Comvax-Impfstoff

Verschreibungsinformationen zum Comvax-Impfstoff

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• Lagerung und Handhabung
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Beschreibung des Comvax-Impfstoffs

COMVAX® [Haemophilus b Conjugate (Meningococcal Protein Conjugate) and Hepatitis B (Recombinant) Vaccine] ist ein steriler bivalenter Impfstoff, der aus den Antigenkomponenten besteht, die bei der Herstellung von PedvaxHIB verwendet werden® [Haemophilus b Conjugate Vaccine (Meningococcal Protein Conjugate)] und RECOMBIVAX HB® [Hepatitis B Vaccine (Recombinant)]. Diese Komponenten sind die Haemophilus influenzae Kapselpolysaccharid vom Typ B [polyribosylribitol phosphate (PRP)] das kovalent an einen Außenmembranproteinkomplex (OMPC) gebunden ist Meningokokken und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) aus rekombinanten Hefekulturen.

Haemophilus influenzae Typ B und Meningokokken Serogruppe B werden in komplexen Fermentationsmedien gezüchtet. Die Hauptbestandteile des phenolinaktivierten Fermentationsmediums für Haemophilus influenzae Dazu gehören ein Extrakt aus Hefe, Nicotinamidadenindinukleotid, Häminchlorid, Sojapepton, Dextrose und Mineralsalze Meningokokken enthalten einen Extrakt aus Hefe, Aminosäuren und Mineralsalzen. Das PRP wird aus der Kulturbrühe durch Reinigungsverfahren gereinigt, zu denen Ethanolfraktionierung, Enzymverdauung, Phenolextraktion und Diafiltration gehören. Die OMPC von Meningokokken wird durch Detergenzienextraktion, Ultrazentrifugation, Diafiltration und Sterilfiltration gereinigt.

Das PRP-OMPC-Konjugat wird durch die chemische Kopplung des hochreinen PRP (Polyribosylribitolphosphat) hergestellt Haemophilus influenzae Typ b (Haemophilus b, Ross-Stamm) zu einem OMPC des B11-Stamms von Meningokokken Serogruppe B. Die Kopplung des PRP an das OMPC ist für eine erhöhte Immunogenität des PRP notwendig. Diese Kopplung wird durch die Analyse der Komponenten des Konjugats nach chemischer Behandlung bestätigt, die eine einzigartige Aminosäure ergibt. Nach der Konjugation wird die wässrige Masse dann an einem amorphen Aluminiumhydroxyphosphatsulfat-Adjuvans (früher als Aluminiumhydroxid bezeichnet) adsorbiert.

HBsAg wird in rekombinanten Hefezellen produziert. Ein Teil des Hepatitis-B-Virus-Gens, das für HBsAg kodiert, wird in Hefe kloniert, und der Impfstoff gegen Hepatitis B wird aus Kulturen dieses rekombinanten Hefestamms nach in den Merck-Forschungslaboratorien entwickelten Methoden hergestellt. Das Antigen wird aus Fermentationskulturen eines rekombinanten Hefestamms geerntet und gereinigt Saccharomyces cerevisiae enthält das Gen für adw Subtyp von HBsAg. Der Fermentationsprozess beinhaltet das Wachstum von Saccharomyces cerevisiae auf einem komplexen Fermentationsmedium, das aus einem Extrakt aus Hefe, Sojapepton, Dextrose, Aminosäuren und Mineralsalzen besteht.

Das HBsAg-Protein wird durch mechanischen Zellaufschluss und Detergenzienextraktion aus den Hefezellen freigesetzt und durch eine Reihe physikalischer und chemischer Methoden gereinigt, darunter Ionen- und hydrophobe Chromatographie sowie Diafiltration. Das gereinigte Protein wird in Phosphatpuffer mit Formaldehyd behandelt und dann mit Alaun (Kaliumaluminiumsulfat) copräzipitiert, um einen mit amorphem Aluminiumhydroxyphosphatsulfat als Adjuvans versetzten Massenimpfstoff zu bilden. Der Impfstoff enthält keine nachweisbare Hefe-DNA und 1 % oder weniger des Proteins stammt aus Hefe.

Die einzelnen PRP-OMPC- und HBsAg-Adjuvans-Massen werden kombiniert, um COMVAX herzustellen. Jede 0,5-ml-Dosis von COMVAX ist so formuliert, dass sie 7,5 µg PRP konjugiert mit etwa 125 µg OMPC, 5 µg HBsAg, etwa 225 µg Aluminium als amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat und 35 µg Natriumborat (Decahydrat) als pH-Stabilisator in 0,9 % enthält. Natriumchlorid. Der Impfstoff enthält nicht mehr als 0,0004 % (Gew./Vol.) Restformaldehyd.

Die Wirksamkeit der PRP-OMPC-Komponente wird durch Quantifizierung der Polysaccharidkonzentration mittels einer HPLC-Methode gemessen. Die Wirksamkeit der HBsAg-Komponente wird im Verhältnis zu einem Standard durch gemessen in vitro Immunoassay.

Das Produkt enthält kein Konservierungsmittel.

COMVAX ist eine sterile Suspension zur intramuskulären Injektion.

Comvax-Impfstoff – Klinische Pharmakologie

Haemophilus influenzae Typ b Krankheit

Vor der Einführung von Haemophilus b Konjugatimpfstoffe, Haemophilus influenzae Typ B (Hib) war die häufigste Ursache für bakterielle Meningitis und weltweit eine der Hauptursachen für schwere, systemische bakterielle Erkrankungen bei Kleinkindern. {1-4}

Die Hib-Erkrankung trat hauptsächlich bei Kindern unter 5 Jahren auf und war in den Vereinigten Staaten vor Beginn eines Impfprogramms schätzungsweise für fast 20.000 Fälle invasiver Infektionen pro Jahr verantwortlich, davon etwa 12.000 Meningitis. Die Sterblichkeitsrate bei Hib-Meningitis liegt bei etwa 5 %. Darüber hinaus entwickeln bis zu 35 % der Überlebenden neurologische Folgen wie Krampfanfälle, Taubheit und geistige Behinderung. {5,6} Zu den anderen durch dieses Bakterium verursachten invasiven Erkrankungen gehören Zellulitis, Epiglottitis, Sepsis, Lungenentzündung, septische Arthritis, Osteomyelitis und Perikarditis.

Vor der Einführung des Impfstoffs wurde geschätzt, dass 17 % aller Fälle von Hib-Erkrankung bei Säuglingen unter 6 Monaten auftraten. Die höchste Inzidenz einer Hib-Meningitis trat im Alter zwischen 6 und 11 Monaten auf. 47 % aller Fälle traten im Alter von einem Jahr auf, die restlichen 53 % traten in den nächsten vier Jahren auf. {2,20}

Bei Kindern unter 5 Jahren ist das Risiko einer invasiven Hib-Erkrankung in bestimmten Bevölkerungsgruppen erhöht, darunter in den folgenden:

• Kindertagesstättenbesucher{7,8,9}
• Untere sozioökonomische Gruppen{10}
• Schwarze{11} (insbesondere diejenigen, denen der Km(1)-Immunglobulin-Allotyp fehlt){12}
• Kaukasier, denen der G2m(23)-Immunglobulin-Allotyp fehlt{13}
• Indianer{14-16}
• Haushaltskontakte der Fälle{17}
• Personen mit Asplenie, Sichelzellenanämie oder Antikörpermangelsyndromen. {18,19}

Prävention der Hib-Krankheit mit Impfstoff

Ein wichtiger Virulenzfaktor des Hib-Bakteriums ist seine Polysaccharidkapsel (PRP). Antikörper gegen PRP (Anti-PRP) korrelieren nachweislich mit dem Schutz vor der Hib-Krankheit. {3,21} Während der mit dem Schutz durch konjugierte Impfstoffe verbundene Anti-PRP-Spiegel noch nicht bestimmt wurde, lag der mit dem Schutz verbundene Anti-PRP-Spiegel in Studien mit bakteriellem Polysaccharid-Immunglobulin oder nicht konjugierten PRP-Impfstoffen zwischen ≥ 0,15 und ≥ 1,0 µg/ml. {22-28}

Nicht konjugierte PRP-Impfstoffe sind in der Lage, B-Lymphozyten ohne die Hilfe von T-Lymphozyten zur Antikörperproduktion anzuregen (T-unabhängig). Die Reaktionen auf viele andere Antigene werden durch Helfer-T-Lymphozyten (T-abhängig) verstärkt. PedvaxHIB ist ein PRP-Konjugat-Impfstoff, bei dem das PRP kovalent an den OMPC-Träger gebunden ist{29} und ein Antigen produziert, von dem angenommen wird, dass es das T-unabhängige Antigen (PRP allein) in ein T-abhängiges Antigen umwandelt, was zu einem verstärkten Antikörper führt Reaktion und immunologisches Gedächtnis.

