Artesunat-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle zur Verwendung erforderlichen Informationen ARTESUNAT ZUR INJEKTION sicher und effektiv. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für an ARTESUNAT ZUR INJEKTION.
ARTESUNATE zur Injektion, zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2020
Indikationen und Verwendung für die Artesunat-Injektion
Artesunat zur Injektion ist ein Malariamittel zur Erstbehandlung schwerer Malaria bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Auf die Behandlung schwerer Malaria mit Artesunat zur Injektion sollte immer eine vollständige Behandlung mit einem geeigneten oralen Malariamedikament folgen. (1)
Nutzungsbeschränkungen
Artesunat zur Injektion behandelt nicht die Leberstadiumsformen von Hypnozoiten Plasmodium und verhindert daher keine Rückfälle von Malaria aufgrund von Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale. Zur Behandlung einer schweren Malariaerkrankung ist eine Begleittherapie mit einem Antimalariamittel wie einem 8-Aminochinolin-Arzneimittel erforderlich zu P. vivax oder P. ovale. (1)
Dosierung und Verabreichung der Artesunat-Injektion
• Die empfohlene Dosierung von Artesunat zur Injektion beträgt 2,4 mg/kg, verabreicht intravenös nach 0, 12 und 24 Stunden und anschließend einmal täglich, bis der Patient eine orale Antimalariatherapie verträgt. (2.1) • Verabreichen Sie Artesunat zur Injektion intravenös als langsamen Bolus über 1 bis 2 Minuten. (2.1) • Artesunat zur Injektion NICHT über eine kontinuierliche intravenöse Infusion verabreichen. (2.1) • Anweisungen zur Zubereitung und Verabreichung von Artesunat zur Injektion finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen. (2.2)
Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: 110 mg Artesunat als Pulver in einer Einzeldosis-Durchstechflasche zur Konstitution mit dem mitgelieferten sterilen Verdünnungsmittel. (3)
Kontraindikationen
Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegen Artesunat, wie z. B. Anaphylaxie. (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
•
Hämolyse nach der BehandlungEs wurden Fälle von hämolytischer Anämie nach der Behandlung gemeldet, die so schwerwiegend war, dass eine Transfusion erforderlich war. Überwachen Sie die Patienten nach der Behandlung 4 Wochen lang auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie. (5.1) •
Überempfindlichkeit: Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie wurden berichtet. Unterbrechen Sie die Einnahme, wenn Anzeichen einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit auftreten. (5.2)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz von 2 % oder mehr), die in klinischen Studien zu schwerer Malaria im Zusammenhang mit Artesunat zur Injektion berichtet wurden, gehören akutes Nierenversagen, das eine Dialyse erfordert, Hämoglobinurie und Gelbsucht. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Amivas, Inc. bei [1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS)] oder bei der FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
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Antiretrovirale Arzneimittel Nevirapin oder Ritonavir |
Bei gleichzeitiger Anwendung ist auf eine mögliche verminderte Malariawirksamkeit zu achten. (7, 12.3) |
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Starke UGT-Induktoren (z. B. Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin) |
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Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft: Basierend auf Tierversuchen kann es zu Schädigungen des Fötus kommen. Allerdings kann die Verabreichung von Artesunat zur Injektion zur Behandlung schwerer Malaria für die schwangere Frau und den Fötus lebensrettend sein. Die Behandlung sollte aufgrund einer Schwangerschaft nicht verzögert werden. (5.3, 8.1)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 10/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
1. Indikationen und Verwendung für die Artesunat-Injektion
Artesunat zur Injektion ist für die Erstbehandlung schwerer Malaria bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten indiziert.
Auf die Behandlung schwerer Malaria mit Artesunat zur Injektion sollte immer eine vollständige Behandlung mit einem geeigneten oralen Malariamedikament folgen [see Dosage and Administration (2.1)].
Nutzungsbeschränkungen
Artesunat zur Injektion behandelt nicht die Leberstadiumsformen von Hypnozoiten Plasmodium und verhindert daher keine Rückfälle von Malaria aufgrund von Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale. Zur Behandlung einer schweren Malariaerkrankung ist eine gleichzeitige Therapie mit einem Antimalariamittel wie einem 8-Aminochinolin-Arzneimittel erforderlich P. vivax oder P. ovale [see Dosage and Administration (2.1)].
2. Dosierung und Verabreichung der Artesunat-Injektion
2.1 Empfohlene Dosierung und Anwendung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Die empfohlene Dosierung von Artesunat zur Injektion beträgt 2,4 mg/kg, intravenös nach 0, 12 und 24 Stunden verabreicht und danach einmal täglich verabreicht, bis der Patient eine orale Antimalariatherapie verträgt.
Verabreichen Sie Artesunat zur Injektion intravenös als langsamen Bolus über 1 bis 2 Minuten [see Dosage and Administration (2.2)]. Tun NICHT Artesunat zur Injektion über eine kontinuierliche intravenöse Infusion verabreichen.
Verabreichen Sie Artesunat zur Injektion mit einem Antimalariamittel, das gegen die Hypnozoiten im Leberstadium wirkt Plasmodiumwie ein 8-Aminochinolin-Medikament, für Patienten mit schwerer Malaria aufgrund von P. vivax oder P. ovale.
2.2 Vorbereitung von Artesunat zur Injektion zur intravenösen Verabreichung
Verfassung
Artesunat zur Injektion muss vor der Verabreichung mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel zubereitet werden. Ein Verdünnungsmittel, bestehend aus 12 ml sterilem 0,3 M Natriumphosphatpuffer, pH 8,0, wird mit Artesunat zur Injektion geliefert. Um Artesunat zur Injektion herzustellen, entnehmen Sie 11 ml dieses Verdünnungsmittels mit einer Nadel und einer Spritze und injizieren Sie es in die Artesunat-Durchstechflasche (nach der Zubereitung beträgt die Endkonzentration von Artesunat 10 mg/ml). Bis zu 5 bis 6 Minuten lang leicht schwenken (nicht schütteln), bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat und keine sichtbaren Partikel mehr vorhanden sind.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Artesunat nicht zur Injektion verabreichen, wenn Partikel und/oder Verfärbungen beobachtet werden.
