Azathioprin-Injektion

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• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Indikationen und Verwendung
• Kontraindikationen
• Warnungen
• Vorsichtsmaßnahmen
• Informationen zur Patientenberatung
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Überdosierung
• Dosierung und Anwendung
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Verweise

NUR Rx

WARNUNG – Malignität

Die chronische Immunsuppression durch Azathioprin, einen Purin-Antimetaboliten, nimmt zu Risiko einer bösartigen Erkrankung in Menschen. Zu den Berichten über bösartige Erkrankungen gehören Post-Transplantations-Lymphome und hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTCL) bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen. Ärzte, die dieses Medikament anwenden, sollten mit diesem Risiko sowie dem mutagenen Potenzial für Männer und Frauen und möglichen hämatologischen Toxizitäten bestens vertraut sein. Ärzte sollten Patienten über das Risiko einer bösartigen Erkrankung unter Azathioprin informieren. Sehen WARNHINWEISE.

Beschreibung der Azathioprin-Injektion

Azathioprin-Natrium zur Injektion, USP, ist ein steriles lyophilisiertes Material, das bei Rekonstitution mit sterilem Wasser zur Injektion eine Lösung für die intravenöse Verabreichung ergibt. Jede Durchstechflasche enthält Azathioprin-Natrium entsprechend 100 mg Azathioprin, einem immunsuppressiven Antimetaboliten. Jede Durchstechflasche enthält außerdem Natriumhydroxid und gegebenenfalls Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts.

Azathioprin ist chemisch 6-[(1-methyl-4-nitroimidazol-5-yl)thio]Purin. Die Strukturformel von Azathioprin-Natrium lautet:

Summenformel: C9H7N7Ö2SNa-Molekulargewicht: 300,28

Es ist ein Imidazolylderivat von 6-Mercaptopurin und viele seiner biologischen Wirkungen ähneln denen der Ausgangsverbindung.

Azathioprin ist in Wasser unlöslich, kann aber durch Zugabe von einem Moläquivalent Alkali gelöst werden. Das Natriumsalz von Azathioprin ist ausreichend löslich, um eine 10 mg/ml-Wasserlösung herzustellen, die 24 Stunden lang bei 59 bis 77 °F (15 bis 25 °C) stabil ist. Azathioprin ist in Lösung bei neutralem oder saurem pH-Wert stabil, bei einem Überschuss an Natriumhydroxid (0,1 N) findet jedoch eine Hydrolyse zu Mercaptopurin statt, insbesondere bei Erwärmung. Die Umwandlung zu Mercaptopurin erfolgt auch in Gegenwart von Sulfhydrylverbindungen wie Cystein, Glutathion und Schwefelwasserstoff.

Azathioprin-Injektion – Klinische Pharmakologie

Azathioprin wird nach oraler Verabreichung gut resorbiert. Die maximale Serumradioaktivität tritt 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme auf 35S-Azathioprin und zerfällt mit einer Halbwertszeit von 5 Stunden. Dabei handelt es sich nicht um eine Schätzung der Halbwertszeit von Azathioprin selbst, sondern um die Zerfallsrate für alle 35S-haltige Metaboliten des Arzneimittels. Aufgrund des umfangreichen Stoffwechsels liegt nur ein Bruchteil der Radioaktivität als Azathioprin vor. Übliche Dosen führen zu niedrigen Blutspiegeln von Azathioprin und dem daraus abgeleiteten Mercaptopurin (<1 µg/ml). Blutspiegel sind von geringem prädiktivem Wert für die Therapie, da das Ausmaß und die Dauer der klinischen Wirkungen eher mit den Thiopurinnukleotidspiegeln im Gewebe als mit den Arzneimittelspiegeln im Plasma korrelieren. Azathioprin und Mercaptopurin werden mäßig an Serumproteine ​​gebunden (30 %) und sind teilweise dialysierbar. (Sehen ÜBERDOSIERUNG).

Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin (6-MP) metabolisiert. Beide Verbindungen werden schnell aus dem Blut ausgeschieden und in Erythrozyten und Leber oxidiert oder methyliert; Nach 8 Stunden ist im Urin kein Azathioprin oder Mercaptopurin nachweisbar. Die Aktivierung von 6-Mercaptopurin erfolgt über Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) und eine Reihe multienzymatischer Prozesse, an denen Kinasen beteiligt sind, um 6-Thioguanin-Nukleotide (6-TGNs) als Hauptmetaboliten zu bilden. Die Zytotoxizität von Azathioprin ist teilweise auf den Einbau von 6-TGN in die DNA zurückzuführen.

