Flumazenil-Injektion
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Klinische Studien
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Informationen zur Patientenberatung
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Lagerung und Handhabung
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DIE VERWENDUNG VON FLUMAZENIL WURDE MIT DEM AUFTRETEN VON Krampfanfällen in Verbindung gebracht.
DIESE TRETEN AM HÄUFIGSTEN BEI PATIENTEN AUF, DIE ZUR LANGZEITSEDIERUNG BENZODIAZEPINE EINGENOMMEN HABEN, ODER BEI ÜBERDOSIERUNGEN, BEI DENEN DIE PATIENTEN ANZEICHEN EINER SCHWEREN ZYKLISCHEN ÜBERDOSIERUNG MIT ANTIDEPRESSIVA ZEIGEN.
Ärzte sollten die Dosierung individuell anpassen FLUMAZENIL Und seien Sie darauf vorbereitet, Anfälle zu bewältigen.
Beschreibung der Flumazenil-Injektion
Flumazenil-Injektion, USP ist ein Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist. Chemisch gesehen ist Flumazenil Ethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a](1,4) Benzodiazepin-3-carboxylat. Flumazenil hat eine Imidazobenzodiazepin-Struktur, ein berechnetes Molekulargewicht von 303,3 und die folgende Strukturformel:
Flumazenil ist eine weiße bis cremefarbene kristalline Verbindung mit einem Oktanol-Puffer-Verteilungskoeffizienten von 14 zu 1 bei pH 7,4. Es ist in Wasser unlöslich, in sauren wässrigen Lösungen jedoch kaum löslich. Flumazenil-Injektion, USP ist als sterile parenterale Darreichungsform zur intravenösen Verabreichung erhältlich. Jeder ml enthält 0,1 mg Flumazenil, gemischt mit 1,8 mg Methylparaben, 0,2 mg Propylparaben, 0,9 % Natriumchlorid, 0,01 % Edetatdinatrium und 0,01 % Essigsäure; der pH-Wert wird mit Salzsäure und/oder, falls erforderlich, Natriumhydroxid auf etwa 4 eingestellt.
Flumazenil-Injektion – Klinische Pharmakologie
Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepin-Derivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Flumazenil hemmt kompetitiv die Aktivität an der Benzodiazepin-Erkennungsstelle am GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex. Flumazenil ist in einigen Tiermodellen ein schwacher partieller Agonist, weist jedoch beim Menschen nur eine geringe oder keine agonistische Wirkung auf.
Flumazenil antagonisiert die zentralnervösen Wirkungen von Arzneimitteln, die GABA-erge Neuronen beeinflussen, nicht über andere Mittel als den Benzodiazepinrezeptor (einschließlich Ethanol, Barbiturate oder Vollnarkose) und kehrt die Wirkung von Opioiden nicht um.
Bei Tieren, die über mehrere Wochen mit hohen Dosen Benzodiazepinen vorbehandelt wurden, löste Flumazenil Symptome eines Benzodiazepin-Entzugs aus, einschließlich Krampfanfällen. Ein ähnlicher Effekt wurde bei erwachsenen Menschen beobachtet.
Pharmakodynamik
Es wurde gezeigt, dass intravenöses Flumazenil bei gesunden Probanden die durch Benzodiazepine hervorgerufene Sedierung, Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens, psychomotorische Beeinträchtigung und Atemdepression antagonisiert.
Die Dauer und der Grad der Umkehrung der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab, wie die folgenden Daten aus einer Studie an normalen Freiwilligen zeigen.
Im Allgemeinen erzeugen Dosen von etwa 0,1 mg bis 0,2 mg (entsprechend maximalen Plasmaspiegeln von 3 bis 6 ng/ml) einen teilweisen Antagonismus, während höhere Dosen von 0,4 bis 1 mg (maximale Plasmaspiegel von 12 bis 28 ng/ml) normalerweise zu einem partiellen Antagonismus führen vollständiger Antagonismus bei Patienten, die die üblichen sedierenden Dosen von Benzodiazepinen erhalten haben. Der Beginn der Umkehrung ist normalerweise innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Abschluss der Injektion erkennbar. Eine 80-prozentige Reaktion wird innerhalb von 3 Minuten erreicht, wobei die maximale Wirkung nach 6 bis 10 Minuten eintritt. Die Dauer und der Grad der Umkehrung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie der verabreichten Flumazenil-Dosis ab.
Bei gesunden Probanden veränderte Flumazenil bei alleiniger Gabe den Augeninnendruck nicht und kehrte den nach der Gabe von Midazolam beobachteten Abfall des Augeninnendrucks um.
Pharmakokinetik
Nach intravenöser Verabreichung folgen die Plasmakonzentrationen von Flumazenil einem zweiexponentiellen Abfallmodell. Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist bis zu 100 mg dosisproportional.
