Arsentrioxid-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Arsentrioxid-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Verweise
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von ARSENTRIOXID INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ARSENTRIOXID-INJEKTION an.
ARSENTRIOXID-Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2000
WARNUNG: DIFFERENZIERUNGSSYNDROM,
Herzleitungsstörungen und Enzephalopathie, einschließlich Morbus Wernicke
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
- Bei Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie (APL), die mit einer Arsentrioxid-Injektion behandelt wurden, traten Symptome eines Differenzierungssyndroms auf, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird, beginnen Sie sofort mit hochdosierten Kortikosteroiden und einer hämodynamischen Überwachung bis zum Abklingen. Unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion vorübergehend. (2.3, 5.1)
- Die Injektion von Arsentrioxid kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls, einem vollständigen atrioventrikulären Block und einer Torsade de pointes führen, die tödlich sein kann. Beurteilen Sie vor der Verabreichung einer Arsentrioxid-Injektion das QTc-Intervall, korrigieren Sie Elektrolytanomalien und erwägen Sie das Absetzen von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Verabreichen Sie keine Arsentrioxid-Injektion bei Patienten mit ventrikulärer Arrhythmie oder verlängertem QTc-Intervall. Die Arsentrioxid-Injektion bis zum Abklingen unterbrechen und zur QTc-Verlängerung mit reduzierter Dosis fortsetzen. (2.3, 5.2)
- Bei der Injektion von Arsentrioxid ist eine schwere Enzephalopathie, einschließlich Wernicke-Enzephalopathie, aufgetreten. Wenn der Verdacht auf eine Wernicke-Enzephalopathie besteht, unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion sofort und beginnen Sie mit der parenteralen Thiamingabe. Überwachen Sie, bis die Symptome verschwinden oder sich bessern und sich der Thiaminspiegel normalisiert. (5.3)
Indikationen und Verwendung für die Arsentrioxid-Injektion
Arsentrioxid-Injektion ist ein indiziertes Arsen:
- Zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Patienten mit APL, die auf eine Retinoid- und Anthrazyklin-Chemotherapie nicht ansprechen oder einen Rückfall erlitten haben und deren APL durch das Vorhandensein der t(15;17)-Translokation oder der PML/RAR-alpha-Genexpression gekennzeichnet ist . (1.2)
Dosierung und Verabreichung der Arsentrioxid-Injektion
Rezidivierte oder refraktäre APL:
- Induktion: Bis zur Remission des Knochenmarks täglich 0,15 mg/kg/Tag intravenös verabreichen. 60 Tage nicht überschreiten. (2.2)
- Konsolidierung: Verabreichen Sie täglich 0,15 mg/kg/Tag intravenös über 25 Dosen über einen Zeitraum von bis zu 5 Wochen. (2.2)
Darreichungsformen und Stärken
Injektion: 10 mg pro 10 ml (1 mg pro ml) Arsentrioxid in einer Einzeldosis-Durchstechflasche. (3)
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Arsen. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Hepatotoxizität: Überwachen Sie die Leberfunktionstests während der Einleitung mindestens zweimal wöchentlich und während der Konsolidierung mindestens einmal wöchentlich. Unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion bei bestimmten Erhöhungen von AST, alkalischer Phosphatase und Bilirubin und nehmen Sie die Injektion mit reduzierter Dosis wieder auf, sobald sie abgeklungen ist. (2.3, 5.4)
- Karzinogenese: Arsentrioxid ist ein menschliches Karzinogen. Überwachen Sie Patienten auf die Entwicklung zweiter primärer Malignome. (5.5)
- Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie über mögliche Risiken für den Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung. (5.6, 8.1, 8.3)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) sind Übelkeit, Husten, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Erbrechen, Tachykardie, Durchfall, Atemnot, Hypokaliämie, Leukozytose, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Schlaflosigkeit, Dermatitis, Ödeme, QTc-Verlängerung und Schüttelfrost , Halsschmerzen, Arthralgie, Parästhesien und Pruritus (6.1).
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Athenex Pharmaceutical Division, LLC. unter 1-855-273-0154 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Raten Sie vom Stillen ab. (8.2)
- Nierenfunktionsstörung: Überwachen Sie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) auf Toxizität, wenn sie mit Arsentrioxid-Injektionen behandelt werden. Eine Dosisreduktion kann gerechtfertigt sein. (8.6)
- Leberfunktionsstörung: Überwachen Sie Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) auf Toxizität, wenn sie mit Arsentrioxid-Injektionen behandelt werden. (8.7)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 11/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: DIFFERENZIERUNGSSYNDROM, STÖRUNGEN DER HERZLEITUNG UND ENZEPHALOPATHIE, EINSCHLIESSLICH WERNICKES
Differenzierungssyndrom: Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL), die mit einer Arsentrioxid-Injektion behandelt wurden, ist ein Differenzierungssyndrom aufgetreten, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Anzeichen und Symptome können unerklärliches Fieber, Dyspnoe, Hypoxie, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikardergüsse, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Hepatopathie und Multiorgandysfunktion bei Vorhandensein oder Fehlen einer Leukozytose sein . Wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird, beginnen Sie sofort mit hochdosierten Kortikosteroiden und einer hämodynamischen Überwachung bis zum Abklingen. Unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion vorübergehend
[see Dosage and Administration (2.3), Warnings and Precautions (5.1)].
Störungen der Erregungsleitung des Herzens: Die Injektion von Arsentrioxid kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls, einem vollständigen atrioventrikulären Block und einer Torsade de pointes führen, die tödlich sein kann. Beurteilen Sie vor der Verabreichung einer Arsentrioxid-Injektion das QTc-Intervall, korrigieren Sie Elektrolytanomalien und erwägen Sie das Absetzen von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Verabreichen Sie keine Arsentrioxid-Injektion bei Patienten mit ventrikulärer Arrhythmie oder verlängertem QTc-Intervall. Die Arsentrioxid-Injektion bis zum Abklingen unterbrechen und zur QTc-Verlängerung mit reduzierter Dosis fortsetzen
[see Dosage and Administration (2.3), Warnings and Precautions (5.2)].
Enzephalopathie: Bei der Injektion von Arsentrioxid ist eine schwere Enzephalopathie, einschließlich Wernicke-Syndrom, aufgetreten. Bei Wernicke handelt es sich um einen neurologischen Notfall. Erwägen Sie, den Thiaminspiegel bei Patienten zu testen, bei denen das Risiko eines Thiaminmangels besteht. Verabreichen Sie Thiamin parenteral bei Patienten mit oder bei einem Risiko für einen Thiaminmangel. Überwachen Sie Patienten während der Arsentrioxid-Injektion auf neurologische Symptome und ihren Ernährungszustand. Wenn der Verdacht auf eine Wernicke-Enzephalopathie besteht, unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion sofort und beginnen Sie mit der parenteralen Thiamingabe. Überwachen Sie, bis die Symptome verschwinden oder sich bessern und sich der Thiaminspiegel normalisiert
[see Warnings and Precautions (5.3)].