6-MP durchläuft zwei Hauptinaktivierungswege. Eine davon ist die Thiolmethylierung, die durch das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert wird, um den inaktiven Metaboliten Methyl-6-MP (6-MeMP) zu bilden. Ein weiterer Inaktivierungsweg ist die Oxidation, die durch Xanthinoxidase (XO) unter Bildung von 6-Thioursäure katalysiert wird. Das Enzym Nukleotiddiphosphatase (NUDT15) ist an der Umwandlung der 6-TGNs in inaktive 6-TG-Monophosphate beteiligt. Die TPMT-Aktivität korreliert umgekehrt mit den 6-TGN-Spiegeln in Erythrozyten und vermutlich anderen hämatopoetischen Geweben, da diese Zellen vernachlässigbare Xanthinoxidase-Aktivitäten (beteiligt am anderen Inaktivierungsweg) aufweisen.

Genetische Polymorphismen beeinflussen die TPMT- und NUDT15-Aktivität. Mehrere veröffentlichte Studien weisen darauf hin, dass Patienten mit reduzierter TPMT- oder NUDT15-Aktivität, die übliche Dosen von 6-MP oder Azathioprin erhalten, übermäßige zelluläre Konzentrationen aktiver 6-TGNs ansammeln und ein höheres Risiko für eine schwere Myelosuppression haben. Aufgrund des Toxizitätsrisikos benötigen Patienten mit TPMT- oder NUDT15-Mangel eine alternative Therapie oder Dosisanpassung (siehe). DOSIERUNG UND VERWALTUNG).

Ungefähr 0,3 % (1:300) der Patienten europäischer oder afrikanischer Abstammung haben zwei Allele mit Funktionsverlust des TPMT-Gens und eine geringe oder keine TPMT-Aktivität (homozygot defiziente oder schlechte Metabolisierer), und ungefähr 10 % der Patienten haben eines Funktionsverlust des TPMT-Allels, das zu einer intermediären TPMT-Aktivität führt (heterozygote defiziente oder intermediäre Metabolisierer). Die Allele TPMT*2, TPMT*3A und TPMT*3C machen etwa 95 % der Personen mit verringerter TPMT-Aktivität aus. Ein NUDT15-Mangel wird bei <1 % der Patienten europäischer oder afrikanischer Abstammung festgestellt. Unter den Patienten ostasiatischer Abstammung (z. B. Chinesen, Japaner, Vietnamesen) haben 2 % zwei Allele mit Funktionsverlust des NUDT15-Gens und etwa 21 % haben ein Allel mit Funktionsverlust. Die p.R139C-Variante von NUDT15 (auf den Allelen *2 und *3 vorhanden) wird am häufigsten beobachtet, es wurden jedoch auch andere, weniger häufige NUDT15-Allele mit Funktionsverlust beobachtet.

Die Hemmung der Xanthinoxidase (XO) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Azathioprin oder seinen Metaboliten führen, was zu Toxizität führt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Arzneimittelwechselwirkungen). Die Anteile der Metaboliten sind bei einzelnen Patienten unterschiedlich, was vermutlich für das unterschiedliche Ausmaß und die Dauer der Arzneimittelwirkungen verantwortlich ist. Die renale Clearance ist für die Vorhersage der biologischen Wirksamkeit oder Toxizität wahrscheinlich nicht wichtig, obwohl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisreduktion durchgeführt wird.

Überleben von Homotransplantaten

Die Verwendung von Azathioprin zur Hemmung der Abstoßung renaler Homotransplantate ist gut etabliert, die Mechanismen für diese Wirkung sind jedoch etwas unklar. Das Medikament unterdrückt Überempfindlichkeiten vom zellvermittelten Typ und verursacht variable Veränderungen in der Antikörperproduktion. Die Unterdrückung von T-Zell-Effekten, einschließlich der Aufhebung der T-Zell-Unterdrückung, hängt von der zeitlichen Beziehung zum antigenen Stimulus oder zur Transplantation ab. Dieses Mittel hat kaum Auswirkungen auf etablierte Transplantatabstoßungen oder Sekundärreaktionen.

Veränderungen in spezifischen Immunantworten oder immunologischen Funktionen bei Transplantatempfängern lassen sich nur schwer spezifisch mit der Immunsuppression durch Azathioprin in Verbindung bringen. Bei diesen Patienten kommt es zu subnormalen Reaktionen auf Impfstoffe, zu einer geringen Anzahl an T-Zellen und zu einer abnormalen Phagozytose durch periphere Blutzellen. Ihre mitogenen Reaktionen, Serum-Immunglobuline und sekundären Antikörperreaktionen sind jedoch normalerweise normal.

Immuninflammatorische Reaktion

Azathioprin unterdrückt Krankheitsmanifestationen sowie die zugrunde liegende Pathologie in Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen. Beispielsweise wird der Schweregrad einer adjuvanten Arthritis durch Azathioprin reduziert.

Die Mechanismen, durch die Azathioprin Autoimmunerkrankungen beeinflusst, sind nicht bekannt. Azathioprin ist immunsuppressiv, verzögerte Überempfindlichkeitstests und zelluläre Zytotoxizitätstests werden stärker unterdrückt als Antikörperreaktionen. Im Rattenmodell für adjuvante Arthritis wurde gezeigt, dass Azathioprin die Lymphknotenhyperplasie hemmt, die dem Auftreten der Krankheitszeichen vorausgeht. Sowohl die immunsuppressive als auch die therapeutische Wirkung in Tiermodellen ist dosisabhängig. Azathioprin gilt als langsam wirkendes Arzneimittel und die Wirkung kann auch nach Absetzen des Arzneimittels bestehen bleiben.