Nach der Konstitution injizieren Sie die zubereitete Lösung intravenös (über einen etablierten intravenösen Zugang oder eine Nadel) als langsamen Bolus über 1 bis 2 Minuten. Entsorgen Sie die Durchstechflasche und alle nicht verwendeten Teile des Arzneimittels nach Gebrauch.
Lagerung der konstituierten Lösung
Verabreichen Sie die fertige Lösung innerhalb von 1,5 Stunden nach der Zubereitung mit dem mitgelieferten Verdünnungsmittel.
3. Darreichungsformen und Stärken
Zur Injektion: 110 mg Artesunat als steriles weißes oder fast weißes, feinkristallines Pulver in einer Klarglas-Einzeldosis-Durchstechflasche zur Konstitution.
4. Kontraindikationen
4.1 Überempfindlichkeit
Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Artesunat, wie z. B. Anaphylaxie [See Warnings and Precautions (5.2) and Adverse Reactions (6.2)].
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hämolyse nach der Behandlung
Die verzögerte Hämolyse nach Artesunat ist durch einen verminderten Hämoglobinwert gekennzeichnet, wobei Labornachweise für eine Hämolyse (z. B. vermindertes Haptoglobin und erhöhte Laktatdehydrogenase) mindestens 7 Tage nach Beginn der Behandlung mit Artesunat auftreten. Es wurden Fälle von hämolytischer Anämie nach der Behandlung gemeldet, die so schwerwiegend war, dass eine Transfusion erforderlich war [see Adverse Reactions (6.2)]. Überwachen Sie Patienten 4 Wochen lang nach der Artesunat-Behandlung mit Artesunat zur Injektion auf Anzeichen einer hämolytischen Anämie. Da bei einer Untergruppe von Patienten mit verzögerter Hämolyse nach Artesunat-Therapie Hinweise auf eine immunvermittelte Hämolyse vorliegen, sollten Sie die Durchführung eines direkten Antiglobulintests in Betracht ziehen, um festzustellen, ob eine Therapie, z. B. Kortikosteroide, erforderlich ist.
5.2 Überempfindlichkeit
Während der parenteralen Anwendung von Artesunat (einschließlich Artesunat zur Injektion) wurde über Überempfindlichkeit gegen Artesunat einschließlich Fällen von Anaphylaxie berichtet. [see Adverse Reactions (6.1, 6.2)]. Wenn während der Verabreichung von Artesunat zur Injektion Hypotonie, Dyspnoe, Urtikaria oder allgemeiner Hautausschlag auftreten, sollten Sie erwägen, die Verabreichung von Artesunat zur Injektion abzubrechen und die Therapie mit einem anderen Malariamedikament fortzusetzen.
5.3 Embryo-fetale Toxizität bei Tieren
Umfangreiche Erfahrungen mit oralem Artesunat und anderen Medikamenten der Artemisinin-Klasse bei schwangeren Frauen haben kein drogenbedingtes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder negative Folgen für Mutter oder Fötus ergeben.
Tierreproduktionsstudien zeigen, dass eine einmalige intravenöse Verabreichung von Artesunat an Ratten zu Beginn der Trächtigkeit zu einer Embryoletalität führt und die orale Verabreichung (keine zugelassene Verabreichungsart) von Artesunat bei Ratten, Kaninchen und Affen einen dosisabhängigen Anstieg der Embryoletalität und fetale Missbildungen hervorruft . Die klinische Relevanz dieser Daten ist jedoch ungewiss [see Use in Specific Populations (8.1)].
Eine Verzögerung der Behandlung einer schweren Malaria während der Schwangerschaft kann zu schwerer Morbidität und Mortalität für Mutter und Fötus führen [see Use in Specific Populations (8.1) and Patient Counseling Information (17)].
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen, die bei Artesunat zur Injektion beobachtet wurden, werden im Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ ausführlich besprochen:
• Hämolyse nach der Behandlung [See Warning and Precautions (5.1)]
• Überempfindlichkeit [See Warning and Precautions (5.2)]
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber intravenösem Artesunat in einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit schwerer Malaria in Südostasien wider, darunter 730 Patienten, die mit intravenösem Artesunat behandelt wurden (Studie 1), eine unterstützende veröffentlichte randomisierte, kontrollierte Studie mit parenteralem Artesunat bei pädiatrischen Patienten mit schwere Malaria in Afrika (Studie 2) und eine unkontrollierte offene Studie in den USA an 102 Patienten mit schwerer Malaria, die mit Artesunat zur Injektion behandelt wurden (Studie 3).
In Studie 1 erhielten 730 Patienten Artesunat 2,4 mg/kg intravenös nach 0 Stunden, 12 Stunden, 24 Stunden und dann einmal täglich, und 730 Patienten erhielten das Vergleichspräparat Chinin als intravenöse Aufsättigungsdosis von 20 mg/kg und dann dreimal 10 mg/kg intravenös täglich zur Behandlung schwerer Malaria in Südostasien. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 28 Jahre (Bereich 2–87 Jahre) und 74 % waren männlich, 14 % waren pädiatrische Patienten < 15 Jahre und 3 % waren schwangere Frauen. Die Patienten erhielten im Mittel 3 Dosen (Bereich 1–9 Dosen) intravenöses Artesunat. Sobald sie die orale Therapie vertragen konnten, erhielten die Patienten im Artesunat-Arm täglich 2 mg/kg Artesunat oral (kein zugelassener Weg oder Dosierungsplan) und die Patienten im Chinin-Arm erhielten alle 8 Stunden oral 10 mg/kg Chinin, um die 7 Tage abzuschließen Gesamttherapie. Eine Untergruppe der Patienten erhielt zusätzlich zu oralem Artesunat oder oralem Chinin auch orales Doxycyclin (100 mg zweimal täglich über 7 Tage).
