Bendamustin-Injektion

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Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE INJECTION erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für BENDAMUSTINE HYDROCHLORIDE INJECTION an.
BENDAMUSTINHYDROCHLORID-Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 2008

Aktuelle große Änderungen

Indikationen und Verwendung, Indikation für chronische lymphatische Leukämie (CLL) entfernt (1.1) 04/2024

Dosierung und Verabreichung, Dosierungsanleitung für CLL entfernt (2.1) 04/2024

Indikationen und Anwendung für die Bendamustin-Injektion

Bendamustinhydrochlorid-Injektion ist ein Alkylierungsmittel zur Behandlung erwachsener Patienten mit:

• Indolentes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), das während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-haltigen Therapie fortgeschritten ist. (1)

Dosierung und Verabreichung der Bendamustin-Injektion

Für die NHL:

• 120 mg/m2 intravenöse Infusion über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 21-tägigen Zyklus, bis zu 8 Zyklen (2.1)

Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 100 mg/4 ml (25 mg/ml) in einer Durchstechflasche mit mehreren Dosen. (3)

Kontraindikationen

Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid ist bei Patienten mit einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Bendamustin, Polyethylenglykol 400, absolutes Ethanol, Natriumhydroxid und Monothioglycerin in der Vorgeschichte kontraindiziert. Zu den Reaktionen auf Bendamustinhydrochlorid gehörten anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen. (4, 5.4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Myelosuppression: Dosis verzögern oder reduzieren und Behandlung basierend auf der ANC- und Thrombozytenzahl-Erholung wieder aufnehmen. (5.1)
Infektionen: Auf Fieber und andere Anzeichen einer Infektion oder Reaktivierung von Infektionen achten und umgehend behandeln. (5.2)
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML): Achten Sie auf neue oder sich verschlechternde neurologische, kognitive oder Verhaltenszeichen oder -symptome, die auf PML hinweisen. (5.3)
Anaphylaxie und Infusionsreaktionen: Es sind schwere anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Klinisch überwachen und bei schwerwiegenden Reaktionen das Arzneimittel absetzen. Bei milderen Reaktionen in nachfolgenden Zyklen eine Vormedikation verabreichen. (5.4)
Tumorlysesyndrom: Kann zu akutem Nierenversagen und Tod führen; antizipieren und unterstützende Maßnahmen bei Patienten mit hohem Risiko anwenden. (5.5)
Hautreaktionen: Bei schweren Hautreaktionen absetzen. Es wurden Fälle von SJS, DRESS und TEN gemeldet, einige davon mit tödlichem Ausgang. (5.6)
Hepatotoxizität: Überwachen Sie die Leberchemietests vor und während der Behandlung. (5.7)
Andere bösartige Erkrankungen: Es wurden prämaligne und bösartige Erkrankungen berichtet. (5.8)
Extravasationsverletzung: Treffen Sie Vorsichtsmaßnahmen, um eine Extravasation zu vermeiden, einschließlich der Überwachung der intravenösen Infusionsstelle während und nach der Verabreichung. (5.9)
Embryo-fetale Toxizität: Kann den Fötus schädigen. Informieren Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential und Männer mit Partnerinnen über das Fortpflanzungspotential über das potenzielle Risiko für einen Fötus und über die Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode. (5.10, 8.1, 8.3)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Nebenwirkungen (Häufigkeit > 5 %) während der Infusion und innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion sind Übelkeit und Müdigkeit. (6.1)
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥15 %) bei NHL sind Lymphopenie, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Verstopfung, Anorexie, Husten, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust, Atemnot, Hautausschlag und Stomatitis. (6.1).

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Apotex Corp. unter 1-800-706-5575 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Erwägen Sie während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion alternative Therapien, die keine CYP1A2-Induktoren oder -Inhibitoren sind. (7.1)

Verwendung in bestimmten Populationen

Stillzeit: Vom Stillen wird abgeraten. (8.2)
Unfruchtbarkeit: Kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. (8.3)
Nierenfunktionsstörung: Nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min anwenden. (8.6)
Leberfunktionsstörung: Nicht anwenden bei Patienten mit Gesamtbilirubin 1,5–3 x ULN und AST oder ALT 2,5–10 x ULN oder Gesamtbilirubin > 3 x ULN. (8.7)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 4/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung der Bendamustin-Injektion

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Die Bendamustinhydrochlorid-Injektion ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom indiziert, das während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-haltigen Therapie fortgeschritten ist.

2. Dosierung und Verabreichung der Bendamustin-Injektion

2.1 Dosierungsanleitung für NHL

Empfohlene Dosierung:

Die empfohlene Dosierung beträgt 120 mg/m2 intravenös über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 eines 21-Tage-Zyklus verabreicht, bis zu 8 Zyklen.

Dosisverzögerungen, Dosisänderungen und Wiederaufnahme der Therapie bei NHL:

Verzögern Sie die Verabreichung der Bendamustinhydrochlorid-Injektion im Falle einer hämatologischen Toxizität vom Grad 4 oder einer klinisch signifikanten nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad 2 oder höher. Sobald sich die nicht-hämatologische Toxizität auf ≤ Grad 1 erholt hat und/oder sich das Blutbild verbessert hat [Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1 x 109/L, platelets ≥ 75 x 109/L], kann die Bendamustinhydrochlorid-Injektion nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden. Erwägen Sie außerdem eine Dosisreduktion. [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]

Dosierungsänderungen bei hämatologischer Toxizität: Bei Toxizität Grad 4 die Dosis auf 90 mg/m reduzieren2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn eine Toxizität vom Grad 4 erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

Dosierungsänderungen bei nicht-hämatologischer Toxizität: Bei Toxizität Grad 3 oder höher die Dosis auf 90 mg/m reduzieren2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus; Wenn eine Toxizität vom Grad 3 oder höher erneut auftritt, reduzieren Sie die Dosis auf 60 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 jedes Zyklus.