Klinische Studien mit PedvaxHIB

Die schützende Wirksamkeit der PRP-OMPC-Komponente von COMVAX wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 3486 Säuglingen der amerikanischen Ureinwohner (Navajo) (Protective Efficacy Study) nachgewiesen, die die primäre Zwei-Dosen-Therapie für lyophilisiertes PedvaxHIB abgeschlossen hatten . In dieser Bevölkerungsgruppe ist die Inzidenz der Hib-Erkrankung weitaus höher als in der gesamten US-Bevölkerung, und die Antikörperreaktion auf Haemophilus-b-Konjugatimpfstoffe, einschließlich PedvaxHIB, ist geringer. {14-16,30,31}

Jeder Säugling in dieser Studie erhielt zwei Dosen entweder Placebo oder lyophilisiertes PedvaxHIB (15 µg Haemophilus b PRP), wobei die erste Dosis im Mittel im Alter von 8 Wochen und die zweite etwa zwei Monate später verabreicht wurde; DTP (Diphtherie- und Tetanustoxoide und Ganzzell-Pertussis-Impfstoff, adsorbiert) und OPV (Poliovirus-Impfstoff, lebend, oral, dreiwertig) wurden gleichzeitig verabreicht. In einer Untergruppe von 416 Probanden induzierte lyophilisiertes PedvaxHIB (15 µg Haemophilus b PRP) Anti-PRP-Spiegel > 0,15 µg/ml bei 88 % und > 1,0 µg/ml bei 52 % mit einem geometrischen Mitteltiter (GMT) von 0,95 µg/ml. ml ein bis drei Monate nach der ersten Dosis; die entsprechenden Anti-PRP-Spiegel ein bis drei Monate nach der zweiten Dosis betrugen 91 % bzw. 60 % mit einem GMT von 1,43 µg/ml. Diese Antikörperreaktionen waren mit einem hohen Schutzniveau verbunden.

Die meisten Probanden wurden zunächst bis zum Alter von 15 bis 18 Monaten beobachtet. Während dieser Zeit traten 22 Fälle einer invasiven Hib-Erkrankung in der Placebogruppe auf (8 Fälle nach der ersten Dosis und 14 Fälle nach der zweiten Dosis) und nur 1 Fall in der Impfstoffgruppe (kein Fall nach der ersten Dosis und 1 Fall nach der zweiten Dosis). ). Nach der primären Zwei-Dosen-Therapie wurde die Schutzwirkung von lyophilisiertem PedvaxHIB auf 93 % mit einem 95 %-Konfidenzintervall (KI) von 57–98 % berechnet. In den zwei Monaten zwischen der ersten und zweiten Dosis war der Unterschied in der Anzahl der Krankheitsfälle zwischen Placebo- und Impfstoffempfängern (jeweils 8 vs. 0 Fälle) statistisch signifikant (p = 0,008). Am Ende der Studie wurde den Placebo-Empfängern ein Impfstoff angeboten. Alle ursprünglichen Teilnehmer wurden dann zwei Jahre und neun Monate nach Beendigung der Studie beobachtet. Während dieser verlängerten Nachbeobachtungszeit trat eine invasive Hib-Erkrankung bei weiteren 7 der ursprünglichen Placebo-Empfänger vor der Impfung und bei einem der ursprünglichen Impfstoffempfänger (der nur eine Dosis des Impfstoffs erhalten hatte) auf. Bei Placebo-Empfängern wurden keine Fälle einer invasiven Hib-Erkrankung beobachtet, nachdem sie mindestens eine Impfdosis erhalten hatten. Die Wirksamkeit für diesen Nachbeobachtungszeitraum, geschätzt anhand der gefährdeten Personentage, betrug 96,6 % (95 KI, 72,2–99,9 %) bei Kindern unter 18 Monaten und 100 % (95 KI, 23,5–100 %) bei Kindern darüber 18 Monate alt. {31} Somit wurde in dieser Studie eine Schutzwirkung von 93 % mit einem Anti-PRP-Spiegel von >1,0 µg/ml bei 60 % der Geimpften und einem GMT von 1,43 µg/ml ein bis drei Monate nach der zweiten Dosis erreicht .

Hepatitis-B-Krankheit

Das Hepatitis-B-Virus ist eine wichtige Ursache für Virushepatitis. Nach Angaben der Centers for Disease Control (CDC) gibt es in den Vereinigten Staaten jährlich schätzungsweise 200.000 bis 300.000 neue Fälle von Hepatitis-B-Infektionen. {32} Es gibt keine spezifische Behandlung für diese Krankheit. Die Inkubationszeit für Hepatitis B ist relativ lang; Zwischen der Exposition und dem Auftreten klinischer Symptome können sechs Wochen bis sechs Monate vergehen. Die Prognose nach einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus ist variabel und hängt von mindestens drei Faktoren ab: (1) Alter – Säuglinge und jüngere Kinder erleiden in der Regel eine mildere Anfangserkrankung als ältere Menschen, es ist jedoch viel wahrscheinlicher, dass sie dauerhaft infiziert bleiben und dem Risiko ausgesetzt sind, sich zu entwickeln schwere chronische Lebererkrankung; (2) Virusdosis – je höher die Dosis, desto wahrscheinlicher ist die Entwicklung einer akuten ikterischen Hepatitis B; und (3) Schwere der damit verbundenen Grunderkrankung – eine zugrunde liegende Malignität oder eine bereits bestehende Lebererkrankung prädisponiert für eine erhöhte Mortalität und Morbidität. {34}

Bei 5 bis 10 % der älteren Kinder und Erwachsenen und bei bis zu 90 % der Säuglinge heilt die Hepatitis-B-Infektion nicht ab und entwickelt sich zu einem chronischen Trägerstadium. Chronische Infektionen treten auch häufiger nach einer anfänglichen anikterischen Hepatitis B auf als nach einer anfänglichen ikterischen Erkrankung. {34} Folglich geben HBsAg-Träger häufig keine Anamnese über eine erkannte akute Hepatitis an. Schätzungen zufolge sind heute weltweit mehr als 285 Millionen Menschen dauerhaft mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert. {35} Das CDC schätzt, dass es in den USA etwa 1 bis 1,25 Millionen chronische Träger des Hepatitis-B-Virus gibt. {32} Chronische Träger stellen das größte menschliche Reservoir des Hepatitis-B-Virus dar.

Eine schwerwiegende Komplikation einer akuten Hepatitis-B-Virusinfektion ist eine massive Lebernekrose, während zu den Folgen einer chronischen Hepatitis B Leberzirrhose, chronisch aktive Hepatitis und hepatozelluläres Karzinom gehören. Chronische HBsAg-Träger scheinen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms zu haben. Obwohl eine Reihe ätiologischer Faktoren mit der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms verbunden sind, scheint der wichtigste ätiologische Faktor eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus zu sein. {36} Laut CDC gilt der Hepatitis-B-Impfstoff als erster Krebsimpfstoff, da er primärem Leberkrebs vorbeugen kann. {67}

Die Träger für die Übertragung des Virus sind meist Blut und Blutprodukte, aber das Virusantigen wurde auch in Tränen, Speichel, Muttermilch, Urin, Sperma und Vaginalsekret gefunden. Das Hepatitis-B-Virus kann tagelang auf Umweltoberflächen überleben, die Körperflüssigkeiten ausgesetzt sind, die das Hepatitis-B-Virus enthalten. Eine Infektion kann auftreten, wenn das durch infizierte Körperflüssigkeiten übertragene Hepatitis-B-Virus über Schleimoberflächen implantiert oder durch versehentliche oder absichtliche Verletzungen der Haut perkutan eingeschleppt wird. Die Übertragung einer Hepatitis-B-Virus-Infektion ist oft mit engem zwischenmenschlichen Kontakt mit einer infizierten Person und mit beengten Wohnverhältnissen verbunden. {37}

