Cimetidin-Injektion
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Klinische Studien
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
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Beschreibung der Cimetidin-Injektion
Cimetidin ist ein Histamin H2-Rezeptorantagonist. Chemisch ist es so N˝-Cyano-N-Methyl-N‚-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]Thio]-ethyl]-guanidin.
Die Summenformel für Cimetidinhydrochlorid lautet C10H16N6S·HCl und das Molekulargewicht beträgt 288,80. Die Strukturformel von Cimetidinhydrochlorid lautet:
Cimetidinhydrochlorid
Cimetidin enthält einen Imidazolring und ist chemisch mit Histamin verwandt.
Cimetidinhydrochlorid hat einen bitteren Geschmack und einen charakteristischen Geruch.
Cimetidinhydrochlorid ist in Wasser frei löslich, in Alkohol löslich, in Chloroform sehr schwer löslich und in Ether praktisch unlöslich.
Einzeldosisfläschchen zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung:
Cimetidin-Injektion, USP ist eine sterile wässrige Lösung. Jeder ml enthält Cimetidinhydrochlorid entsprechend 150 mg Cimetidin. Kann Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH-Wert-Einstellung enthalten. Der pH-Wert beträgt 5,4 (3,8 bis 6,0).
Mehrfachdosis-Durchstechflaschen zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung:
Cimetidin-Injektion, USP ist eine sterile wässrige Lösung. Jeder ml enthält Cimetidinhydrochlorid entsprechend 150 mg Cimetidin; Benzylalkohol als bakteriostatisches Konservierungsmittel zugesetzt, 9 mg. Kann Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH-Wert-Einstellung enthalten. Der pH-Wert beträgt 5,4 (3,8 bis 6,0).
Cimetidin-Injektion – Klinische Pharmakologie
Cimetidin hemmt kompetitiv die Wirkung von Histamin am Histamin H2 Rezeptoren der Belegzellen und ist somit ein Histamin H2-Rezeptorantagonist.
Cimetidin ist kein Anticholinergikum. Studien haben gezeigt, dass Cimetidin sowohl tagsüber als auch nachts die basale Magensäuresekretion hemmt. Cimetidin hemmt auch die durch Nahrung, Histamin, Pentagastrin, Koffein und Insulin stimulierte Magensäuresekretion.
Antisekretorische Aktivität
1) Säuresekretion: Nächtlich: Cimetidin 800 mg oral vor dem Schlafengehen reduziert den durchschnittlichen stündlichen H+ Aktivität um mehr als 85 % über einen Zeitraum von acht Stunden bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren, ohne Auswirkungen auf die Säuresekretion tagsüber. Cimetidin 1600 mg oral hs bewirkt eine 100-prozentige Hemmung des mittleren stündlichen H+ Aktivität über einen Zeitraum von acht Stunden bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren, reduziert aber auch H+ Aktivität um 35 % für weitere fünf Stunden bis zum nächsten Morgen. Cimetidin 400 mg zweimal täglich und 300 mg viermal täglich verringert die nächtliche Säuresekretion dosisabhängig, d. h. um 47 % bis 83 % über einen Zeitraum von sechs bis acht Stunden bzw. 54 % über einen Zeitraum von neun Stunden.
Lebensmittelstimuliert: Während der ersten Stunde nach einer experimentellen Standardmahlzeit hemmte orales Cimetidin 300 mg die Magensäuresekretion bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren um mindestens 50 %. Während der folgenden zwei Stunden hemmte Cimetidin die Magensäuresekretion um mindestens 75 %.
Die Wirkung einer 300-mg-Frühstücksdosis Cimetidin hielt mindestens vier Stunden lang an und es kam zu einer teilweisen Unterdrückung des Anstiegs der Magensäuresekretion nach dem Mittagessen bei Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren. Diese Unterdrückung der Magensäureproduktion wurde verstärkt und konnte durch eine weitere 300-mg-Dosis Cimetidin zum Mittagessen aufrechterhalten werden.
In einer anderen Studie erhöhte die Gabe von 300 mg Cimetidin zu einer Mahlzeit den Magen-pH-Wert im Vergleich zu Placebo.
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Mittlerer Magen-pH-Wert |
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Cimetidin |
Placebo |
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1 Stunde |
3.5 |
2.6 |
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2 Stunden |
3.1 |
1.6 |
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3 Stunden |
3.8 |
1.9 |
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4 Stunden |
6.1 |
2.2 |
24-Stunden-Mittelwert H+ Aktivität: Cimetidin 800 mg hs, 400 mg 2-mal täglich und 300 mg 4-mal täglich sorgen alle für einen ähnlichen, moderaten (weniger als 60 %) Grad der Säureunterdrückung über 24 Stunden. Allerdings entfaltet die 800-mg-HS-Therapie ihre gesamte Wirkung auf die nächtliche Säure und hat keinen Einfluss auf die Magenphysiologie am Tag.
Chemisch stimuliert: Orales Cimetidin hemmte die durch Betazole (ein Isomer von Histamin), Pentagastrin, Koffein und Insulin stimulierte Magensäuresekretion signifikant wie folgt:
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Stimulans |
Stimulierende Dosis |
Cimetidin |
% Hemmung |
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Betazol |
1,5 mg/kg (s.c.) |
300 mg (po) |
85 % nach 2½ Stunden |
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Pentagastrin |
6 µg/kg/h (iv) |
100 mg/h (iv) |
60 % nach 1 Stunde |
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Koffein |
5 mg/kg/h (iv) |
300 mg (po) |
100 % nach 1 Stunde |
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Insulin |
0,03 Einheiten/kg/h (iv) |
100 mg/h (iv) |
82 % nach 1 Stunde |
Wenn Nahrungsmittel und Betazol zur Stimulierung der Sekretion verwendet wurden, lag die Hemmung der Wasserstoffionenkonzentration normalerweise im Bereich von 45 bis 75 % und die Hemmung des Volumens im Bereich von 30 bis 65 %.