2.2 Vorbereitung zur intravenösen Verabreichung

Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid ist ein gefährliches Medikament. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1

Die Bendamustinhydrochlorid-Injektion erfolgt in einer Durchstechflasche mit mehreren Dosen. Bendamustinhydrochlorid-Injektion ist eine klare und farblose bis gelbe Lösung. Lagern Sie die Bendamustinhydrochlorid-Injektion bei den empfohlenen Kühllagerbedingungen (2 °C bis 8 °C oder 36 °F bis 46 °F). Im Kühlschrank kann der Inhalt gefrieren. Lassen Sie die Durchstechflasche vor der Verwendung Raumtemperatur (15 °C bis 30 °C oder 59 °F bis 86 °F) erreichen. Beobachten Sie den Inhalt der Durchstechflasche auf sichtbare Feststoffe oder Partikel sowie Verfärbungen. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn nach Erreichen der Raumtemperatur Feststoffe oder Partikel beobachtet werden.

Intravenöse Infusion

Entnehmen Sie aseptisch das für die erforderliche Dosis erforderliche Volumen aus der 25-mg/ml-Lösung gemäß Tabelle A unten und überführen Sie es sofort in einen 500-ml-Infusionsbeutel mit einem der folgenden Verdünnungsmittel:

– 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP; oder

– 2,5 % Dextrose/0,45 % Natriumchlorid-Injektion, USP.

Die resultierende Endkonzentration der Bendamustinhydrochlorid-Injektion im Infusionsbeutel sollte zwischen 0,05 mg/ml und 0,7 mg/ml liegen. Mischen Sie nach dem Umfüllen den Inhalt des Infusionsbeutels gründlich. Die Mischung sollte eine klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung sein. Verwenden Sie zur Verdünnung entweder 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 2,5 % Dextrose/0,45 % Natriumchlorid-Injektion (USP), wie oben beschrieben. Es hat sich gezeigt, dass keine anderen Verdünnungsmittel kompatibel sind.

Tabelle A: Volumen (ml) der Bendamustinhydrochlorid-Injektion, das für die Verdünnung in 500 ml 0,9 % Natriumchlorid-Injektion, USP, oder 0,45 % Natriumchlorid/2,5 % Dextrose-Injektion, USP für eine bestimmte Dosis (mg/m) erforderlich ist2) und Körperoberfläche (m2)

Körperoberfläche (m2)	Volumen der Bendamustinhydrochlorid-Injektion zum Entnehmen (ml)
	120 mg/m2	90 mg/m2	60 mg/m2
1	4.8	3.6	2.4
1.1	5.3	4	2.6
1.2	5.8	4.3	2.9
1.3	6.2	4.7	3.1
1.4	6.7	5	3.4
1.5	7.2	5.4	3.6
1.6	7.7	5.8	3.8
1.7	8.2	6.1	4.1
1.8	8.6	6.5	4.3
1.9	9.1	6.8	4.6
2	9.6	7.2	4.8
2.1	10.1	7.6	5
2.2	10.6	7.9	5.3
2.3	11	8.3	5.5
2.4	11.5	8.6	5.8
2.5	12	9	6
2.6	12.5	9.4	6.2
2.7	13	9.7	6.5
2.8	13.4	10.1	6.7
2.9	13.9	10.4	7
3	14.4	10.8	7.2

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Jede nicht verwendete Lösung sollte gemäß den institutionellen Verfahren für Antineoplastika entsorgt werden.

2.3 Beimischungsstabilität

Bendamustinhydrochlorid-Injektion enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel. Die Mischung sollte so zeitnah wie möglich zum Zeitpunkt der Verabreichung an den Patienten zubereitet werden.

Bei Verdünnung mit 0,9 % Natriumchlorid-Injektion (USP) oder 2,5 % Dextrose/0,45 % Natriumchlorid-Injektion (USP) ist die endgültige Mischung bei gekühlter Lagerung (2 °C bis 8 °C oder 36 °F bis 46 °F) 24 Stunden lang stabil F) oder für 3 Stunden bei Lagerung bei Raumtemperatur (15 °C bis 30 °C oder 59 °F bis 86 °F) und Raumlicht. Die Verabreichung der verdünnten Bendamustinhydrochlorid-Injektion muss innerhalb dieses Zeitraums abgeschlossen sein.

Die Bendamustinhydrochlorid-Injektion wird in einer Durchstechflasche mit mehreren Dosen geliefert. Bewahren Sie die teilweise verbrauchte Durchstechflasche in der Originalverpackung auf, um sie vor Licht zu schützen, und lagern Sie sie gekühlt (2 °C bis 8 °C oder 36 °F bis 46 °F), wenn eine weitere Dosisentnahme aus derselben Durchstechflasche beabsichtigt ist.

2.4 Stabilität teilweise verwendeter Fläschchen (Nadelstanzflaschen)

Die Bendamustinhydrochlorid-Injektion wird als Mehrfachdosis-Durchstechflasche geliefert. Obwohl es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die Bendamustinhydrochlorid-Injektion bakteriostatisch. Die teilweise aufgebrauchten Durchstechflaschen sind bis zu 28 Tage haltbar, wenn sie im Originalkarton unter Kühlung (2 °C bis 8 °C oder 36 °F bis 46 °F) gelagert werden. Es wird nicht empfohlen, jede Durchstechflasche für mehr als insgesamt sechs (6) Dosisentnahmen zu verwenden.

Lagern Sie die teilweise aufgebrauchte Durchstechflasche nach dem ersten Gebrauch im Originalkarton bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F) und entsorgen Sie sie dann nach 28 Tagen.

3. Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 100 mg/4 ml (25 mg/ml) als klare und farblose bis gelbe Lösung in einer Durchstechflasche mit mehreren Dosen.

4. Kontraindikationen

Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen) gegenüber Bendamustin, Polyethylenglykol 400, absolutem Ethanol, Natriumhydroxid und Monothioglycerin kontraindiziert. [see Warnings and Precautions (5.4)]

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Myelosuppression

Bendamustinhydrochlorid verursachte in den beiden NHL-Studien bei 98 % der Patienten eine schwere Myelosuppression (Grad 3 bis 4). [see Adverse Reactions (6.1)]. Drei Patienten (2 %) starben an Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Myelosuppression; jeweils eine aufgrund einer neutropenischen Sepsis, einer diffusen alveolären Blutung mit Thrombozytopenie Grad 3 und einer Lungenentzündung aufgrund einer opportunistischen Infektion (CMV).

Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid verursacht eine Myelosuppression. Überwachen Sie häufig das komplette Blutbild, einschließlich Leukozyten, Blutplättchen, Hämoglobin (Hgb) und Neutrophilen. In den klinischen Studien wurde das Blutbild zunächst jede Woche überwacht. Hämatologische Tiefpunkte wurden überwiegend in der dritten Therapiewoche beobachtet. Eine Myelosuppression kann Dosisverzögerungen und/oder nachfolgende Dosisreduktionen erforderlich machen, wenn bis zum ersten Tag des nächsten geplanten Zyklus keine Erholung auf die empfohlenen Werte erfolgt ist. Vor Beginn des nächsten Therapiezyklus sollte der ANC ≥ 1 x 10 betragen9/L und die Thrombozytenzahl sollte ≥ 75 x 10 betragen9/L. [see Dosage and Administration (2.2)].

5.2 Infektionen

In klinischen Studien und in Berichten nach der Markteinführung von Bendamustinhydrochlorid kam es bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten zu Infektionen, einschließlich Lungenentzündung, Sepsis, septischem Schock, Hepatitis und Tod [see Adverse Reactions (6.1, 6.2)]. Patienten mit Myelosuppression nach der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für Infektionen. Weisen Sie Patienten mit Myelosuppression nach einer Bendamustinhydrochlorid-Injektionsbehandlung an, sich sofort an einen Arzt zu wenden, wenn sie Symptome oder Anzeichen einer Infektion haben.

Bei Patienten, die mit einer Bendamustinhydrochlorid-Injektion behandelt werden, besteht das Risiko einer Reaktivierung von Infektionen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Hepatitis B, Cytomegalovirus, Mycobacterium tuberculosis und Herpes Zoster. Vor der Verabreichung sollten sich die Patienten geeigneten Maßnahmen (einschließlich klinischer und Laborüberwachung, Prophylaxe und Behandlung) zur Infektion und Reaktivierung der Infektion unterziehen.

5.3 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Nach der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid, vor allem in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, kam es zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML), einschließlich tödlicher Fälle [see Adverse Reactions (6.2)]. Berücksichtigen Sie PML bei der Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen. Bei Verdacht auf PML unterbrechen Sie die Injektionsbehandlung mit Bendamustinhydrochlorid und führen Sie entsprechende diagnostische Untersuchungen durch. Erwägen Sie bei Patienten, die eine PML entwickeln, den Abbruch oder die Reduzierung einer begleitenden Chemotherapie oder immunsuppressiven Therapie.

5.4 Anaphylaxie und Infusionsreaktionen

In klinischen Studien kam es häufig zu Infusionsreaktionen auf Bendamustinhydrochlorid [see Adverse Reactions (6.1)]. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz und Hautausschlag. In seltenen Fällen kam es zu schweren anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen, insbesondere im zweiten und den folgenden Therapiezyklen. Klinisch überwachen und bei schwerwiegenden Reaktionen das Arzneimittel absetzen. Fragen Sie Patienten nach dem ersten Therapiezyklus nach Symptomen, die auf Infusionsreaktionen hinweisen. Patienten, bei denen allergische Reaktionen vom Grad 3 oder schlimmer auftreten, sollten nicht erneut behandelt werden. Erwägen Sie Maßnahmen zur Vorbeugung schwerer Reaktionen, einschließlich Antihistaminika, Antipyretika und Kortikosteroide in nachfolgenden Zyklen bei Patienten, bei denen Infusionsreaktionen vom Grad 1 oder 2 aufgetreten sind. Unterbrechen Sie die Bendamustinhydrochlorid-Injektion bei Patienten mit Infusionsreaktionen 4. Grades. Erwägen Sie ein Absetzen bei Infusionsreaktionen 3. Grades als klinisch angemessen unter Berücksichtigung individueller Vorteile, Risiken und unterstützender Maßnahmen.

5.5 Tumorlyse-Syndrom

In klinischen Studien und in Berichten nach der Markteinführung ist bei Patienten ein mit Bendamustinhydrochlorid verbundenes Tumorlysesyndrom aufgetreten [see Adverse Reactions (6.1)]. Der Beginn liegt meist im ersten Behandlungszyklus von Bendamustinhydrochlorid und kann ohne Intervention zu akutem Nierenversagen und Tod führen. Zu den vorbeugenden Maßnahmen gehören eine kräftige Flüssigkeitszufuhr und eine genaue Überwachung der Blutchemie, insbesondere des Kalium- und Harnsäurespiegels. Allopurinol wurde auch zu Beginn der Bendamustinhydrochlorid-Therapie eingesetzt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Bendamustinhydrochlorid und Allopurinol besteht jedoch möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer schweren Hauttoxizität [see Warnings and Precautions (5.6)].

5.6 Hautreaktionen

Bei der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid wurden in klinischen Studien und Sicherheitsberichten nach der Markteinführung über tödliche und schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich toxischer Hautreaktionen, berichtet [Stevens-Johnson Syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), bullous exanthema, and rash [see Adverse Reactions (6.1 and 6.2)]. Ereignisse traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten oder Allopurinol verabreicht wurde.

Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese fortschreitend sein und bei weiterer Behandlung an Schwere zunehmen. Überwachen Sie Patienten mit Hautreaktionen genau. Wenn die Hautreaktionen schwerwiegend oder fortschreitend sind, unterbrechen oder unterbrechen Sie die Injektion von Bendamustinhydrochlorid.

5.7 Hepatotoxizität

Bei der Injektion von Bendamustinhydrochlorid wurde über tödliche und schwere Fälle von Leberschäden berichtet [see Adverse Reactions (6.1)]. Bei einigen Patienten waren eine Kombinationstherapie, eine fortschreitende Erkrankung oder eine Reaktivierung von Hepatitis B Störfaktoren [see Warnings and Precautions (5.2)]. Die meisten Fälle wurden innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Therapie gemeldet. Überwachen Sie die Leberchemietests vor und während der Bendamustinhydrochlorid-Injektionstherapie.

5.8 Andere bösartige Erkrankungen

Es gibt Berichte über prämaligne und bösartige Erkrankungen, die sich bei Patienten entwickelt haben, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt wurden, darunter myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Störungen, akute myeloische Leukämie, Bronchialkarzinom und nicht-melanozytärer Hautkrebs, einschließlich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom Zellkarzinom [see Adverse Reactions (6.2)].

Überwachen Sie Patienten auf die Entwicklung sekundärer bösartiger Erkrankungen. Führen Sie während und nach der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion dermatologische Untersuchungen durch.