Verteilung
Flumazenil verteilt sich weitgehend im extravaskulären Raum mit einer anfänglichen Verteilungshalbwertszeit von 4 bis 11 Minuten und einer terminalen Halbwertszeit von 40 bis 80 Minuten. Die Spitzenkonzentrationen von Flumazenil sind proportional zur Dosis, mit einem scheinbaren anfänglichen Verteilungsvolumen von 0,5 l/kg. Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt 0,9 bis 1,1 l/kg. Flumazenil ist eine schwach lipophile Base. Die Proteinbindung beträgt etwa 50 % und das Arzneimittel zeigt keine bevorzugte Verteilung in rote Blutkörperchen. Albumin ist für zwei Drittel der Plasmaproteinbindung verantwortlich.
Stoffwechsel
Flumazenil wird vollständig (99 %) metabolisiert. Im Urin wird nur sehr wenig unverändertes Flumazenil (<1 %) gefunden. Die im Urin identifizierten Hauptmetaboliten von Flumazenil sind die deethylierte freie Säure und ihr Glucuronid-Konjugat. In präklinischen Studien gab es keine Hinweise auf eine pharmakologische Aktivität der deethylierten freien Säure.
Beseitigung
Die Ausscheidung des radioaktiv markierten Arzneimittels ist im Wesentlichen innerhalb von 72 Stunden abgeschlossen, wobei 90 bis 95 % der Radioaktivität im Urin und 5 bis 10 % im Kot erscheinen. Die Clearance von Flumazenil erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel und ist von der Leberdurchblutung abhängig. In pharmakokinetischen Studien an normalen Probanden lag die Gesamtclearance im Bereich von 0,8 bis 1,0 l/h/kg.
Pharmakokinetische Parameter nach einer 5-minütigen Infusion von insgesamt 1 mg Flumazenil im Mittel (Variationskoeffizient, Bereich):
| Cmax (ng/ml) | 24 | (38 %, 11 – 43) |
| AUC (ng·hr/ml) | 15 | (22 %, 10 – 22) |
| Vss (L/kg) | 1 | (24 %, 0,8 – 1,6) |
| Cl (L/h/kg) | 1 | (20 %, 0,7 – 1,4) |
| Halbwertszeit (min.) | 54 | (21 %, 41 – 79) |
Lebensmitteleffekte
Die Nahrungsaufnahme während einer intravenösen Infusion des Arzneimittels führt zu einem Anstieg der Clearance um 50 %, was höchstwahrscheinlich auf die erhöhte Leberdurchblutung zurückzuführen ist, die mit einer Mahlzeit einhergeht.
Besondere Populationen
Die Älteren:
Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist bei älteren Menschen nicht signifikant verändert.
Geschlecht:
Die Pharmakokinetik von Flumazenil unterscheidet sich bei männlichen und weiblichen Probanden nicht.
Nierenversagen (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) und Hämodialyse:
Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird nicht wesentlich beeinflusst.
Patienten mit Leberfunktionsstörung:
Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung ist die mittlere Gesamtclearance im Vergleich zu gesunden Probanden gleichen Alters auf 40 bis 60 % und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung auf 25 % des Normalwerts verringert. Dies führt zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf 1,3 Stunden bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und auf 2,4 Stunden bei stark eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist bei der anfänglichen und/oder wiederholten Gabe Vorsicht geboten.
Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln:
Das pharmakokinetische Profil von Flumazenil bleibt in Gegenwart von Benzodiazepin-Agonisten unverändert, und die kinetischen Profile der untersuchten Benzodiazepine (d. h. Diazepam, Flunitrazepam, Lormetazepam und Midazolam) werden durch Flumazenil nicht verändert. Während des 4-stündigen Steady-State und nach der Infusion von Ethanol gab es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auf die mittleren Plasmaspiegel von Ethanol im Vergleich zu Placebo, wenn Flumazenil-Dosen intravenös verabreicht wurden (nach 2,5 Stunden und 6 Stunden), noch gab es Wechselwirkungen von Ethanol mit Flumazenil Eliminationshalbwertszeit gefunden.
Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten:
Die Pharmakokinetik von Flumazenil wurde bei 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren untersucht, die sich kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen hatten. Die durchschnittlich verabreichten Dosen betrugen 0,53 mg (0,044 mg/kg) bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren, 0,63 mg (0,020 mg/kg) bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 0,8 mg (0,014 mg/kg) bei Patienten im Alter von 13 Jahren bis 17 Jahre. Im Vergleich zu Erwachsenen war die Eliminationshalbwertszeit bei pädiatrischen Patienten variabler und betrug durchschnittlich 40 Minuten (Bereich: 20 bis 75 Minuten). Clearance und Verteilungsvolumen, normalisiert auf das Körpergewicht, lagen im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen, obwohl bei pädiatrischen Patienten eine größere Variabilität beobachtet wurde.