Die parenterale Verabreichung hemmt auch die Magensäuresekretion erheblich. In einer Crossover-Studie mit Patienten mit aktiven oder abgeheilten Zwölffingerdarm- oder Magengeschwüren hielt entweder eine kontinuierliche intravenöse Infusion von 37,5 mg/Stunde (900 mg/Tag) Cimetidin oder eine intermittierende Injektion von 300 mg Cimetidin alle 6 Stunden (1200 mg/Tag) den Magen-pH-Wert über 4,0 für mehr als 50 % der Zeit unter stationären Bedingungen.
2) Pepsin: Orales Cimetidin 300 mg verringerte die Gesamtausschüttung von Pepsin aufgrund der Verringerung des Magensaftvolumens.
3) Intrinsischer Faktor: Die Sekretion des intrinsischen Faktors wurde mit Betazol als Stimulans untersucht. Orales Cimetidin 300 mg hemmte den durch Betazol verursachten Anstieg der Intrinsic-Faktor-Konzentration, es wurde jedoch jederzeit etwas Intrinsic-Faktor ausgeschieden.
Andere
Unterer Ösophagussphinkterdruck und Magenentleerung
Cimetidin hat keinen Einfluss auf den Druck des unteren Ösophagussphinkters (LES) oder die Geschwindigkeit der Magenentleerung.
Pharmakokinetik
Die Halbwertszeit von Cimetidin beträgt etwa 2 Stunden. Sowohl die orale als auch die parenterale (IV oder IM) Verabreichung sorgen für vergleichbare Zeiträume therapeutisch wirksamer Blutspiegel; Nach einer Dosis von 300 mg bleiben die Blutkonzentrationen 4 bis 5 Stunden lang über dem Wert, der für eine 80-prozentige Hemmung der basalen Magensäuresekretion erforderlich ist.
Steady-State-Blutkonzentrationen von Cimetidin bei kontinuierlicher Infusion von Cimetidinhydrochlorid werden durch die Infusionsrate und die Clearance des Arzneimittels beim einzelnen Patienten bestimmt. In einer Studie an Patienten mit Magengeschwüren und normaler Nierenfunktion führte eine Infusionsrate von 37,5 mg/Stunde zu durchschnittlichen Steady-State-Plasmakonzentrationen von Cimetidin von etwa 0,9 µg/ml. Bei anderen Infusionsraten schwanken die Blutspiegel direkt proportional zur Infusionsrate.
Der Hauptausscheidungsweg von Cimetidin ist der Urin. Nach parenteraler Verabreichung wird der größte Teil des Arzneimittels als Ausgangsverbindung ausgeschieden; Nach oraler Verabreichung wird das Arzneimittel stärker metabolisiert, wobei Sulfoxid der Hauptmetabolit ist. Nach einer oralen Einzeldosis werden nach 24 Stunden 48 % des Arzneimittels als Ausgangsverbindung im Urin wiedergefunden. Nach intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung werden etwa 75 % des Arzneimittels nach 24 Stunden als Ausgangsverbindung aus dem Urin wiedergefunden.
Klinische Studien
Zwölffingerdarmgeschwür
Cimetidin hat sich bei der Behandlung aktiver Zwölffingerdarmgeschwüre und in reduzierter Dosierung als Erhaltungstherapie nach Abheilung aktiver Geschwüre als wirksam erwiesen.
Aktives Zwölffingerdarmgeschwür: Cimetidin beschleunigt die Heilungsrate von Zwölffingerdarmgeschwüren. Die Heilungsraten, die in in den USA und im Ausland kontrollierten Studien mit oralem Cimetidin berichtet wurden, sind nachstehend zusammengefasst, beginnend mit der Behandlung, die die niedrigste nächtliche Dosis bietet.
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Regime |
300 mg qid |
400 mg Gebot |
800 mg hs |
1600 mg hs |
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Woche 4 |
68 % |
73 % |
80 % |
86 % |
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Woche 6 |
80 % |
80 % |
89 % |
— |
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Woche 8 |
— |
92 % |
94 % |
— |
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*Durchschnittswerte aus kontrollierten klinischen Studien. |
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Eine doppelblinde, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie in den USA zeigte, dass alle einmal täglich vor dem Schlafengehen (hs) verabreichten Cimetidin-Therapien dem Placebo bei der Heilung von Geschwüren überlegen waren und dass Cimetidin 800 mg hs 75 % der Patienten nach vier Wochen heilte. Die Heilungsrate war mit 800 mg hs deutlich besser als mit 400 mg hs (66 %) und unterschied sich nicht signifikant von 1600 mg hs (81 %).
In der US-amerikanischen Dosisfindungsstudie erlebten über 80 % der Patienten, die 800 mg Cimetidin hs erhielten, nach einem Tag eine nächtliche Schmerzlinderung. Bei etwa 70 % der Patienten wurde nach zwei Tagen eine Linderung der Tagesschmerzen berichtet. Wie bei der Heilung von Geschwüren war die Dosis von 800 mg hs der von 400 mg hs überlegen und unterschied sich nicht von 1600 mg hs
In ausländischen, doppelblinden Studien mit Cimetidin 800 mg hs waren 79 bis 85 % der Patienten nach vier Wochen geheilt.