Indikationen und Anwendung für die Azathioprin-Injektion

Azathioprin-Natrium zur Injektion, USP, ist als Zusatz zur Verhinderung einer Abstoßung bei renaler Homotransplantation indiziert. Es ist auch für die Behandlung aktiver rheumatoider Arthritis indiziert, um Anzeichen und Symptome zu lindern.

Nierenhomotransplantation

Azathioprin ist als Zusatz zur Verhinderung einer Abstoßung bei einer Nieren-Homotransplantation indiziert. Die Erfahrung mit über 16.000 Transplantationen zeigt ein 5-Jahres-Überleben des Patienten von 35 % bis 55 %. Dies hängt jedoch vom Spender, der Übereinstimmung mit den HLA-Antigenen, dem Anti-Spender- oder Anti-B-Zell-Alloantigen-Antikörper und anderen Variablen ab. Die Wirkung von Azathioprin auf diese Variablen wurde nicht in kontrollierten Studien getestet.

Rheumatoide Arthritis

Azathioprin ist zur Behandlung aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert, um Anzeichen und Symptome zu lindern. Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel und/oder niedrig dosierte Glukokortikoide können während der Behandlung mit Azathioprin weiter eingenommen werden. Die kombinierte Anwendung von Azathioprin mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) wurde weder auf einen zusätzlichen Nutzen noch auf unerwartete Nebenwirkungen untersucht. Die Anwendung von Azathioprin zusammen mit diesen Wirkstoffen kann nicht empfohlen werden.

Kontraindikationen

Azathioprin-Natrium zur Injektion sollte nicht an Patienten verabreicht werden, die eine Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel gezeigt haben. Azathioprin sollte nicht zur Behandlung rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen angewendet werden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die zuvor mit Alkylierungsmitteln (Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan oder anderen) behandelt wurden, kann bei Behandlung mit Azathioprin ein prohibitiv hohes Risiko für eine maligne Erkrankung bestehen.

Warnungen

Malignität:

Patienten, die Immunsuppressiva, einschließlich Azathioprin, erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, Lymphome und andere bösartige Erkrankungen, insbesondere der Haut, zu entwickeln. Ärzte sollten Patienten über das Risiko einer bösartigen Erkrankung unter Azathioprin informieren. Wie bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko üblich, sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und ultraviolettem Licht durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit hohem Lichtschutzfaktor begrenzt werden.

Nach der Transplantation:

Es ist bekannt, dass Nierentransplantationspatienten ein erhöhtes Risiko für bösartige Erkrankungen haben, vor allem für Hautkrebs und Retikulumzell- oder lymphomatöse Tumoren. Das Risiko posttransplantierter Lymphome kann bei Patienten erhöht sein, die eine aggressive Behandlung mit Immunsuppressiva, einschließlich Azathioprin, erhalten. Daher sollte die immunsuppressive Arzneimitteltherapie auf dem niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden.

Rheumatoide Arthritis:

Es liegen Informationen zum Malignitätsrisiko bei der Anwendung von Azathioprin bei rheumatoider Arthritis vor (siehe NEBENWIRKUNGEN). Das genaue Malignitätsrisiko durch Azathioprin konnte nicht genau definiert werden. Die Daten deuten darauf hin, dass das Risiko bei Patienten mit rheumatoider Arthritis möglicherweise erhöht, jedoch niedriger als bei Nierentransplantationspatienten ist. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die Azathioprin erhielten, wurde jedoch über akute myeloische Leukämie sowie solide Tumoren berichtet.

Entzündliche Darmerkrankung:

Nach der Markteinführung wurden bei mit Azathioprin behandelten Patienten Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom (HSTCL), einer seltenen Art von T-Zell-Lymphom, berichtet. Diese Fälle hatten einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und endeten tödlich. Die meisten gemeldeten Fälle traten bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die Mehrzahl betraf jugendliche und junge erwachsene Männer. Einige der Patienten wurden mit Azathioprin als Monotherapie behandelt und einige hatten bei oder vor der Diagnose eine Begleitbehandlung mit einem TNFα-Blocker erhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azathioprin zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ist nicht erwiesen.