5.9 Extravasationsverletzung

Nach der Markteinführung wurde über Extravasate von Bendamustinhydrochlorid berichtet, die zu Krankenhauseinweisungen aufgrund von Erythem, deutlicher Schwellung und Schmerzen führten [see Adverse Reactions (6.2)]. Stellen Sie vor Beginn der Bendamustinhydrochlorid-Injektionsinfusion einen guten venösen Zugang sicher und überwachen Sie die intravenöse Infusionsstelle während und nach der Verabreichung der Bendamustinhydrochlorid-Injektion auf Rötungen, Schwellungen, Schmerzen, Infektionen und Nekrose.

5.10 Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf Erkenntnissen aus Reproduktionsstudien an Tieren und dem Wirkmechanismus des Arzneimittels kann die Injektion von Bendamustinhydrochlorid bei der Verabreichung an eine schwangere Frau zu Schäden am Fötus führen. Einzelne intraperitoneale Dosen von Bendamustin (die in etwa der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen basierend auf der Körperoberfläche entsprachen) bei trächtigen Mäusen und Ratten während der Organogenese führten zu nachteiligen Entwicklungsergebnissen, einschließlich einer Zunahme von Resorptionen, Skelett- und viszeralen Missbildungen und einem verringerten Körpergewicht des Fötus. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Informieren Sie Frauen über ihr Fortpflanzungspotenzial, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weisen Sie Männer mit fortpflanzungsfähigen Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionen und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3) and Clinical Pharmacology (12.1)] .

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Verschreibungsinformationen ausführlicher besprochen.

Myelosuppression [see Warnings and Precautions (5.1)]
Infektionen [see Warnings and Precautions (5.2)]
Progressive multifokale Leukenzephalopathie [see Warnings and Precautions (5.3)]
Anaphylaxie und Infusionsreaktionen [see Warnings and Precautions (5.4)]
Tumorlyse-Syndrom [see Warnings and Precautions (5.5)]
Hautreaktionen [see Warnings and Precautions (5.6)]
Hepatotoxizität [see Warnings and Precautions (5.7)]
Andere bösartige Erkrankungen [see Warnings and Precautions (5.8)]
Extravasationsverletzung [see Warnings and Precautions (5.9)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erfahrung in klinischen Studien in der NHL

Die unten beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Bendamustinhydrochlorid bei 176 Patienten mit indolentem B-Zell-NHL wider, die in zwei einarmigen Studien behandelt wurden. Die Bevölkerung war 31 bis 84 Jahre alt, 60 % männlich und 40 % weiblich. Die ethnische Verteilung betrug 89 % Weiße, 7 % Schwarze, 3 % Hispanoamerikaner, 1 % Andere und <1 % Asiaten. Diese Patienten erhielten Bendamustinhydrochlorid in einer Dosis von 120 mg/m2 intravenös an den Tagen 1 und 2 über bis zu acht 21-Tage-Zyklen.

Die Nebenwirkungen, die unabhängig vom Schweregrad bei mindestens 5 % der NHL-Patienten auftraten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (≥ 30 %) waren Übelkeit (75 %), Müdigkeit (57 %), Erbrechen (40 %), Durchfall (37 %) und Fieber (34 %). Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 (≥ 5 %) waren Müdigkeit (11 %), febrile Neutropenie (6 %) sowie Lungenentzündung, Hypokaliämie und Dehydration, die jeweils bei 5 % der Patienten berichtet wurden.

Tabelle 3: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die bei mindestens 5 % der mit Bendamustinhydrochlorid behandelten NHL-Patienten auftreten, nach Systemorganklasse und bevorzugtem Terminus (N = 176)

Körper System	Anzahl (%) der Patienten*
Nebenwirkungen	Alle Klassen	Klasse 3/4
Gesamtzahl der Patienten mit at mindestens 1 Nebenwirkung	176 (100)	94 (53)
Herzerkrankungen
Tachykardie	13 (7)	0
Gastrointestinale Störungen
Brechreiz	132 (75)	7 (4)
Erbrechen	71 (40)	5 (3)
Durchfall	65 (37)	6 (3)
Verstopfung	51 (29)	1 (<1)
Stomatitis	27 (15)	1 (<1)
Bauchschmerzen	22 (13)	2 (1)
Dyspepsie	20 (11)	0
Gastroösophageale Refluxkrankheit	18 (10)	0
Trockener Mund	15 (9)	1 (<1)
Schmerzen im Oberbauch	8 (5)	0
Blähungen	8 (5)	0
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdung	101 (57)	19 (11)
Pyrexie	59 (34)	3 (2)
Schüttelfrost	24 (14)	0
Ödem peripher	23 (13)	1 (<1)
Asthenie	19 (11)	4 (2)
Brustschmerzen	11 (6)	1 (<1)
Schmerzen an der Infusionsstelle	11 (6)	0
Schmerz	10 (6)	0
Schmerzen an der Katheterstelle	8 (5)	0
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Herpes Zoster	18 (10)	5 (3)
Infektionen der oberen Atemwege	18 (10)	0
Harnwegsinfekt	17 (10)	4 (2)
Sinusitis	15 (9)	0
Lungenentzündung	14 (8)	9 (5)
Febrile Neutropenie	11 (6)	11 (6)
Orale Candidiasis	11 (6)	2 (1)
Nasopharyngitis	11 (6)	0
Untersuchungen
Das Gewicht nahm ab	31 (18)	3 (2)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie	40 (23)	3 (2)
Dehydrierung	24 (14)	8 (5)
Verminderter Appetit	22 (13)	1 (<1)
Hypokaliämie	15 (9)	9 (5)
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Rückenschmerzen	25 (14)	5 (3)
Arthralgie	11 (6)	0
Schmerzen in den Extremitäten	8 (5)	2 (1)
Knochenschmerzen	8 (5)	0
Störungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	36 (21)	0
Schwindel	25 (14)	0
Dysgeusie	13 (7)	0
Psychische StörungS
Schlaflosigkeit	23 (13)	0
Angst	14 (8)	1 (<1)
Depression	10 (6)	0
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten	38 (22)	1 (<1)
Dyspnoe	28 (16)	3 (2)
Pharyngolaryngealer Schmerz	14 (8)	1 (<1)
Keuchend	8 (5)	0
Verstopfte Nase	8 (5)	0
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag	28 (16)	1 (<1)
Pruritus	11 (6)	0
Trockene Haut	9 (5)	0
Nachtschweiß	9 (5)	0
Hyperhidrose	8 (5)	0
Gefäßerkrankungen
Hypotonie	10 (6)	2 (1)

*Patienten haben möglicherweise mehr als eine Nebenwirkung gemeldet.