Prävention der Hepatitis-B-Erkrankung mit Impfstoff

Eine Hepatitis-B-Infektion und -Erkrankung kann durch Impfung mit Impfstoffen verhindert werden, die virales Oberflächenantigen (HBsAg) enthalten und die Bildung schützender Antikörper (Anti-HBs) induzieren. {38-39}

In mehreren klinischen Studien wurde ein Schutzniveau von Anti-HBs definiert als 1) 10 oder mehr Probenverhältniseinheiten (SRU oder S/N), bestimmt durch Radioimmunoassay, oder 2) ein positives Ergebnis, bestimmt durch Enzymimmunoassay. {40-46} Hinweis: 10 SRU sind vergleichbar mit 10 mIU/ml Antikörper. {36} Das ACIP und eine internationale Gruppe von Hepatitis-B-Experten betrachten einen Anti-HBs-Titer ≥ 10 mIU/ml als angemessene Reaktion auf eine vollständige Hepatitis-B-Impfung und als Schutz vor klinisch signifikanten Infektionen (Antigenämie mit oder ohne klinische Erkrankung). {36,46}

Klinische Studien mit RECOMBIVAX HB

In klinischen Studien entwickelten 100 % von 92 Säuglingen unter 1 Jahr, die von Müttern geboren wurden, die keine Trägerinnen waren, einen schützenden Antikörperspiegel (Anti-HBs ≥ 10 mIU/ml), nachdem sie drei 5-mcg-Dosen RECOMBIVAX HB im Abstand von 0 erhalten hatten , 1 und 6 Monate. {31}

In einer klinischen Studie mit RECOMBIVAX HB (2,5 µg), in der ein anderes RECOMBIVAX HB-Regime untersucht wurde, wurden bei 98 % von 52 gesunden Säuglingen, die im Alter von 2, 4 und 12 Monaten geimpft wurden, schützende Antikörperwerte erreicht. Bei 100 % der 50 geimpften Säuglinge im Alter von 2, 4 und 15 Monaten wurden schützende Anti-HBs-Werte erreicht. {47}

Die schützende Wirksamkeit von drei 5-mcg-Dosen von RECOMBIVAX HB, verabreicht bei der Geburt (mit Hepatitis-B-Immunglobulin), im Alter von 1 und 6 Monaten, wurde bei Neugeborenen nachgewiesen, deren Mütter sowohl HBsAg als auch HBeAg positiv waren (ein Kern-) assoziierter Antigenkomplex, der mit einer hohen Infektiosität korreliert). In dieser Studie war nach neun Monaten Nachbeobachtungszeit bei 96 % der 130 Säuglinge keine chronische Infektion aufgetreten. {48} Die geschätzte Wirksamkeit bei der Prävention einer chronischen Hepatitis-B-Infektion betrug 95 % im Vergleich zur Infektionsrate bei unbehandelten historischen Kontrollen. {49}

Immunogenität von COMVAX

Die Immunogenität von COMVAX (7,5 µg Haemophilus b PRP, 5 µg HBsAg) wurde in 5 klinischen Studien an 1602 Säuglingen und Kindern im Alter von 6 Wochen bis 15 Monaten untersucht. In 2 kontrollierten klinischen Studien (n = 684) wurde die Immunantwort von COMVAX mit der Immunantwort verglichen, die mit den monovalenten Impfstoffen PedvaxHIB (7,5 µg Haemophilus b PRP) und RECOMBIVAX HB (5 µg HBsAg) erzielt wurde, die entweder gleichzeitig oder an verschiedenen Stellen verabreicht wurden einen Monat auseinander. Die Immunogenität von COMVAX wurde in zwei unkontrollierten Studien (n=852) weiter untersucht. Im ersten Schritt wurde eine komplette COMVAX-Serie mit drei Dosen gleichzeitig mit anderen routinemäßigen pädiatrischen Impfstoffen verabreicht. Im zweiten Schritt wurde COMVAX als dritte Dosis von Haemophilus b PRP und HBsAg gleichzeitig mit routinemäßigen pädiatrischen Impfungen verabreicht. COMVAX wurde auch als Kontrollarm bei der Bewertung eines Prüfimpfstoffs verabreicht (n=66).

Diese Studien belegen, dass COMVAX stark immunogen ist. Die Antikörperreaktionen sind unten zusammengefasst.

Antikörperreaktionen auf COMVAX bei Säuglingen, die zuvor nicht mit Hib- oder Hepatitis-B-Impfstoff geimpft wurden

In der zulassungsrelevanten, kontrollierten, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 882 Säuglinge im Alter von etwa zwei Monaten, die zuvor keinen Hib- oder Hepatitis-B-Impfstoff erhalten hatten, mit einer Drei-Dosen-Therapie von COMVAX oder PedvaxHIB plus behandelt RECOMBIVAX HB im Alter von etwa 2, 4 und 12–15 Monaten. Der Anteil der auswertbaren Geimpften, die klinisch bedeutsame Mengen an Anti-PRP (Prozent mit >1,0 µg/ml nach der zweiten Dosis, n=762) und Anti-HBs (Prozent mit ≥10 mIU/ml nach der dritten Dosis, n=750) entwickeln ) waren bei Kindern, denen COMVAX oder gleichzeitig PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB verabreicht wurde, ähnlich (Tabelle 1).

Die Anti-PRP-Reaktion nach der zweiten Dosis bei Säuglingen, denen COMVAX in dieser Studie verabreicht wurde, betrug 72,4 % (CI 68,7, 76,0) > 1,0 µg/ml mit einem GMT = 2,5 µg/ml (CI 2,2, 2,8) und war vergleichbar mit dem von Säuglinge, denen die PedvaxHIB- und RECOMBIVAX HB-Kontrollen verabreicht wurden, betrugen 76,3 % (CI 70,2, 82,5) mit einem GMT = 2,8 µg/ml (CI 2,2, 3,5). Diese Reaktionen übertreffen die Reaktion von Säuglingen der amerikanischen Ureinwohner (Navajo) in einer früheren Studie mit lyophilisiertem PedvaxHIB (60 % > 1,0 µg/ml; GMT = 1,43 µg/ml), die mit einer 93 %igen Reduzierung der Inzidenz invasiver Hib-Erkrankung verbunden war . Es wird erwartet, dass die Wirksamkeit von COMVAX bei der Prävention der invasiven Hib-Erkrankung derjenigen ähnelt, die mit monovalentem lyophilisiertem PedvaxHIB in der Studie zur schützenden Wirksamkeit erzielt wurde (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien mit PedvaxHIB).

Die Anti-HBs-Reaktion nach der dritten Dosis bei Säuglingen, denen COMVAX in dieser Studie verabreicht wurde, betrug 98,4 % ≥ 10 mIU/ml (CI 97,0, 99,3) mit einem GMT von 4467,5 (CI 3786,3, 5271,3) im Vergleich zu 100,0 % (CI 97,9, 100,0). ) mit einem GMT von 6943,9 (CI 5555,9, 8678,7) bei Säuglingen, denen COMVAX oder gleichzeitig PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB verabreicht wurden.

Obwohl der Unterschied in der Anti-HBs-GMT statistisch signifikant ist (p=0,011), sind beide Werte viel größer als der Wert von 10 mIU/ml, der zuvor als Zeichen einer Schutzreaktion gegen Hepatitis B festgestellt wurde. {42,44-46,51, 52} Diese GMTs sind höher als die, die bei jungen Säuglingen beobachtet wurden, die das derzeit zugelassene Schema von RECOMBIVAX HB erhalten haben, das aus 5-mcg-Dosen besteht, die nach dem Standardschema von 0, 1 und 6 Monaten verabreicht werden (GMT ~ 1359,9 mIU/ml). {53-55} Darüber hinaus haben zwei Studien gezeigt, dass Säuglinge, denen 2,5 µg RECOMBIVAX HB gemäß dem für COMVAX verwendeten Schema verabreicht wurden (im Alter von 2, 4 und 12–15 Monaten), GMTs von 1245–3424 mIU/entwickelten. ml. {47,64} Während ein Unterschied in der GMT nach einigen Jahren zu einer unterschiedlichen Retention von ≥10 mIU/ml Anti-HBs führen kann, hat dies aufgrund des immunologischen Gedächtnisses keine offensichtliche klinische Bedeutung. {56,57}

Da die HBsAg-Komponente von COMVAX eine mit RECOMBIVAX HB vergleichbare Anti-HBs-Reaktion hervorruft, ist eine ähnliche Wirksamkeit von COMVAX zu erwarten (Tabelle 1).