In Studie 2 wurden pädiatrische Patienten unter 15 Jahren mit schwerer Malaria in 9 afrikanischen Ländern mit parenteralem Artesunat oder parenteralem Chinin behandelt.
In Studie 3 erhielten 92 von 102 (90 %) Patienten vier intravenöse Dosen von 2,4 mg/kg Artesunat nach 0, 12, 24 und 48 Stunden, gefolgt von einer oralen Antimalariatherapie. Das mittlere (Bereichs-)Alter der Patienten betrug 39 (1 bis 72) Jahre und 61 % waren männlich; 63 % waren Afroamerikaner, 25 % Weiße und 9 % Asiaten.
Für Versuch 1, Versuch 2 und Versuch 3 wurden während des Krankenhausaufenthalts Nebenwirkungen gemeldet und es wurde keine Laborüberwachung nach der Behandlung durchgeführt.
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie 1
Die häufigsten Nebenwirkungen (2 % oder mehr), die bei Patienten, die in Studie 1 intravenöses Artesunat erhielten, häufiger auftraten, waren Dialyse, Hämoglobinurie und Gelbsucht ().
| 1 In Studie 1 erhielt 1 Patient, der randomisiert dem Chinin-Arm zugeteilt wurde, keine Dosen des Studienmedikaments. 2 Beinhaltet die Begriffe: Dialyse, Hämodialyse und Peritonealdialyse. |
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Nebenwirkungen |
Artesunat |
Chinin |
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Akutes Nierenversagen, das eine Dialyse erfordert2 |
65 (8,9 %) |
53 (7,3 %) |
|
Hämoglobinurie |
49 (6,7 %) |
33 (4,5 %) |
|
Gelbsucht |
17 (2,3 %) |
14 (1,9 %) |
Neurologische Folgen
Patienten in Studie 1 wurden zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus auf neurologische Folgen untersucht. Zu den berichteten neurologischen Folgen gehörten Gleichgewichtsverlust, Hemiplegie/Parese, Ataxie, neuropsychiatrische Symptome, Zittern, allgemeine Schwäche sowie Verwirrung und Unruhe. Bei der Entlassung aus dem Krankenhaus hatten 7 Patienten (1 %) im Artesunat-Arm erhebliche neurologische Beeinträchtigungen, verglichen mit 3 Patienten (0,4 %) im Chinin-Arm.
In Studie 2 gemeldete Nebenwirkungen
In einer veröffentlichten randomisierten, kontrollierten, offenen Studie (Studie 2), in der parenterales Artesunat 2,4 mg/kg mit parenteralem Chinin bei pädiatrischen Patienten (<15 Jahre) mit schwerer Malaria in Afrika verglichen wurde, war das Sicherheitsprofil von intravenösem Artesunat im Allgemeinen dem beschriebenen ähnlich für Studie 1 einschließlich einer höheren Inzidenz neurologischer Beeinträchtigungen bei der Entlassung aus dem Krankenhaus im Artesunat-Arm im Vergleich zum Chinin-Arm.
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie 3
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie 3 waren Anämie (65 %), Transaminase-Anstieg (27 %), Thrombozytopenie (18 %), Hyperbilirubinämie (14 %), akutes Nierenversagen (10 %), Leukozytose (10 %), akute Atemwegserkrankungen Distress-Syndrom (8 %), Lymphopenie (7 %), Neutropenie (5 %), disseminierte intravaskuläre Koagulation (3 %), erhöhtes Kreatinin (3 %), Lungenentzündung (3 %), Lungenödem (3 %) und Durchfall ( 3%).
In klinischen Studien zu unkomplizierter Malaria (keine zugelassene Indikation) und bei gesunden Probanden wurden klinisch signifikante Nebenwirkungen mit Artesunat zur Injektion berichtet
Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen traten bei ≥ 2 % der gesunden Probanden oder Patienten auf:
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Leukopenie, verminderte Retikulozytenzahl
Gastrointestinale Störungen: Bauchschmerzen, Erbrechen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie
Störungen des Nervensystems: Geschmacksstörungen, Tinnitus, Schwindel und Kopfschmerzen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Husten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ausschlag
Die folgenden klinisch signifikanten Reaktionen traten bei <2 % der gesunden Probanden oder Patienten auf:
Störungen des Immunsystems: Stevens-Johnson-Syndrom
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Urtikaria
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von parenteralem Artesunat außerhalb der Vereinigten Staaten festgestellt. Da die Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: verzögerte Hämolyse, immunhämolytische Anämie
Gastrointestinale Störungen: Pankreatitis
Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit, Anaphylaxie
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Wirkung anderer Medikamente auf Artesunat und Dihydroartemisinin (DHA)
Ritonavir, Nevirapin oder starke UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)-Induktoren:
Veröffentlichte klinische Berichte bzw in vitro Berichten zufolge kann die gleichzeitige Anwendung von Artesunat zur Injektion mit oralem Ritonavir, Nevirapin oder UGT-Induktoren die AUC und C von Dihydroartemisinin (DHA) verringernmax [see Clinical Pharmacology (12.3)], was die Wirksamkeit von Artesunat zur Injektion verringern kann. Wenn Artesunat zur Injektion zusammen mit Ritonavir, Nevirapin oder starken UGT-Induktoren (z. B. Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin) verabreicht wird, achten Sie auf eine mögliche verminderte Wirksamkeit von Artesunat zur Injektion gegen Malaria.