NOTIZ: Patienten wurden nur einmal in jeder bevorzugten Begriffskategorie und einmal in jeder Systemorganklassenkategorie gezählt.

Hämatologische Toxizitäten, basierend auf Laborwerten und CTC-Grad, bei NHL-Patienten, die in beiden einarmigen Studien zusammen behandelt wurden, sind in Tabelle 4 beschrieben. Klinisch wichtige chemische Laborwerte, die neu waren oder sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei > 1 % der Patienten im Grad 3 auftraten oder 4, bei NHL-Patienten, die in beiden einarmigen Studien zusammen behandelt wurden, kam es zu Hyperglykämie (3 %), erhöhtem Kreatinin (2 %), Hyponatriämie (2 %) und Hypokalzämie (2 %).

Tabelle 4: Häufigkeit hämatologischer Laboranomalien bei Patienten, die in den NHL-Studien Bendamustinhydrochlorid erhielten

Hämatologische Variable	Prozentsatz der Patienten
Hämatologische Variable	Alle Klassen	Klasse 3/4
Lymphozyten verringert	99	94
Leukozyten verringert	94	56
Hämoglobin verringert	88	11
Neutrophile verringert	86	60
Blutplättchen verringert	86	25

In beiden Studien wurden bei 37 % der Patienten, die Bendamustinhydrochlorid erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen unabhängig von der Ursache berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, waren fieberhafte Neutropenie und Lungenentzündung. Weitere wichtige schwerwiegende Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurde, waren akutes Nierenversagen, Herzversagen, Überempfindlichkeit, Hautreaktionen, Lungenfibrose und myelodysplastisches Syndrom.

Zu den schwerwiegenden arzneimittelbedingten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien berichtet wurde, gehörten Myelosuppression, Infektion, Lungenentzündung, Tumorlysesyndrom und Infusionsreaktionen. Nebenwirkungen, die seltener auftraten, aber möglicherweise mit der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid zusammenhängen, waren Hämolyse, Geschmacksstörung/Geschmacksstörung, atypische Pneumonie, Sepsis, Herpes Zoster, Erythem, Dermatitis und Hautnekrose.

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Panzytopenie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz (einige tödlich), Myokardinfarkt (einige tödlich), Herzklopfen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellung), Reaktionen an der Infusionsstelle (einschließlich Venenentzündung, Pruritus, Reizung, Schmerzen, Schwellung)

Störungen des Immunsystems: Anaphylaxie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

Nieren- und Harnwegserkrankungen: Nephrogener Diabetes insipidus (NDI)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Lungenentzündung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN).

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Wirkung anderer Arzneimittel auf die Bendamustinhydrochlorid-Injektion

CYP1A2-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung einer Bendamustinhydrochlorid-Injektion mit CYP1A2-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Bendamustin erhöhen und zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen bei der Bendamustinhydrochlorid-Injektion führen [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Erwägen Sie während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion alternative Therapien, die keine CYP1A2-Inhibitoren sind.

CYP1A2-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung einer Bendamustinhydrochlorid-Injektion mit CYP1A2-Induktoren kann die Plasmakonzentration von Bendamustin verringern und zu einer verminderten Wirksamkeit der Bendamustinhydrochlorid-Injektion führen [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Erwägen Sie während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion alternative Therapien, die keine CYP1A2-Induktoren sind.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

In Reproduktionsstudien an Tieren führte die intraperitoneale Verabreichung von Bendamustin an trächtige Mäuse und Ratten während der Organogenese in Dosen, die dem 0,6- bis 1,8-fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) entsprachen, zu embryo-fetaler und/oder Säuglingssterblichkeit, strukturellen Anomalien und Wachstumsveränderungen (siehe). Daten). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Bendamustinhydrochlorid bei schwangeren Frauen vor, um das arzneimittelbedingte Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus abzuschätzen. Informieren Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

Daten

Tierdaten

Bendamustinhydrochlorid wurde Mäusen einmalig in einer Menge von 210 mg/m intraperitoneal verabreicht2 (ungefähr das 1,8-fache der MRHD) während der Organogenese und verursachte eine Zunahme von Resorptionen, Skelett- und viszeralen Missbildungen (Exenzephalie, Gaumenspalten, akzessorische Rippen- und Wirbelsäulendeformitäten) und verringerte das Körpergewicht des Fötus. Diese Dosis schien für die Mutter nicht toxisch zu sein und niedrigere Dosen wurden nicht bewertet. Die wiederholte intraperitoneale Verabreichung von Bendamustinhydrochlorid an Mäusen am 7. bis 11. Trächtigkeitstag führte zu einem Anstieg der Resorptionen ab 75 mg/m2 (ungefähr das 0,6-fache der MRHD) und ein Anstieg der Anomalien ab 112,5 mg/m2 (ungefähr das 0,9-fache der MRHD), ähnlich denen, die nach einer einzelnen intraperitonealen Verabreichung beobachtet werden.

Bendamustinhydrochlorid wurde Ratten einmalig in einer Menge von 120 mg/m intraperitoneal verabreicht2 (ungefähr die MRHD) an den Gestationstagen 4, 7, 9, 11 oder 13 und verursachte embryonale und fötale Letalität, was durch erhöhte Resorptionen und einen Rückgang lebender Föten angezeigt wurde. Eine deutliche Zunahme der äußeren (Auswirkung auf Schwanz, Kopf und Herniation äußerer Organe). [exomphalos]) und innere Missbildungen (Hydronephrose und Hydrozephalus) wurden bei Ratten beobachtet, denen die Dosis verabreicht wurde.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Bendamustinhydrochlorid oder seinen Metaboliten in menschlicher oder tierischer Milch, zu den Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu den Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind raten wir Frauen, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion und für eine Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid kann bei schwangerer Frau zu Schäden am Embryo und Fötus führen [see Use in Specific Populations (8.1)].

Schwangerschaftstest

Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird vor Beginn der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion ein Schwangerschaftstest empfohlen.