Zytopenien:

Bei Patienten, die mit Azathioprin behandelt werden, können schwere Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämien einschließlich makrozytärer Anämie und/oder Panzytopenie auftreten. Es kann auch zu einer schweren Unterdrückung des Knochenmarks kommen. Hämatologische Toxizitäten sind dosisabhängig und können bei Nierentransplantationspatienten, deren Homotransplantat abgestoßen wird, schwerwiegender sein. Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die Azathioprin einnehmen, im ersten Monat wöchentlich ein großes Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, erstellt wird, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und dann monatlich oder häufiger, wenn Dosierungsänderungen oder andere Therapieänderungen erforderlich sind. Es kann zu einer verzögerten hämatologischen Suppression kommen. Eine sofortige Reduzierung der Dosierung oder ein vorübergehendes Absetzen des Arzneimittels kann erforderlich sein, wenn die Leukozytenzahl schnell abfällt oder anhaltend niedrig ist oder andere Anzeichen einer Knochenmarksdepression vorliegen. Leukopenie korreliert nicht mit der therapeutischen Wirkung; Daher sollte die Dosis nicht absichtlich erhöht werden, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu senken.

TPMT- oder NUDT15-Mangel

Bei Patienten mit einem Mangel an Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) oder Nukleotiddiphosphatase (NUDT15) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer schweren und lebensbedrohlichen Myelotoxizität, wenn sie herkömmliche Dosen von Azathioprin erhalten (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). Bei Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität, die Azathioprin erhielten, wurde über Todesfälle im Zusammenhang mit Panzytopenie berichtet. Bei Patienten mit schwerer Myelosuppression sollte eine Untersuchung auf TPMT- und NUDT15-Mangel in Betracht gezogen werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests). Erwägen Sie eine alternative Therapie bei Patienten mit homozygotem TPMT- oder NUDT15-Mangel und reduzierte Dosierungen bei Patienten mit heterozygotem Mangel (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Schwerwiegende Infektionen:

Bei Patienten, die Immunsuppressiva, einschließlich Azathioprin, erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für bakterielle, virale, Pilz-, Protozoen- und opportunistische Infektionen, einschließlich der Reaktivierung latenter Infektionen. Diese Infektionen können schwerwiegende, auch tödliche Folgen haben.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Azathioprin, behandelt wurden, wurde über Fälle einer JC-Virus-assoziierten Infektion berichtet, die zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) mit teilweise tödlichem Ausgang führte. Zu den Risikofaktoren für PML gehören die Behandlung mit immunsuppressiven Therapien und eine Beeinträchtigung der Immunfunktion. Erwägen Sie die Diagnose einer PML bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen und erwägen Sie bei klinischer Indikation die Konsultation eines Neurologen. Erwägen Sie eine Reduzierung des Ausmaßes der Immunsuppression bei Patienten, die eine PML entwickeln. Berücksichtigen Sie bei Transplantationspatienten das Risiko, das die verminderte Immunsuppression für das Transplantat darstellt.

Wirkung auf Spermien bei Tieren:

Es wurde berichtet, dass Azathioprin bei Mäusen in Dosen, die das Zehnfache der therapeutischen Dosis beim Menschen betragen, eine vorübergehende Depression der Spermatogenese und eine Verringerung der Lebensfähigkeit der Spermien und der Spermienzahl verursacht;1 Bei Tieren, die 5 mg/kg erhielten, kam es zu einem verringerten Prozentsatz fruchtbarer Paarungen.2

Schwangerschaft: Schwangerschaftskategorie D

Wenn Azathioprin einer schwangeren Frau verabreicht wird, kann es zu Schäden am Fötus kommen. Azathioprin sollte während der Schwangerschaft nicht ohne sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Wann immer möglich, sollte die Anwendung von Azathioprin bei schwangeren Patientinnen vermieden werden. Dieses Medikament sollte nicht zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen verwendet werden.3

Azathioprin ist bei Kaninchen und Mäusen teratogen, wenn es in Dosen verabreicht wird, die der menschlichen Dosis entsprechen (5 mg/kg täglich). Zu den Anomalien gehörten Skelettfehlbildungen und viszerale Anomalien.2

Bei einigen Säuglingen, die von Empfängern von Nierentransplantaten unter Azathioprin geboren wurden, traten begrenzte immunologische und andere Anomalien auf. In einem ausführlichen Fallbericht4 Bei einem Säugling, dessen Mutter während der gesamten Schwangerschaft täglich 150 mg Azathioprin und 30 mg Prednison erhielt, wurden dokumentierte Lymphopenie, verminderte IgG- und IgM-Spiegel, eine CMV-Infektion und ein verminderter Thymusschatten festgestellt. Nach zehn Wochen waren die meisten Merkmale normalisiert. DeWitte et al. berichteten über Panzytopenie und schwere Immunschwäche bei einem Frühgeborenen, dessen Mutter täglich 125 mg Azathioprin und 12,5 mg Prednison erhielt.5 Es wurden zwei Berichte über abnormale körperliche Befunde veröffentlicht. Williamson und Karp beschrieben einen Säugling, der mit präaxialer Polydaktylie geboren wurde und dessen Mutter während der Schwangerschaft täglich 200 mg Azathioprin und jeden zweiten Tag 20 mg Prednison erhielt.6 Tallent et al. beschrieben einen Säugling mit einer großen Myelomeningozele im oberen Lendenbereich, beidseitig ausgerenkten Hüften und beidseitigem Talipes equinovarus. Der Vater erhielt eine Langzeittherapie mit Azathioprin.7