Tabelle 1: Antikörperreaktionen auf COMVAX, PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB bei Säuglingen, die zuvor nicht mit Hib- oder Hepatitis-B-Impfstoff geimpft wurden

Impfstoff	Alter (Monate)	Zeit	N	Anti-PRP % Fächer mit >0,15 µg/ml >1,0 µg/ml		Anti-PRP mittlere Greenwich-Zeit (µg/ml)	N	Anti-HBs % Fächer ≥10 mIU/ml	Anti-HBs mittlere Greenwich-Zeit (mIU/ml)
* Die Reaktionen nach der Impfung wurden etwa zwei Monate nach den Dosen 1 und 2 bestimmt. † CIs der Vergleiche: Dosis 2 Anti-PRP: 95 % KI bei Differenz in % > 1,0 µg/ml (-11,2; 3,1); 95 %-KI basierend auf dem GMT-Verhältnis (0,69; 1,17) Dosis 3 Anti-HBs: 95 %-KI bei Differenz in % ≥10 mIU/ml (-2,9, -0,6); 95 %-KI für das GMT-Verhältnis (0,49; 0,91) ‡ Die Reaktionen nach der Impfung wurden etwa einen Monat nach der Verabreichung von Dosis 3 bestimmt. Mehr als drei Viertel der Säuglinge in der Studie erhielten DTP und OPV gleichzeitig mit den ersten beiden Dosen von COMVAX oder PedvaxHIB plus RECOMBIVAX HB, und etwa ein Drittel erhielt MMR® II (Lebendimpfstoff gegen Masern-, Mumps- und Rötelnvirus) mit der dritten Dosis dieser Impfstoffe im Alter von 12 oder 15 Monaten.
COMVAX		Vorimpfung	633	34.4	4.7	0,1	603	10.6	0,6
(7,5 µg PRP,	2	Dosis 1*	620	88,9	51,5	1,0	595	34.3	4.2
5 µg HBsAg)	4	Dosis 2*	576	94,8	72,4†	2,5†	571	92.1	113,9
[N=661]	15.12	Dosis 3‡	570	99,3	92,6	9.5	571	98,4	4467,5†
PedvaxHIB		Vorimpfung	208	33.7	5.8	0,1	196	7.1	0,5
(7,5 µg PRP)	2	Dosis 1*	202	90.1	53,5	1.1	198	41.9	5.3
+	4	Dosis 2*	186	95,2	76,3†	2,8†	185	98,4†	255,7
RECOMBIVAX HB (5 µg HBsAg) [N=221]	15.12	Dosis 3‡	181	98,9	92,3	10.2	179	100,0†	6943,9†

Antikörperreaktionen auf COMVAX bei Säuglingen, die zuvor bei der Geburt mit Hepatitis-B-Impfstoff geimpft wurden

In zwei klinischen Studien wurden die Antikörperreaktionen auf eine Drei-Dosen-Serie von COMVAX bei 128 auswertbaren Säuglingen untersucht, denen zuvor eine Geburtsdosis Hepatitis-B-Impfstoff verabreicht worden war. Tabelle 2 fasst die Anti-PRP- und Anti-HBs-Reaktionen dieser Säuglinge zusammen. Die Antikörperreaktionen waren klinisch vergleichbar mit denen, die in der Schlüsselstudie zu COMVAX beobachtet wurden (Tabelle 1).

Tabelle 2: Antikörperreaktionen auf COMVAX bei Säuglingen, die zuvor bei der Geburt mit dem Hepatitis-B-Impfstoff geimpft wurden

Studie	Alter (Monate) bei Impfung	Zeit	N	Anti-PRP % Fächer mit >0,15 µg/ml >1,0 µg/ml		Anti-PRP mittlere Greenwich-Zeit (µg/ml)	N	Anti-HBs % Fächer ≥10 mIU/ml	Anti-HBs mittlere Greenwich-Zeit (mIU/ml)
* Die Reaktionen nach der Impfung wurden etwa 2 Monate nach Dosis 2 und 1 Monat nach Dosis 3 bestimmt. † Die Reaktionen nach der Impfung wurden etwa 2 Monate nach den Dosen 1, 2 und 3 bestimmt. Säuglinge in diesen Studien erhielten DTP und OPV oder eIPV (verstärkter inaktivierter Poliovirus-Impfstoff) gleichzeitig mit den ersten beiden Dosen von COMVAX, während die dritte Dosis von COMVAX gleichzeitig mit DTaP (Diphtherie und Tetanus und azellulärer Keuchhusten), OPV und MMR verabreicht wurde® II im Alter von 14–15 Monaten (Studie 1) oder nur mit MMR® II im Alter von 15 Monaten (Studie 2).
		Vorimpfung	119	24.4	5.9	0,1	71	25.4	2.9
Studie 1	2	Dosis 1	————————-Nicht gemessen——— —————————————
[N=126]	4	Dosis 2*	111	94,6	81.1	3.3	111	98,2	417.2
	14/15	Dosis 3*	88	100	93,2	11.0	87	98,9	3500,7
		Vorimpfung	17	58,8	0	0,2	15	6.7	0,7
Studie 2	2	Dosis 1†	17	88,2	47.1	0,9	16	81,3	35.2
[N=19]	4	Dosis 2†	17	100	76,5	2.8	16	100	281,8
	15	Dosis 3†	15	100	100	8.5	16	100	3913.4

Austauschbarkeit von COMVAX und lizenzierten Haemophilus-b-Konjugatimpfstoffen oder rekombinanten Hepatitis-B-Impfstoffen

Von 58 Kindern, denen zuvor eine Grundimmunisierung mit PedvaxHIB verabreicht worden war, entwickelten 90 % (95 %-KI 78,8 %, 96,1 %) eine Anti-PRP-Reaktion > 1 µg/ml mit einem GMT von 9,6 µg/ml (95 %-KI 6,6, 14,1). als Reaktion auf eine Dosis COMVAX im Alter von 12–15 Monaten. Von 683 Kindern, denen zuvor eine Grundimmunisierung mit einem anderen HIB- oder HIB-haltigen Impfstoff verabreicht worden war, entwickelten 99 % (95 % KI 97,9 %, 99,6 %) eine Anti-PRP-Reaktion > 1 µg/ml mit einem GMT von 14,9 µg/ml (95). % CI 13,7, 16,3) als Reaktion auf eine Dosis COMVAX im Alter von 12–15 Monaten.

In einer anderen Studie wurde COMVAX entweder gleichzeitig oder sechs Wochen nach der Impfung mit MMR verabreicht® II und VARIVAX® (Varicella-Virus-Lebendimpfstoff, Oka/Merck). Von 149 Kindern, die zuvor 2 Dosen des monovalenten Hepatitis-B-Impfstoffs erhalten hatten, entwickelten 100 % (95 %-KI 97,6 %, 100,0 %) eine Anti-HBs-Reaktion ≥ 10 mIU/ml mit einem GMT von 2194,6 mIU/ml (95 %-KI 1667,8). , 2887,8) als Reaktion auf eine Dosis COMVAX im Alter von 12–15 Monaten.

Antikörperreaktionen auf COMVAX und gleichzeitig verabreichte Impfstoffe

Immunogenitätsergebnisse aus offenen Studien deuten darauf hin, dass COMVAX gleichzeitig mit DTP, DTaP, OPV, IPV (inaktivierter Poliomyelitis-Impfstoff), MMR II und VARIVAX unter Verwendung separater Stellen und Spritzen für injizierbare Impfstoffe verabreicht werden kann.

DTP und DTaP

Nach einer Grundimmunisierung mit DTP (im Alter von 2, 4, 6 Monaten) und gleichzeitiger Gabe von COMVAX (im Alter von 2 und 4 Monaten) entwickelten 98,2 % der 57 Säuglinge einen 4-fachen Anstieg der Antikörper gegen Diphtherie, also 100 % der 57 Säuglinge entwickelten einen vierfachen Anstieg der Antikörper gegen Tetanus, und 89,5 % bis 96,5 % der 57 Säuglinge entwickelten einen vierfachen Anstieg der Antikörper gegen Pertussis-Antigene, abhängig vom verwendeten Test und angepasst an mütterliche Antikörper. In dieser Studie entwickelten 79,0 % der 62 Säuglinge nach 2 Dosen COMVAX Anti-PRP > 1,0 µg/ml und nach 3 Dosen (im Alter von 2, 4 und 15 Monaten) entwickelten 100 % der 59 Säuglinge ≥ 10 mIU/ ml Anti-HBs.