1. Indikationen und Anwendung für die Arsentrioxid-Injektion
1.2 Rezidivierte oder refraktäre APL
Die Injektion von Arsentrioxid ist zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei Patienten mit APL indiziert, die auf eine Retinoid- und Anthracyclin-Chemotherapie refraktär sind oder einen Rückfall erlitten haben und deren APL durch das Vorhandensein der t(15;17)-Translokation oder PML/ gekennzeichnet ist. RAR-alpha-Genexpression.
2. Dosierung und Verabreichung der Arsentrioxid-Injektion
2.2 Empfohlene Dosierung bei rezidivierter oder refraktärer APL
Ein Behandlungszyklus für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer APL besteht aus 1 Induktionszyklus und 1 Konsolidierungszyklus [see Clinical Studies (14.2)].
- Für den Induktionszyklus beträgt die empfohlene Dosierung der Arsentrioxid-Injektion 0,15 mg/kg/Tag intravenös täglich bis zur Knochenmarksremission oder bis zu einem Maximum von 60 Tagen.
- Für den Konsolidierungszyklus beträgt die empfohlene Dosierung der Arsentrioxid-Injektion 0,15 mg/kg/Tag intravenös täglich für 25 Dosen über einen Zeitraum von bis zu 5 Wochen. Beginnen Sie 3 bis 6 Wochen nach Abschluss des Induktionszyklus mit der Konsolidierung.
2.3 Überwachung und Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
Überwachen Sie während der Einleitung mindestens zwei- bis dreimal pro Woche die Blutgerinnungswerte, das Blutbild und die Blutwerte bis zur Erholungsphase. Überwachen Sie während der Konsolidierung mindestens wöchentlich die Gerinnungsstudien, das Blutbild und die Blutwerte.
Tabelle 2 zeigt die Dosierungsänderungen bei Nebenwirkungen aufgrund der Arsentrioxid-Injektion bei alleiniger Anwendung.
| Nebenwirkungen | Dosierungsänderung |
| Differenzierungssyndrom, definiert durch das Vorhandensein von 2 oder mehr der folgenden:
– Unerklärliches Fieber – Dyspnoe – Pleura- und/oder Perikarderguss – Lungeninfiltrate – Nierenversagen – Hypotonie – Gewichtszunahme von mehr als 5 kg [see Warnings and Precautions (5.1)] |
|
| QTc (Framingham-Formel) Verlängerung um mehr als 450 ms bei Männern oder mehr als 460 ms bei Frauen [see Warnings and Precautions (5.2)] |
|
| Hepatotoxizität, definiert durch einen oder mehrere der folgenden Punkte:
– Gesamtbilirubin (TB) größer als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) – Aspartataminotransferase (AST) größer als das Fünffache der ULN – Alkalische Phosphatase (AP) größer als das Fünffache der ULN [see Warnings and Precautions (5.4)] |
|
| Andere schwere oder lebensbedrohliche (Grad 3–4) nichthämatologische Reaktionen [see Adverse Reactions (6)] |
|
| Mäßige (Grad 2) nichthämatologische Reaktionen [see Adverse Reactions (6)] |
|
| Leukozytose (WBC-Zahl über 10 Gi/L) [see Adverse Reactions (6.1)] |
|
| Myelosuppression, definiert durch einen oder mehrere der folgenden Punkte:
– absolute Neutrophilenzahl unter 1 Gi/L – Blutplättchen unter 50 Gi/L über einen Zeitraum von mehr als 5 Wochen [see Adverse Reactions (6)] |
|
| Dosisstufe | Arsentrioxid-Injektion mg/kg einmal täglich intravenös |
|---|---|
| Ausgangsniveau | 0,15 |
| -1 | 0,11 |
| -2 | 0,10 |
| -3 | 0,075 |
2.4 Vorbereitung und Durchführung
Wiederherstellung
Verdünnen Sie die Arsentrioxid-Injektion unmittelbar nach der Entnahme aus der Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml 5 %iger Dextrose-Injektion (USP) oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Injektion (USP) unter Anwendung geeigneter aseptischer Techniken. Bewahren Sie nicht verwendete Portionen nicht für eine spätere Verabreichung auf.
Lagern Sie die Arsentrioxid-Injektion nach der Verdünnung nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur und 48 Stunden im Kühlschrank.
Verwaltung
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
Arsentrioxid-Injektion als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreichen. Bei akuten vasomotorischen Reaktionen kann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden verlängert werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich.
Die Arsentrioxid-Injektionsflasche ist eine Einzeldosisflasche und enthält keine Konservierungsstoffe. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile jeder Durchstechflasche ordnungsgemäß. Mischen Sie die Arsentrioxid-Injektion nicht mit anderen Medikamenten.
Verfahren zur sicheren Handhabung
Die Injektion von Arsentrioxid ist eine gefährliche Droge. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1
3. Darreichungsformen und Stärken
Injektion: 10 mg pro 10 ml (1 mg pro ml) klare Arsentrioxidlösung in einer Einzeldosis-Durchstechflasche.
4. Kontraindikationen
Die Injektion von Arsentrioxid ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Arsen kontraindiziert.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Differenzierungssyndrom
Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL), die mit Arsentrioxid-Injektionen behandelt wurden, wurde ein Differenzierungssyndrom beobachtet, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. In klinischen Studien entwickelten 16 bis 23 % der Patienten, die wegen APL mit einer Arsentrioxid-Injektion behandelt wurden, ein Differenzierungssyndrom. Zu den Anzeichen und Symptomen gehören unerklärliches Fieber, Dyspnoe, Hypoxie, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- oder Perikarderguss, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hypotonie, Niereninsuffizienz, Hepatopathie und Funktionsstörungen mehrerer Organe. Ein Differenzierungssyndrom wurde mit und ohne begleitende Leukozytose beobachtet und trat bereits am ersten Tag der Induktionstherapie und erst im zweiten Monat der Induktionstherapie auf.
Wenn ein Differenzierungssyndrom vermutet wird, unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion vorübergehend und beginnen Sie sofort mit der intravenösen Gabe von Dexamethason 10 mg alle 12 Stunden und einer hämodynamischen Überwachung bis zum Abklingen der Anzeichen und Symptome für mindestens 3 Tage [see Dosage and Administration (2.3)].
5.2 Herzleitungsstörungen
Bei Patienten, die mit einer Arsentrioxid-Injektion behandelt werden, kann es zu einer QTc-Verlängerung, einer Torsade de pointes und einem vollständigen atrioventrikulären Block kommen. In den klinischen Studien mit Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem APL, die mit einer Arsentrioxid-Injektionsmonotherapie behandelt wurden, hatten 40 % mindestens eine EKG-Aufzeichnung mit einem QTc-Intervall von mehr als 500 ms. Eine verlängerte QTc wurde zwischen 1 und 5 Wochen nach Beginn der Arsentrioxid-Injektionsinfusion beobachtet und verschwand in der Regel 8 Wochen nach der Arsentrioxid-Injektionsinfusion. Es liegen keine Daten zur Wirkung der Arsentrioxid-Injektion auf das QTc-Intervall während der Infusion des Arzneimittels vor.