Nutzen und Risiko müssen vor der Anwendung von Azathioprin bei Patienten im gebärfähigen Alter sorgfältig abgewogen werden. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Vorsichtsmaßnahmen

Allgemein

Es wurde über eine gastrointestinale Überempfindlichkeitsreaktion berichtet, die durch schwere Übelkeit und Erbrechen gekennzeichnet war. Diese Symptome können auch von Durchfall, Hautausschlag, Fieber, Unwohlsein, Myalgien, Erhöhungen der Leberenzyme und gelegentlich Hypotonie begleitet sein. Symptome einer gastrointestinalen Toxizität treten am häufigsten innerhalb der ersten Wochen der Therapie mit Azathioprin auf und sind nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Die Reaktion kann innerhalb von Stunden nach erneuter Exposition mit einer Einzeldosis Azathioprin erneut auftreten.

Informationen für Patienten

Patienten, die mit der Behandlung mit Azathioprin beginnen, sollten über die Notwendigkeit regelmäßiger Blutbildkontrollen während der Einnahme des Arzneimittels informiert werden und dazu angehalten werden, ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse ihrem Arzt zu melden. Sie sollten über die Gefahr einer Infektion während der Behandlung mit Azathioprin informiert werden und gebeten werden, ihrem Arzt Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden. Dem Patienten sollten sorgfältige Dosierungsanweisungen gegeben werden, insbesondere wenn Azathioprin bei eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitig mit Allopurinol verabreicht wird (siehe). Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Unterabschnitt und DOSIERUNG UND ANWENDUNG). Patienten sollten über die möglichen Risiken der Anwendung von Azathioprin während der Schwangerschaft und Stillzeit aufgeklärt werden. Der Patient sollte über das erhöhte Malignomrisiko nach einer Therapie mit Azathioprin aufgeklärt werden.

Labortests

Überwachung des vollständigen Blutbildes (CBC): Bei Patienten, die Azathioprin einnehmen, sollte ein vollständiges Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, im ersten Monat wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und dann monatlich oder häufiger, wenn Dosierungsänderungen oder andere Therapieänderungen erforderlich sind, durchgeführt werden.

TPMT- und NUDT15-Tests: Erwägen Sie die Genotypisierung oder Phänotypisierung von Patienten auf TPMT-Mangel und die Genotypisierung auf NUDT15-Mangel bei Patienten mit schwerer Myelosuppression. TPMT- und NUDT15-Tests können die Überwachung eines vollständigen Blutbildes (CBC) bei Patienten, die Azathioprin erhalten, nicht ersetzen. Genaue Phänotypisierungsergebnisse (TPMT-Aktivität roter Blutkörperchen) sind bei Patienten, die kürzlich Bluttransfusionen erhalten haben, nicht möglich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, WARNHINWEISE: Zytopenien, NEBENWIRKUNGEN Und DOSIERUNG UND ANWENDUNG Abschnitte).

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Anwendung mit Xanthinoxidase (XO)-Hemmern: Einer der Wege zur Inaktivierung von Azathioprin wird durch XO-Inhibitoren (Allopurinol oder Febuxostat) gehemmt. Bei Patienten, die gleichzeitig Azathioprin und Allopurinol erhalten, sollte die Azathioprin-Dosis auf etwa 1/3 bis 1/4 der üblichen Dosis reduziert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprin und Febuxostat wird nicht empfohlen. Es wird empfohlen, bei Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität, die Azathioprin und Allopurinol erhalten, eine weitere Dosisreduktion oder alternative Therapien in Betracht zu ziehen, da sowohl die TPMT- als auch die XO-Inaktivierungswege betroffen sind. Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, WARNHINWEISE, Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests Und NEBENWIRKUNGEN Abschnitte.

Verwendung mit Aminosalicylaten: Es gibt in vitro Hinweise darauf, dass Aminosalicylat-Derivate (z. B. Sulfasalazin, Mesalazin oder Olsalazin) das TPMT-Enzym hemmen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Wirkstoffe mit Azathioprin sollte mit Vorsicht erfolgen.

Verwendung mit anderen Wirkstoffen, die die Myelopoese beeinflussen: Medikamente, die die Leukozytenproduktion beeinflussen können, einschließlich Cotrimoxazol, können zu einer verstärkten Leukopenie führen, insbesondere bei Empfängern einer Nierentransplantation.

Verwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern: Es wurde berichtet, dass der Einsatz von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren zur Kontrolle des Bluthochdrucks bei Patienten, die Azathioprin einnehmen, Anämie und schwere Leukopenie hervorruft.

Verwendung mit Warfarin: Azathioprin kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin hemmen.