Nach einer Primärserie von DTaP und COMVAX, die gleichzeitig im Alter von 2, 4 und 6 Monaten verabreicht wurde, hatten 100 % der 18 Säuglinge ≥ 0,01 Antitoxin-Einheiten/ml gegen Diphtherie und Tetanus und 94,4 % bis 100 % der 18 Säuglinge entwickelten einen ≥ 4 -Fachiger Anstieg der Antikörper gegen Pertussis-Antigene, abhängig vom verwendeten Test und angepasst an mütterliche Antikörper. In dieser Studie entwickelten 85,7 % der 63 Säuglinge nach 2 Dosen COMVAX Anti-PRP > 1,0 µg/ml und nach 3 Dosen, die nach dem komprimierten Schema von 2, 4 und 6 Monaten verabreicht wurden, entwickelten sich 92,9 % der 56 Säuglinge ≥10 mIU/ml Anti-HBs.

OPV und IPV

Nach einer Primärserie von OPV (im Alter von 2, 4, 6 Monaten), die gleichzeitig mit COMVAX (im Alter von 2 und 4 Monaten) verabreicht wurde, hatten 98,3 % der 60 Säuglinge neutralisierende Antikörper ≥1:4 gegen Poliovirus Typ 1, 100 % von 57 Säuglinge hatten neutralisierende Antikörper ≥1:4 gegen Poliovirus Typ 2 und 98,1 % der 53 Säuglinge hatten neutralisierende Antikörper ≥1:4 gegen Poliovirus Typ 3. In dieser Studie entwickelten 79,0 % der 62 Säuglinge nach 2 Dosen COMVAX Anti-PRP > 1,0 µg/ml und nach 3 Dosen entwickelten 100 % der 59 Säuglinge ≥10 mIU/ml Anti-HBs.

Nach einer Primärserie von IPV und COMVAX, die gleichzeitig im Alter von 2, 4 und 6 Monaten verabreicht wurde, hatten 100 % der 38 Säuglinge neutralisierende Antikörper ≥ 1:4 gegen Poliovirus Typ 1, 2 und 3. In dieser Studie nach 2 Dosen Von COMVAX entwickelten 85,7 % der 63 Säuglinge Anti-PRP > 1,0 µg/ml und nach 3 Dosen, die nach dem komprimierten Schema von 2, 4 und 6 Monaten verabreicht wurden, entwickelten 92,9 % der 56 Säuglinge Anti-PRP > 10 mIU/ml -HBs.

MMR II und VARIVAX

Nach gleichzeitiger Impfung von MMR II und VARIVAX mit COMVAX (im Alter von 12 bis 15 Monaten) entwickelten 99,4 % der 313 Kinder Antikörper gegen Masern, 99,2 % der 354 Kinder entwickelten Antikörper gegen Mumps, 100 % der 358 Kinder entwickelten Antikörper gegen Röteln und 100 % der 358 Kinder entwickelten Antikörper gegen Röteln % der 276 Kinder entwickelten Antikörper gegen Varizellen. In dieser Studie erhielten Säuglinge im ersten Lebensjahr die erste Serie des Hib-Impfstoffs und die ersten beiden Dosen des Hepatitis-B-Impfstoffs. Nach der COMVAX-Dosis entwickelten 97,8 % der 368 Säuglinge > 1,0 µg/ml Anti-PRP und 99,2 % entwickelten ≥ 10 mIU/ml Anti-HBs.

Indikationen und Verwendung des Comvax-Impfstoffs

COMVAX ist zur Impfung gegen invasive Krankheiten, die durch verursacht werden, indiziert Haemophilus influenzae Typ B und gegen Infektionen, die durch alle bekannten Subtypen des Hepatitis-B-Virus bei Säuglingen im Alter von 6 Wochen bis 15 Monaten verursacht werden, die von HBsAg-negativen Müttern geboren wurden.

Säuglinge von HBsAg-positiven Müttern sollten bei der Geburt Hepatitis-B-Immunglobulin und Hepatitis-B-Impfstoff (rekombinant) erhalten und die Hepatitis-B-Impfserie nach einem bestimmten Zeitplan abschließen (siehe Rundschreiben des Herstellers für Hepatitis-B-Impfstoff). [Recombinant]).

Säuglinge von Müttern mit unbekanntem HBsAg-Status sollten bei der Geburt einen Hepatitis-B-Impfstoff (rekombinant) erhalten und die Hepatitis-B-Impfserie nach einem bestimmten Zeitplan abschließen (siehe Rundschreiben des Herstellers zum Hepatitis-B-Impfstoff). [Recombinant]).

Die Impfung mit COMVAX sollte idealerweise im Alter von etwa 2 Monaten oder so bald wie möglich danach beginnen. Um das Drei-Dosen-Regime von COMVAX abzuschließen, sollte die Impfung spätestens im Alter von 10 Monaten begonnen werden. Säuglinge, bei denen die Impfung mit einem PRP-OMPC-haltigen Produkt (z. B. PedvaxHIB, COMVAX) erst im Alter von 11 Monaten begonnen wird, benötigen keine drei Dosen PRP-OMPC; Für eine vollständige Impfung gegen Hepatitis B sind jedoch unabhängig vom Alter drei Dosen eines HBsAg-haltigen Produkts erforderlich. Für Säuglinge und Kinder, die nicht gemäß dem empfohlenen Impfplan geimpft wurden, siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG.

COMVAX schützt nicht vor invasiven Krankheiten, die durch verursacht werden Haemophilus influenzae außer Typ B oder gegen invasive Krankheiten (wie Meningitis oder Sepsis), die durch andere Mikroorganismen verursacht werden. COMVAX verhindert keine Hepatitis, die durch andere Viren verursacht wird, von denen bekannt ist, dass sie die Leber infizieren. Aufgrund der langen Inkubationszeit von Hepatitis B ist es möglich, dass zum Zeitpunkt der Impfung eine unerkannte Infektion vorliegt. Der Impfstoff verhindert bei solchen Patienten möglicherweise nicht Hepatitis B.

Wie bei anderen Impfstoffen kann es sein, dass COMVAX unmittelbar nach der Impfung keine schützenden Antikörperspiegel induziert und möglicherweise nicht bei allen Personen, denen der Impfstoff verabreicht wird, zu einer schützenden Antikörperreaktion führt.

Verwendung mit anderen Impfstoffen

Immunogenitätsergebnisse aus offenen Studien deuten darauf hin, dass COMVAX gleichzeitig mit DTP, DTaP, OPV, IPV, MMR II und VARIVAX an separaten Stellen und Spritzen für injizierbare Impfstoffe verabreicht werden kann (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Hefe oder einen der Bestandteile des Impfstoffs.

Die Entscheidung, eine Impfung aufgrund einer aktuellen oder kürzlich aufgetretenen fieberhaften Erkrankung zu verabreichen oder zu verschieben, hängt von der Schwere der Symptome und der Ätiologie der Erkrankung ab. Das ACIP hat empfohlen, die Impfung im Verlauf einer akuten fieberhaften Erkrankung zu verschieben. {63} Alle Impfstoffe können Personen mit leichten Erkrankungen wie Durchfall, leichten Infektionen der oberen Atemwege mit oder ohne leichtem Fieber oder anderen leichten fieberhaften Erkrankungen verabreicht werden. Personen mit mittelschwerer oder schwerer fieberhafter Erkrankung sollten geimpft werden, sobald sie sich von der akuten Phase der Erkrankung erholt haben.

Warnungen

Patienten, die nach einer Injektion Symptome entwickeln, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, sollten keine weiteren Injektionen des Impfstoffs erhalten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Vorsichtsmaßnahmen

Allgemein

Der Gesundheitsdienstleister muss allgemein darauf achten, dass dieses Produkt sicher und wirksam verwendet wird.

Wie bei jedem Impfstoff sollten angemessene Behandlungsmöglichkeiten, einschließlich Adrenalin, zur sofortigen Verwendung verfügbar sein, falls eine anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktion auftritt.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie latexempfindliche Personen impfen, da der Fläschchenstopfen trockenen Naturlatexkautschuk enthält, der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Wie beim Haemophilus-b-Polysaccharid-Impfstoff und einem anderen Haemophilus-b-Konjugatimpfstoff berichtet, können Fälle von Haemophilus-b-Krankheit in der Woche nach der Impfung auftreten, bevor die Schutzwirkung der Impfstoffe einsetzt.