Das Risiko einer Torsade de pointes hängt vom Ausmaß der QTc-Verlängerung, der gleichzeitigen Verabreichung von QTc-verlängernden Arzneimitteln, einer Vorgeschichte von Torsade de pointes, einer vorbestehenden Verlängerung des QTc-Intervalls, einer Herzinsuffizienz, der Verabreichung von kaliumverschwendenden Diuretika oder anderen Erkrankungen ab die zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. Das Risiko kann erhöht sein, wenn die Arsentrioxid-Injektion zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die zu Elektrolytstörungen führen können (wie Diuretika oder Amphotericin B). [see Drug Interactions (7)].
Bevor Sie eine Therapie mit Arsentrioxid-Injektionen beginnen, beurteilen Sie das QTc-Intervall mittels Elektrokardiogramm, korrigieren Sie bereits bestehende Elektrolytanomalien und erwägen Sie das Absetzen von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Verabreichen Sie keine Arsentrioxid-Injektion bei Patienten mit ventrikulärer Arrhythmie oder verlängertem QTc. Wenn möglich, sollten Sie Medikamente absetzen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Wenn es nicht möglich ist, das interagierende Arzneimittel abzusetzen, führen Sie häufig eine Herzüberwachung durch [see Drug Interactions (7)]. Halten Sie während der Arsentrioxid-Injektionstherapie die Kaliumkonzentration über 4 mEq/L und die Magnesiumkonzentration über 1,8 mg/dl. Überwachen Sie das EKG wöchentlich und bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
Bei Patienten, die eine QTc-Framingham-Zeit von mehr als 450 ms bei Männern oder mehr als 460 ms bei Frauen entwickeln, sollten Sie die Injektion von Arsentrioxid und alle Medikamente unterlassen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien. Wenn sich der QTc-Wert normalisiert und die Elektrolytstörungen korrigiert sind, nehmen Sie die Arsentrioxid-Injektion mit einer reduzierten Dosis wieder auf [see Dosage and Administration (2.3)].
5.3 Enzephalopathie
Bei Patienten, die eine Arsentrioxid-Injektion erhielten, wurde über schwerwiegende Enzephalopathien berichtet. Überwachen Sie Patienten auf neurologische Symptome wie Verwirrtheit, vermindertes Bewusstsein, Krampfanfälle, kognitive Defizite, Ataxie, visuelle Symptome und motorische Störungen des Auges. Weisen Sie Patienten und Pflegekräfte auf die Notwendigkeit einer genauen Beobachtung hin.
Wernicke-Enzephalopathie
Wernicke-Enzephalopathie trat bei Patienten auf, die eine Arsentrioxid-Injektion erhielten. Die Wernicke-Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall, der mit Thiamin verhindert und behandelt werden kann. Erwägen Sie, den Thiaminspiegel bei Patienten zu testen, bei denen das Risiko eines Thiaminmangels besteht (z. B. chronischer Alkoholkonsum, Malabsorption, Nährstoffmangel, gleichzeitige Anwendung von Furosemid). Verabreichen Sie Thiamin parenteral bei Patienten mit oder bei einem Risiko für einen Thiaminmangel. Überwachen Sie Patienten während der Arsentrioxid-Injektion auf neurologische Symptome und ihren Ernährungszustand. Wenn der Verdacht auf eine Wernicke-Enzephalopathie besteht, unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion sofort und beginnen Sie mit der parenteralen Thiamingabe. Überwachen Sie, bis die Symptome verschwinden oder sich bessern und sich der Thiaminspiegel normalisiert.
5.4 Hepatotoxizität
Bei Patienten mit APL, die mit Arsentrioxid behandelt werden, können langfristige Leberanomalien auftreten.
Überwachen Sie während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen die Leberfunktionstests mindestens zweimal wöchentlich während der Einleitung und mindestens einmal wöchentlich während der Konsolidierung. Unterbrechen Sie die Arsentrioxid-Injektion, wenn ein Anstieg von AST oder alkalischer Phosphatase auf mehr als das Fünffache des oberen Normalwerts und/oder ein Anstieg des Serum-Gesamtbilirubins auf mehr als das Dreifache des oberen Normalwerts auftritt, und nehmen Sie die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder auf, sobald die Dosis abgeklungen ist [see Dosage and Administration (2.3)].
5.5 Karzinogenese
Der Wirkstoff der Arsentrioxid-Injektion, Arsentrioxid, ist ein menschliches Karzinogen. Überwachen Sie Patienten auf die Entwicklung zweiter primärer Malignome.
5.6 Embryo-fetale Toxizität
Die Injektion von Arsentrioxid kann bei einer schwangeren Frau zu Schäden am Fötus führen. Arsentrioxid war bei Ratten embryoletal und teratogen, wenn es am 9. Trächtigkeitstag in einer Dosis verabreicht wurde, die etwa dem Zehnfachen der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen auf mg/m²-Basis entsprach. Ein verwandtes dreiwertiges Arsen, Natriumarsenit, erzeugte Teratogenität, wenn es während der Trächtigkeit bei Mäusen in einer Dosis verabreicht wurde, die etwa dem Fünffachen der prognostizierten menschlichen Dosis auf mg/m²-Basis entsprach, und bei Hamstern mit einer intravenösen Dosis, die ungefähr der prognostizierten menschlichen Tagesdosis von einem mg entspricht /m² Basis.
Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:
- Differenzierungssyndrom [see Warnings and Precautions (5.1)]
- Herzleitungsstörungen [see Warnings and Precautions (5.2)]
- Enzephalopathie [see Warnings and Precautions (5.3)]
- Hepatotoxizität [see Warnings and Precautions (5.4)]
- Karzinogenese [see Warnings and Precautions (5.5)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Rezidiviertes oder refraktäres APL
Für 52 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem APL, die an klinischen Studien zur Arsentrioxid-Injektion teilnahmen, lagen Sicherheitsinformationen vor. Vierzig Patienten in der Studie PLRXAS01 erhielten die empfohlene Dosis von 0,15 mg/kg, von denen 28 sowohl den Induktions- als auch den Konsolidierungszyklus abschlossen. Weitere 12 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem APL erhielten Dosen, die im Allgemeinen der empfohlenen Dosis entsprachen. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei den 40 Patienten mit refraktärer oder rezidivierender APL in der Studie PLRXAS01 beobachtet wurden, gehörten Differenzierungssyndrom (n=3), Hyperleukozytose (n=3), QTc-Intervall ≥ 500 ms (n=16, 1 mit Torsade de pointes), Vorhofrhythmusstörungen (n=2) und Hyperglykämie (n=2).
Die häufigsten Nebenwirkungen (> 30 %) waren Übelkeit, Husten, Müdigkeit, Fieber, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Erbrechen, Tachykardie, Durchfall, Atemnot, Hypokaliämie, Leukozytose, Hyperglykämie, Hypomagnesiämie, Schlaflosigkeit, Dermatitis, Ödeme, QTc-Verlängerung und Schüttelfrost , Halsschmerzen, Arthralgie, Parästhesien und Juckreiz.