Verwendung mit Ribavirin: Es wurde berichtet, dass die Anwendung von Ribavirin bei Hepatitis C bei Patienten, die Azathioprin erhalten, eine schwere Panzytopenie hervorruft und das Risiko einer Azathioprin-bedingten Myelotoxizität erhöhen kann. Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMDH) ist für einen der Stoffwechselwege von Azathioprin erforderlich. Es ist bekannt, dass Ribavirin IMDH hemmt und dadurch zur Akkumulation eines Azathioprin-Metaboliten, 6-Methylthioionosinmonophosphat (6-MTITP), führt, der mit Myelotoxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) verbunden ist. Bei Patienten, die Azathioprin mit Ribavirin erhalten, sollte ein vollständiges Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, im ersten Monat wöchentlich, im zweiten und dritten Behandlungsmonat zweimal monatlich und dann monatlich oder häufiger überwacht werden, wenn Dosierungs- oder andere Therapieänderungen erforderlich sind.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Sehen WARNHINWEISE Abschnitt.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen: Schwangerschaftskategorie D.

Sehen WARNHINWEISE Abschnitt.

Stillende Mutter

Die Anwendung von Azathioprin bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen. Azathioprin oder seine Metaboliten werden in geringen Mengen sowohl transplazentar als auch in die Muttermilch übertragen.8, 9, 10 Aufgrund des nachgewiesenen Tumorgenitätspotenzials von Azathioprin sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder das Absetzen des Arzneimittels unterbrochen werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Azathioprin bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die wichtigsten und potenziell schwerwiegenden toxischen Wirkungen von Azathioprin sind hämatologischer und gastrointestinaler Natur. Das Risiko einer Sekundärinfektion und einer Malignität ist ebenfalls erheblich (siehe WARNHINWEISE). Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen hängen von der Dosis und Dauer der Azathioprin-Therapie sowie von der Grunderkrankung des Patienten oder Begleittherapien ab. Die Inzidenz hämatologischer Toxizitäten und Neoplasien, die in Gruppen von Empfängern von Nieren-Homotransplantaten beobachtet wurden, ist deutlich höher als in Studien, in denen Azathioprin bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wurde. Die relativen Inzidenzen in klinischen Studien sind nachstehend zusammengefasst:

* Daten zur Rate und zum Risiko von Neoplasien bei Personen mit rheumatoider Arthritis, die mit Azathioprin behandelt werden, sind begrenzt. Die Inzidenz lymphoproliferativer Erkrankungen scheint bei Patienten mit RA deutlich höher zu sein als in der Allgemeinbevölkerung. In einer abgeschlossenen Studie betrug die Rate lymphoproliferativer Erkrankungen bei RA-Patienten, die höhere als die empfohlenen Azathioprin-Dosen (5 mg/kg/Tag) erhielten, 1,8 Fälle pro 1.000 Patientenjahre der Nachbeobachtung, verglichen mit 0,8 Fällen pro 1.000 Patientenjahre der Nachsorge bei denjenigen, die kein Azathioprin erhielten. Allerdings kann der Anteil des erhöhten Risikos, der auf die Azathioprin-Dosierung oder auf andere Therapien (z. B. Alkylierungsmittel) zurückzuführen ist, die von mit Azathioprin behandelten Patienten erhalten wurden, nicht bestimmt werden.
Toxizität	Nierenhomotransplantat	Rheumatoide Arthritis
Leukopenie (jeder Grad) <2500 Zellen/mm3 Infektionen	>50 % 16 % 20 %	28 % 5,3 % <1 %
Neoplasie Lymphom Andere	0,5 % 2,8 %	*

Hämatologische

Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sind dosisabhängig und können spät im Verlauf der Therapie mit Azathioprin auftreten. Eine Dosisreduktion oder ein vorübergehendes Absetzen können zu einer Umkehrung dieser Toxizitäten führen. Eine Infektion kann als sekundäre Manifestation einer Knochenmarkssuppression oder einer Leukopenie auftreten, die Inzidenz einer Infektion bei Nierenhomotransplantation ist jedoch 30- bis 60-mal höher als bei rheumatoider Arthritis. Über Anämien, einschließlich makrozytärer Anämie und/oder Blutungen, wurde berichtet.

Bei Patienten mit geringer oder fehlender TPMT- oder NUDT15-Aktivität besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere, lebensbedrohliche Myelosuppression durch Azathioprin (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Warnhinweise: Zytopenien Und VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests, DOSIERUNG UND ANWENDUNG).

Magen-Darm

Übelkeit und Erbrechen können innerhalb der ersten Monate der Therapie mit Azathioprin auftreten und traten bei etwa 12 % von 676 Patienten mit rheumatoider Arthritis auf. Die Häufigkeit von Magenbeschwerden kann häufig durch die Verabreichung des Arzneimittels in mehreren Dosen und/oder nach den Mahlzeiten verringert werden. Bei einigen Patienten können Übelkeit und Erbrechen jedoch schwerwiegend sein und von Symptomen wie Durchfall, Fieber, Unwohlsein und Myalgien begleitet sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN). Bei einer Überempfindlichkeits-Pankreatitis kann es selten zu Erbrechen mit Bauchschmerzen kommen.