Während eine kurzfristige Behandlung mit Cimetidin zu einer vollständigen Heilung des Zwölffingerdarmgeschwürs führen kann, kann eine akute Therapie das Wiederauftreten des Geschwürs nach Absetzen von Cimetidin nicht verhindern. Einige Folgestudien haben berichtet, dass die Rezidivrate nach Absetzen der Therapie bei Patienten, die unter Cimetidin geheilt wurden, etwas höher war als bei Patienten, die unter anderen Therapieformen geheilt wurden; Allerdings hatten die mit Cimetidin behandelten Patienten im Allgemeinen einen schwereren Krankheitsverlauf.
Erhaltungstherapie bei Zwölffingerdarmgeschwüren: Die Behandlung mit einer reduzierten Cimetidin-Dosis hat sich als Erhaltungstherapie nach Abheilung aktiver Zwölffingerdarmgeschwüre als wirksam erwiesen.
In zahlreichen weltweit durchgeführten placebokontrollierten Studien war der Prozentsatz der Patienten mit beobachteten Geschwüren am Ende der einjährigen Therapie mit Cimetidin 400 mg hs signifikant niedriger (10 % bis 45 %) als bei Patienten, die Placebo erhielten (44 % bis 70 %). . Somit blieben 55 % bis 90 % der Patienten am Ende eines Jahres mit Cimetidin 400 mg hs frei von beobachteten Geschwüren
Faktoren wie Rauchen, Dauer und Schwere der Erkrankung, Geschlecht und genetische Merkmale können zu Abweichungen bei den tatsächlichen Prozentsätzen führen.
Studien mit anderen Anti-Ulkus-Therapien, ob placebokontrolliert, positiv kontrolliert oder offen, haben eine Reihe ähnlicher Ergebnisse wie Cimetidin gezeigt.
Aktives gutartiges Magengeschwür
Cimetidin hat sich bei der Kurzzeitbehandlung aktiver gutartiger Magengeschwüre als wirksam erwiesen.
In einer multizentrischen, doppelblinden US-Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigtem gutartigen Magengeschwür sechs Wochen lang viermal täglich mit 300 mg Cimetidin oder mit Placebo behandelt. Die Patientenzahl beschränkte sich auf solche mit Geschwüren mit einer Größe von 0,5 bis 2,5 cm. Eine endoskopisch bestätigte Heilung nach sechs Wochen wurde bei deutlich* mehr mit Cimetidin behandelten Patienten beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten, wie unten gezeigt:
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Cimetidin |
Placebo |
|
|
Woche 2 |
14/63 (22 %) |
7/63 (11 %) |
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insgesamt in Woche 6 |
43/65 (66 %)* |
30/67 (45 %) |
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*p < 0,05 |
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In einer ähnlichen multizentrischen US-Studie zur oralen Gabe von 800 mg hs betrugen die endoskopisch bestätigten Heilungsraten:
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Cimetidin |
Placebo |
|
|
insgesamt in Woche 6 |
63/83 (76 %)* |
44/80 (55 %) |
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*p = 0,005 |
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Ebenso waren in weltweiten doppelblinden klinischen Studien die endoskopisch untersuchten Heilungsraten bei gutartigen Magengeschwüren unter Cimetidin durchweg höher als unter Placebo.
Prävention von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei kritisch kranken Patienten
Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie zur kontinuierlichen Infusion von Cimetidin wurde an 131 kritisch kranken Patienten (mittlerer APACHE-II-Score = 15,99) durchgeführt, um die Häufigkeit von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt zu vergleichen, die sich als Hämatemesis oder hellrotes Blut äußerten, das danach nicht mehr verschwand Anpassung der Magensonde und einer 5- bis 10-minütigen Spülung, anhaltender Gastroccult(R)-positiver Kaffeesatz über 8 aufeinanderfolgende Stunden, der sich mit einer 100-ml-Spülung nicht klären ließ und/oder der mit einem Abfall des Hämatokrits um 5 Prozentpunkte einherging, oder Melena, mit einer endoskopisch dokumentierten Blutungsquelle im oberen Gastrointestinaltrakt. 14 % (9/65) der mit Cimetidin-Dauerinfusion behandelten Patienten entwickelten Blutungen, verglichen mit 33 % (22/66) der Placebogruppe. Kaffeesatz war die Manifestation von Blutungen, die für den Unterschied zwischen den Gruppen verantwortlich war. Eine weitere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bestätigte diese Ergebnisse für einen Endpunkt der Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt mit einer bestätigten Quelle im oberen Gastrointestinaltrakt, die bei der Endoskopie festgestellt wurde, und durch Post-hoc-Analysen von Blutungsepisoden zwischen den Gruppen.
Pathologische hypersekretorische Zustände (z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom)
Cimetidin hemmte die Magensäuresekretion erheblich und reduzierte das Auftreten von Durchfall, Anorexie und Schmerzen bei Patienten mit pathologischer Hypersekretion im Zusammenhang mit dem Zollinger-Ellison-Syndrom, systemischer Mastozytose und multiplen endokrinen Adenomen. Nach der Anwendung von Cimetidin kam es auch zu einer Heilung hartnäckiger Geschwüre.