Tabelle 5 beschreibt die Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 5 bis 73 Jahren mit APL, denen eine Arsentrioxid-Injektion in der empfohlenen Dosis verabreicht wurde. Ähnliche Nebenwirkungsprofile wurden bei den anderen Patientenpopulationen beobachtet, die eine Arsentrioxid-Injektion erhielten.
| Körper System Nebenwirkung |
Jede Klasse Nebenwirkungen |
Note ≥3 Nebenwirkungen |
||
| N | % | N | % | |
| Gastrointestinale Störungen | ||||
| Brechreiz | 30 | 75 | ||
| Bauchschmerzen (unten und oben) | 23 | 58 | 4 | 10 |
| Erbrechen | 23 | 58 | ||
| Durchfall | 21 | 53 | ||
| Halsentzündung | 14 | 35 | ||
| Verstopfung | 11 | 28 | 1 | 3 |
| Anorexie | 9 | 23 | ||
| Der Appetit nahm ab | 6 | 15 | ||
| Weicher Stuhlgang | 4 | 10 | ||
| Dyspepsie | 4 | 10 | ||
| Blasenbildung im Mund | 3 | 8 | ||
| Stuhlinkontinenz | 3 | 8 | ||
| Magen-Darm-Blutung | 3 | 8 | ||
| Trockener Mund | 3 | 8 | ||
| Bauchschmerzen | 3 | 8 | ||
| Hämorrhagischer Durchfall | 3 | 8 | ||
| Blähungen | 3 | 8 | ||
| Atemwege | ||||
| Husten | 26 | 65 | ||
| Dyspnoe | 21 | 53 | 4 | 10 |
| Epistaxis | 10 | 25 | ||
| Hypoxie | 9 | 23 | 4 | 10 |
| Pleuraerguss | 8 | 20 | 1 | 3 |
| Tropf nach der Nase | 5 | 13 | ||
| Keuchend | 5 | 13 | ||
| Verminderte Atemgeräusche | 4 | 10 | ||
| Crepitationen | 4 | 10 | ||
| Rasselgeräusche | 4 | 10 | ||
| Hämoptyse | 3 | 8 | ||
| Tachypnoe | 3 | 8 | ||
| Rhonchi | 3 | 8 | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | ||||
| Ermüdung | 25 | 63 | 2 | 5 |
| Pyrexie (Fieber) | 25 | 63 | 2 | 5 |
| Ödem – unspezifisch | 16 | 40 | ||
| Strenge | 15 | 38 | ||
| Brustschmerzen | 10 | 25 | 2 | 5 |
| Schmerzen an der Injektionsstelle | 8 | 20 | ||
| Schmerz – unspezifisch | 6 | 15 | 1 | 3 |
| Erythem an der Injektionsstelle | 5 | 13 | ||
| Gewichtszunahme | 5 | 13 | ||
| Ödem an der Injektionsstelle | 4 | 10 | ||
| Schwäche | 4 | 10 | 2 | 5 |
| Blutung | 3 | 8 | ||
| Gewichtsverlust | 3 | 8 | ||
| Arzneimittelüberempfindlichkeit | 2 | 5 | 1 | 3 |
| Störungen des Nervensystems | ||||
| Kopfschmerzen | 24 | 60 | 1 | 3 |
| Schlaflosigkeit | 17 | 43 | 1 | 3 |
| Parästhesie | 13 | 33 | 2 | 5 |
| Schwindel (ausgenommen Schwindel) | 9 | 23 | ||
| Tremor | 5 | 13 | ||
| Konvulsion | 3 | 8 | 2 | 5 |
| Schläfrigkeit | 3 | 8 | ||
| Koma | 2 | 5 | 2 | 5 |
| Herzerkrankungen | ||||
| Tachykardie | 22 | 55 | ||
| EKG-QT-korrigiertes Intervall verlängert > 500 ms |
16 |
40 |
||
| Herzklopfen | 4 | 10 | ||
| Andere EKG-Anomalien als die Verlängerung des QT-Intervalls | 3 | 8 | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||||
| Hypokaliämie | 20 | 50 | 5 | 13 |
| Hypomagnesiämie | 18 | 45 | 5 | 13 |
| Hyperglykämie | 18 | 45 | 5 | 13 |
| ALT erhöht | 8 | 20 | 2 | 5 |
| Hyperkaliämie | 7 | 18 | 2 | 5 |
| AST erhöht | 5 | 13 | 1 | 3 |
| Hypokalzämie | 4 | 10 | ||
| Hypoglykämie | 3 | 8 | ||
| Azidose | 2 | 5 | ||
| Hämatologische Störungen | ||||
| Leukozytose | 20 | 50 | 1 | 3 |
| Anämie | 8 | 20 | 2 | 5 |
| Thrombozytopenie | 7 | 18 | 5 | 13 |
| Febrile Neutropenie | 5 | 13 | 3 | 8 |
| Neutropenie | 4 | 10 | 4 | 10 |
| Disseminierte intravasale Koagulopathie | 3 | 8 | 3 | 8 |
| Lymphadenopathie | 3 | 8 | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | ||||
| Dermatitis | 17 | 43 | ||
| Pruritus | 13 | 33 | 1 | 3 |
| Ekchymose | 8 | 20 | ||
| Trockene Haut | 6 | 15 | ||
| Erythem – unspezifisch | 5 | 13 | ||
| Vermehrtes Schwitzen | 5 | 13 | ||
| Gesichtsödem | 3 | 8 | ||
| Nachtschweiß | 3 | 8 | ||
| Petechien | 3 | 8 | ||
| Hyperpigmentierung | 3 | 8 | ||
| Unspezifische Hautläsionen | 3 | 8 | ||
| Urtikaria | 3 | 8 | ||
| Lokales Peeling | 2 | 5 | ||
| Augenlidödem | 2 | 5 | ||
| Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen | ||||
| Arthralgie | 13 | 33 | 3 | 8 |
| Myalgie | 10 | 25 | 2 | 5 |
| Knochenschmerzen | 9 | 23 | 4 | 10 |
| Rückenschmerzen | 7 | 18 | 1 | 3 |
| Nackenschmerzen | 5 | 13 | ||
| Schmerzen in den Gliedmaßen | 5 | 13 | 2 | 5 |
| Psychische Störungen | ||||
| Angst | 12 | 30 | ||
| Depression | 8 | 20 | ||
| Agitation | 2 | 5 | ||
| Verwirrung | 2 | 5 | ||
| Gefäßerkrankungen | ||||
| Hypotonie | 10 | 25 | 2 | 5 |
| Spülung | 4 | 10 | ||
| Hypertonie | 4 | 10 | ||
| Blässe | 4 | 10 | ||
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | ||||
| Sinusitis | 8 | 20 | ||
| Herpes simplex | 5 | 13 | ||
| Infektionen der oberen Atemwege | 5 | 13 | 1 | 3 |
| Bakterielle Infektion – unspezifisch | 3 | 8 | 1 | 3 |
| Herpes Zoster | 3 | 8 | ||
| Nasopharyngitis | 2 | 5 | ||
| Orale Candidiasis | 2 | 5 | ||
| Sepsis | 2 | 5 | 2 | 5 |
| Störungen des Fortpflanzungssystems | ||||
| Vaginale Blutung | 5 | 13 | ||
| Zwischenblutungen | 3 | 8 | ||
| Augenerkrankungen | ||||
| Augen Irritation | 4 | 10 | ||
| Verschwommene Sicht | 4 | 10 | ||
| Trockenes Auge | 3 | 8 | ||
| Schmerzhaftes rotes Auge | 2 | 5 | ||
| Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||||
| Nierenversagen | 3 | 8 | 1 | 3 |
| Nierenfunktionsstörung | 3 | 8 | ||
| Oligurien | 2 | 5 | ||
| Inkontinenz | 2 | 5 | ||
| Ohrenerkrankungen | ||||
| Ohrenschmerzen | 3 | 8 | ||
| Tinnitus | 2 | 5 | ||
Andere klinisch relevante Nebenwirkungen
Leukozytose
Die Injektion von Arsentrioxid kann die Proliferation leukämischer Promyelozyten induzieren, was zu einem schnellen Anstieg der Anzahl weißer Blutkörperchen führt. Bei 50 % der Patienten, die wegen rezidivierter/refraktärer APL eine Arsentrioxid-Injektionsmonotherapie erhielten, entwickelte sich während der Induktionstherapie eine Leukozytose von mehr als 10 Gi/l. In der rezidivierten/refraktären Umgebung bestand kein Zusammenhang zwischen den Leukozytenzahlen zu Studienbeginn und der Entwicklung einer Hyperleukozytose, noch zwischen den Leukozytenzahlen zu Studienbeginn und den Leukozytenspitzenzahlen.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Arsentrioxid-Injektionen nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Herzerkrankungen: Ventrikuläre Extrasystolen in Verbindung mit QT-Verlängerung, ventrikuläre Tachykardie in Verbindung mit QT-Verlängerung, einschließlich Torsade de pointes, atrioventrikulärer Block und Herzinsuffizienz