Hepatotoxizität, die sich durch einen Anstieg der alkalischen Phosphatase, des Bilirubins und/oder der Serumtransaminasen im Serum manifestiert, tritt bekanntermaßen nach der Anwendung von Azathioprin auf, vor allem bei Allotransplantatempfängern. Hepatotoxizität kam bei Patienten mit rheumatoider Arthritis selten vor (weniger als 1 %). Eine Hepatotoxizität nach einer Transplantation tritt am häufigsten innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation auf und ist im Allgemeinen nach Absetzen von Azathioprin reversibel. Bei Transplantationspatienten und bei einem Patienten, der Azathioprin gegen Panuveitis erhielt, wurde eine seltene, aber lebensbedrohliche Lebervenenverschlusskrankheit im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin beschrieben.11, 12, 13 Zur Früherkennung einer Hepatotoxizität ist eine regelmäßige Messung der Serumtransaminasen, der alkalischen Phosphatase und des Bilirubins angezeigt. Wenn ein klinischer Verdacht auf eine Lebervenenverschlusskrankheit besteht, sollte Azathioprin dauerhaft abgesetzt werden.

Andere

Zusätzliche Nebenwirkungen bei geringer Häufigkeit wurden berichtet. Dazu gehören Hautausschläge, Alopezie, Fieber, Arthralgien, Durchfall, Steatorrhoe, negative Stickstoffbilanz, reversible interstitielle Pneumonitis, hepatosplenales T-Zell-Lymphom (siehe Kasten). WARNUNG – BÖSARTIGKEIT) und Sweet-Syndrom (akute fieberhafte neutrophile Dermatose).

Überdosierung

Die mündliche LD50Die Werte für Einzeldosen von Azathioprin bei Mäusen und Ratten betragen 2500 mg/kg bzw. 400 mg/kg. Sehr hohe Dosen dieses Antimetaboliten können zu Knochenmarkshypoplasie, Blutungen, Infektionen und Tod führen. Etwa 30 % des Azathioprins werden an Serumproteine ​​gebunden, während einer 8-stündigen Hämodialyse werden jedoch etwa 45 % entfernt.14 Es wurde ein Einzelfall von einem Nierentransplantationspatienten berichtet, der eine Einzeldosis von 7500 mg Azathioprin eingenommen hatte. Die unmittelbaren toxischen Reaktionen waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Leberfunktionsstörungen. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen, SGOT und Bilirubin normalisierten sich 6 Tage nach der Überdosis wieder.

Dosierung und Verabreichung der Azathioprin-Injektion

Nierenhomotransplantation

Die zur Verhinderung einer Abstoßung und zur Minimierung der Toxizität erforderliche Azathioprin-Dosis variiert von Patient zu Patient. Dies erfordert ein sorgfältiges Management. Die Anfangsdosis beträgt üblicherweise 3 bis 5 mg/kg täglich und beginnt zum Zeitpunkt der Transplantation. Azathioprin wird üblicherweise als einzelne Tagesdosis am Tag der Transplantation und in einer Minderheit der Fälle 1 bis 3 Tage vor der Transplantation verabreicht. Azathioprin wird häufig mit der intravenösen Verabreichung des Natriumsalzes eingeleitet, gefolgt von der Einnahme von Tabletten (in der gleichen Dosis) nach der postoperativen Phase. Die intravenöse Verabreichung des Natriumsalzes ist nur bei Patienten angezeigt, die orale Medikamente nicht vertragen. Eine Dosisreduktion auf Erhaltungswerte von 1 bis 3 mg/kg täglich ist in der Regel möglich. Wegen der drohenden Abstoßung sollte die Azathioprin-Dosis nicht auf toxische Werte erhöht werden. Bei schwerer hämatologischer oder anderer Toxizität kann ein Absetzen erforderlich sein, auch wenn die Abstoßung des Homotransplantats eine Folge des Medikamentenentzugs sein kann.

Rheumatoide Arthritis

Azathioprin wird normalerweise täglich verabreicht. Die Anfangsdosis sollte etwa 1 mg/kg (50 bis 100 mg) betragen und als Einzeldosis oder zweimal täglich verabreicht werden. Die Dosis kann beginnend in der 6. bis 8. Woche und danach schrittweise in Abständen von 4 Wochen erhöht werden, wenn keine schwerwiegenden Toxizitäten vorliegen und die anfängliche Reaktion unbefriedigend ist. Die Dosiserhöhung sollte 0,5 mg/kg täglich betragen, bis zu einer Höchstdosis von 2,5 mg/kg/Tag. Das therapeutische Ansprechen erfolgt nach mehreren Behandlungswochen, in der Regel nach 6 bis 8 Wochen; Eine angemessene Testphase sollte mindestens 12 Wochen dauern. Patienten, bei denen sich nach 12 Wochen keine Besserung zeigt, können als refraktär angesehen werden. Azathioprin kann bei Patienten mit klinischem Ansprechen über einen längeren Zeitraum eingenommen werden, die Patienten sollten jedoch sorgfältig überwacht werden und es sollte versucht werden, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um das Risiko von Toxizitäten zu verringern.