Klinische Studien
Flumazenil wurde Erwachsenen verabreicht, um die Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen der Sedierung, der Vollnarkose und der Behandlung einer vermuteten Überdosierung mit Benzodiazepinen umzukehren. Es liegen nur begrenzte Informationen aus unkontrollierten Studien an pädiatrischen Patienten zur Verwendung von Flumazenil zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen bei bewusster Sedierung vor.
Bewusste Sedierung bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in vier Studien an 970 Patienten untersucht, die durchschnittlich 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam zur Sedierung (mit oder ohne Narkotikum) in Verbindung mit stationären und ambulanten diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen erhielten. Flumazenil konnte die sedierenden und psychomotorischen Wirkungen des Benzodiazepins wirksam aufheben; Allerdings wurde die Amnesie weniger vollständig und weniger konsistent rückgängig gemacht. In diesen Studien wurde Flumazenil als Anfangsdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen von 0,2 mg) mit zusätzlichen 0,2-mg-Dosen verabreicht, je nach Bedarf, um ein vollständiges Aufwachen zu erreichen, bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1 mg.
78 Prozent der Patienten, die Flumazenil erhielten, reagierten mit völliger Aufmerksamkeit. Von diesen Patienten reagierte etwa die Hälfte auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg, während die andere Hälfte auf Dosen von 0,8 mg bis 1 mg ansprach. Nebenwirkungen traten bei Patienten, die 1 mg Flumazenil oder weniger erhielten, selten auf, obwohl Schmerzen, Unruhe und Angst an der Injektionsstelle auftraten. Die Aufhebung der Sedierung war in diesen Studien nicht mit einer Zunahme der Häufigkeit unzureichender Analgesie oder einem Anstieg des Betäubungsmittelbedarfs verbunden. Während die meisten Patienten während der dreistündigen Beobachtungszeit nach dem Eingriff aufmerksam blieben, wurde bei 3 % bis 9 % der Patienten eine Resedierung beobachtet, die am häufigsten bei Patienten auftrat, die hohe Dosen Benzodiazepine erhalten hatten (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN).
Vollnarkose bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in vier Studien an 644 Patienten untersucht, die Midazolam als Einleitungs- und/oder Erhaltungsmittel sowohl bei ausgewogener Anästhesie als auch bei Inhalationsanästhesie erhielten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen von 5 mg bis 80 mg allein und/oder in Verbindung mit Muskelrelaxantien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsanästhetika verabreicht. Flumazenil wurde als Anfangsdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht, mit zusätzlichen 0,2-mg-Dosen nach Bedarf, um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1 mg. Diese Dosen waren wirksam bei der Umkehrung der Sedierung und der Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion, stellten jedoch das Gedächtnis nicht vollständig wieder her, wie anhand der Bilderinnerung festgestellt wurde. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedierung bei Patienten, die zusätzlich zu Benzodiazepinen mehrere Anästhetika erhalten hatten, nicht so wirksam.
81 Prozent der mit Midazolam sedierten Patienten reagierten auf Flumazenil mit völliger Aufmerksamkeit oder nur leichter Schläfrigkeit. Von diesen Patienten sprachen 36 % auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64 % auf Dosen von 0,8 mg bis 1 mg ansprachen.
Bei Patienten, die auf Flumazenil ansprachen, trat eine Resedierung bei 10 bis 15 % der untersuchten Patienten auf und trat häufiger bei höheren Dosen von Midazolam (> 20 mg), langen Eingriffen (> 60 Minuten) und der Verwendung neuromuskulärer Blocker auf (siehe). VORSICHTSMASSNAHMEN).
Management einer vermuteten Benzodiazepin-Überdosierung bei Erwachsenen
Flumazenil wurde in zwei Studien an 497 Patienten untersucht, bei denen vermutet wurde, dass sie eine Überdosis eines Benzodiazepins entweder allein oder in Kombination mit verschiedenen anderen Wirkstoffen eingenommen hatten. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass 299 Patienten im Rahmen der Überdosis ein Benzodiazepin eingenommen hatten, und 80 % der 148 Patienten, die Flumazenil erhielten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsniveaus. Von den Patienten, die auf Flumazenil ansprachen, sprachen 75 % auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.
Die Aufhebung der Sedierung war mit einer erhöhten Häufigkeit von Symptomen einer ZNS-Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten wurden 1 bis 3 % wegen Unruhe oder Angstzuständen behandelt. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten selten auf, aber in diesen Studien wurden bei 446 mit Flumazenil behandelten Patienten sechs Anfälle beobachtet. Vier dieser 6 Patienten hatten eine große Dosis zyklischer Antidepressiva eingenommen, was das Risiko von Anfällen erhöhte (siehe WARNHINWEISE).
INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG
Allgemeine Grundsätze
Die schwerwiegenden Nebenwirkungen von Flumazenil hängen mit der Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen zusammen. Die Verwendung von mehr als der minimal wirksamen Dosis von Flumazenil wird von den meisten Patienten toleriert, kann jedoch die Behandlung von Patienten erschweren, die körperlich von Benzodiazepinen abhängig sind oder deren therapeutische Wirkung auf Benzodiazepine angewiesen ist (z. B. Unterdrückung von Anfällen bei zyklischer Überdosierung mit Antidepressiva).
Bei Hochrisikopatienten ist es wichtig, die geringste wirksame Menge Flumazenil zu verabreichen. Die 1-minütige Wartezeit zwischen den einzelnen Dosen in der für allgemeine klinische Populationen empfohlenen Dosistitration kann für Hochrisikopatienten zu kurz sein. Dies liegt daran, dass es 6 bis 10 Minuten dauert, bis eine Einzeldosis Flumazenil ihre volle Wirkung entfaltet. Ärzte sollten die Verabreichungsgeschwindigkeit von Flumazenil bei Hochrisikopatienten wie unten empfohlen verlangsamen.
Anästhesie und bewusste Sedierung bei erwachsenen Patienten
Flumazenil wird in den empfohlenen Dosen von Personen gut vertragen, die keine Toleranz gegenüber (oder Abhängigkeit von) Benzodiazepinen haben. Die empfohlenen Dosen und Titrationsraten bei Anästhesie und Sedierung (0,2 mg bis 1 mg, verabreicht mit 0,2 mg/min) werden von Patienten, die das Arzneimittel zur Umkehrung einer einzelnen Benzodiazepin-Exposition in den meisten klinischen Situationen erhalten, gut vertragen (siehe). NEBENWIRKUNGEN). Das größte Risiko besteht in der Resedierung, da die Wirkungsdauer eines langwirksamen (oder einer großen Dosis eines kurzwirksamen) Benzodiazepins die von Flumazenil überschreiten kann. Eine Resedierung kann durch die Gabe einer wiederholten Dosis in Abständen von mindestens 20 Minuten behandelt werden. Bei wiederholter Behandlung sollten nicht mehr als 1 mg (bei Dosen von 0,2 mg/min) auf einmal und nicht mehr als 3 mg pro Stunde verabreicht werden.
Überdosierung von Benzodiazepin bei erwachsenen Patienten
Das Risiko von Verwirrung, Unruhe, emotionaler Labilität und Wahrnehmungsverzerrung kann bei den empfohlenen Dosen bei Patienten mit Benzodiazepin-Überdosierung (3 mg bis 5 mg, verabreicht als 0,5 mg/min) größer sein als bei niedrigeren Dosen und langsamerer Verabreichung zu erwarten. Die empfohlenen Dosen stellen einen Kompromiss zwischen einem wünschenswerten langsamen Erwachen und der Notwendigkeit einer sofortigen Reaktion und einer anhaltenden Wirkung im Falle einer Überdosierung dar. Wenn die Umstände es zulassen, kann der Arzt die Titrationsrate von 0,2 mg/Minute verwenden, um den Patienten langsam über 5 bis 10 Minuten aufzuwecken, was dazu beitragen kann, Anzeichen und Symptome beim Aufwachen zu reduzieren.
Flumazenil hat keine Wirkung, wenn Benzodiazepine nicht für die Sedierung verantwortlich sind. Sobald Dosen von 3 mg bis 5 mg ohne klinisches Ansprechen erreicht wurden, ist eine zusätzliche Gabe von Flumazenil wahrscheinlich wirkungslos.
Patienten, die gegenüber Benzodiazepinen tolerant sind
Flumazenil kann bei Personen, die Benzodiazepine lange genug eingenommen haben, um eine gewisse Verträglichkeit zu erreichen, Benzodiazepin-Entzugserscheinungen hervorrufen. Bei Patienten, die vor Beginn der Flumazenil-Studien Benzodiazepine eingenommen hatten und denen Flumazenil in Dosen über 1 mg verabreicht wurde, kam es zwei- bis fünfmal häufiger zu entzugsähnlichen Ereignissen als bei Patienten, die weniger als 1 mg erhielten.
Bei Patienten, die möglicherweise eine Toleranz gegenüber Benzodiazepinen haben, was durch die klinische Vorgeschichte oder durch die Notwendigkeit größerer Benzodiazepindosen als üblich angezeigt wird, können langsamere Titrationsraten von 0,1 mg/min und niedrigere Gesamtdosen dazu beitragen, die Häufigkeit auftretender Verwirrtheit und Unruhe zu verringern. In solchen Fällen muss wegen der niedrigeren Flumazenil-Dosierung besonders darauf geachtet werden, dass die Patienten erneut sediert werden.