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths: Taubheit
Hämatologische Störungen: Panzytopenie, Knochenmarksnekrose
Infektionen: Herpes Zoster
Untersuchungen: Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: Knochenschmerzen, Myalgie, Rhabdomyolyse
Gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Neubildungen: Melanom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Plattenepithelkarzinom
Störungen des Nervensystems: Periphere Neuropathie, Parese, Krampfanfälle, Verwirrtheit, Enzephalopathie, Wernicke-Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Toxische epidermale Nekrolyse
7. Arzneimittelwechselwirkungen
Medikamente, die das QT/QTc-Intervall verlängern können
Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und die Injektion von Arsentrioxid kann das Risiko einer schwerwiegenden Verlängerung des QT/QTc-Intervalls erhöhen [see Warnings and Precautions (5.1)]. Unterbrechen Sie die Behandlung oder ersetzen Sie sie durch ein alternatives Medikament, das das QT/QTc-Intervall nicht verlängert, während der Patient eine Arsentrioxid-Injektion anwendet. Überwachen Sie EKGs bei Patienten häufiger, wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann.
Medikamente, die zu Elektrolytstörungen führen können
Elektrolytanomalien erhöhen das Risiko einer schwerwiegenden Verlängerung des QT/QTc-Intervalls [see Warnings and Precautions (5.1)]. Vermeiden Sie die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu Elektrolytstörungen führen können. Überwachen Sie die Elektrolyte häufiger bei Patienten, die gleichzeitig diese Medikamente und eine Arsentrioxid-Injektion erhalten müssen.
Medikamente, die zu Hepatotoxizität führen können
Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und die Injektion von Arsentrioxid kann das Risiko einer schweren Hepatotoxizität erhöhen [see Warnings and Precautions (5.4)]. Unterbrechen Sie die Behandlung oder ersetzen Sie sie durch ein alternatives Arzneimittel, das keine Hepatotoxizität verursacht, während der Patient eine Arsentrioxid-Injektion anwendet. Überwachen Sie die Leberfunktionstests bei Patienten häufiger, wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Basierend auf dem Wirkmechanismus [see Clinical Pharmacology (12.1)] und Erkenntnissen aus Tierversuchen zufolge kann die Injektion von Arsentrioxid bei einer schwangeren Frau zu Schäden am Fötus führen. Arsentrioxid war bei Ratten embryoletal und teratogen, wenn es am 9. Trächtigkeitstag in einer Dosis verabreicht wurde, die etwa dem Zehnfachen der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen auf mg/m²-Basis entsprach (siehe Daten). Ein verwandtes dreiwertiges Arsen, Natriumarsenit, erzeugte Teratogenität, wenn es während der Trächtigkeit bei Mäusen in einer Dosis verabreicht wurde, die etwa dem Fünffachen der prognostizierten menschlichen Dosis auf mg/m²-Basis entsprach, und bei Hamstern mit einer intravenösen Dosis, die ungefähr der prognostizierten menschlichen Tagesdosis von einem mg entspricht /m² Basis. Es liegen keine Studien zum Einsatz von Arsentrioxid-Injektionen bei schwangeren Frauen vor, und die begrenzten veröffentlichten Daten zum Einsatz von Arsentrioxid während der Schwangerschaft reichen nicht aus, um Hinweise auf ein drogenbedingtes Risiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten zu geben. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.
Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Daten
Menschliche Daten
Es wurde berichtet, dass eine Patientin ein lebendes Kind ohne gemeldete angeborene Anomalien zur Welt brachte, nachdem sie in den ersten fünf Monaten der Schwangerschaft Arsentrioxid erhalten hatte. Eine zweite Patientin wurde drei Monate nach Absetzen von Arsentrioxid schwanger und hatte Berichten zufolge einen normalen Schwangerschaftsverlauf. Bei einer dritten Patientin handelte es sich um eine schwangere Ärztin, die Hautkontakt mit flüssigem Arsentrioxid hatte und nach der Behandlung und Überwachung einen normalen Schwangerschaftsverlauf aufwies. Eine vierte Patientin, die während der Einnahme von Arsentrioxid schwanger wurde, erlitt eine Fehlgeburt.
Tierdaten
Studien an trächtigen Mäusen, Ratten, Hamstern und Primaten haben gezeigt, dass anorganische Arsene die Plazentaschranke passieren, wenn sie oral oder durch Injektion verabreicht werden. Eine Zunahme von Resorptionen, Neuralrohrdefekten, Anophthalmie und Mikrophthalmie wurde bei Ratten beobachtet, denen am 9. Trächtigkeitstag 10 mg/kg Arsentrioxid verabreicht wurde (ungefähr das Zehnfache der empfohlenen menschlichen Tagesdosis auf mg/m²-Basis). Ähnliche Ergebnisse traten bei Mäusen auf, denen an den Trächtigkeitstagen 6, 7, 8 oder 9 eine Dosis von 10 mg/kg eines verwandten dreiwertigen Arsens, Natriumarsenit (ungefähr das Fünffache der prognostizierten menschlichen Dosis auf mg/m²-Basis), verabreicht wurde. Intravenöse Injektion Eine Dosis von 2 mg/kg Natriumarsenit (ungefähr äquivalent zur prognostizierten menschlichen Tagesdosis auf mg/m²-Basis) am 7. Trächtigkeitstag (die niedrigste getestete Dosis) führte bei Hamstern zu Neuralrohrdefekten.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Arsentrioxid geht in die Muttermilch über. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Arsentrioxid auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Da bei einem gestillten Kind schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, raten wir Frauen, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Die Injektion von Arsentrioxid kann bei einer schwangeren Frau zu Schäden am Fötus führen [see Use in Specific Populations (8.1)].
Schwangerschaftstest
Führen Sie vor Beginn der Arsentrioxid-Injektion einen Schwangerschaftstest bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter durch.