Starke UGT-Inhibitoren
Veröffentlichte Berichte über In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Artesunat zur Injektion mit UGT-Inhibitoren die AUC und Cmax von DHA erhöhen kannmax [see Clinical Pharmacology (12.3)], was die mit DHA verbundenen Nebenwirkungen verstärken kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Artesunat zur Injektion mit starken UGT-Inhibitoren (z. B. Axitinib, Vandetanib, Imatinib, Diclofenac) ist auf Nebenwirkungen zu achten.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Eine unbehandelte schwere Malaria während der Schwangerschaft birgt schwerwiegende Risiken für Mutter und Fötus. Eine Verzögerung der Behandlung einer schweren Malaria während der Schwangerschaft kann zu schwerer Morbidität und Mortalität für Mutter und Fötus führen (siehe Klinische Überlegungen). Die aus einer prospektiven Überwachungsstudie mit intravenösem Artesunat gemeldeten Schwangerschaftsergebnisse reichen nicht aus, um ein arzneimittelbedingtes Risiko für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder den Tod des Fötus festzustellen. Erfahrungen mit oralem Artesunat (kein zugelassener Verabreichungsweg) und anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse (über verschiedene Verabreichungswege) bei schwangeren Frauen über mehrere Jahrzehnte, basierend auf veröffentlichter Literatur aus randomisierten kontrollierten Studien und Kohortenstudien, haben keinen drogenassoziierten Zusammenhang ergeben Risiko schwerwiegender Geburtsfehler, Fehlgeburten oder ungünstiger mütterlicher oder fetaler Folgen (siehe Daten). Es wird erwartet, dass die Bioverfügbarkeit von oralem Artesunat deutlich geringer ist als die von intravenösem Artesunat; Daher ist die klinische Relevanz von Studien zur oralen Exposition gegenüber Artesunat und anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse ungewiss.
Tierreproduktionsstudien zeigen, dass eine einmalige intravenöse Verabreichung von Artesunat an Ratten zu Beginn der Trächtigkeit zu Embryoletalität führt. Die orale Verabreichung von Artesunat während der Organogenese bei Ratten, Kaninchen und Affen führt zu einem dosisabhängigen Anstieg der Embryoletalität und fetalen Missbildungen (z. B. Herz-Kreislauf-, Gehirn- und/oder Skelettfehlbildungen) bei der 0,3- bis 1,6-fachen klinischen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche Flächenvergleiche (BSA). (siehe Daten). Obwohl Reproduktionsstudien an Tieren bei mehreren Arten eine Schädigung des Fötus durch oral und intravenös verabreichtes Artesunat und andere Arzneimittel der Artemisinin-Klasse gezeigt haben, ist die klinische Relevanz der Tierdaten ungewiss.
Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt sowie des mütterlichen und fetalen Todes ist für die angegebene Bevölkerung höher als für die Allgemeinbevölkerung. Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Es gibt eine Studie zur Schwangerschaftssicherheit für Artesunat zur Injektion. Wenn Artesunat zur Injektion während der Schwangerschaft verabreicht wird, sollten Gesundheitsdienstleister die Exposition gegenüber Artesunat zur Injektion melden, indem sie sich an Amivas, Inc. unter 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) oder www.amivas.com/our-products wenden.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko:
Malaria während der Schwangerschaft erhöht das Risiko für unerwünschte Schwangerschaftsausgänge, einschließlich mütterlicher Anämie, schwerer Malaria, spontaner Fehlgeburt, Totgeburt, Frühgeburt, niedrigem Geburtsgewicht, intrauteriner Wachstumsbeschränkung, angeborener Malaria sowie Mütter- und Neugeborenensterblichkeit.
Daten
Menschliche Daten:
Berichte über die Anwendung von intravenösem Artesunat im ersten Trimester, veröffentlichte randomisierte Kontrollstudien, Beobachtungsstudien und Kohortenstudien an über 1.300 Frauen, die im ersten Schwangerschaftstrimester oralem Artesunat und anderen Arzneimitteln der Artemisinin-Klasse (über verschiedene Verabreichungswege) ausgesetzt waren, und an über 6.500 exponierten Frauen Die Gabe von oralem Artesunat oder anderen Medikamenten der Artemisinin-Klasse (über verschiedene Verabreichungswege) im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester hat keinen Anstieg schwerwiegender Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter mütterlicher oder fetaler Folgen gezeigt. Es wird erwartet, dass die Bioverfügbarkeit von intravenös verabreichtem Artesunat deutlich höher ist als die von oral verabreichtem Artesunat. Veröffentlichte epidemiologische Studien weisen erhebliche methodische Einschränkungen auf, die die Interpretation der Daten erschweren, einschließlich der Unfähigkeit, Störfaktoren wie den Schweregrad der Malariainfektion, andere zugrunde liegende mütterliche Erkrankungen, die Einnahme von Begleitmedikamenten durch die Mutter sowie fehlende Informationen über den Verabreichungsweg, die Dosis und die Dauer zu kontrollieren von Nutzen.
Tierdaten:
Trächtigen Ratten wurde zu Beginn der Organogenese am Trächtigkeitstag (GD) 11 eine Einzeldosis intravenöses Artesunat in einer Menge von 1,5 mg/kg verabreicht (ungefähr das 0,1-fache der klinischen Dosis basierend auf BSA-Vergleichen), was zu einem vollständigen Verlust nach der Implantation führte. Eine Massenbilanzstudie wurde an trächtigen Ratten durchgeführt, denen eine Einzeldosis von 5 mg/kg intravenös verabreicht wurde 14C-Artesunat auf GD 11 (entspricht dem 0,3-fachen der empfohlenen klinischen Dosis basierend auf BSA-Vergleichen) zeigte eine Verteilung von radioaktiv markiertem Artesunat (ungefähr 7 % der nachgewiesenen Radioaktivität) im feto-plazentaren Gewebe.