Der Verpackungsstopfen dieses Produkts enthält Naturkautschuklatex, der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Anweisungen an den Gesundheitsdienstleister

Der Gesundheitsdienstleister sollte den aktuellen Gesundheitszustand und die bisherige Impfhistorie des Impflings ermitteln.

Der Gesundheitsdienstleister sollte den Patienten, Eltern oder Erziehungsberechtigten zu Reaktionen auf eine frühere Dosis von COMVAX, PedvaxHIB oder anderen Haemophilus-b-Konjugatimpfstoffen oder RECOMBIVAX HB oder anderen Hepatitis-B-Impfstoffen befragen.

Eine Injektion in ein Blutgefäß sollte vermieden werden.

COMVAX sollte bei Säuglingen mit Blutungsstörungen wie Hämophilie oder Thrombozytopenie mit Vorsicht verabreicht werden, wobei Maßnahmen getroffen werden müssen, um das Risiko eines Hämatoms nach der Injektion zu vermeiden.

Wenn COMVAX bei Personen mit bösartigen Erkrankungen oder Personen, die eine immunsuppressive Therapie erhalten oder anderweitig immungeschwächt sind, angewendet wird, kann es sein, dass die erwartete Immunantwort nicht erzielt wird.

COMVAX ist bei Vorliegen einer HIV-Infektion nicht kontraindiziert. {68}

Informationen für Impfempfänger und Eltern/Erziehungsberechtigte

Der Gesundheitsdienstleister sollte dem Patienten, Elternteil oder Erziehungsberechtigten die Impfinformationen zur Verfügung stellen, die bei jeder Impfung erforderlich sind.

Der Gesundheitsdienstleister sollte den Patienten, Eltern oder Erziehungsberechtigten über die Vorteile und Risiken einer Impfung informieren. Informationen zu den mit der Impfung verbundenen Risiken finden Sie unter WARNHINWEISE, VORSICHTSMASSNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN.

Interaktionen mit Labortests

Empfindliche Tests (z. B. Latex-Agglutinationskits) können aus dem Impfstoff stammendes PRP im Urin einiger Geimpfter für mindestens 30 Tage nach der Impfung mit lyophilisiertem PedvaxHIB nachweisen{58}; In klinischen Studien mit lyophilisiertem PedvaxHIB zeigten diese Kinder eine normale Immunantwort auf den Impfstoff. Es ist nicht bekannt, ob nach der Impfung mit COMVAX eine Antigenurie auftritt.

Wechselwirkung

Bei Personen, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, kann ein Aufschub der Impfung in Betracht gezogen werden.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

COMVAX wurde nicht auf sein krebserzeugendes oder mutagenes Potenzial oder sein Potenzial zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit untersucht.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C:

Mit COMVAX wurden keine Tierreproduktionsstudien durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob COMVAX bei der Verabreichung an eine schwangere Frau den Fötus schädigen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. COMVAX wird nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von COMVAX bei Säuglingen unter 6 Wochen und über 15 Monaten sind nicht erwiesen. Studien haben jedoch gezeigt, dass PedvaxHIB bei der Verabreichung an Säuglinge und Kinder bis zum Alter von 71 Monaten sicher und immunogen ist und dass RECOMBIVAX HB bei Personen jeden Alters sicher und immunogen ist.

COMVAX sollte bei Säuglingen unter 6 Wochen nicht angewendet werden, da dies zu einer verringerten Anti-PRP-Reaktion und möglicherweise zu einer Immuntoleranz (beeinträchtigte Fähigkeit, auf eine spätere Exposition gegenüber dem PRP-Antigen zu reagieren) führen kann. {59-61}

Säuglinge von HBsAg-positiven Müttern sollten kein COMVAX erhalten, sondern stattdessen bei der Geburt Hepatitis-B-Immunglobulin und Hepatitis-B-Impfstoff (rekombinant) erhalten und die Hepatitis-B-Impfserie nach einem bestimmten Zeitplan abschließen (siehe Rundschreiben des Herstellers zum Hepatitis-B-Impfstoff). [Recombinant]). (Siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG.)

Geriatrische Verwendung

Dieser Impfstoff wird NICHT für die Anwendung bei Erwachsenen empfohlen.

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

In klinischen Studien, in denen 3.561 gesunden Säuglingen im Alter von 6 Wochen bis 15 Monaten 7.918 Dosen COMVAX verabreicht wurden, wurde COMVAX im Allgemeinen gut vertragen. In diesen Studien erhielten Säuglinge COMVAX zusammen mit zugelassenen pädiatrischen Impfstoffen (n=1745) oder Prüfimpfstoffen (n=1816). Für alle 3561 Säuglinge lagen Daten zu schwerwiegenden unerwünschten Erfahrungen vor, für eine Untergruppe von 1678 Säuglingen lagen Daten zu nicht schwerwiegenden unerwünschten Erfahrungen vor.

Zentrale Studie zur Immunogenität und Sicherheit

In der zulassungsrelevanten, randomisierten, multizentrischen Studie erhielten 882 Säuglinge im Verhältnis 3:1 im Alter von 2, 4 und 12–15 Monaten entweder COMVAX oder PedvaxHIB plus RECOMBIVAX HB an getrennten Injektionsstellen. Möglicherweise haben Kinder auch routinemäßige pädiatrische Impfungen erhalten. Die Kinder wurden fünf Tage lang nach jeder Injektion täglich auf Nebenwirkungen an der Injektionsstelle und systemische Nebenwirkungen überwacht. Während dieser Zeit waren die Nebenwirkungen bei Säuglingen, die COMVAX erhielten, in Art und Häufigkeit im Allgemeinen denen ähnlich, die bei Säuglingen beobachtet wurden, die PedvaxHIB plus RECOMBIVAX HB erhielten.

Die am häufigsten genannten Ereignisse waren leichte, vorübergehende Anzeichen und Symptome einer Entzündung an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen/Wundheit, Erythem und Schwellung/Verhärtung), Schläfrigkeit und Reizbarkeit, die alle in den von ihr ausgefüllten Zeugnissen angegeben wurden Eltern geimpfter Kinder. Tabelle 3 fasst die Häufigkeit von Nebenwirkungen an der Injektionsstelle und systemischen Nebenwirkungen innerhalb von fünf Tagen nach der Impfung zusammen, die bei ≥ 1,0 % der Kinder in dieser Schlüsselstudie gemeldet wurden.

Tabelle 3: Lokale Reaktionen und systemische Beschwerden innerhalb von 5 Tagen nach der Injektion, die Berichten zufolge bei ≥ 1,0 %* der Kinder nach einer 3-Dosen-Behandlung mit COMVAX auftraten, im Vergleich zu diesen Ereignissen bei Kindern, denen gleichzeitig PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB injiziert wurden

	Injektion 1†		Injektion 2†		Injektion 3
Ereignis	COMVAX (N=660) %	PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB‡ (N=221) %	COMVAX (N=645) %	PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB‡ (N=213) %	COMVAX (N=593) %	PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB‡ (N=193) %
* Die Gesamthäufigkeit jedes oben aufgeführten Ereignisses beträgt ≥ 1 %, auch wenn die Häufigkeit nach einer bestimmten Dosis < 1 % betragen kann. † Die meisten Kinder erhielten DTP und OPV gleichzeitig mit den ersten beiden Dosen von COMVAX oder PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB. ‡ Reaktionen an der Injektionsstelle für PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB basierend auf dem Auftreten mit einer der monovalenten Komponenten. § Auf dem Impfbericht, der den Eltern/Erziehungsberechtigten der geimpften Personen ausgehändigt wird, werden Ereignisse angegeben. ¶ N für die Injektionen 1, 2 und 3 entspricht 655, 639 bzw. 588 für COMVAX; N für die Injektionen 1, 2 und 3 beträgt 218, 213 bzw. 187 für PedvaxHIB und RECOMBIVAX HB.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Schmerzen/Wundsein§	34.5	37.6	24.3	25.8	23.9	21.2
Erythem (>1 Zoll)§	22,4 (2,7)	25,8 (2,7)	25,7 (1,4)	23,5 (3,3)	27,2 (3,0)	24,4 (1,6)
Schwellung/Verhärtung (>1 Zoll)§	27,6 (3,0)	33,5 (4,1)	30,4 (2,9)	31,0 (3,8)	27,2 (3,2)	29,5 (4,1)
Systemische Beschwerden
Reizbarkeit§	57,0	46.6	50.7	44.1	32.2	29.0
Schläfrigkeit§	49,5	47.1	37.4	31.9	21.1	22.3
Weinen- ungewöhnlich, hochtonig§ nicht anderweitig spezifiziert verlängert (>4 Std.)§	10.6 2.3 2.4	8.6 2.3 2.3	6.7 1.4 0,8	2.3 2.3 1.4	2.9 0,7 0,2	3.6 1.6 0
Anorexie	3.9	2.3	2,0	0,9	0,8	0,5
Erbrechen	2.1	1.8	2.5	0,9	1,0	1.6
Mittelohrentzündung	0,5	0	2,0	1.4	2.7	1.6
Fieber (°F, rektales Äquivalent)¶ 101,0-102,9 ≥103,0	14.2 0,8	11.9 0	13.8 1.6	12.2 1.4	10.5 2.7	6.4 4.3
Durchfall	1.7	1.8	0,8	0,9	2.2	0,5
Infektion der oberen Atemwege	0,5	0,5	1.1	0,9	1.3	0,5
Ausschlag	0,8	0	0,9	0	0,8	0,5
Rhinorrhoe	0,2	0	1.1	0,9	1.3	2.1
Verstopfung der Atemwege	0,6	0,5	1.2	0,9	0,3	0,5
Husten	0,2	0	0,9	0,5	0,2	1,0
Candidiasis, oral	0,3	0,5	0,8	0	0,2	0
Ausschlag, Windel	0,5	0,5	0,5	0,9	0,2	0