Empfängnisverhütung
Weibchen
Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Männer
Weisen Sie Männer mit reproduktiven Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Unfruchtbarkeit
Männer
Basierend auf testikulären Toxizitäten, einschließlich verringertem Hodengewicht und beeinträchtigter Spermatogenese, die in Tierversuchen beobachtet wurden, kann die Injektion von Arsentrioxid die Fruchtbarkeit bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigen [see Nonclinical Toxicology (13.1)].
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Arsentrioxid-Injektion als Einzelwirkstoff zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem APL wird durch die zulassungsrelevante Phase-2-Studie an 40 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem APL gestützt. Fünf Patienten unter 18 Jahren (Altersspanne: 5 bis 16 Jahre) wurden mit einer Arsentrioxid-Injektion in der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg/Tag behandelt. Eine Literaturrecherche umfasste weitere 17 Patienten im Alter zwischen 4 und 21 Jahren, die wegen rezidivierter oder refraktärer APL mit Arsentrioxid behandelt wurden. Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit nach Alter beobachtet.
8.5 Geriatrische Verwendung
Die Verwendung der Arsentrioxid-Injektion als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem APL wird durch die offene, einarmige Studie unterstützt, an der 6 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter teilnahmen (Bereich: 65 bis 73 Jahre). Eine Literaturrecherche umfasste weitere 4 Patienten im Alter von 69 bis 72 Jahren, die wegen rezidivierter oder refraktärer APL mit Arsentrioxid behandelt wurden. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Exposition gegenüber Arsentrioxid höher sein [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Überwachen Sie Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance). [CLcr] weniger als 30 ml/min) häufig wegen Toxizität; eine Dosisreduktion kann gerechtfertigt sein.
Die Anwendung einer Arsentrioxid-Injektion bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.
8.7 Leberfunktionsstörung
Da für alle Gruppen mit Leberfunktionsstörungen nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist bei der Anwendung der Arsentrioxid-Injektion bei Patienten mit Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Überwachen Sie Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) häufig auf Toxizität.
10. Überdosierung
Manifestationen
Zu den Symptomen einer Überdosierung mit Arsentrioxid gehören Krämpfe, Muskelschwäche und Verwirrtheit.
Management
Bei Symptomen einer Überdosierung mit Arsentrioxid-Injektion brechen Sie die Arsentrioxid-Injektion sofort ab und erwägen Sie eine Chelat-Therapie.
Ein herkömmliches Protokoll für eine akute Arsenvergiftung umfasst die intramuskuläre Verabreichung von Dimercaprol in einer Dosis von 3 mg/kg alle 4 Stunden, bis die unmittelbar lebensbedrohliche Toxizität abgeklungen ist. Danach kann Penicillamin in einer Dosis von 250 mg oral bis zu einer maximalen Häufigkeit von viermal täglich (≤ 1 g pro Tag) verabreicht werden.
11. Beschreibung der Arsentrioxid-Injektion
Bei der Arsentrioxid-Injektion handelt es sich um eine sterile, injizierbare Lösung von Arsentrioxid. Die Summenformel von Arsentrioxid im festen Zustand lautet As2Ö3mit einem Molekulargewicht von 197,8 und der folgenden Strukturformel:
Die Arsentrioxid-Injektion ist in 10-ml-Einzeldosisfläschchen mit 10 mg Arsentrioxid erhältlich. Die Arsentrioxid-Injektion besteht aus einer sterilen, pyrogenfreien, klaren Lösung von Arsentrioxid in Wasser zur Injektion unter Verwendung von Natriumhydroxid und verdünnter Salzsäure, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Die Arsentrioxid-Injektion ist frei von Konservierungsmitteln. Der Wirkstoff Arsentrioxid liegt in einer Konzentration von 1 mg pro ml vor. Inaktive Inhaltsstoffe und ihre jeweiligen ungefähren Konzentrationen sind Natriumhydroxid (1,2 mg pro ml) zur Solubilisierung sowie Natriumhydroxid und Salzsäure zur pH-Einstellung auf pH 8.
12. Arsentrioxid-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus der Arsentrioxid-Injektion ist nicht vollständig geklärt. Arsentrioxid verursacht morphologische Veränderungen und DNA-Fragmentierung, die für Apoptose in menschlichen Promyelozyten-Leukämiezellen NB4 charakteristisch sind in vitro. Arsentrioxid verursacht auch eine Schädigung oder einen Abbau des Fusionsproteins Promyelozytische Leukämie (PML)-Retinsäure-Rezeptor (RAR)-alpha.
12.2 Pharmakodynamik
Herzelektrophysiologie
In einer einarmigen Studie mit Arsentrioxid-Injektionen (0,15 mg/kg täglich) hatten 16 von 40 Patienten (40 %) ein QTc-Intervall von mehr als 500 ms. Zwischen 1 und 5 Wochen nach der Arsentrioxid-Injektionsinfusion wurde eine Verlängerung des QTc beobachtet und kehrte dann am Ende von 8 Wochen nach der Arsentrioxid-Injektionsinfusion zum Ausgangswert zurück.
12.3 Pharmakokinetik
Die anorganische, lyophilisierte Form von Arsentrioxid bildet beim Einbringen in Lösung sofort das Hydrolyseprodukt Arsensäure (AsIII). AlsIII ist die pharmakologisch aktive Spezies von Arsentrioxid. Monomethylarsonsäure (MMAV) und Dimethylarsinsäure (DMAV) sind neben Arsensäure (As.) die wichtigsten fünfwertigen Metaboliten, die im Stoffwechsel entstehenV) ein Produkt von AsIII Oxidation.
Die Pharmakokinetik von Arsenspezies ([AsIII], [AsV], [MMAV], [DMAV]) wurden bei 6 APL-Patienten nach einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg an 5 Tagen pro Woche bestimmt. Über den gesamten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (verabreicht als 0,15 mg/kg) scheint die systemische Exposition (AUC) linear zu sein.
Maximale Plasmakonzentrationen von Arsensäure (AsIII) wurden die primär aktiven Arsenspezies am Ende der Infusion (2 Stunden) erreicht. Plasmakonzentration von AsIII nahm biphasisch mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 10 bis 14 Stunden ab und ist durch eine anfängliche schnelle Verteilungsphase gefolgt von einer langsameren terminalen Eliminationsphase gekennzeichnet. Die tägliche Exposition gegenüber AsIII (mittlere AUC0-24h) betrug 194 ng·h/ml (n=5) am Tag 1 von Zyklus 1 und 332 ng·h/ml (n=6) am Tag 25 von Zyklus 1, was einer ungefähr zweifachen Akkumulation entspricht.
Die primären fünfwertigen Metaboliten, MMAV und DMAVtreten langsam im Plasma auf (ungefähr 10 bis 24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arsentrioxid), reichern sich jedoch aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit bei mehrfacher Gabe stärker an als AsIII. Die mittlere geschätzte terminale Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMAV und DMAV sind 32 Stunden bzw. 72 Stunden. Die ungefähre Akkumulation lag nach mehrfacher Gabe im Vergleich zur Einzeldosis-Verabreichung zwischen dem 1,4- und 8-fachen. AlsV ist im Plasma nur in relativ geringen Mengen vorhanden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen (Vss) für AsIII groß ist (Mittelwert 562 L, N=10), was darauf hinweist, dass AsIII ist im gesamten Körpergewebe weit verbreitet. Vss ist ebenfalls vom Körpergewicht abhängig und nimmt mit zunehmendem Körpergewicht zu.