Patienten, die körperlich von Benzodiazepinen abhängig sind
Es ist bekannt, dass Flumazenil bei Patienten, die körperlich von Benzodiazepinen abhängig sind, Entzugsanfälle auslöst, selbst wenn eine solche Abhängigkeit in relativ wenigen Tagen hochdosierter Sedierung auf der Intensivstation festgestellt wurde. Das Risiko von Anfällen oder einer erneuten Sedierung ist in solchen Fällen hoch und die Patienten hatten Anfälle, bevor sie das Bewusstsein wiedererlangten. Flumazenil sollte in solchen Situationen mit äußerster Vorsicht angewendet werden, da die Anwendung von Flumazenil in dieser Situation nicht untersucht wurde und keine Informationen zu Dosis und Titrationsgeschwindigkeit verfügbar sind. Flumazenil sollte bei solchen Patienten nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen des Arzneimittels das Risiko beschleunigter Anfälle überwiegt. Ärzte werden auf die wissenschaftliche Literatur verwiesen, um die aktuellsten Informationen auf diesem Gebiet zu erhalten.
Indikationen und Verwendung für die Flumazenil-Injektion
Erwachsene Patienten
Flumazenil-Injektion, USP, ist für die vollständige oder teilweise Aufhebung der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen in Fällen indiziert, in denen eine Vollnarkose mit Benzodiazepinen eingeleitet und/oder aufrechterhalten wurde, in denen eine Sedierung mit Benzodiazepinen für diagnostische und therapeutische Verfahren sowie für die Behandlung erzeugt wurde einer Überdosierung mit Benzodiazepin.
Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren)
Flumazenil-Injektion, USP, ist zur Aufhebung der durch Benzodiazepine verursachten bewussten Sedierung indiziert (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Anwendung bei Kindern).
Kontraindikationen
Flumazenil ist kontraindiziert:
- bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Flumazenil oder Benzodiazepine.
- bei Patienten, denen ein Benzodiazepin zur Kontrolle eines potenziell lebensbedrohlichen Zustands (z. B. Kontrolle des Hirndrucks oder des Status epilepticus) verabreicht wurde.
- bei Patienten, die Anzeichen einer schweren Überdosierung mit zyklischen Antidepressiva zeigen (siehe WARNHINWEISE).
Warnungen
Anfallsgefahr
Die Umkehrung der Wirkung von Benzodiazepinen kann bei bestimmten Hochrisikopopulationen mit dem Auftreten von Anfällen verbunden sein. Zu den möglichen Risikofaktoren für Anfälle gehören: gleichzeitiger starker Entzug von Beruhigungsmitteln und Hypnotika, eine kürzlich durchgeführte Therapie mit wiederholten Dosen parenteraler Benzodiazepine, myoklonische Zuckungen oder Anfallsaktivität vor der Verabreichung von Flumazenil bei Überdosierungen oder eine gleichzeitige zyklische Antidepressivum-Vergiftung.
Flumazenil wird nicht empfohlen bei schwerer zyklischer Antidepressivum-Vergiftung, die sich durch motorische Störungen (Zuckungen, Steifheit, fokale Anfälle), Rhythmusstörungen (breites QRS, ventrikuläre Dysrhythmie, Herzblock), anticholinerge Symptome (Mydriasis, trockene Schleimhaut, Hypoperistaltik) usw. äußert Herz-Kreislauf-Kollaps bei Vorstellung. In solchen Fällen sollte Flumazenil abgesetzt werden und der Patient sollte sediert bleiben (bei Bedarf mit Beatmung und Kreislaufunterstützung), bis die Anzeichen einer Antidepressivum-Toxizität abgeklungen sind. Die Behandlung mit Flumazenil hat außer der Aufhebung der Sedierung keine bekannten Vorteile für schwerkranke Patienten mit gemischter Überdosis und sollte nicht in Fällen angewendet werden, in denen Anfälle (aus welchen Gründen auch immer) wahrscheinlich sind.
Die meisten Krämpfe im Zusammenhang mit der Verabreichung von Flumazenil erfordern eine Behandlung und wurden erfolgreich mit Benzodiazepinen, Phenytoin oder Barbituraten behandelt. Aufgrund des Vorhandenseins von Flumazenil können höhere als übliche Dosen von Benzodiazepinen erforderlich sein.
Hypoventilation
Patienten, die Flumazenil zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung (nach Sedierung oder Vollnarkose) erhalten haben, sollten je nach Dosis und Dauer über einen angemessenen Zeitraum (bis zu 120 Minuten) auf Resedierung, Atemdepression oder andere verbleibende Benzodiazepin-Wirkungen überwacht werden Wirkung des eingesetzten Benzodiazepins.