Kleinkinder, die zuvor mit dem Hepatitis-B-Impfstoff geimpft wurden

Bei einer Gruppe von Säuglingen (N = 126), denen eine Behandlung mit drei Dosen COMVAX verabreicht wurde, nachdem sie zuvor bei oder kurz nach der Geburt eine Dosis des Hepatitis-B-Impfstoffs (rekombinant) erhalten hatten, schienen Art, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen nicht zuzunehmen größer sein als die, die bei Säuglingen in der Schlüsselstudie beobachtet wurden, die bei der Geburt keinen Hepatitis-B-Impfstoff erhalten hatten.

Kleinkinder im Alter von 6 Wochen bis 15 Monaten

In klinischen Studien wurden 3285 Dosen COMVAX an 1678 Säuglinge verabreicht, die vom 0. bis 5. Tag nach jeder Impfstoffinjektion auf Nebenwirkungen an der Injektionsstelle und systemische Nebenwirkungen überwacht wurden. Von diesen wiesen 855 Säuglinge nach der Impfung im Alter von etwa 2 Monaten Sicherheitsdaten auf, 836 Säuglinge im Alter von etwa 4 Monaten und 1573 Säuglinge im Alter von 12 bis 15 Monaten. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Erfahrungen (≥ 1 % der Probanden bei mindestens einer Injektion) sind unabhängig von der Kausalität in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit innerhalb jedes Körpersystems aufgeführt:

Reaktionen an der Injektionsstelle: Schmerzen/Druckempfindlichkeit/Wundgefühl, Schwellung/Verhärtung, Erythem; Körper als Ganzes: Fieber; Verdauungssystem: Anorexie, Durchfall, Erbrechen; Nervensystem/Psychiatrie: Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Weinen; Atmungssystem: Infektion der oberen Atemwege, Rhinorrhoe, Husten, Rhinitis; Haut: Ausschlag; Besondere Sinne: Mittelohrentzündung.

Post-Marketing-Erfahrung

Wie bei jedem Impfstoff besteht die Möglichkeit, dass bei der breiten Anwendung von COMVAX Nebenwirkungen auftreten, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden. Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei der Verwendung des vermarkteten Impfstoffs berichtet.

Überempfindlichkeit

Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, Erythema multiforme

Hämatologische

Thrombozytopenie

Nervöses System

Krampfanfälle, Fieberkrämpfe

Mögliche Nebenwirkungen

Darüber hinaus wurde bei der vermarkteten Anwendung von PedvaxHIB oder RECOMBIVAX HB bei Säuglingen und Kindern im Alter von bis zu 71 Monaten über eine Reihe von Nebenwirkungen berichtet. Diese Nebenwirkungen sind unten aufgeführt.

PedvaxHIB

Hämatologische/lymphatische

Lymphadenopathie

Haut

Steriler Abszess an der Injektionsstelle; Schmerzen an der Injektionsstelle

RECOMBIVAX HB

Überempfindlichkeit

Symptome einer Überempfindlichkeit, einschließlich Berichten über Hautausschlag, Juckreiz, Ödeme, Arthralgie, Atemnot, Hypotonie und Ekchymosen

Herz-Kreislauf-System

Tachykardie; Synkope

Verdauungssystem

Erhöhung der Leberenzyme

Hämatologische

Erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit

Bewegungsapparat

Arthritis

Nervöses System

Bell-Lähmung; Guillain Barre-Syndrom

Psychiatrie/Verhaltensmedizin

Agitation; Schläfrigkeit; Reizbarkeit

Haut

Stevens-Johnson-Syndrom; Alopezie

Besondere Sinne

Bindehautentzündung; Sehstörungen

Meldung unerwünschter Ereignisse

Patienten, Eltern und Erziehungsberechtigte sollten angewiesen werden, alle schwerwiegenden Nebenwirkungen ihrem Arzt zu melden, der wiederum solche Ereignisse dem US-Gesundheitsministerium über das Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1-800, melden sollte -822-7967. Der Gesundheitsdienstleister sollte den Elternteil oder Erziehungsberechtigten des National Vaccine Injury Compensation Program (NVICP) unter der Rufnummer 1-800-338-2382 informieren.

Dosierung und Verabreichung des Comvax-Impfstoffs

ZUR INTRAMUSKULÄREN VERABREICHUNG

Nicht intravenös, intradermal oder subkutan injizieren.

Empfohlener Zeitplan

Säuglinge von HBsAg-negativen Müttern sollten mit drei 0,5-ml-Dosen COMVAX geimpft werden, idealerweise im Alter von 2, 4 und 12–15 Monaten. Wenn der empfohlene Zeitplan nicht eingehalten werden kann, sollte der Abstand zwischen den ersten beiden Dosen mindestens sechs Wochen und der Abstand zwischen der zweiten und dritten Dosis möglichst acht bis elf Monate betragen.

Säuglinge von HBsAg-positiven Müttern sollten bei der Geburt Hepatitis-B-Immunglobulin und Hepatitis-B-Impfstoff (rekombinant) erhalten und die Hepatitis-B-Impfserie nach einem bestimmten Zeitplan abschließen (siehe Rundschreiben des Herstellers zum Hepatitis-B-Impfstoff). [Recombinant]).

Säuglinge von Müttern mit unbekanntem HBsAg-Status sollten bei der Geburt einen Hepatitis-B-Impfstoff (rekombinant) erhalten und die Hepatitis-B-Impfserie nach einem bestimmten Zeitplan abschließen (siehe Rundschreiben des Herstellers zum Hepatitis-B-Impfstoff). [Recombinant]).

Die anschließende Verabreichung von COMVAX zur Vervollständigung der Hepatitis-B-Impfserie bei Säuglingen, die von HBsAg-positiven Müttern geboren wurden und HBIG erhielten, oder bei Säuglingen, deren Mütter unbekannten Status hatten, wurde nicht untersucht.

COMVAX sollte keinem Säugling vor dem Alter von 6 Wochen verabreicht werden.

Geänderte Zeitpläne

Kinder, die zuvor mit einer oder mehreren Dosen des Hepatitis-B-Impfstoffs oder des Haemophilus-B-Konjugatimpfstoffs geimpft wurden

Kindern, die bei oder kurz nach der Geburt eine Dosis Hepatitis-B-Impfstoff erhalten, kann COMVAX im Alter von 2, 4 und 12–15 Monaten verabreicht werden. Es liegen keine Daten vor, die die Anwendung einer Drei-Dosen-Serie von COMVAX bei Säuglingen unterstützen, die zuvor mehr als eine Dosis Hepatitis-B-Impfstoff erhalten haben. COMVAX kann jedoch Kindern verabreicht werden, die ansonsten gleichzeitig RECOMBIVAX HB und PedvaxHIB erhalten sollen.