Indikationen und Verwendung für die Cimetidin-Injektion
Cimetidin-Injektion, USP ist angezeigt in:
(1) Kurzzeitbehandlung eines aktiven Zwölffingerdarmgeschwürs. Die meisten Patienten heilen innerhalb von 4 Wochen ab und es gibt selten einen Grund, Cimetidin in voller Dosierung länger als 6 bis 8 Wochen zu verwenden (siehe DOSIERUNG UND ANWENDUNG – Zwölffingerdarmgeschwür). Bei Bedarf sollten gleichzeitig Antazida zur Schmerzlinderung verabreicht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von oralem Cimetidin und Antazida wird jedoch nicht empfohlen, da Antazida Berichten zufolge die Resorption von oralem Cimetidin beeinträchtigen.
(2) Erhaltungstherapie für Patienten mit Zwölffingerdarmgeschwüren in reduzierter Dosierung nach Abheilung des aktiven Geschwürs. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren weiterhin mit Cimetidin 400 mg hs behandelt.
(3) Kurzzeitbehandlung eines aktiven gutartigen Magengeschwürs. Über die Sinnhaftigkeit von Behandlungsdauern über 8 Wochen liegen keine Informationen vor.
(4) Prävention von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei kritisch kranken Patienten.
(5) Die Behandlung pathologischer hypersekretorischer Zustände (z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom, systemische Mastozytose, multiple endokrine Adenome).
Kontraindikationen
Cimetidin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Produkt kontraindiziert.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein: Nach der schnellen Injektion von Cimetidinhydrochlorid als intravenöser Bolus wurde über seltene Fälle von Herzrhythmusstörungen und Hypotonie berichtet.
Das symptomatische Ansprechen auf die Cimetidin-Therapie schließt das Vorliegen einer bösartigen Magenerkrankung nicht aus. Es gab seltene Berichte über eine vorübergehende Heilung von Magengeschwüren trotz später dokumentierter Malignität.
Reversible Verwirrtheitszustände (siehe NEBENWIRKUNGEN) wurden gelegentlich, vorwiegend, aber nicht ausschließlich, bei schwerkranken Patienten beobachtet. Das zunehmende Alter (50 oder mehr Jahre) und eine bereits bestehende Leber- und/oder Nierenerkrankung scheinen dazu beitragende Faktoren zu sein. Bei einigen Patienten waren diese Verwirrtheitszustände mild und erforderten kein Absetzen der Cimetidin-Therapie. In Fällen, in denen ein Absetzen als notwendig erachtet wurde, verschwand der Zustand normalerweise innerhalb von 3 bis 4 Tagen nach dem Absetzen des Arzneimittels.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Es wurde berichtet, dass Cimetidin, offenbar durch eine Wirkung auf bestimmte mikrosomale Enzymsysteme, den hepatischen Metabolismus von Antikoagulanzien vom Warfarin-Typ, Phenytoin, Propranolol, Nifedipin, Chlordiazepoxid, Diazepam, bestimmten trizyklischen Antidepressiva, Lidocain, Theophyllin und Metronidazol reduziert und dadurch die Ausscheidung verzögert Erhöhung der Blutspiegel dieser Medikamente.
Bei den Warfarin-Antikoagulanzien wurden klinisch signifikante Wirkungen berichtet; Daher wird eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit empfohlen, und bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin kann eine Anpassung der gerinnungshemmenden Dosis erforderlich sein. Es wurde auch berichtet, dass Wechselwirkungen mit Phenytoin, Lidocain und Theophyllin unerwünschte klinische Wirkungen hervorrufen.
Allerdings zeigte eine Crossover-Studie an gesunden Probanden, die entweder Cimetidin 300 mg viermal täglich oder 800 mg hs. gleichzeitig mit einer 300 mg zweimal täglich verabreichten Dosierung von Theophyllin-Retardtabletten erhielten, insbesondere bei der 800-mg-hs.-Therapie eine geringere Veränderung der Spitzenserumspiegel von Theophyllin im Steady-State bei Probanden ab 54 Jahren. Daten über zehn Tage hinaus sind nicht verfügbar. (Hinweis: Alle Patienten, die Theophyllin erhalten, sollten unabhängig von einer begleitenden medikamentösen Therapie angemessen überwacht werden.)
Die Dosierung der oben genannten Arzneimittel und anderer ähnlich metabolisierter Arzneimittel, insbesondere solcher mit geringem therapeutischem Verhältnis oder bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, kann beim Beginn oder Absetzen einer gleichzeitig verabreichten Cimetidin-Behandlung eine Anpassung erfordern, um optimale therapeutische Blutspiegel aufrechtzuerhalten.
Eine Änderung des pH-Werts kann die Absorption bestimmter Arzneimittel (z. B. Ketoconazol) beeinträchtigen. Wenn diese Produkte benötigt werden, sollten sie mindestens 2 Stunden vor der Verabreichung von Cimetidin verabreicht werden.
Zusätzliche klinische Erfahrungen könnten zeigen, dass andere Arzneimittel von der gleichzeitigen Verabreichung von Cimetidin betroffen sind.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: In einer 24-monatigen Toxizitätsstudie, die an Ratten bei Dosierungen von 150, 378 und 950 mg/kg/Tag (ungefähr das 8- bis 48-fache der empfohlenen Dosis beim Menschen) durchgeführt wurde, kam es zu einem leichten Anstieg der Inzidenz gutartiger Leydig-Zelltumoren in jeder Dosisgruppe; Beim Vergleich der kombinierten medikamentenbehandelten Gruppen und Kontrollgruppen erreichte dieser Anstieg statistische Signifikanz. In einer anschließenden 24-monatigen Studie gab es keine Unterschiede zwischen den Ratten, die 150 mg/kg/Tag erhielten, und den unbehandelten Kontrollen. Bei den Ratten, die 378 und 950 mg/kg/Tag erhielten, wurde jedoch ein statistisch signifikanter Anstieg der Inzidenz von gutartigen Leydig-Zelltumoren beobachtet. Diese Tumoren traten sowohl in den Kontrollgruppen als auch in den behandelten Gruppen häufig auf und der Unterschied zeigte sich nur bei älteren Ratten.