Trächtige Ratten, denen während der Organogenese (GD 6 bis 17) oral 6, 10 und 16,7 mg/kg/Tag Artesunat verabreicht wurden (ungefähr das 0,4- bis 1-fache der klinischen Dosis basierend auf BSA-Vergleichen), zeigten dosisabhängige Verluste nach der Implantation Überlebende Feten, die kardiovaskuläre (Ventrikelseptumdefekte, abnormaler Ursprung der Arteria subclavia) und Skelettfehlbildungen (z. B. gebogene und/oder verkürzte Schulterblätter, Oberarmknochen, Oberschenkelknochen und Wadenbeine) aufweisen, ohne dass eine maternale Toxizität vorliegt. Die orale Gabe bei trächtigen Kaninchen während der Organogenese (GD 7 bis GD 19) in Dosen von 5, 7 und 12 mg/kg/Tag Artesunat (das 0,7- bis 1,6-fache der klinischen Dosis basierend auf BSA-Vergleichen) führte zu kardiovaskulären (ventrikulären Septum-)Erkrankungen Defekte, abnormaler Ursprung der Arteria subclavia), Fehlbildungen des Skeletts (z. B. Brustbeinspalte, verkürzte und/oder verschobene Rippen) und des Gehirns (erweiterte Ventrikel, fehlende Brücken) ohne maternale Toxizität. Darüber hinaus führte die Verabreichung von Artesunat in einer Dosierung von 12 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese zu Aborten und Verlusten nach der Implantation. Die orale Verabreichung von Artesunat an trächtige Javaneraffen während der Organogenese (GD 20 bis GD 50) in einer Menge von 12 mg/kg/Tag (ungefähr das 1,6-fache der klinischen Dosis basierend auf BSA-Vergleichen) führte zu einem erhöhten embryonalen Tod mit Skelettfehlbildungen (d. h. einer Abnahme der absolute Länge der Elle), die bei überlebenden Föten beobachtet wurde.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
DHA, ein Metabolit von Artesunat, kommt in der Muttermilch vor. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Artesunat oder DHA auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Artesunat zur Injektion und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Artesunat zur Injektion oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Artesunat zur Injektion zur Behandlung schwerer Malaria wurde bei pädiatrischen Patienten nachgewiesen. Die Verwendung von Artesunat zur Injektion für diese Indikation wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien an Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit zusätzlichen pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten ab 6 Monaten gestützt [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14)].
Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Monaten ergab ein pharmakokinetischer (PK)-Extrapolationsansatz unter Verwendung von Modellierung und Simulation eine vergleichbare oder höhere vorhergesagte PK-Steady-State-AUC von DHA zwischen dieser Altersgruppe und älteren Kindern oder Erwachsenen bei der empfohlenen Dosis von 2,4 mg/kg Behandlung mit Artesunat zur Injektion. In den begrenzten veröffentlichten Sicherheits- und Ergebnisdaten für Artesunat zur Injektion bei pädiatrischen Patienten unter 6 Monaten mit schwerer Malaria wurden keine nennenswerten Sicherheitsprobleme festgestellt. Bei pädiatrischen Patienten ist unabhängig von Alter oder Körpergewicht keine Dosisanpassung erforderlich [see Dosage and Administration (2.1), Clinical Pharmacology (12.3)].
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zu Artesunat zur Injektion umfassten nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine spezifischen PK-Studien durchgeführt. Bei den meisten Patienten mit schwerer Malaria liegt eine gewisse Nierenfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine besonderen Dosisanpassungen erforderlich.
8.7 Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine spezifischen PK-Studien durchgeführt. Bei den meisten Patienten mit schwerer Malaria besteht eine gewisse Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind keine besonderen Dosisanpassungen erforderlich.
10. Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zu einer akuten Überdosierung mit Artesunat vor. Es wurde ein Fall einer Artesunat-Überdosierung bei einem 5-jährigen Kind dokumentiert, dem 4 Tage lang versehentlich rektales Artesunat in einer Dosis von 88 mg/kg/Tag (ungefähr das 18-fache der maximal empfohlenen Tagesdosis für Artesunat zur Injektion) verabreicht wurde. Artesunat zur Injektion ist nicht für die rektale Verabreichung zugelassen. Die Überdosierung war mit Panzytopenie, Meläna, Krampfanfällen, Multiorganversagen und Tod verbunden. Die Behandlung einer Überdosierung sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen.
11. Beschreibung der Artesunat-Injektion
Artesunat zur Injektion 110 mg enthält Artesunat, ein halbsynthetisches Artemisinin-Derivat, das zur intravenösen Verabreichung bestimmt ist. Artesunat ist ein Malariamedikament. Die Strukturformel lautet:
Artesunat ist ein weißes oder fast weißes Pulver mit einem Molekulargewicht von 384,43. Der chemische Name ist Butandisäure, Mono[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-decahydro-3,6,9-trimethyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-Benzodioxepin-10-yl]ester.
Die empirische Formel lautet C19H28Ö8.
Artesunat zur Injektion wird als weißes oder fast weißes, steriles Pulver zur Konstitution geliefert. Jedes 20-ml-Einzeldosisfläschchen aus Glas enthält 110 mg Artesunat zur Konstitution mit 11 ml des mitgelieferten sterilen Verdünnungsmittels. Die zusammengesetzte Lösung sollte eine farblose Lösung sein.
Jede Einzeldosis-Durchstechflasche des mitgelieferten sterilen Verdünnungsmittels enthält 12 ml eines sterilen Verdünnungsmittels. Jede 11 ml des sterilen Verdünnungsmittels, das für die Konstitution verwendet wird, enthält 24,1 mg einbasiges Natriumphosphat-Monohydrat und 443,6 mg zweibasiges Natriumphosphat wasserfrei in Wasser für Injektionszwecke. Mit Natriumhydroxid und Phosphorsäure wird der pH-Wert auf 7,9–8,1 eingestellt.
Die pH-Spezifikation für die zusammengesetzte Lösung beträgt 7,2–7,7 und die gemessene Osmolalität beträgt 305–317 mOsm/kg.
12. Artesunat-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Artesunat ist ein Malariamedikament [see Microbiology (12.4)].
12.2 Pharmakodynamik
Die Expositions-Reaktions-Beziehungen zwischen Artesunat und DHA und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktionen sind nicht bekannt.
Herzelektrophysiologie
Bei der zugelassenen intravenösen Dosis von 2,4 mg/kg Artesunat zur Injektion verursachen Artesunat und DHA keine große mittlere Verlängerung (dh 20 ms) im QTc-Intervall.
