraler oder intravenöser Verabreichung von Dosen im Bereich von 0,2 bis 10 mg/kg eine verminderte Fruchtbarkeit bei männlichen Mäusen und eine Hypospermatogenese bei Mäusen und Hunden. Die systemische Arzneimittelexposition (AUC) bei der niedrigsten Dosis, die bei jeder Spezies Toxizität zeigt, lag im Bereich des 0,03- bis 0,1-fachen der Exposition beim RHD.
14. Klinische Studien
14.1 Behandlung der CMV-Retinitis
In einer retrospektiven, nicht randomisierten, monozentrischen Analyse von 41 Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis, die zwischen August 1983 und April 1988 durch eine augenärztliche Untersuchung diagnostiziert wurden, führte die Behandlung mit Ganciclovir zur Injektionslösung zu einer Verzögerung der mittleren (medianen) Zeit bis zur ersten Retinitis Progression im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen [105 (71) days from diagnosis vs 35 (29) days from diagnosis]. Patienten dieser Serie erhielten eine Induktionsbehandlung mit Ganciclovir zur Injektion von 5 mg/kg zweimal täglich für 14 bis 21 Tage, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit entweder 5 mg/kg einmal täglich an 7 Tagen pro Woche oder 6 mg/kg einmal täglich an 5 Tagen pro Woche Woche.
In einer kontrollierten, randomisierten Studie, die zwischen Februar 1989 und Dezember 1990 durchgeführt wurde, wurde die sofortige Behandlung mit Ganciclovir mit einer verzögerten Behandlung bei 42 Patienten mit AIDS und peripherer CMV-Retinitis verglichen; 35 von 42 Patienten (13 in der Gruppe mit sofortiger Behandlung und 22 in der Gruppe mit verzögerter Behandlung) wurden in die Analyse der Zeit bis zum Fortschreiten der Retinitis einbezogen. Basierend auf der maskierten Beurteilung von Fundusfotos, dem Mittelwert [95% CI] und Median [95% CI] Die Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Retinitis betrug 66 Tage [39, 94] und 50 Tage [40, 84]bzw. in der Gruppe mit sofortiger Behandlung im Vergleich zu 19 Tagen [11, 27] und 13,5 Tage [8, 18]jeweils in der Gruppe mit verzögerter Behandlung.
Daten aus den Studien ICM 1653, ICM 1774 und AVI 034, in denen Ganciclovir zur Injektion mit oralem Ganciclovir zur Behandlung von CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten verglichen wurde, sind in Tabelle 12 und den Abbildungen 1, 2 und 3 aufgeführt und werden diskutiert unten.
Tabelle 12. Populationsmerkmale in den Studien ICM 1653, ICM 1774 und AVI 034
|
Demografie |
ICM 1653 (n=121) |
ICM 1774 (n=225) |
AVI 034 (n=159) |
|
|
Durchschnittsalter (Jahre) Reichweite |
38 24 bis 62 |
37 22 bis 56 |
39 23 bis 62 |
|
|
Sex |
Männer |
116 (96 %) |
222 (99 %) |
148 (93 %) |
|
Weibchen |
5 (4 %) |
3 (1 %) |
10 (6%) |
|
|
Ethnizität |
asiatisch |
3 (3 %) |
5 (2 %) |
7 (4 %) |
|
Schwarz |
11 (9%) |
9 (4 %) |
3 (2 %) |
|
|
kaukasisch |
98 (81 %) |
186 (83 %) |
140 (88 %) |
|
|
Andere |
9 (7 %) |
25 (11 %) |
8 (5 %) |
|
|
Mittlerer CD4-Zählbereich |
9.5 0 bis 141 |
7 0 bis 80 |
10 0 bis 320 |
|
|
Mittelwert (SD) Beobachtungszeit (Tage) |
107,9 (43) |
97,6 (42,5) |
80,9 (47) |
|
Test ICM 1653: In dieser randomisierten, offenen Parallelgruppenstudie, die zwischen März 1991 und November 1992 durchgeführt wurde, erhielten Patienten mit AIDS und neu diagnostizierter CMV-Retinitis eine dreiwöchige Induktionskur mit Ganciclovir zur Injektionslösung, 5 mg/kg zweimal täglich über 14 Tage gefolgt von 5 mg/kg einmal täglich für eine weitere Woche. Nach der 21-tägigen intravenösen Induktionskur wurden Patienten mit stabiler CMV-Retinitis randomisiert und erhielten 20 Wochen lang eine Erhaltungstherapie mit entweder Ganciclovir zur Injektionslösung, 5 mg/kg einmal täglich, oder Ganciclovir-Kapseln, 500 mg 6-mal täglich (3000 mg/kg). Tag). Die Studie zeigte, dass der Mittelwert [95% CI] und Median [95% CI] Die Zeitspanne bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis, ermittelt durch verdecktes Lesen von Fundusfotos, betrug 57 Tage [44, 70] und 29 Tage [28, 43]bzw. für Patienten unter oraler Therapie im Vergleich zu 62 Tagen [50, 73] und 49 Tage [29, 61]bzw. für Patienten unter intravenöser Therapie. Der Unterschied [95% CI] im Durchschnitt betrug die Zeit bis zur Progression zwischen der oralen und der intravenösen Therapie (oral – IV) -5 Tage [-22, 12]. In Abbildung 1 finden Sie einen Vergleich des Anteils der Patienten, bei denen im Laufe der Zeit keine Progression auftritt.