Die Erhaltungstherapie sollte mit der niedrigsten wirksamen Dosis erfolgen. Die verabreichte Dosis kann schrittweise mit Änderungen von 0,5 mg/kg oder etwa 25 mg täglich alle 4 Wochen gesenkt werden, während die andere Therapie konstant gehalten wird. Die optimale Dauer der Erhaltungstherapie mit Azathioprin wurde nicht bestimmt. Azathioprin kann abrupt abgesetzt werden, es sind jedoch verzögerte Wirkungen möglich.

Patienten mit TPMT- und/oder NUDT15-Mangel

Erwägen Sie Tests auf TPMT- und NUDT15-Mangel bei Patienten, bei denen schwere Knochenmarktoxizitäten auftreten. Bei Patienten mit abnormalen Blutbildergebnissen, die nicht auf eine Dosisreduktion ansprechen, kann ein frühzeitiges Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Warnhinweise: ZytopenienUnd VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests).

Homozygoter Mangel an TPMT oder NUDT15

Aufgrund des Risikos einer erhöhten Toxizität sollten alternative Therapien für Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen ein TPMT- oder NUDT15-Mangel bekannt ist (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Warnhinweise: ZytopenienUnd VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests).

Heterozygoter Mangel an TPMT und/oder NUDT15

Aufgrund des Risikos einer erhöhten Toxizität wird bei Patienten mit bekanntem heterozygotem TPMT- oder NUDT15-Mangel eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, die sowohl für TPMT- als auch für NUDT15-Mangel heterozygot sind, sind möglicherweise stärkere Dosisreduktionen erforderlich (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Warnhinweise: ZytopenienUnd VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests).

Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Relativ oligurische Patienten, insbesondere solche mit tubulärer Nekrose unmittelbar nach einer Leichentransplantation, haben möglicherweise eine verzögerte Clearance von Azathioprin oder seinen Metaboliten, reagieren möglicherweise besonders empfindlich auf dieses Arzneimittel und erhalten normalerweise niedrigere Dosen.

Parenterale Verabreichung

Geben Sie 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke hinzu und rühren Sie, bis eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung, entsprechend 100 mg Azathioprin, ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt; Es hat einen pH-Wert von ca. 9,6 und sollte innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden. Zur Infusion erfolgt üblicherweise eine weitere Verdünnung in steriler Kochsalzlösung oder Dextrose; Das endgültige Volumen hängt von der Zeit ab

Infusion, normalerweise 30 bis 60 Minuten, bei der Tagesdosis jedoch nur 5 Minuten und bis zu 8 Stunden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.

Es sollten Verfahren zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung dieses immunsuppressiven Antimetabolit-Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Zu diesem Thema wurden mehrere Leitlinien veröffentlicht.15-21 Es besteht keine allgemeine Einigkeit darüber, dass alle in den Leitlinien empfohlenen Verfahren notwendig oder angemessen sind.

Wie wird die Azathioprin-Injektion verabreicht?

Azathioprin-Natrium zur Injektion, USP, wird in einer 20-ml-Durchstechflasche geliefert, die jeweils Azathioprin-Natrium enthält, entsprechend 100 mg Azathioprin.

NDC 0143-9566-01.

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature].

Vor Licht schützen. Bis zum Gebrauch im Karton aufbewahren.

Das sterile, lyophilisierte Natriumsalz ist gelb und sollte in sterilem Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG: Parenterale Verabreichung).

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Hikma Pharmaceuticals USA Inc. unter 1-877-845-0689 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Für Produktanfragen rufen Sie 1-877-845-0689 an.

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Hergestellt von:
THYMOORGAN PHARMAZIE GmbH,
Schiffgraben 23, 38690 Goslar, Deutschland

Vertrieben von:
Hikma Pharmaceuticals USA Inc.
Berkeley Heights, NJ 07922

Überarbeitet im März 2020

127.207.003/03

PRINZIP-ANZEIGEFELD

NDC 0143-9566-01 Nur Rx
Azathioprin
Natrium zur Injektion, USP
Gleichwertig

100 mg pro Durchstechflasche
Azathioprin
NUR zur intravenösen Anwendung

AZATHIOPRIN-NATRIUM Azathioprin-Natrium-Injektion, Pulver, lyophilisiert, zur Lösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:0143-9566 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke AZATHIOPRIN-NATRIUM (UNII: AM94R510MS) (AZATHIOPRIN – UNII:MRK240IY2L) AZATHIOPRIN 100 mg in 10 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB) NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:0143-9566-01 1 in 1 BOX, EINHEITSDOSIERUNG 01.05.1995 1 10 ml in 1 DURCHSTECHFLASCHE; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA074419 01.05.1995

Etikettierer – Hikma Pharmaceuticals USA Inc. (001230762)

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