Cimetidin hat eine schwache antiandrogene Wirkung gezeigt. In Tierversuchen zeigte sich dies in einem verringerten Gewicht der Prostata und der Samenbläschen. Allerdings kam es bei diesen Tieren bei Dosen, die das 8- bis 48-fache der vollen therapeutischen Dosis von Cimetidin betrugen, im Vergleich zu den Kontrollen weder zu einer Beeinträchtigung der Paarungsleistung oder Fruchtbarkeit noch zu einer Schädigung des Fötus. Die Fälle von Gynäkomastie, die bei Patienten beobachtet wurden, die einen Monat oder länger behandelt wurden, könnten mit diesem Effekt zusammenhängen.
In Studien am Menschen wurde gezeigt, dass Cimetidin keinen Einfluss auf die Spermatogenese, die Spermienzahl, die Motilität, die Morphologie usw. hat in vitro Düngungsfähigkeit.
Schwangerschaft: Teratogene Wirkungen. Schwangerschaftskategorie B: Reproduktionsstudien wurden an Ratten, Kaninchen und Mäusen in Dosen bis zum 40-fachen der normalen menschlichen Dosis durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus durch Cimetidin. Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Aufschluss über die Reaktion des Menschen geben, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillende Mutter: Cimetidin geht in die Muttermilch über und grundsätzlich sollte während der Einnahme eines Arzneimittels nicht gestillt werden.
Pädiatrische Verwendung: Die klinischen Erfahrungen bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt. Daher kann eine Cimetidin-Therapie für pädiatrische Patienten unter 16 Jahren nicht empfohlen werden, es sei denn, nach Einschätzung des Arztes überwiegt der erwartete Nutzen die potenziellen Risiken. Aufgrund sehr begrenzter Erfahrungen wurden Dosen von 20 bis 40 mg/kg pro Tag angewendet.
Immungeschwächte Patienten: Bei immungeschwächten Patienten kann eine verminderte Magensäure, auch durch säureunterdrückende Mittel wie Cimetidin, die Möglichkeit einer Hyperinfektion mit Strongyloidiasis erhöhen.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die bei Patienten, die Cimetidin einnahmen, berichteten unerwünschten Wirkungen werden nachstehend nach Körpersystem beschrieben. Inzidenzzahlen von 1 zu 100 und mehr werden im Allgemeinen aus kontrollierten klinischen Studien abgeleitet.
Magen-Darm: Bei etwa 1 von 100 Patienten wurde über Durchfall (normalerweise mild) berichtet.
ZNS: Bei 3,5 % der 924 Patienten, die 1600 mg/Tag einnahmen, bei 2,1 % der 2.225 Patienten, die 800 mg/Tag einnahmen, und bei 2,3 % der 1.897 Patienten, die Placebo einnahmen, wurden leichte bis schwere Kopfschmerzen berichtet. Schwindel und Schläfrigkeit (in der Regel leicht) wurden bei etwa 1 von 100 Patienten berichtet, die entweder 1600 mg/Tag oder 800 mg/Tag einnahmen.
Reversible Verwirrtheitszustände, z. B. geistige Verwirrung, Agitiertheit, Psychose, Depression, Angstzustände, Halluzinationen, Orientierungslosigkeit, wurden vorwiegend, aber nicht ausschließlich, bei schwerkranken Patienten berichtet. Sie entwickeln sich in der Regel innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach Beginn der Cimetidin-Therapie und verschwinden innerhalb von 3 bis 4 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels.
Endokrin: Bei Patienten, die einen Monat oder länger behandelt wurden, wurde über Gynäkomastie berichtet. Bei Patienten, die wegen pathologischer hypersekretorischer Zustände behandelt wurden, trat dies in verschiedenen Studien in etwa 4 % der Fälle auf, während in allen anderen Fällen die Inzidenz bei 0,3 % bis 1 % lag. Es wurden keine Hinweise auf eine induzierte endokrine Dysfunktion gefunden und der Zustand blieb unverändert oder normalisierte sich bei fortgesetzter Cimetidin-Behandlung.
Reversible Impotenz wurde bei Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Störungen, z. B. dem Zollinger-Ellison-Syndrom, berichtet, die Cimetidin, insbesondere in hohen Dosen, über mindestens 12 Monate (Bereich 12 bis 79 Monate, Mittelwert 38 Monate) erhielten. Allerdings überstieg die Inzidenz in groß angelegten Überwachungsstudien bei normaler Dosierung nicht die in der Allgemeinbevölkerung üblicherweise gemeldete Häufigkeit.