Versuch ICM 1774: In dieser dreiarmigen, randomisierten, offenen Parallelgruppenstudie, die zwischen Juni 1991 und August 1993 durchgeführt wurde, wurden Patienten mit AIDS und stabiler CMV-Retinitis nach 4 Wochen bis 4 Monaten Behandlung mit Ganciclovir zur Injektionslösung randomisiert und erhielten eine Erhaltungstherapie Behandlung mit Ganciclovir-Injektionslösung, 5 mg/kg einmal täglich, Ganciclovir-Kapseln, 500 mg, 6-mal täglich, oder Ganciclovir-Kapseln, 1000 mg, dreimal täglich für 20 Wochen. Die Studie zeigte, dass der Mittelwert [95% CI] und Median [95% CI] Die Zeitspanne bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis, ermittelt durch verdecktes Lesen von Fundusfotos, betrug 54 Tage [48, 60] und 42 Tage [31, 54]bzw. für Patienten unter oraler Therapie im Vergleich zu 66 Tagen [56, 76] und 54 Tage [41, 69]bzw. für Patienten unter intravenöser Therapie. Der Unterschied [95% CI] im Durchschnitt betrug die Zeit bis zur Progression zwischen der oralen und der intravenösen Therapie (oral – IV) -12 Tage [ 24, 0]. In Abbildung 2 finden Sie einen Vergleich des Anteils der Patienten, bei denen im Laufe der Zeit keine Progression auftritt.
Testversion AVI 034: In dieser randomisierten, offenen Parallelgruppenstudie, die zwischen Juni 1991 und Februar 1993 durchgeführt wurde, wurden Patienten mit AIDS und neu diagnostizierter (81 %) oder zuvor behandelter (19 %) CMV-Retinitis untersucht, die 10 bis 21 Tage lang eine Induktionsbehandlung mit vertragen hatten Ganciclovir zur Injektion, 5 mg/kg zweimal täglich, wurden randomisiert und erhielten 20 Wochen lang eine Erhaltungstherapie mit entweder Ganciclovir-Kapseln, 500 mg 6-mal täglich, oder Ganciclovir zur Injektionslösung, 5 mg/kg/Tag. Der Mittelwert [95% CI] und Median [95% CI] Die Zeitspanne bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis, ermittelt durch verdecktes Lesen von Fundusfotos, betrug 51 Tage [44, 57] und 41 Tage [31, 45]bzw. für Patienten unter oraler Therapie im Vergleich zu 62 Tagen [52, 72] und 60 Tage [42, 83]bzw. für Patienten unter intravenöser Therapie. Der Unterschied [95% CI] Die durchschnittliche Zeit bis zur Progression zwischen der oralen und der intravenösen Therapie (oral – intravenös) betrug -11 Tage [-24, 1]. Siehe Abbildung 3 für einen Vergleich des Anteils der Patienten, bei denen im Laufe der Zeit keine Progression auftritt.
Ein Vergleich anderer CMV-Retinitis-Ergebnisse zwischen oralen und intravenösen Formulierungen (Entwicklung einer bilateralen Retinitis, Fortschreiten in Zone 1 und Verschlechterung der Sehschärfe) war zwar nicht endgültig, zeigte jedoch in diesen Studien keine deutlichen Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Aufgrund der niedrigen Ereignisraten bei diesen Endpunkten sind diese Studien nicht ausreichend aussagekräftig, um signifikante Unterschiede bei diesen Endpunkten auszuschließen.
Abbildung 1 Studie ICM 1653: Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis
Abbildung 1
Abbildung 2 Studie ICM 1774: Zeit bis zur Progression einer CMV-Retinitis
Figur 2
Abbildung 3 Studie AVI 034: Zeit bis zum Fortschreiten der Retinitis
Figur 3
14.2 Prävention einer CMV-Erkrankung bei Transplantatempfängern
Ganciclovir wurde in drei randomisierten, kontrollierten Studien zur Prävention von CMV-Erkrankungen bei Organtransplantatempfängern untersucht.