Empfängnisverhütung

Weibchen

Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionen und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Männer

Basierend auf den Erkenntnissen zur Genotoxizität ist Männern mit gebärfähigen Partnerinnen zu raten, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionen und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

Unfruchtbarkeit

Basierend auf Erkenntnissen aus klinischen Studien kann die Injektion von Bendamustinhydrochlorid die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Bei männlichen Patienten, die mit Alkylierungsmitteln behandelt wurden, insbesondere in Kombination mit anderen Arzneimitteln, wurde über eine beeinträchtigte Spermatogenese, Azoospermie und totale Keimaplasie berichtet. In einigen Fällen kann die Spermatogenese bei Patienten in Remission wieder auftreten, dies kann jedoch erst einige Jahre nach Absetzen der intensiven Chemotherapie der Fall sein. Informieren Sie die Patienten über das potenzielle Risiko für ihre Fortpflanzungsfähigkeit.

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann die Injektion von Bendamustinhydrochlorid die männliche Fruchtbarkeit aufgrund einer Zunahme morphologisch abnormaler Spermien beeinträchtigen. Die langfristigen Auswirkungen der Bendamustinhydrochlorid-Injektion auf die männliche Fruchtbarkeit, einschließlich der Reversibilität unerwünschter Wirkungen, wurden nicht untersucht [see Nonclinical Toxicology (13.1)].

8.4 Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit wurden in einer einzigen offenen Studie (NCT01088984) an Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie untersucht, darunter 27 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und 16 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML). ). Bendamustinhydrochlorid wurde als intravenöse Infusion über 60 Minuten an den Tagen 1 und 2 jedes 21-Tage-Zyklus verabreicht. Es gab bei keinem Patienten ein Ansprechen auf die Behandlung (CR+ CRp). Das Sicherheitsprofil dieser Patienten stimmte mit dem bei Erwachsenen beobachteten überein und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Die Pharmakokinetik von Bendamustin lag bei 43 Patienten im Alter von 1 bis 19 Jahren (Durchschnittsalter 10 Jahre) im Bereich der Werte, die zuvor bei Erwachsenen beobachtet wurden, denen die gleiche Dosis basierend auf der Körperoberfläche verabreicht wurde.

8.5 Geriatrische Verwendung

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Sicherheit zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet. Bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen geriatrischen und jüngeren Patienten beobachtet.

8.6 Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) < 30 ml/min darf keine Bendamustinhydrochlorid-Injektion angewendet werden. [see Clinical Pharmacology (12.3)]

8.7 Leberfunktionsstörung

Verwenden Sie keine Bendamustinhydrochlorid-Injektion bei Patienten mit AST oder ALT 2,5 bis 10 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin 1,5 bis 3 × ULN oder Gesamtbilirubin > 3 × ULN [see Clinical Pharmacology (12.3)]

10. Überdosierung

Die intravenöse LD50 Die maximale Dosis Bendamustinhydrochlorid beträgt 240 mg/m2 bei Maus und Ratte. Zu den Toxizitäten gehörten Sedierung, Zittern, Ataxie, Krämpfe und Atemnot.

Nach allen klinischen Erfahrungen betrug die berichtete maximale Einzeldosis 280 mg/m2. Drei von vier Patienten, die mit dieser Dosis behandelt wurden, zeigten 7 und 21 Tage nach der Dosierung EKG-Veränderungen, die als dosislimitierend angesehen wurden. Zu diesen Veränderungen gehörten eine QT-Verlängerung (ein Patient), Sinustachykardie (ein Patient), ST- und T-Wellen-Abweichungen (zwei Patienten) und ein linker vorderer Faszikelblock (ein Patient). Herzenzyme und Ejektionsfraktionen blieben bei allen Patienten normal.

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Überdosierung mit Bendamustinhydrochlorid bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung sollte allgemeine unterstützende Maßnahmen umfassen, einschließlich der Überwachung hämatologischer Parameter und EKGs.

11. Beschreibung der Bendamustin-Injektion

Bendamustinhydrochlorid ist ein Alkylierungsmittel. Der chemische Name von Bendamustinhydrochlorid lautet 1H-Benzimidazol-2-butansäure, 5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1 Methyl-, Monohydrochlorid, Monohydrat. Seine empirische Summenformel lautet C16H21Cl2N3Ö2· HCl. H2O, und das Molekulargewicht beträgt 412,74 g/mol. Bendamustinhydrochlorid enthält eine Mechlorethamingruppe und einen heterozyklischen Benzimidazolring mit einem Buttersäuresubstituenten und hat die folgende Strukturformel:

Bendamustinhydrochlorid-Injektion zur intravenösen Anwendung wird als sterile, klare und farblose bis gelbe Lösung in einer Mehrfachdosis-Durchstechflasche aus klarem Glas geliefert. Jeder Milliliter enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid, USP, 38 mg (3,8 %) absolutes Ethanol, 5 mg Monothioglycerin, NF in Polyethylenglykol 400, und 0,08 mg Natriumhydroxid werden zur Einstellung des Säuregehalts von Polyethylenglykol 400 NF verwendet. Jeder ml enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid, was 22,7 mg freier Base von Bendamustin entspricht.

12. Bendamustin-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Bendamustin ist ein bifunktionelles Mechlorethamin-Derivat, das einen purinähnlichen Benzimidazolring enthält. Mechlorethamin und seine Derivate bilden elektrophile Alkylgruppen. Diese Gruppen bilden kovalente Bindungen mit elektronenreichen nukleophilen Einheiten, was zu DNA-Vernetzungen zwischen den Strängen führt. Die bifunktionale kovalente Bindung kann über mehrere Wege zum Zelltod führen. Bendamustin wirkt sowohl gegen ruhende als auch sich teilende Zellen. Der genaue Wirkmechanismus von Bendamustin ist weiterhin unbekannt.

12.2 Pharmakodynamik

Basierend auf den pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Analysen von Daten erwachsener NHL-Patienten nahm die Übelkeit mit zunehmender Cmax von Bendamustin zumax.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Bendamustin auf das QTc-Intervall wurde bei 53 Patienten mit indolentem NHL und Mantelzell-Lymphom am Tag 1 von Zyklus 1 nach Verabreichung von Rituximab mit 375 mg/m untersucht2 intravenöse Infusion, gefolgt von einer 30-minütigen intravenösen Infusion von Bendamustin mit 90 mg/m2/Tag. Bis zu einer Stunde nach der Infusion wurden keine mittleren Veränderungen von mehr als 20 Millisekunden festgestellt. Das Potenzial für verzögerte Auswirkungen auf das QT-Intervall nach einer Stunde wurde nicht bewertet.