Dies liegt daran, dass sich Flumazenil bei Patienten nicht als wirksame Behandlung der Hypoventilation aufgrund der Verabreichung von Benzodiazepinen erwiesen hat. Bei gesunden männlichen Probanden ist Flumazenil in der Lage, die durch Benzodiazepin verursachte Depression der Atemreaktionen auf Hyperkapnie und Hypoxie nach alleiniger Gabe von Benzodiazepin umzukehren. Eine solche Depression kann jedoch erneut auftreten, da die beatmungsfördernde Wirkung typischer Flumazenil-Dosen (1 mg oder weniger) vor der Wirkung vieler Benzodiazepine nachlassen kann. Die Auswirkungen von Flumazenil auf die Beatmungsreaktion nach einer Sedierung mit einem Benzodiazepin in Kombination mit einem Opioid sind uneinheitlich und wurden nicht ausreichend untersucht. Die Verfügbarkeit von Flumazenil verringert nicht die Notwendigkeit einer sofortigen Erkennung einer Hypoventilation und die Fähigkeit, wirksam einzugreifen, indem Atemwege geschaffen und die Beatmung unterstützt werden.
Fälle von Überdosierung sollten immer auf eine erneute Sedierung überwacht werden, bis die Patienten stabil sind und eine erneute Sedierung unwahrscheinlich ist.
Vorsichtsmaßnahmen
Rückkehr der Sedierung
Es kann davon ausgegangen werden, dass Flumazenil die Aufmerksamkeit von Patienten verbessert, die sich von einem Eingriff mit Sedierung oder Anästhesie mit Benzodiazepinen erholen, es sollte jedoch nicht als Ersatz für eine angemessene Überwachungsdauer nach dem Eingriff eingesetzt werden. Die Verfügbarkeit von Flumazenil verringert nicht die Risiken, die mit der Verwendung hoher Dosen von Benzodiazepinen zur Sedierung verbunden sind.
Die Patienten sollten auf Resedierung und Atemdepression überwacht werden (siehe). WARNHINWEISE) oder andere anhaltende oder wiederkehrende agonistische Wirkungen über einen angemessenen Zeitraum nach der Verabreichung von Flumazenil.
Eine Resedierung ist am wenigsten wahrscheinlich, wenn Flumazenil verabreicht wird, um eine niedrige Dosis eines kurzwirksamen Benzodiazepins (<10 mg Midazolam) aufzuheben. Dies ist am wahrscheinlichsten in Fällen, in denen im Verlauf eines längeren Eingriffs eine große Einzeldosis oder eine kumulative Dosis eines Benzodiazepins zusammen mit neuromuskulären Blockern und mehreren Anästhetika verabreicht wurde.
In den klinischen Studien wurde bei 1 bis 3 % der erwachsenen Patienten eine starke Resedierung beobachtet. In klinischen Situationen, in denen bei erwachsenen Patienten eine erneute Sedierung verhindert werden muss, möchten Ärzte möglicherweise die Anfangsdosis (bis zu 1 mg Flumazenil, verabreicht mit 0,2 mg/min) nach 30 Minuten und möglicherweise noch einmal nach 60 Minuten wiederholen. Obwohl dieser Dosierungsplan nicht in klinischen Studien untersucht wurde, konnte er in einer pharmakologischen Studie an normalen Freiwilligen wirksam eine Resedierung verhindern.
Die Verwendung von Flumazenil zur Umkehrung der Wirkung von Benzodiazepinen zur bewussten Sedierung wurde in einer offenen klinischen Studie mit 107 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 1 und 17 Jahren untersucht. Diese Studie deutete darauf hin, dass es bei pädiatrischen Patienten, die nach der Behandlung mit Flumazenil vollständig wach geworden sind, zu einem Wiederauftreten der Sedierung kommen kann, insbesondere bei jüngeren Patienten (im Alter von 1 bis 5 Jahren). Bei 7 von 60 Patienten, die 10 Minuten nach Beginn der Flumazenil-Verabreichung völlig wachsam waren, kam es zu einer Resedierung. Bei keinem Patienten kam es zu einer Rückkehr zum Ausgangsniveau der Sedierung. Die mittlere Zeit bis zur erneuten Sedierung betrug 25 Minuten (Bereich: 19 bis 50 Minuten) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Anwendung bei Kindern). Die Sicherheit und Wirksamkeit der wiederholten Verabreichung von Flumazenil bei pädiatrischen Patienten mit Resedierung wurde nicht nachgewiesen.
Einsatz auf der Intensivstation
Flumazenil sollte auf der Intensivstation mit Vorsicht angewendet werden, da dort das Risiko einer unerkannten Benzodiazepinabhängigkeit erhöht ist. Flumazenil kann bei Patienten, die körperlich von Benzodiazepinen abhängig sind, Krämpfe hervorrufen (siehe INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG Und WARNHINWEISE).
Die Verabreichung von Flumazenil zur Diagnose einer Benzodiazepin-induzierten Sedierung auf der Intensivstation wird aufgrund des oben beschriebenen Risikos unerwünschter Ereignisse nicht empfohlen. Darüber hinaus ist die prognostische Bedeutung der fehlenden Reaktion eines Patienten auf Flumazenil in Fällen, die durch Stoffwechselstörungen, traumatische Verletzungen, andere Arzneimittel als Benzodiazepine oder andere Gründe, die nicht mit der Belegung des Benzodiazepinrezeptors zusammenhängen, verwechselt werden, nicht bekannt.