Test ICM 1496: In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 149 Herztransplantatempfängern mit einem Risiko für eine CMV-Infektion (CMV-seropositiver oder seronegativer Empfänger eines Organs eines CMV-seropositiven Spenders) kam es zu einer Verringerung der Gesamtinzidenz von CMV-Erkrankungen bei Patienten, die mit Ganciclovir behandelt werden. Unmittelbar nach der Transplantation erhielten die Patienten 14 Tage lang zweimal täglich 5 mg/kg Ganciclovir zur Injektionslösung, gefolgt von 5 Tagen/Woche einmal täglich 6 mg/kg für weitere 14 Tage. Zwölf der 76 (16 %) mit Ganciclovir behandelten Patienten im Vergleich zu 31 der 73 (43 %) mit Placebo behandelten Patienten entwickelten während des 120-tägigen Beobachtungszeitraums nach der Transplantation eine CMV-Erkrankung. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der hämatologischen Toxizität zwischen den beiden Behandlungsgruppen beobachtet [see Adverse Reactions (6.1)].
Test ICM 1689: In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 72 Knochenmarktransplantatempfängern mit asymptomatischer CMV-Infektion (CMV-positive Urin-, Rachen- oder Blutkultur) kam es nach erfolgreicher Behandlung mit Ganciclovir zu einer Verringerung der Inzidenz von CMV-Erkrankungen bei Patienten hämatopoetische Transplantation. Patienten mit virologischen Anzeichen einer CMV-Infektion erhielten 7 Tage lang zweimal täglich 5 mg/kg Ganciclovir-Injektionslösung, gefolgt von 5 mg/kg einmal täglich bis zum 100. Tag nach der Transplantation. Einer der 37 (3 %) mit Ganciclovir behandelten Patienten im Vergleich zu 15 der 35 (43 %) mit Placebo behandelten Patienten entwickelte während der Studie eine CMV-Erkrankung. Sechs Monate nach der Transplantation war bei mit Ganciclovir behandelten Patienten weiterhin ein Rückgang der Inzidenz von CMV-Erkrankungen zu verzeichnen. Sechs von 37 (16 %) mit Ganciclovir behandelten Patienten im Vergleich zu 15 der 35 (43 %) mit Placebo behandelten Patienten entwickelten innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation eine Erkrankung. Die Gesamtüberlebensrate war in der mit Ganciclovir behandelten Gruppe sowohl am Tag 100 als auch am Tag 180 nach der Transplantation höher. Obwohl die Unterschiede in der hämatologischen Toxizität statistisch nicht signifikant waren, war die Inzidenz von Neutropenie in der mit Ganciclovir behandelten Gruppe höher [see Adverse Reactions (6.1)].
Test ICM 1570: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, nicht verblindete Studie, in der 40 allogene Knochenmarktransplantatempfänger mit einem Risiko für eine CMV-Erkrankung untersucht wurden. Die Patienten wurden am 35. Tag nach der Transplantation einer Bronchoskopie und einer bronchoalveolären Lavage (BAL) unterzogen. Patienten mit histologischen, immunologischen oder virologischen Anzeichen einer CMV-Infektion in der Lunge wurden dann randomisiert einer Beobachtung oder Behandlung mit Ganciclovir zur Injektionslösung (5 mg/kg zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von 5 mg/kg einmal täglich an 5 Tagen/Woche bis zum nächsten Tag) zugeteilt 120). Vier von 20 (20 %) mit Ganciclovir behandelten Patienten und 14 von 20 (70 %) Kontrollpatienten entwickelten eine interstitielle Pneumonie. Die Inzidenz einer CMV-Erkrankung war in der mit Ganciclovir behandelten Gruppe geringer, was mit den in ICM 1689 beobachteten Ergebnissen übereinstimmt.
15. Referenzen
1. „Gefährliche Drogen der OSHA.“ OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.
16. Wie wird Ganciclovir verabreicht?
Wie geliefert
Ganciclovir zur Injektion, USP, wird in sterilen 10-ml-Einzeldosisfläschchen geliefert, die jeweils 543 mg Ganciclovir-Natrium, entsprechend 500 mg Ganciclovir, als weißes bis cremefarbenes Pulver enthalten. Die Konzentration von Ganciclovir in der rekonstituierten Lösung beträgt 50 mg/ml. Da Ganciclovir einige der Eigenschaften von Antitumormitteln teilt (z. B. Karzinogenität und Mutagenität), sollte die Handhabung und Entsorgung gemäß den Richtlinien für antineoplastische Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Ganciclovir zur Injektion, USP, wird in Kartons mit 10 Einzeldosisfläschchen geliefert (NDC 0143-9299-10).