Hämatologische: Es wurde über eine verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen bei mit Cimetidin behandelten Patienten (ungefähr 1 pro 100.000 Patienten), einschließlich Agranulozytose (ungefähr 3 pro Million Patienten), berichtet, einschließlich einiger Berichte über ein Wiederauftreten bei erneuter Belastung. Die meisten dieser Berichte betrafen Patienten, die schwere Begleiterkrankungen hatten und Medikamente und/oder Behandlungen erhielten, von denen bekannt ist, dass sie eine Neutropenie hervorrufen. Es wurde auch über Thrombozytopenie (ca. 3 pro Million Patienten) und sehr selten über Fälle von Panzytopenie oder aplastischer Anämie berichtet. Wie bei einigen anderen H2-Rezeptorantagonisten gab es äußerst seltene Berichte über eine immunhämolytische Anämie.
Hepatobiliär: Es wurde über dosisabhängige Erhöhungen der Serumtransaminase berichtet. In den meisten Fällen machten sie bei fortgesetzter Therapie keine Fortschritte und normalisierten sich am Ende der Therapie wieder. Es gab seltene Berichte über cholestatische oder gemischt cholestatische hepatozelluläre Wirkungen. Diese waren in der Regel reversibel. Aufgrund des Vorherrschens cholestatischer Merkmale wird eine schwere Parenchymschädigung als höchst unwahrscheinlich angesehen. Allerdings kommt es wie bei gelegentlichen Leberschädigungen bei anderen H2-Rezeptorantagonisten wurde in äußerst seltenen Fällen über tödliche Folgen berichtet.
Es wurde über einen einzigen Fall einer durch Biopsie nachgewiesenen periportalen Leberfibrose bei einem Patienten berichtet, der Cimetidin erhielt.
Es wurde über seltene Fälle von Pankreatitis berichtet, die nach Absetzen des Arzneimittels verschwand.
Überempfindlichkeit: Es wurde über seltene Fälle von Fieber und allergischen Reaktionen einschließlich Anaphylaxie und Überempfindlichkeitsvaskulitis berichtet, die nach Absetzen des Arzneimittels verschwanden.
Nieren: Geringe, möglicherweise dosisabhängige Erhöhungen des Plasmakreatinins, vermutlich aufgrund der Konkurrenz um die renale tubuläre Sekretion, sind keine Seltenheit und bedeuten keine Verschlechterung der Nierenfunktion. Es wurde über seltene Fälle von interstitieller Nephritis und Harnverhalt berichtet, die nach Absetzen des Arzneimittels verschwanden.
Herz-Kreislauf: Bei H. wurden seltene Fälle von Bradykardie, Tachykardie und AV-Herzblock berichtet2-Rezeptorantagonisten.
Bewegungsapparat: Es gab seltene Berichte über reversible Arthralgie und Myalgie; Es wurde auch über eine Verschlimmerung der Gelenksymptome bei Patienten mit bereits bestehender Arthritis berichtet. Solche Symptome wurden normalerweise durch eine Reduzierung der Cimetidin-Dosierung gelindert. Es wurden seltene Fälle von Polymyositis gemeldet, ein kausaler Zusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
Integumental: Bei H. wurde über leichten Ausschlag und sehr selten über Fälle schwerer allgemeiner Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis und generalisierte exfoliative Erythrodermie berichtet2-Rezeptorantagonisten. Über reversible Alopezie wurde sehr selten berichtet.
Immunfunktion: Es gab äußerst seltene Berichte über eine Strongyloidiasis-Hyperinfektion bei immungeschwächten Patienten.
Überdosierung
Tierstudien weisen darauf hin, dass toxische Dosen mit Atemversagen und Tachykardie verbunden sind, die durch unterstützte Beatmung und die Verabreichung eines Betablockers kontrolliert werden können.
Berichtete akute orale Einnahme von bis zu 20 Gramm wurden mit vorübergehenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die denen im normalen klinischen Alltag ähneln. Es sollten die üblichen Maßnahmen zur Entfernung von nicht resorbiertem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, klinische Überwachung und unterstützende Therapie ergriffen werden.
Es gab Berichte über schwere ZNS-Symptome, einschließlich Reaktionslosigkeit, nach der Einnahme von 20 bis 40 Gramm Cimetidin und äußerst seltene Berichte nach der gleichzeitigen Anwendung mehrerer ZNS-aktiver Medikamente und der Einnahme von Cimetidin in Dosen von weniger als 20 Gramm. Bei einem älteren, unheilbar kranken, dehydrierten Patienten mit organischem Hirnsyndrom, der über einen Zeitraum von 24 Stunden gleichzeitig Antipsychotika und 4800 mg Cimetidin intravenös erhielt, kam es nach Absetzen von Cimetidin zu einer geistigen Verschlechterung mit Umkehrung.
Es gab zwei Todesfälle bei Erwachsenen, die einmal mehr als 40 Gramm oral eingenommen hatten.
Dosierung und Verabreichung der Cimetidin-Injektion
Parenterale Verabreichung
Bei Krankenhauspatienten mit pathologischen hypersekretorischen Erkrankungen oder hartnäckigen Geschwüren oder bei Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können, kann Cimetidin parenteral verabreicht werden.
Die Dosierung und das Schema für die parenterale Verabreichung bei Patienten mit GERD sind nicht festgelegt.
Empfehlungen zur parenteralen Verabreichung:
Intramuskuläre Injektion: 300 mg alle 6 bis 8 Stunden (keine Verdünnung erforderlich). Es wurde über vorübergehende Schmerzen an der Injektionsstelle berichtet.