12.3 Pharmakokinetik
Nach der Verabreichung von 2,4 mg/kg Artesunat zur Injektion wird Artesunat durch Blutesterasen schnell in DHA umgewandelt. Die PK-Parameter von Artesunat (AS) und DHA bei Patienten mit schwerer Malaria nach Verabreichung mehrerer Dosen von 2,4 mg/kg Artesunat zur Injektion sind in Tabelle 2 aufgeführt.
| PK-Parameter | ALS | DHA |
|---|---|---|
| PK=Pharmakokinetik, AS=Artesunat, DHA=Dihydroartemisinin, Cmax=maximale Konzentration, AUC=Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve | ||
|
Cmax (µg/ml) |
3,3 (1,0-164) |
3,1 (1,7-9,5) |
|
AUC (mcg-h/ml) |
0,7 (0,3-111,3) |
3,5 (2,2-6,3) |
|
Verteilung |
||
|
Verteilungsvolumen (L) |
68,5 (0,2-818) |
59,7 (26-117) |
|
Proteinbindung |
Ungefähr 93 % |
|
|
Beseitigung |
||
|
Halbwertszeit (Stunden) |
0,3 (0,1-1,8) |
1,3 (0,9-2,9) |
|
Abstand (L/h) |
180 (1-652) |
32,3 (16-55) |
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In-vitro-Stoffwechsel |
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Primärer Weg |
Blutesterasen |
Glucuronidierung |
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Metabolit |
DHA |
α-DHA-β-Glucuronid |
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Ausscheidung |
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Urin |
Unbekannt |
Unbekannt |
Spezifische Populationen
Pädiatrie:
PK-Simulationen unter Verwendung einer veröffentlichten bevölkerungsbasierten Metaanalyse der DHA-PK deuten darauf hin, dass ein Dosierungsschema von 2,4 mg/kg zu einer vergleichbaren oder höheren vorhergesagten DHA-AUC im Steady-State führt0-12 bei Säuglingen unter 6 Monaten im Vergleich zu dem, das bei älteren Kindern oder Erwachsenen beobachtet wurde (Abbildung 1). Es wird angenommen, dass der Unterschied in der vorhergesagten Exposition bei Säuglingen unter 6 Monaten auf die unreife Entwicklung des UGT-Eliminationswegs für DHA zurückzuführen ist.
Abbildung 1. Voraussichtliche Steady-State-AUC von DHA0-12 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 3 Jahren mit schwerer Malaria nach 2,4 mg/kg Artesunat zur Injektion
Jedes Kästchen stellt das 25. und 75. Perzentil der DHA-Expositionsmessung dar. Der Balken und das Kreuz im Kästchen stellen den Median bzw. Mittelwert dar, Whiskers repräsentieren das 1,5-fache des Interquartilbereichs. Das graue Band stellt den Interquartilbereich für Patienten mit einem Gewicht von 20 bis 25 kg (8 bis 10 Jahre) und Erwachsene dar. Die Clearance wurde mithilfe einer Kombination aus allometrischer Gewichtsskalierung und einer Sigmoidfunktion geschätzt, um die Organreifung zu berücksichtigen.
Schwangere Frau:
In einer veröffentlichten PK-Studie mit 20 schwangeren Frauen mit akuter unkomplizierter Malaria, denen 4 mg/kg i.v. Artesunat verabreicht wurde, führten systemische Expositionen (Cmax und AUC) von Artesunat und DHA waren bei schwangeren Patienten mit akuter Malaria und 3 Monate nach der Geburt gesunden Patienten vergleichbar. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Veröffentlichung klinischer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien
Nevirapin:
Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Artesunat mit Nevirapin führte zu einer Senkung der Cmax und AUC von DHA um 59 % bzw. 68 %. Diese Verringerung der systemischen PK-Exposition von DHA tritt wahrscheinlich auch bei Artesunat zur Injektion auf und kann zu einem möglichen Verlust der Wirksamkeit des Malariamittels führen.
Ritonavir:
Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Artesunat mit Ritonavir führte zu einer Senkung der Cmax um 27 % bzw. 38 %max bzw. AUC von DHA. Diese Verringerung der systemischen PK-Exposition von DHA tritt wahrscheinlich auch bei Artesunat zur Injektion auf und kann zu einem möglichen Verlust der Wirksamkeit des Malariamittels führen.
Andere Medikamente gegen Malaria:
Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Artesunat mit Atovaquon/Proguanil, Mefloquin, Amodiaquin und Sulfadoxin/Pyrimethamin wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen berichtet. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Artesunat zur Injektion und diesen Arzneimitteln nicht zu erwarten.
In-vitro-Studien:
In-vitro-Studien zeigten, dass Artesunat und DHA nicht in nennenswertem Umfang durch CYP1A2, 2D6, 2C19, 2A6, 2E1 oder 3A metabolisiert werden; Daher sind bei gleichzeitiger Anwendung von Artesunat zur Injektion keine Dosisanpassungen für Inhibitoren/Induktoren dieser Enzyme erforderlich. DHA ist ein Substrat von UDP-UGT 1A9 oder UGT 2B7.
Transportersysteme:
DHA ist kein Substrat oder Inhibitor von P-gp oder BCRP. Artesunat ist ein Substrat von BCRP und P-gp. Artesunat ist ein schwacher Inhibitor von OATP1B1 (IC50 = 19 µg/ml) und OAT3.
12.4 Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Artesunat wird schnell zu einem aktiven Metaboliten DHA metabolisiert. Artesunat und DHA enthalten wie andere Artemisinine eine Endoperoxidbrücke, die durch Hämeisen aktiviert wird, was zu oxidativem Stress, Hemmung der Protein- und Nukleinsäuresynthese, ultrastrukturellen Veränderungen sowie einer Verringerung des Parasitenwachstums und der Überlebensrate führt.
Sowohl Artesunat als auch DHA wirken gegen die verschiedenen asexuellen Formen des Plasmodium Parasiten und klare Parasitämie innerhalb von 48 bis 72 Stunden.
Antimikrobielle Aktivität
Artesunat und DHA wirken gegen asexuelle Parasiten und Gametozyten im Blutstadium Plasmodium Arten einschließlich der Chloroquin-resistenten Stämme [see Clinical Studies (14)]. Allerdings sind Artesunat und DHA nicht gegen die Hypnozoiten im Leberstadium wirksam P. vivax Und P. ovale.