Lagerung
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
Bewahren Sie die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche nicht länger als 12 Stunden bei 25 °C (77 °F) auf. Nicht kühlen oder einfrieren. Entsorgen Sie alle nicht verwendeten Teile der rekonstituierten Lösung.
Bewahren Sie die verdünnte Infusionslösung nicht länger als 24 Stunden im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C (36 bis 46 °F) auf. Nicht einfrieren.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Hikma Pharmaceuticals USA Inc. unter 1-877-845-0689 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Für Produktanfragen rufen Sie 1-877-845-0689 an.
17. Informationen zur Patientenberatung
Hämatologische Toxizität
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ganciclovir hämatologische Toxizität verursachen kann, einschließlich Granulozytopenie (Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie. Informieren Sie die Patienten darüber, dass ihr Blutbild und ihre Thrombozytenzahl während der Behandlung engmaschig überwacht werden sollten [see Warnings and Precautions (5.1)].
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ganciclovir mit einer verminderten Nierenfunktion in Verbindung gebracht wird und dass das Serumkreatinin oder die Kreatinin-Clearance während der Behandlung überwacht werden sollte, um eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu ermöglichen [see Warnings and Precautions (5.2)].
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ganciclovir beim Menschen vorübergehende oder dauerhafte Unfruchtbarkeit verursachen kann [see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.3)].
Schwangerschaft und Empfängnisverhütung
Weisen Sie Patientinnen darauf hin, während und für mindestens 30 Tage nach der Behandlung mit Ganciclovir eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Raten Sie Männern ebenfalls, während und für mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Ganciclovir Barriere-Kontrazeptiva anzuwenden [see Warnings and Precautions (5.4), Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].
Karzinogenität
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ganciclovir als potenziell krebserregend angesehen werden sollte [see Warnings and Precautions (5.5)].
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ganciclovir mit anderen Arzneimitteln interagieren kann. Raten Sie den Patienten, die Einnahme anderer Medikamente ihrem Arzt zu melden [see Drug Interactions (7)].
Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten
Basierend auf dem Nebenwirkungsprofil kann Ganciclovir die kognitiven Fähigkeiten einschließlich der Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da bei der Anwendung von Ganciclovir über Krampfanfälle, Schwindel und/oder Verwirrtheit berichtet wurde [see Adverse Reaction (6.1)].
Augenärztliche Untersuchung bei Patienten mit CMV-Retinitis
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Ganciclovir kein Heilmittel für CMV-Retinitis ist und dass es bei ihnen während oder nach der Behandlung zu einem Fortschreiten der Retinitis kommen kann. Weisen Sie Patienten darauf hin, während der Behandlung mit Ganciclovir häufige augenärztliche Nachuntersuchungen durchzuführen. Bei einigen Patienten kann eine häufigere augenärztliche Nachsorge erforderlich sein [see Dosage and Administration (2.2), Adverse Reactions (6.1)].
Stillzeit
Raten Sie stillenden Müttern, nicht zu stillen, wenn sie Ganciclovir erhalten, da bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten können und weil HIV über die Muttermilch auf das Baby übertragen werden kann [see Use in Specific Populations (8.2)].
Hergestellt von
THYMOORGAN PHARMAZIE GmbH,
Schiffgraben 23, 38690 Goslar, Deutschland
Vertrieben von
Hikma Pharmaceuticals USA Inc.
Berkeley Heights, NJ 07992
Überarbeitet im Februar 2021
127.207.032/01
ETIKETT DER FLÄSCHE
Ganciclovir zur Injektion, USP 500 mg pro Durchstechflasche, Behälteretikett
NDC 0143-9299-01 Nur Rx
Ganciclovir zur Injektion, USP
500 mg/Fläschchen
NUR zur intravenösen Infusion
Behandeln Sie dieses Arzneimittel mit großer Vorsicht, da es ein starkes Zytostatikum ist und im Verdacht steht, krebserregend zu sein.
KARTONETIKETT
Ganciclovir zur Injektion, USP 500 mg pro Durchstechflasche, Kartonetikettierung
NDC 0143-9299-10
10 Einzeldosisfläschchen
Ganciclovir zur Injektion, USP
500 mg/Fläschchen
NUR zur intravenösen Infusion
Behandeln Sie dieses Arzneimittel mit großer Vorsicht, da es ein starkes Zytostatikum ist und im Verdacht steht, krebserregend zu sein.
SERIALISIERUNGSBILD
Repräsentatives Serialisierungsbild
| GANCICLOVIR Ganciclovir-Natrium-Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Lösung |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Hikma Pharmaceuticals USA Inc. (001230762) |