Verwendung bei Überdosierung mit Benzodiazepin
Flumazenil ist als Ergänzung und nicht als Ersatz für die ordnungsgemäße Behandlung der Atemwege, unterstützte Atmung, Kreislaufzugang und -unterstützung, interne Dekontamination durch Spülung und Aktivkohle sowie eine angemessene klinische Bewertung gedacht.
Vor der Verabreichung von Flumazenil sollten die erforderlichen Maßnahmen zur Sicherung der Atemwege, der Belüftung und des intravenösen Zugangs getroffen werden. Bei Erwachen können Patienten versuchen, Endotrachealtuben und/oder intravenöse Leitungen zurückzuziehen, weil sie nach dem Aufwachen verwirrt und unruhig sind.
Kopfverletzung
Flumazenil sollte bei Patienten mit Kopfverletzungen mit Vorsicht angewendet werden, da es bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, Krämpfe auslösen oder den zerebralen Blutfluss verändern kann. Es sollte nur von Ärzten verwendet werden, die bereit sind, mit solchen Komplikationen umzugehen, falls sie auftreten.
Verwendung mit neuromuskulären Blockern
Flumazenil sollte nicht angewendet werden, bis die Auswirkungen der neuromuskulären Blockade vollständig aufgehoben sind.
Anwendung bei psychiatrischen Patienten
Es wurde berichtet, dass Flumazenil bei Patienten mit Panikstörungen in der Vorgeschichte Panikattacken hervorrufen kann.
Schmerzen bei der Injektion
Um die Wahrscheinlichkeit von Schmerzen oder Entzündungen an der Injektionsstelle zu minimieren, sollte Flumazenil über eine frei fließende intravenöse Infusion in eine große Vene verabreicht werden. Nach einer Extravasation in perivaskuläres Gewebe kann es zu lokalen Reizungen kommen.
Verwendung bei Atemwegserkrankungen
Die primäre Behandlung von Patienten mit schwerer Lungenerkrankung, bei denen aufgrund von Benzodiazepinen eine schwere Atemdepression auftritt, sollte eine angemessene Beatmungsunterstützung sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN) statt der Gabe von Flumazenil. Flumazenil ist in der Lage, durch Benzodiazepin verursachte Veränderungen des Atemantriebs bei gesunden Probanden teilweise rückgängig zu machen, hat sich jedoch nicht als klinisch wirksam erwiesen.
Einsatz bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen
In Studien, über die in der klinischen Literatur berichtet wird, steigerte Flumazenil die Herzarbeit nicht, wenn es zur Umkehrung von Benzodiazepinen bei Herzpatienten eingesetzt wurde, wenn es mit einer Rate von 0,1 mg/min in Gesamtdosen von weniger als 0,5 mg verabreicht wurde. Flumazenil allein hatte keine signifikanten Auswirkungen auf kardiovaskuläre Parameter, wenn es Patienten mit stabiler ischämischer Herzkrankheit verabreicht wurde.
Verwendung bei Lebererkrankungen
Die Clearance von Flumazenil ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebererkrankung auf 40 % bis 60 % des Normalwerts und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung auf 25 % des Normalwerts verringert (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pharmakokinetik). Während die Flumazenil-Dosis, die zur anfänglichen Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung verwendet wird, nicht beeinträchtigt wird, sollten wiederholte Dosen des Arzneimittels bei Lebererkrankungen in der Größe oder Häufigkeit reduziert werden.
Anwendung bei drogen- und alkoholabhängigen Patienten
Flumazenil sollte bei Patienten mit Alkoholismus und anderen Drogenabhängigkeiten mit Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patientengruppen eine erhöhte Häufigkeit von Benzodiazepintoleranz und -abhängigkeit beobachtet wird.
Flumazenil wird weder zur Behandlung der Benzodiazepin-Abhängigkeit noch zur Behandlung langwieriger Benzodiazepin-Abstinenzsyndrome empfohlen, da eine solche Anwendung nicht untersucht wurde.
Die Verabreichung von Flumazenil kann bei Tieren und Menschen einen Benzodiazepin-Entzug auslösen. Dies wurde bei gesunden Freiwilligen beobachtet, die bis zu zwei Wochen lang mit therapeutischen Dosen von oralem Lorazepam behandelt wurden und bei der Behandlung mit kumulativen Dosen von bis zu 3 mg Flumazenil Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Unruhe und Zittern zeigten.