Widerstand
Es besteht die Möglichkeit einer Resistenzentwicklung gegen Artesunat und DHA. Stämme von P. falciparum mit einer Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Artesunat kann in vitro oder in vivo ausgewählt werden. Veränderungen in einigen genetischen Regionen von P. falciparum Gene wie multiresistent 1 (pfmdr1), Chloroquin-Resistenztransporter (pfcrt), Und kelch13 (K13) wurden auf der Grundlage von In-vitro-Tests und/oder der Identifizierung von Isolaten in Endemiegebieten berichtet, in denen eine Artemisinin-Therapie angewendet wurde.
Bei Patienten, die mit einer Artesunat-Monotherapie behandelt werden, kommt es zu Rezidiven. In einigen Teilen Südostasiens wurde eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Artesunat und anderen Artemisininen dokumentiert, die sich klinisch in einer langsameren Parasitenbeseitigung äußert und mit Mutationen in der Region verbunden ist K13 Gen.
Kreuzresistenz
Präklinische Studien in vitro und in Malaria-Tiermodellen deuten auf die Möglichkeit der Entwicklung einer Kreuzresistenz mit Chinin, Halofantrin und Amodiaquin hin. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist jedoch nicht bekannt.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien wurden mit Artesunat nicht durchgeführt.
Mutagenese
Artesunat war bei oraler Verabreichung in einem In-vitro-Test auf bakterielle Umkehrmutation, einem In-vitro-Test auf Chromosomenaberrationen der Eierstöcke des Chinesischen Hamsters und einem In-vivo-Test auf Knochenmarksmikronukleus bei Mäusen negativ. Die veröffentlichte Literatur weist jedoch darauf hin, dass Artesunat in einem Comet-Assay DNA-Schäden in menschlichen Lymphozyten und Hep2G-Leberzellen verursachte und die Bildung von Mikrokernen in menschlichen Lymphozyten erhöhte. Die veröffentlichte Literatur weist auch darauf hin, dass Artesunat in vivo nach oraler Verabreichung positiv auf die Mikrokernbildung, aber negativ auf DNA-Schäden in peripheren Blutzellen bei Mäusen wirkt. Mit intravenös verabreichtem Artesunat wurden keine In-vivo-Gentoxikologiestudien durchgeführt.
Fruchtbarkeit
Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren mit intravenös verabreichtem Artesunat durchgeführt.
Nach 28-tägiger wiederholter Gabe von intravenös verabreichtem Artesunat wurden bei Ratten und Hunden keine signifikanten Veränderungen der Fortpflanzungsorgane (d. h. grobe, mikroskopische oder histologische Läsionen oder Organgewichte) oder der Spermienmotilität, -anzahl oder -morphologie beobachtet. Allerdings zeigten in der veröffentlichten Literatur Ratten und Mäuse, denen orales oder intraperitoneales Artesunat als Einzeldosis oder wiederholte Gabe (3 Tage bis 6 Wochen) verabreicht wurde, histopathologische Veränderungen der Samenkanälchen und eine veränderte Spermatogenese (erhöhter Prozentsatz an abnormalen Spermien und/oder verminderte Spermien). Motilität und Lebensfähigkeit) in Dosen im Bereich von etwa dem 0,2- bis 1,3-fachen der klinischen Dosis, basierend auf BSA-Vergleichen. Angesichts der widersprüchlichen Ergebnisse ist die klinische Relevanz der Tierdaten für die menschliche Fertilität ungewiss, da keine Fertilitätsstudie(n) mit intravenös verabreichtem Artesunat durchgeführt wurden.
14. Klinische Studien
Überblick
Die Wirksamkeit von intravenösem Artesunat zur Behandlung schwerer Malaria wurde in einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie in Asien (Studie 1) und einer unterstützenden veröffentlichten randomisierten, aktiv kontrollierten Studie in Afrika (Studie 2) bewertet.
Versuch 1
Studie 1 war eine internationale, randomisierte, offene, multizentrische Studie, die in Bangladesch, Indien, Indonesien und Myanmar durchgeführt wurde. Krankenhauspatienten mit schwerer Malaria wurden intravenös entweder mit Artesunat oder Chinin behandelt. Artesunat wurde mit 2,4 mg/kg i.v. nach 0, 12 und 24 Stunden und dann alle 24 Stunden verabreicht, bis der Patient die orale Medikation vertragen konnte. Chinin wurde iv mit 20 mg/kg über 4 Stunden verabreicht, gefolgt von 10 mg/kg über 2 bis 8 Stunden, dreimal täglich, bis mit der oralen Therapie begonnen werden konnte.
Studie 1 umfasste 1461 randomisierte Patienten, darunter 202 pädiatrische Patienten <15 Jahre (14 %). Das Durchschnittsalter betrug 28 Jahre (Bereich 2–87 Jahre) und 74 % waren männlich. Bei 1382 Patienten (95 %) wurde Malaria im Blutausstrich bestätigt. Bei der Aufnahme lag bei 588 Patienten (40 %) ein Koma vor und bei 229 Patienten (16 %) lag eine Parasitämie > 10 % vor. Von den 1358 Patienten mit Hämoglobinmessung bei Aufnahme hatten 94 Patienten (7 %) eine dokumentierte schwere Anämie (Hämoglobin < 5 g/dl).