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

Nach einer intravenösen Einzeldosis Bendamustinhydrochlorid Cmax trat typischerweise am Ende der Infusion auf. Die Dosisproportionalität von Bendamustin wurde nicht untersucht.

Verteilung

Die Proteinbindung von Bendamustin lag zwischen 94 % und 96 % und war konzentrationsunabhängig von 1 bis 50 µg/ml. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis im menschlichen Blut lag zwischen 0,84 und 0,86 über einen Konzentrationsbereich von 10 bis 100 µg/ml.

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) Bendamustin betrug etwa 20 bis 25 l.

Beseitigung

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 120 mg/m2 von Bendamustin über 1 Stunde, die mittlere Halbwertszeit (t½) der Ausgangsverbindung beträgt etwa 40 Minuten. Die mittlere terminale Eliminierung t½ von zwei aktiven Metaboliten, γ-Hydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4), etwa 3 Stunden bzw. 30 Minuten. Die Clearance von Bendamustin beim Menschen beträgt etwa 700 ml/min.

Stoffwechsel

Bendamustin wird weitgehend über hydrolytische, oxidative und konjugative Wege metabolisiert. Bendamustin wird hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- (HP1) und Dihydroxy-Bendamustin- (HP2) Metaboliten mit geringer zytotoxischer Aktivität metabolisiert in vitro. Zwei aktive Nebenmetaboliten, M3 und M4, werden hauptsächlich über CYP1A2 gebildet in vitro. Die M3- und M4-Konzentrationen dieser Metaboliten im Plasma betragen 1/10Th und 1/100Th die der Ausgangsverbindung.

Ausscheidung

Nach intravenöser Infusion von radioaktiv markiertem Bendamustinhydrochlorid bei Krebspatienten wurden etwa 76 % der Dosis wiedergewonnen. Ungefähr 50 % der Dosis wurden im Urin wiedergefunden (3,3 % unverändert) und ungefähr 25 % der Dosis wurden im Stuhl wiedergefunden. Weniger als 1 % der Dosis wurde im Urin als M3 und M4 wiedergefunden, und weniger als 5 % der Dosis wurden im Urin als HP2 wiedergefunden.

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bendamustin beobachtet, basierend auf Alter (31 bis 84 Jahre), Geschlecht, leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr ≥ 30 ml/min) oder Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin 1,5 < ULN und AST oder ALT < 2,5 × ULN. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) oder einer Leberfunktionsstörung mit Gesamtbilirubin 1,5–3 × ULN und AST oder ALT 2,5–10 × ULN oder Gesamtbilirubin > 3 × ULN auf die Pharmakokinetik von Bendamustin sind nicht bekannt.

Rasse/ethnische Zugehörigkeit

Die Expositionen bei japanischen Probanden (n=6) waren 40 % höher als bei nicht-japanischen Probanden, die die gleiche Dosis erhielten. Die klinische Bedeutung dieses Unterschieds für die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei japanischen Probanden wurde nicht nachgewiesen.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien

Wirkung von Bendamustin auf CYP-Substrate

Bendamustin hemmte weder CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 noch 3A4/5. Bendamustin induzierte keinen Metabolismus von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4/5.

Wirkung von Transportern auf Bendamustinhydrochlorid

Bendamustin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP).

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bendamustin wirkte bei Mäusen krebserregend. Nach intraperitonealen Injektionen mit 37,5 mg/m2/Tag (die niedrigste getestete Dosis, etwa das 0,3-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis [MRHD]) und 75 mg/m2/Tag (ungefähr das 0,6-fache der MRHD) über 4 Tage wurden bei weiblichen AB/Jena-Mäusen Peritonealsarkome erzeugt. Orale Verabreichung mit 187,5 mg/m2/Tag (die einzige getestete Dosis, etwa das 1,6-fache der MRHD) über 4 Tage induzierte Mammakarzinome und Lungenadenome.

Bendamustin ist ein Mutagen und Klastogen. In einem umgekehrten bakteriellen Mutationstest (Ames-Test) wurde gezeigt, dass Bendamustin die Revertantenhäufigkeit in Abwesenheit und Anwesenheit einer metabolischen Aktivierung erhöht. Bendamustin wirkte in menschlichen Lymphozyten in vitro und in Knochenmarkszellen von Ratten in vivo (Anstieg mikronukleärer polychromatischer Erythrozyten) ab 37,5 mg/m klastogen2 (die niedrigste getestete Dosis, etwa das 0,3-fache der MRHD).

Bendamustin verursachte bei Mäusen morphologische Anomalien in den Spermien. Nach der Injektion von Bendamustin in einer Dosierung von 120 mg/m in die Schwanzvene2 oder einer Kochsalzlösungskontrolle an den Tagen 1 und 2 für insgesamt 3 Wochen, war die Anzahl der Spermien mit morphologischen Anomalien in der mit Bendamustin behandelten Gruppe um 16 % höher als in der Kochsalzlösungskontrollgruppe.

14. Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid wurde in einer einarmigen Studie an 100 Patienten mit indolentem B-Zell-NHL untersucht, bei dem es während oder innerhalb von sechs Monaten nach der Behandlung mit Rituximab oder einer Rituximab-haltigen Therapie zu einer Progression gekommen war. Patienten wurden eingeschlossen, wenn sie innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis (Monotherapie) oder der letzten Dosis (Erhaltungstherapie oder Kombinationstherapie) von Rituximab einen Rückfall erlitten. Alle Patienten erhielten intravenös Bendamustinhydrochlorid in einer Dosis von 120 mg/m2, an den Tagen 1 und 2 eines 21-tägigen Behandlungszyklus. Die Patienten wurden bis zu 8 Zyklen lang behandelt.

Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre, 65 % waren männlich und 95 % hatten einen Ausgangs-WHO-Leistungsstatus von 0 oder 1. Die wichtigsten Tumorsubtypen waren follikuläres Lymphom (62 %), diffuses kleines lymphozytäres Lymphom (21 %) und Randzonenlymphom (16 %). 99 % der Patienten hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten, 91 % der Patienten hatten zuvor eine Alkylatortherapie erhalten und 97 % der Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis (Monotherapie) oder der letzten Dosis (Erhaltungstherapie oder Kombinationstherapie) einen Rückfall erlitten Rituximab.