Beseitigung
Stoffwechsel
Ein Großteil der AsIII wird in die Gewebe verteilt, wo es zu den weniger zytotoxischen Metaboliten Monomethylarsonsäure (MMA) methyliert wirdV) und Dimethylarsinsäure (DMAV) durch Methyltransferasen hauptsächlich in der Leber. Der Metabolismus von Arsentrioxid beinhaltet auch die Oxidation von AsIII zu AsV, die in zahlreichen Geweben über enzymatische oder nichtenzymatische Prozesse auftreten können. AlsV ist nach Verabreichung von Arsentrioxid im Plasma nur in relativ geringen Mengen vorhanden.
Ausscheidung
Ungefähr 15 % der verabreichten Arsentrioxid-Injektionsdosis werden als unverändertes As mit dem Urin ausgeschiedenIII. Die methylierten Metaboliten von AsIII (MMAVDMAV) werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Der Gesamtabstand von AsIII beträgt 49 l/h und die renale Clearance beträgt 9 l/h. Die Clearance ist im Bereich von 7 bis 32 mg unabhängig vom Körpergewicht oder der verabreichten Dosis.
Spezifische Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AsIIIAlsVund die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV wurde bei 20 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen untersucht. Die Patienten wurden als Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) eingestuft [CLcr] > 80 ml/min, n=6), leichte Nierenfunktionsstörung (CLcr 50 bis 80 ml/min, n=5), mäßige Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 49 ml/min, n=6) oder schwere Nierenfunktionsstörung ( CLcr < 30 ml/min, n=3). Nach zweimal wöchentlicher Verabreichung von 0,15 mg/kg über eine 2-stündige Infusion beträgt die mittlere AUC0-INF für AsIII war in den Gruppen mit normaler, leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vergleichbar. Allerdings in der schwer Gruppe mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mittlere AUC0-INF für AsIII war etwa 48 % höher als in der Normalgruppe.
Systemische Exposition gegenüber MMAV und DMAV tendenziell größer bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion; Die klinischen Folgen dieser erhöhten Exposition sind jedoch nicht bekannt. AlsV Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen die Plasmaspiegel im Allgemeinen unter der Bestimmungsgrenze des Tests [see Use in Specific Populations (8.6)]. Die Anwendung von Arsentrioxid bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Wirkung der Pharmakokinetik von AsIIIAlsVund die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV wurde nach Verabreichung von 0,25 bis 0,50 mg/kg Arsentrioxid bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom untersucht. Die Patienten wurden in Kategorien mit normaler Leberfunktion (n=4), leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, n=12), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n=3) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, n=3) eingeteilt -Pugh-Klasse C, n=1). Kein klarer Trend zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenüber AsIIIAlsVMMAV oder DMAV wurde mit abnehmender Leberfunktion beobachtet, gemessen anhand der dosisnormalisierten (pro mg Dosis) AUC in den Gruppen mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Allerdings hatte der eine Patient mit schwerer Leberfunktionsstörung eine mittlere dosisnormalisierte AUC0-24h und Cmax Werte um 40 % bzw. 70 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die mittleren dosisnormalisierten Talplasmaspiegel für beide MMAV und DMAV waren bei diesem Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung 2,2-fach bzw. 4,7-fach höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion [see Use in Specific Populations (8.7)].
Pädiatrische Patienten
Nach intravenöser Verabreichung von 0,15 mg/kg/Tag Arsentrioxid bei 10 APL-Patienten (Durchschnittsalter = 13,5 Jahre, Bereich 4 bis 20 Jahre) stieg die tägliche Exposition gegenüber AsIII (mittlere AUC0-24h) betrug am ersten Tag von Zyklus 1 317 ng·h/ml [see Use in Specific Populations (8.4)].
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
Es wurden keine formellen Bewertungen der pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Arsentrioxid-Injektionen und anderen Arzneimitteln durchgeführt. Die für die Metabolisierung von Arsentrioxid verantwortlichen Methyltransferasen gehören nicht zur Familie der Cytochrom-P450-Isoenzyme. In vitro Die Inkubation von Arsentrioxid mit menschlichen Lebermikrosomen zeigte keine hemmende Wirkung auf Substrate der wichtigsten Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme wie 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 und 4A9/11. Es ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die Substrate dieser CYP-Enzyme sind, durch die gleichzeitige Behandlung mit Arsentrioxid beeinflusst wird.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien wurden mit der Injektion von Arsentrioxid nicht durchgeführt [see Warnings and Precautions (5.6)].
Arsentrioxid und dreiwertige Arsenitsalze haben sich nicht als mutagen für Bakterien, Hefen oder Säugetierzellen erwiesen. Arsenitsalze sind klastogen in vitro (menschlicher Fibroblast, menschliche Lymphozyten, Eierstockzellen des chinesischen Hamsters, V79-Lungenzellen des chinesischen Hamsters). Dreiwertiges Arsen war im Chromosomenaberrationstest und im Mikronukleus-Knochenmarktest bei Mäusen genotoxisch.
Die Wirkung von Arsen auf die Fruchtbarkeit wurde beim Menschen nicht ausreichend untersucht. In Tierversuchen wurde über ein verringertes Hodengewicht und eine beeinträchtigte Spermatogenese berichtet. Männliche Wistar-Rattenwelpen erhielten vom 1. bis 14. postnatalen Tag 1,5 mg/kg Natriumarsenitlösung über den intraperitonealen Weg, und an den postnatalen Tagen 15, 21 und 50 wurden die Hoden zur Auswertung gesammelt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine veränderte Morphologie der Hoden Tubuli zusammen mit der Degeneration der Spermatogenzellen, einer erhöhten Anzahl von Spermien mit abnormaler Morphologie und einer verringerten Spermienzahl. Bei Beagle-Hunden, denen 90 Tage lang intravenös Arsentrioxid verabreicht wurde, wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag und höher eine Verringerung der inneren Zellschichten in den Samenkanälchen und eine signifikant verringerte Anzahl von Spermatozyten, Spermatozoen und Spermien beobachtet. Die Dosis von 1 mg/kg/Tag entspricht etwa dem Dreifachen der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen auf mg/m²-Basis.
14. Klinische Studien
14.2 Rezidivierte oder refraktäre APL
Die Injektion von Arsentrioxid wurde in der Studie PLRXAS01 untersucht, einer offenen, einarmigen Studie mit 40 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer APL, die zuvor mit einem Anthracyclin- und einem Retinoid-Regime behandelt wurden. Die Patienten erhielten eine intravenöse Injektion von 0,15 mg/kg/Tag Arsentrioxid über 1 bis 2 Stunden, bis das Knochenmark von Leukämiezellen befreit war, oder maximal 60 Tage lang. Die CR-Rate (Fehlen sichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und periphere Erholung von Blutplättchen und weißen Blutkörperchen mit einem bestätigenden Knochenmark ≥ 30 Tage später) in dieser Population zuvor behandelter Patienten betrug 28 von 40 (70 %). Unter den 22 Patienten, die weniger als ein Jahr nach der Behandlung mit Tretinoin einen Rückfall erlitten hatten, sprachen 18 vollständig auf die Behandlung an (82 %). Von den 18 Patienten, die ≥ ein Jahr nach der Tretinoin-Behandlung eine Arsentrioxid-Injektion erhielten, sprachen 10 vollständig an (55 %). Die mittlere Zeit bis zur Knochenmarksremission betrug 44 Tage und bis zum Einsetzen der CR 53 Tage. Drei von fünf Kindern, 5 Jahre oder älter, erreichten CR. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.