Intravenöse Injektion: 300 mg alle 6 bis 8 Stunden. Bei einigen Patienten kann eine Erhöhung der Dosierung erforderlich sein. Wenn dies erforderlich ist, sollten die Erhöhungen durch häufigere Verabreichung einer Dosis von 300 mg erfolgen, jedoch 2400 mg pro Tag nicht überschreiten. Verdünnen Sie Cimetidin-Injektion, USP, 300 mg, in Natriumchlorid-Injektion (0,9 %) oder einer anderen kompatiblen IV-Lösung (siehe Stabilität der Cimetidin-Injektion, USP) auf ein Gesamtvolumen von 20 ml und injizieren Sie es über einen Zeitraum von mindestens 5 Minuten ( siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Intermittierende intravenöse Infusion: 300 mg alle 6 bis 8 Stunden, Infusion über 15 bis 20 Minuten. Bei einigen Patienten kann eine Erhöhung der Dosierung erforderlich sein. Wenn dies erforderlich ist, sollten die Erhöhungen durch häufigere Verabreichung einer Dosis von 300 mg erfolgen, jedoch 2400 mg pro Tag nicht überschreiten.
Verdünnen Sie Cimetidin-Injektion, USP, 300 mg, in mindestens 50 ml 5 %iger Dextrose-Injektion oder einer anderen kompatiblen IV-Lösung (siehe Stabilität der Cimetidin-Injektion, USP).
Kontinuierliche intravenöse Infusion: 37,5 mg/Stunde (900 mg/Tag). Bei Patienten, die eine schnellere Erhöhung des pH-Werts im Magen benötigen, kann der kontinuierlichen Infusion eine Aufsättigungsdosis von 150 mg vorangehen, die wie oben beschrieben als intravenöse Infusion verabreicht wird. Verdünnen Sie 900 mg Cimetidin-Injektion, USP, in einer kompatiblen IV-Flüssigkeit (siehe Stabilität der Cimetidin-Injektion, USP), um eine Infusion mit konstanter Geschwindigkeit über einen Zeitraum von 24 Stunden zu erreichen. Hinweis: Cimetidin-Injektion, USP kann in 100 bis 1000 ml verdünnt werden; Allerdings wird eine volumetrische Pumpe empfohlen, wenn das Volumen für die 24-Stunden-Infusion weniger als 250 ml beträgt. In einer Studie an Patienten mit pathologischen hypersekretorischen Zuständen betrug die mittlere infundierte Dosis von Cimetidin 160 mg/Stunde mit einem Bereich von 40 bis 600 mg/Stunde.
Diese Dosen hielten die intragastrische Säuresekretionsrate bei 10 mEq/Stunde oder weniger. Die Infusionsrate sollte an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden.
Stabilität der Cimetidin-Injektion, USP
Bei Zugabe zu oder Verdünnung mit den am häufigsten verwendeten intravenösen Lösungen, z. B. Natriumchlorid-Injektion (0,9 %), Dextrose-Injektion (5 % oder 10 %), Ringer-Laktat-Injektion, 5 % Natriumbicarbonat-Injektion, Cimetidin-Injektion, sollte USP nicht verwendet werden nach mehr als 48 Stunden Lagerung bei Raumtemperatur.
HINWEIS: Die dieser Packungsbeilage beiliegenden Produkte sind nur für den IM/IV-Gebrauch bestimmt. Viele der folgenden Aussagen beziehen sich auf die Anwendung von oralem Cimetidin und dienen nur zu Informationszwecken. Spezifische Dosierungsempfehlungen finden Sie unter „Parenterale Verabreichung“ (oben).
Zwölffingerdarmgeschwür
Aktives Zwölffingerdarmgeschwür
Klinische Studien haben gezeigt, dass die Unterdrückung der nächtlichen Säure der wichtigste Faktor bei der Heilung von Zwölffingerdarmgeschwüren ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE – Säuresekretion). Dies wird durch aktuelle klinische Studien gestützt (siehe Klinische Versuche—Aktives Zwölffingerdarmgeschwür). Daher gibt es außer der Vertrautheit mit der Anwendung keinen offensichtlichen Grund für die Behandlung mit etwas anderem als einer einmal täglichen oralen Dosierung vor dem Schlafengehen (hs).
In einer oralen Dosisfindungsstudie in den USA mit 400 mg hs, 800 mg hs und 1600 mg hs wurde eine kontinuierliche Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Heilung von Geschwüren nachgewiesen.
Allerdings ist 800 mg hs die Dosis der Wahl für die meisten Patienten, da sie eine hohe Heilungsrate (der Unterschied zwischen 800 mg hs und 1600 mg hs ist gering), maximale Schmerzlinderung und ein verringertes Risiko für Arzneimittelwechselwirkungen bietet (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN – Arzneimittelwechselwirkungen) und maximalen Patientenkomfort. Es hat sich gezeigt, dass Patienten, die nach vier Wochen noch nicht geheilt sind, oder Patienten mit anhaltenden Symptomen von einer zwei bis vierwöchigen Fortsetzung der Therapie profitieren.
Es hat sich gezeigt, dass Patienten, die sowohl ein endoskopisch nachgewiesenes Geschwür von mehr als 1 cm haben als auch starke Raucher sind (d. h. eine Packung Zigaretten oder mehr pro Tag rauchen), schwieriger zu heilen sind. Es gibt Hinweise darauf, dass bei dieser Subpopulation mit Cimetidin 1600 mg vor dem Schlafengehen eine schnellere Heilung erreicht werden kann. Während eine frühe Schmerzlinderung mit entweder 800 mg hs oder 1600 mg hs bei allen Patienten gleichwertig ist, stellt 1600 mg hs eine geeignete Alternative dar, wenn es wichtig ist, für diese Teilpopulation eine Heilung innerhalb von vier Wochen sicherzustellen. Alternativ kommt es auch mit Cimetidin 800 mg hs zu einer Heilung von ca. 94 % aller Patienten in acht Wochen
Andere orale Cimetidin-Therapien in den USA, die sich als wirksam erwiesen haben, sind: 300 mg viermal täglich, zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen, das ursprüngliche Regime, mit dem US-Ärzte am meisten Erfahrung haben, und 400 mg zweimal täglich, morgens und abends vor dem Schlafengehen (siehe Klinische Versuche —Aktives Zwölffingerdarmgeschwür).