Die Wirksamkeit basierte auf den Bewertungen eines verblindeten unabhängigen Prüfausschusses (IRC) und umfasste die Gesamtansprechrate (vollständiges Ansprechen + vollständiges Ansprechen unbestätigt + teilweises Ansprechen) und die Dauer des Ansprechens (DR), wie in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Wirksamkeitsdaten für NHL*

	Bendamustinhydrochlorid (N=100)
Rücklaufquote (%)
Gesamtrücklaufquote (CR+CRu+PR)	74
(95 %-KI)	(64,3, 82,3)
Vollständige Antwort (CR)	13
Vollständige Antwort unbestätigt (CRu)	4
Teilreaktion (PR)	57
Antwortdauer (DR)
Median, Monate (95 %-KI)	9,2 Monate (7,1, 10,8)

CI = Konfidenzintervall

*Die IRC-Bewertung basierte auf modifizierten Antwortkriterien der International Working Group (IWG-RC). Änderungen an IWG-RC legten fest, dass ein anhaltend positives Knochenmark bei Patienten, die alle anderen Kriterien für CR erfüllten, als PR gewertet würde. Die Länge der Knochenmarksproben musste nicht ≥ 20 mm betragen

15 REFERENZEN

1. Gefährliche Arzneimittel der OSHA. OSHA. [http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

16. Wie wird Bendamustin-Injektion verabreicht?

Sichere Handhabung und Entsorgung

Die Injektion von Bendamustinhydrochlorid ist ein gefährliches Medikament. Befolgen Sie die geltenden besonderen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren1. Bei der Handhabung und Zubereitung von Lösungen, die aus der Bendamustinhydrochlorid-Injektion hergestellt werden, ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe und eine Schutzbrille zu tragen, um eine Exposition im Falle eines Bruchs der Durchstechflasche oder eines anderen versehentlichen Verschüttens zu vermeiden. Wenn Handschuhe vor der Verdünnung mit der Bendamustinhydrochlorid-Injektion in Kontakt kommen, ziehen Sie die Handschuhe aus und befolgen Sie die Entsorgungsverfahren1. Wenn eine Bendamustinhydrochlorid-Injektionslösung mit der Haut in Kontakt kommt, waschen Sie die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife. Wenn die Bendamustinhydrochlorid-Injektion mit den Schleimhäuten in Kontakt kommt, spülen Sie diese gründlich mit Wasser aus.

Wie geliefert

Die Bendamustinhydrochlorid-Injektion wird in Einzelkartons mit klaren Mehrfachdosis-Durchstechflaschen geliefert, die 100 mg Bendamustinhydrochlorid als klare, farblose bis gelbe Lösung enthalten.

NDC 60505-6228-0: 100 mg/4 ml (25 mg/ml).

Lagerung

Bewahren Sie die Bendamustinhydrochlorid-Injektion im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C (36 °F bis 46 °F) auf. Bis zur Verwendung im Originalkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

17. Informationen zur Patientenberatung

Myelosuppression

Informieren Sie die Patienten über die Wahrscheinlichkeit, dass die Injektion von Bendamustinhydrochlorid zu einer Abnahme der weißen Blutkörperchen, Blutplättchen und roten Blutkörperchen führt, und über die Notwendigkeit einer häufigen Überwachung des Blutbildes. Weisen Sie die Patienten an, Atemnot, starke Müdigkeit, Blutungen, Fieber oder andere Anzeichen einer Infektion zu melden [see Warnings and Precautions (5.1)].

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Weisen Sie die Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn bei ihnen Verwirrung, Gedächtnisverlust, Denkstörungen, Schwierigkeiten beim Sprechen oder Gehen, Sehverlust oder andere neurologische oder kognitive Symptome auftreten [see Warnings and Precautions (5.3)].

Anaphylaxie und Infusionsreaktionen

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit schwerwiegender oder leichter allergischer Reaktionen und melden Sie unverzüglich Ausschlag, Gesichtsschwellung oder Atembeschwerden während oder kurz nach der Infusion. [see Warnings and Precautions (5.4)]

Hautreaktionen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionen ein Ausschlag oder Juckreiz auftreten kann. Weisen Sie die Patienten an, einen schweren oder sich verschlimmernden Ausschlag oder Juckreiz sofort zu melden. [see Warnings and Precautions (5.6)]

Hepatotoxizität

Informieren Sie die Patienten über die Möglichkeit der Entwicklung von Leberfunktionsstörungen und schwerwiegender Lebertoxizität. Raten Sie den Patienten, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn Anzeichen eines Leberversagens auftreten, einschließlich Gelbsucht, Anorexie, Blutungen oder Blutergüsse [see Warnings and Precautions (5.7)].

Ermüdung

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Injektion von Bendamustinhydrochlorid zu Müdigkeit führen kann und dass sie das Führen eines Fahrzeugs oder die Bedienung gefährlicher Werkzeuge oder Maschinen vermeiden sollten, wenn bei ihnen diese Nebenwirkung auftritt [see Adverse Reactions (6.1)].

Übelkeit und Erbrechen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Injektion von Bendamustinhydrochlorid Übelkeit und/oder Erbrechen verursachen kann. Patienten sollten Übelkeit und Erbrechen melden, damit eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden kann [see Adverse Reactions (6.1)].

Durchfall

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass die Injektion von Bendamustinhydrochlorid Durchfall verursachen kann. Patienten sollten Durchfall dem Arzt melden, damit eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden kann [see Adverse Reactions (6.1)].

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

Empfehlen Sie den Patienten, sich regelmäßig einer Hautkrebsvorsorgeuntersuchung zu unterziehen und verdächtige Hautveränderungen ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.8)].

Embryo-fetale Toxizität

Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen über das Fortpflanzungspotenzial und das potenzielle Risiko für einen Fötus. Raten Sie Frauen, ihren Arzt über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [see Warnings and Precautions (5.10), Use in Specific Populations (8.1, 8.3), and Nonclinical Toxicology (13.1)]. Weisen Sie Patientinnen mit fortpflanzungsfähigem Potenzial darauf hin, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionen und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3)]. Weisen Sie Männer mit fortpflanzungsfähigen Partnerinnen darauf hin, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektionen und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden [see Use in Specific Populations (8.3), and Nonclinical Toxicology (13.1)].

Stillzeit

Weisen Sie Frauen darauf hin, während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid-Injektion und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen [see Use in Specific Populations (8.2)].