Drei bis sechs Wochen nach der Knochenmarksremission erhielten 31 Patienten über einen Zeitraum von bis zu 5 Wochen eine Konsolidierungstherapie mit Arsentrioxid-Injektionen in der gleichen Dosis für weitere 25 Tage. In der Nachbehandlung erhielten 18 Patienten als Erhaltungstherapie eine weitere Arsentrioxid-Injektion. Fünfzehn Patienten hatten eine Knochenmarktransplantation. Bei der letzten Nachuntersuchung waren 27 von 40 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 484 Tagen (Bereich 280 bis 755) am Leben und 23 von 40 Patienten zeigten weiterhin ein vollständiges Ansprechen mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 483 Tagen (Bereich 280). bis 755).
Bei 24 von 28 (86 %) Patienten, die die oben definierten Ansprechkriterien erfüllten, wurde eine zytogenetische Umwandlung ohne Nachweis der APL-Chromosomenumlagerung beobachtet, bei 5 von 5 (100 %) Patienten, die einige, aber nicht alle der Ansprechkriterien erfüllten und 3 von 7 (43 %) der Patienten, die nicht reagierten. Bei 22 von 28 (79 %) der Patienten, die die Ansprechkriterien erfüllten, wurden RT-PCR-Konvertierungen ohne Nachweis der APL-Genumlagerung nachgewiesen, bei 3 von 5 (60 %) der Patienten, die einige, aber nicht alle erfüllten Ansprechkriterien und bei 2 von 7 (29 %) der Patienten, die nicht ansprachen.
Reaktionen wurden in allen getesteten Altersgruppen im Alter von 6 bis 72 Jahren beobachtet. Die Fähigkeit, eine CR zu erreichen, war bei beiden Geschlechtern ähnlich. Es gab nicht genügend Patienten schwarzer, hispanischer oder asiatischer Abstammung, um die relativen Ansprechraten in diesen Gruppen abschätzen zu können, es wurden jedoch in jeder Gruppe Reaktionen beobachtet.
15. Referenzen
- „Gefährliche Drogen der OSHA.“ OSHA.
16. Wie wird Arsentrioxid-Injektion verabreicht?
Wie geliefert
Arsentrioxid-Injektion wird als klare, farblose Lösung wie folgt geliefert:
| NDC | Arsentrioxid-Injektion (1 mg pro ml) | Paketfaktor |
| 70860-217-10 | 10 mg pro 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche | 1 Durchstechflasche pro Karton |
Steril, pyrogenfrei, ohne Konservierungsstoffe.
Der Behälterverschluss besteht nicht aus Naturkautschuklatex.
Lagerung und Handhabung
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern; Ausflüge sind bei 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) erlaubt. [See USP Controlled Room Temperature.] Nicht einfrieren.
Die Injektion von Arsentrioxid ist eine gefährliche Droge. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren1.
17. Informationen zur Patientenberatung
Differenzierungssyndrom
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass zu den Symptomen des APL-Differenzierungssyndroms Fieber, plötzliche Gewichtszunahme, Schwindel/Benommenheit, Atembeschwerden und Flüssigkeitsansammlungen in Lunge, Herz und Brust gehören. Dieses Syndrom wird durch eine sofortige Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden behandelt. Weisen Sie die Patienten an, jedes dieser Symptome sofort zu melden [see Warnings and Precautions (5.1)].
Herzleitungsstörungen
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Injektion von Arsentrioxid EKG-Anomalien, einschließlich einer QT-Verlängerung, verursachen kann. Im Extremfall kann diese Verlängerung zu Ohnmacht, unregelmäßigem Herzschlag oder schwerwiegenderen Nebenwirkungen führen. Weisen Sie die Patienten an, jedes dieser Symptome sofort zu melden. Empfehlen Sie den Patienten, eine vollständige Liste der aktuellen Medikamente bereitzustellen, da Vorsicht geboten ist, wenn die Arsentrioxid-Injektion zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die eine QT-Verlängerung oder Elektrolytanomalien verursachen können [see Warnings and Precautions (5.2) and Drug Interactions (7)].
Enzephalopathie und Wernicke-Enzephalopathie (WE)
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass zu den Symptomen einer Enzephalopathie neurologische Symptome wie Verwirrtheit, vermindertes Bewusstsein, Krampfanfälle, kognitive Defizite, Ataxie, visuelle Symptome und motorische Störungen des Auges gehören. Weisen Sie Patienten und Pflegepersonal darauf hin, neurologische Symptome genau zu überwachen und diese unverzüglich ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.3)].
Weisen Sie Patienten, bei denen das Risiko eines Thiaminmangels besteht (z. B. chronischer Alkoholkonsum, Malabsorption, Nährstoffmangel, gleichzeitige Anwendung von Furosemid), darauf hin, dass es sich bei der Wernicke-Enzephalopathie um einen neurologischen Notfall handelt, der mit einer Thiaminergänzung verhindert und behandelt werden kann, und dass Sie alle neurologischen Symptome sofort melden müssen Gesundheitsdienstleister [see Warnings and Precautions (5.3)].
Embryo-fetale Toxizität
Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, um ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.1)].
Weisen Sie Frauen auf die Fortpflanzungsfähigkeit hin, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.3)].
Weisen Sie Männer mit fortpflanzungsfähigen Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.3)].
Stillzeit
Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Arsentrioxid-Injektionen und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].
Unfruchtbarkeit
Weisen Sie männliche Geschlechtsorgane darauf hin, dass die Injektion von Arsentrioxid die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann [see Use in Specific Population (8.3)].
Andere Nebenwirkungen
Informieren Sie die Patienten über die zu erwartenden Nebenwirkungen einer Arsentrioxid-Injektion. Bei den meisten Patienten in klinischen Studien traten arzneimittelbedingte Toxizitäten auf, am häufigsten Leukozytose, gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen), Müdigkeit, Ödeme, Hyperglykämie, Atemnot, Husten, Hautausschlag oder Juckreiz, Kopfschmerzen und Schwindel. Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt anzurufen, sobald Nebenwirkungen auftreten [see Adverse Reactions (6.1)].
Athenex
Hersteller für Athenex
Schaumburg, IL 60173 (USA)
Hergestellt in der Schweiz
©2021 Athenex.
Überarbeitet: November 2021
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – ETIKETT FÜR FLÄSCHEN
NDC 70860-217-10
10-ml-Einzeldosisfläschchen
Arsentrioxid-Injektion
10 mg pro 10 ml (1 mg pro ml)
Nur Rx
Nur zur intravenösen Anwendung
Achtung: Zytotoxisches Mittel
| ARSENTRIOXID Arsentrioxid-Injektion, Lösung |
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||
| Etikettierer – Athenex Pharmaceutical Division, LLC (080318964) |