Bei Bedarf sollten gleichzeitig Antazida zur Schmerzlinderung verabreicht werden. Allerdings ist die gleichzeitige Verabreichung von Oral Die Einnahme von Cimetidin und Antazida wird nicht empfohlen, da berichtet wurde, dass Antazida die Resorption von oralem Cimetidin beeinträchtigen.
Während die Heilung mit Cimetidin häufig in den ersten ein bis zwei Wochen eintritt, sollte die Behandlung 4 bis 6 Wochen lang fortgesetzt werden, es sei denn, eine Heilung wurde durch eine endoskopische Untersuchung nachgewiesen.
Erhaltungstherapie bei Zwölffingerdarmgeschwüren
Bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie benötigen, beträgt die empfohlene orale Dosis für Erwachsene 400 mg vor dem Schlafengehen.
Aktives gutartiges Magengeschwür
Die empfohlene orale Dosierung für Erwachsene zur Kurzzeitbehandlung eines aktiven gutartigen Magengeschwürs beträgt 800 mg hs oder 300 mg viermal täglich zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen. Kontrollierte klinische Studien waren auf eine Behandlungsdauer von sechs Wochen begrenzt (siehe Klinische Versuche). 800 mg hs ist für die meisten Patienten aufgrund der Zweckmäßigkeit und des geringeren Risikos für Arzneimittelwechselwirkungen das bevorzugte Behandlungsschema. Eine symptomatische Reaktion auf Cimetidin schließt das Vorliegen einer bösartigen Magenerkrankung nicht aus. Es ist wichtig, Patienten mit Magengeschwüren zu überwachen, um einen schnellen Fortschritt bis zur vollständigen Heilung sicherzustellen.
Vorbeugung von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt
Das empfohlene Dosierungsschema für Erwachsene ist eine kontinuierliche IV-Infusion von 50 mg/Stunde. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 cm³/min. sollte die Hälfte der empfohlenen Dosis erhalten. Eine Behandlung über 7 Tage hinaus wurde nicht untersucht.
Pathologische hypersekretorische Zustände (z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom)
Empfohlene Dosierung für Erwachsene: 300 mg viermal täglich zu den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen. Bei manchen Patienten kann es notwendig sein, höhere Dosen häufiger zu verabreichen. Die Dosierung sollte an die individuellen Bedürfnisse des Patienten angepasst werden, sollte jedoch in der Regel 2400 mg pro Tag nicht überschreiten und so lange wie klinisch indiziert fortgesetzt werden.
Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mit Cimetidin behandelt. Allerdings war eine solche Nutzung sehr begrenzt. Aufgrund dieser Erfahrung beträgt die empfohlene Dosierung 300 mg alle 12 Stunden oral oder durch intravenöse Injektion. Sollte es der Zustand des Patienten erfordern, kann die Dosierungshäufigkeit mit Vorsicht auf alle 8 Stunden oder sogar noch weiter erhöht werden. Bei schwerer Niereninsuffizienz kann es zu einer Akkumulation kommen und es sollte die niedrigste Dosierungshäufigkeit angewendet werden, die mit einer angemessenen Reaktion des Patienten vereinbar ist. Wenn auch eine Leberfunktionsstörung vorliegt, können weitere Dosisreduktionen erforderlich sein. Durch Hämodialyse wird der Spiegel des zirkulierenden Cimetidins gesenkt. Idealerweise sollte der Dosierungsplan so angepasst werden, dass der Zeitpunkt einer geplanten Dosis mit dem Ende der Hämodialyse zusammenfällt.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 cm³/min. Wer zur Vorbeugung von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt behandelt wird, sollte die Hälfte der empfohlenen Dosis erhalten.
Das Produkt nur dann verabreichen, wenn die Lösung klar und der Behälter unbeschädigt ist. Entsorgen Sie nicht verwendete Teile. Alle parenteralen Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
Wie wird Cimetidin-Injektion verabreicht?
Cimetidin-Injektion, USP 300 mg/2 ml Cimetidin wird wie folgt geliefert:
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Listennr. |
Container |
Größe |
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7444 |
Einzeldosis-Fliptop-Fläschchen |
2 ml |
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7444 |
Einzelne Dosis Lebensschild® Fliptop-Fläschchen* |
2 ml |
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7445 |
Mehrfachdosis-Fliptop-Fläschchen |
8 ml |
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*Zur Verwendung mit dem LifeShield® stumpfe Kanüle. |
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Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern. [See USP Controlled Room Temperature.] Nicht im Kühlschrank aufbewahren.
Überarbeitet: August 2006
©Hospira 2006 EN-1270 Gedruckt in den USA
Hospira, Inc., Lake Forest, IL 60045 USA
RL-0581
| CIMETIDIN Cimetidinhydrochlorid-Injektionslösung, Lösung |
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| CIMETIDIN Cimetidinhydrochlorid-Injektionslösung, Lösung |
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| Etikettierer – Hospira, Inc. (141588017) |
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