Kinder, die nicht gemäß dem empfohlenen Impfplan für COMVAX geimpft wurden

Impfpläne für Kinder, die nicht gemäß dem empfohlenen Impfplan geimpft wurden, sollten individuell geprüft werden. Die Anzahl der Dosen eines PRP-OMPC-haltigen Produkts (z. B. COMVAX, PedvaxHIB) hängt vom Alter ab, in dem mit der Impfung begonnen wird. Ein Säugling im Alter von 2 bis 10 Monaten sollte drei Dosen eines Produkts erhalten, das PRP-OMPC enthält. Ein Säugling im Alter von 11 bis 14 Monaten sollte zwei Dosen eines Produkts erhalten, das PRP-OMPC enthält. Ein Kind im Alter von 15 bis 71 Monaten sollte eine Dosis eines Produkts erhalten, das PRP-OMPC enthält. Säuglinge und Kinder sollten unabhängig vom Alter drei Dosen eines HBsAg-haltigen Produkts erhalten.

COMVAX ist zur intramuskulären Injektion bestimmt. Der anterolateraler Oberschenkel ist die empfohlene Stelle für die intramuskuläre Injektion bei Säuglingen. Daten deuten darauf hin, dass in das Gesäß verabreichte Injektionen häufig ins Fettgewebe und nicht in die Muskeln gelangen. Solche Injektionen führten zu einer geringeren Serokonversionsrate (für den Hepatitis-B-Impfstoff) als erwartet.

Die Injektion muss mit einer Nadel erfolgen, die lang genug ist, um eine intramuskuläre Abgabe des Impfstoffs sicherzustellen. Das ACIP hat empfohlen, dass die Nadel bei intramuskulären Injektionen ausreichend lang sein sollte, um die Muskelmasse selbst zu erreichen. In einer klinischen Studie mit COMVAX (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Antikörperreaktionen auf COMVAX bei Säuglingen, die zuvor nicht mit Hib- oder Hepatitis-B-Impfstoff geimpft wurden, Tabelle 1) wurde die Impfung mit einer Nadellänge von 5/8 Zoll gemäß den geltenden ACIP-Empfehlungen durchgeführt diese Zeit. {62} ACIP empfiehlt derzeit die Verwendung längerer Nadeln (7/8 bis 1 Zoll). {63}

Der Impfstoff sollte wie geliefert verwendet werden; Es ist keine Rekonstitution erforderlich.

Vor der Entnahme und Verwendung gut schütteln. Um die Suspension des Impfstoffs aufrechtzuerhalten, ist gründliches Rühren erforderlich.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Fremdpartikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Nach gründlichem Rühren ist COMVAX eine leicht undurchsichtige, weiße Suspension.

Es ist wichtig, für jeden Patienten eine separate sterile Spritze und Nadel zu verwenden, um die Übertragung von Infektionserregern von einer Person auf eine andere zu verhindern.

Austauschbarkeit von COMVAX und lizenzierten Haemophilus-b-Konjugatimpfstoffen oder rekombinanten Hepatitis-B-Impfstoffen

Seit 1990 empfehlen das Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) und das Committee on Infectious Diseases der American Academy of Pediatrics (AAP) eine routinemäßige Impfung von Säuglingen ab einem Alter von 2 Monaten mit einem Polysaccharid-Protein-Konjugatimpfstoff, um invasives Hib zu verhindern Krankheit. {32,33}

Drei Hib-Impfstoffe sind für die Impfung von Säuglingen zugelassen: 1) Oligosaccharid-Konjugat-Hib-Impfstoff (HbOC) (HibTITER®1), 2) Polyribosylribitolphosphat-Tetanustoxoid-Konjugat (PRP-T) (ActHIB®1 und OmniHIB®1) und 3) Haemophilus-b-Konjugatimpfstoff (Meningokokken-Proteinkonjugat) (PRP-OMPC) (PedvaxHIB). Nach Angaben des ACIP gelten diese Produkte nun als austauschbar für die Grund- und Auffrischimpfung. {66}

Da Impfempfehlungen, die auf Hochrisikopersonen beschränkt waren, die Gesamtinzidenz von Hepatitis-B-Infektionen nicht wesentlich senken konnten, haben sowohl der Beratende Ausschuss für Immunisierungspraktiken (ACIP) als auch der Ausschuss für Infektionskrankheiten der American Academy of Pediatrics (AAP) eine universelle Empfehlung befürwortet Säuglingsimmunisierung als Teil einer umfassenden Strategie zur Kontrolle der Hepatitis-B-Infektion. {32,50}

1

HibTITER ist eine eingetragene Marke von Lederle Laboratories, ActHIB ist eine eingetragene Marke von Aventis Pasteur Inc. und OmniHIB ist eine eingetragene Marke von GlaxoSmithKline.

Wie wird der Comvax-Impfstoff geliefert?

Nr. 4898 – COMVAX wird als 7,5 µg PRP-Polysaccharid konjugiert mit etwa 125 µg OMPC und 5 µg HBsAg in einer Schachtel mit 10 Einzeldosisfläschchen geliefert.

NDC 0006-4898-00.

Lagerung

Lagern Sie den Impfstoff bei 2–8 °C (36–46 °F). Eine Lagerung über oder unter der empfohlenen Temperatur kann die Wirksamkeit beeinträchtigen.

NICHT EINFRIEREN, da das Einfrieren die Wirksamkeit zerstört.

Verweise

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Hersteller und Dist. von: Merck Sharp & Dohme Corp., einer Tochtergesellschaft von
MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA

Herausgegeben im Dezember 2010

Gedruckt in den USA

9882603

Dies ist ein repräsentatives Muster der Verpackung. Eine vollständige Liste der verfügbaren Verpackungen finden Sie im Abschnitt „Lieferung“. HAUPTANZEIGEFELD – Karton – 10 Einzeldosisfläschchen mit 0,5 ml

NDC 0006-4898-00

10 Einzeldosis-0,5-ml-Fläschchen Impfstoff

Haemophilus b Konjugat
(Meningokokken-Protein-Konjugat) und Hepatitis B (rekombinanter) Impfstoff

COMVAX®

0,5 ml enthalten 7,5 µg Haemophilus influenzae Typ B, 125 µg Neisseria meningitidis und 5 µg Hepatitis-B-Oberflächenantigen, adjuvantiert mit amorphem Aluminiumhydroxyphosphatsulfat.

Hersteller und Dist. von: Merck Sharp & Dohme Corp., einer Tochtergesellschaft von
MERCK & CO., INC.
Whitehouse Station, NJ 08889, USA

COMVAX Hämophilus-B-Konjugat (Meningokokken-Protein-Konjugat) und Hepatitis-B-Impfstoff (rekombinant), Suspension

Produktinformation Produktart IMPFSTOFF Artikelcode (Quelle) NDC:0006-4898 Verwaltungsweg INTRAMUSKULÄR

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYP B KAPSELPOLYSACCHARID-MENINGOKOKKEN-AUßENMEMBRANPROTEIN-KONJUGAT-ANTIGEN (UNII: LUY6P8763W) (HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYP B KAPSELPOLYSACCHARID MENINGOCOCCAL OUTER MEMBRANE PROTEIN CONJUGATE ANTIGEN – UNII:LUY6P8763W) HAEMOPHILUS INFLUENZAE TYP B KAPSELPOLYSACCHARID-MENINGOKOKKEN-AUßENMEMBRANPROTEIN-KONJUGAT-ANTIGEN 7,5 ug in 0,5 ml HEPATITIS-B-VIRUS-SUBTYP ADW HBSAG-OBERFLÄCHENPROTEIN-ANTIGEN (UNII: XL4HLC6JH6) (HEPATITIS B VIRUS SUBTYP ADW HBSAG OBERFLÄCHENPROTEIN ANTIGEN – UNII: XL4HLC6JH6) HEPATITIS-B-VIRUS-SUBTYP ADW HBSAG-OBERFLÄCHENPROTEIN-ANTIGEN 5 ug in 0,5 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke FORMALDEHYD (UNII: 1HG84L3525) NATRIUMBORAT (UNII: 91MBZ8H3QO) 35 ug in 0,5 ml NATRIUMCHLORID (UNII: 451W47IQ8X)

Produkteigenschaften Farbe WEISS (leicht deckend, weiß) Punktzahl Form Größe Geschmack Impressum-Code Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0006-4898-00 10 in 1 KARTON 1 0,5 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings BLA BLA103623 02.10.1996

Etikettierer – Merck Sharp & Dohme Corp. (001317064)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Merck Sharp & Dohme Corp.		002387926	HERSTELLUNG

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