In Tabelle 3 sind die Ergebnisse zur Krankenhaussterblichkeit für Versuch 1 aufgeführt. Die Krankenhaussterblichkeitsrate in der Artesunat-Gruppe (13 %) war deutlich niedriger als die Rate in der Chiningruppe (21 %).
| 1 Das Odds Ratio und das 95 %-KI (Konfidenzintervall) wurden mithilfe des Cochran-Mantel-Haenszel-Ansatzes berechnet, der je nach Studienort angepasst wurde. 2 Ein einzelner Patient, der in den Chinin-Arm randomisiert wurde, erhielt keine Dosen des Studienmedikaments. |
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Artesunat |
Chinin |
Quotenverhältnis (95 % KI)1 |
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Sterblichkeit im Krankenhaus |
96 (13 %) |
150 (21 %) |
0,59 (0,44, 0,79) |
Versuch 2
Zusätzliche unterstützende Beweise für die Wirksamkeit wurden aus einer veröffentlichten internationalen, randomisierten, offenen, multizentrischen Studie erhalten, in der parenterales Artesunat mit parenteralem Chinin bei pädiatrischen Patienten (< 15 Jahre) mit schwerer Malaria in neun afrikanischen Ländern verglichen wurde (Studie 2). Die Dosierung war ähnlich wie in Versuch 1, mit der Ausnahme, dass sowohl Artesunat als auch Chinin entweder intravenös oder intramuskulär verabreicht werden konnten (kein zugelassener Verabreichungsweg). Im Vergleich zu Chinin zeigte die Behandlung mit Artesunat einen ähnlichen Vorteil hinsichtlich der Krankenhaussterblichkeit wie in Studie 1.
16. Wie wird Artesunat-Injektion verabreicht?
16.1 Wie geliefert
Artesunat zur Injektion wird wie folgt geliefert:
• 110 mg, weißes oder fast weißes, steriles, feinkristallines Pulver zur Konstitution in Einzeldosis-Durchstechflaschen aus klarem Glas, versiegelt mit einem Gummistopfen (nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt) und einer Aluminiumversiegelung. • Durchstechflaschen aus klarem Glas mit einem sterilen Verdünnungsmittel für Die Konstitution ist mit einem Gummistopfen (nicht aus Naturkautschuklatex hergestellt) und einer Aluminium-Überdichtung versiegelt.
Einzeldosis-Durchstechflasche mit Artesunat zur Injektion: NDC 73607-002-01
Steriles Verdünnungsmittel für Constitution-Einzeldosisfläschchen: NDC 73607-003-02
Packungen mit insgesamt 4 Durchstechflaschen (2 Durchstechflaschen Artesunat zur Injektion, 110 mg und 2 Durchstechflaschen steriles Verdünnungsmittel für Artesunat zur Injektion): NDC 73607-011-11
16.2 Lagerung und Handhabung
Bewahren Sie Fläschchen mit Artesunat zur Injektion und sterilem Verdünnungsmittel im Karton bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) auf; Ausflüge erlaubt bis 15°C bis 30°C (59°F bis 86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Nicht einfrieren. Vermeiden Sie Hitzeeinwirkung. Vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht nach Ablauf des Verfallsdatums verwenden.
17. Informationen zur Patientenberatung
Zusätzliche Malariabehandlung
Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit, nach der Behandlung mit Artesunat zur Injektion eine geeignete orale Antimalariatherapie abzuschließen [see Indications and Usage (1)].
Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit, während oder nach der Behandlung mit Artesunat zur Injektion ein zusätzliches Malariamittel wie ein 8-Aminochinolin-Arzneimittel einzunehmen P. vivax/P. oval Malaria, um einen Rückfall zu verhindern [see Indications and Usage (1)].
Hämolyse nach der Behandlung
Informieren Sie die Patienten über die Notwendigkeit regelmäßiger Blutuntersuchungen für den Zeitraum von 4 Wochen nach Abschluss der Artesunat-Injektion, um eine verzögerte Hämolyse nach der Behandlung zu überwachen [see Warnings and Precautions (5.1)].
Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass bei der Verabreichung von Artesunat zur Injektion Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, aufgetreten sind. Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie und weisen Sie die Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn solche Symptome während oder nach der Verabreichung von Artesunat zur Injektion auftreten [see Warnings and Precautions (5.2)].
Embryo-fetale Toxizität bei Tieren
Informieren Sie schwangere Patientinnen und Patientinnen, die schwanger sein könnten, über die potenzielle arzneimittelbedingte embryofetale Toxizität, basierend auf Tierversuchen, und über die schwerwiegenden Risiken für Mutter und Fötus, die eine Verzögerung der Behandlung schwerer Malaria mit sich bringt. Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [see Warnings and Precautions (5.3), Use in Specific Populations (8.1)].
Weisen Sie Frauen, die Artesunat zur Injektion während der Schwangerschaft ausgesetzt sind, darauf hin, dass es eine Schwangerschaftssicherheitsstudie gibt, die den Ausgang der Schwangerschaft überwacht. Ermutigen Sie diese Patientinnen, ihre Schwangerschaft Amivas, Inc. unter 1-855-526-4827 (1-855-5AMIVAS) oder www.amivas.com/our-products zu melden [see Use in Specific Populations (8.1)].
Hergestellt für Amivas, Inc
1209 Orange St
Wilmington Delaware 19801
USA
20210806
HAUPTANZEIGEFELD – Kartonetikett
NDC 73607-011-11 Nur Rx
Artesunat zur Injektion
110 mg/Fläschchen
Intravenös (langsamer Bolus über 1 Minute bis 2 Minuten)
Jeder Karton enthält: 2 Fläschchen Artesunat, 110 mg und
2 Fläschchen steriles Verdünnungsmittel für Artesunat, 12 ml
Einzeldosis-Fläschchen
Der Fläschchenstopfen besteht nicht aus Naturkautschuklatex
AMIVAS
HAUPTANZEIGEFELD – Fläschchenetikett
NDC 73607-002-01 Nur Rx
Artesunat zur Injektion
110 mg/Fläschchen
Einzeldosis-Fläschchen.
Muss aus 11 ml des beiliegenden Inhalts bestehen
Verdünnungsmittel vor der Verabreichung.
AMIVAS
HAUPTANZEIGEFELD – Verdünnungsmitteletikett
NDC 73607-003-02 Nur Rx
VERDÜNNUNGSMITTEL
für Artesunat zur Injektion
Einzeldosis-Fläschchen.
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
Nicht zur direkten Verabreichung.
12 ml/Fläschchen
AMIVAS
| Artesunat Artesunat-Kit |
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| Etikettierer – Amivas, Inc (116950146) |