Ähnliche unerwünschte Erfahrungen, die darauf hindeuten, dass Flumazenil einen Benzodiazepin-Entzug auslöst, sind bei einigen erwachsenen Patienten in klinischen Studien aufgetreten. Solche Patienten hatten ein kurzlebiges Syndrom, das durch Schwindel, leichte Verwirrung, emotionale Labilität, Unruhe (mit Anzeichen und Symptomen von Angstzuständen) und leichte sensorische Störungen gekennzeichnet war. Diese Reaktion war dosisabhängig und trat am häufigsten bei Dosen über 1 mg auf. Sie erforderte selten eine andere Behandlung als eine Beruhigung und war in der Regel nur von kurzer Dauer. Bei Bedarf wurden diese Patienten (5 bis 10 Fälle) erfolgreich mit den üblichen Dosen eines Barbiturats, eines Benzodiazepins oder eines anderen Sedativums behandelt.
Ärzte sollten davon ausgehen, dass die Verabreichung von Flumazenil bei Patienten mit nachgewiesener körperlicher Abhängigkeit von Benzodiazepinen dosisabhängige Entzugssyndrome auslösen und die Behandlung von Entzugssyndromen bei Alkohol, Barbituraten und kreuztoleranten Beruhigungsmitteln erschweren kann.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Wechselwirkungen mit anderen zentralnervös dämpfenden Mitteln als Benzodiazepinen wurden nicht speziell untersucht; Es wurden jedoch keine schädlichen Wechselwirkungen beobachtet, wenn Flumazenil nach der Gabe von Narkotika, Inhalationsanästhetika, Muskelrelaxantien und Muskelrelaxansantagonisten in Verbindung mit Sedierung oder Anästhesie verabreicht wurde.
Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Flumazenil im Falle einer Überdosierung mit gemischten Arzneimitteln geboten, da die toxischen Wirkungen (z. B. Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) anderer überdosierter Arzneimittel (insbesondere zyklischer Antidepressiva) bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung durch Flumazenil auftreten können (siehe). WARNHINWEISE).
Die Anwendung von Flumazenil wird bei Epilepsiepatienten, die über einen längeren Zeitraum eine Behandlung mit Benzodiazepinen erhalten, nicht empfohlen. Obwohl Flumazenil eine leichte intrinsische antikonvulsive Wirkung ausübt, kann seine abrupte Unterdrückung der Schutzwirkung eines Benzodiazepin-Agonisten bei epileptischen Patienten zu Krämpfen führen.
Flumazenil blockiert die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen durch kompetitive Interaktion auf Rezeptorebene. Auch die Wirkung von Nicht-Benzodiazepin-Agonisten an Benzodiazepin-Rezeptoren wie Zopiclon, Triazolopyridazinen und anderen wird durch Flumazenil blockiert.
Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinen bleibt in Gegenwart von Flumazenil unverändert und umgekehrt.
Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ethanol und Flumazenil.
Verwendung bei ambulanten Patienten
Die Wirkung von Flumazenil kann nachlassen, bevor ein langwirksames Benzodiazepin vollständig aus dem Körper ausgeschieden wird. Wenn ein Patient innerhalb von 2 Stunden nach einer 1-mg-Dosis Flumazenil keine Anzeichen einer Sedierung zeigt, ist im Allgemeinen eine schwerwiegende erneute Sedierung zu einem späteren Zeitpunkt unwahrscheinlich. Für jeden Patienten, bei dem entweder langwirksame Benzodiazepine (z. B. Diazepam) oder hohe Dosen kurzwirksamer Benzodiazepine (z. B. > 10 mg Midazolam) angewendet wurden, muss eine angemessene Beobachtungsdauer vorgesehen werden (siehe INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG).
Aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen bei Patienten, die regelmäßig Benzodiazepine eingenommen haben, ist es besonders wichtig, dass Ärzte Patienten oder ihre Erziehungsberechtigten im Rahmen ihrer Anamnese vor jedem Eingriff, bei dem sie durchgeführt werden, sorgfältig über den Konsum von Benzodiazepinen, Alkohol und Beruhigungsmitteln befragen der Einsatz von Flumazenil ist geplant (s VORSICHTSMASSNAHMEN: Anwendung bei drogen- und alkoholabhängigen Patienten).
Informationen für Patienten
Flumazenil kehrt die Amnesie nicht konsequent um. Von den Patienten kann nicht erwartet werden, dass sie sich an Informationen erinnern, die ihnen in der Zeit nach dem Eingriff mitgeteilt werden, und Anweisungen an Patienten sollten schriftlich bestätigt oder einem verantwortlichen Familienmitglied übergeben werden. Den Ärzten wird empfohlen, sowohl vor der Operation als auch bei der Entlassung mit den Patienten oder ihren Erziehungsberechtigten zu besprechen, dass die Wirkung des Benzodiazepins (z. B. Sedierung) erneut auftreten kann, obwohl sich der Patient zum Zeitpunkt der Entlassung wachsam fühlt. Daher sollte der Patient, vorzugsweise schriftlich, darüber aufgeklärt werden, dass sein Gedächtnis und sein Urteilsvermögen beeinträchtigt sein können, und ihm insbesondere Folgendes mitgeteilt werden:
- In den ersten 24 Stunden nach der Entlassung dürfen keine Aktivitäten ausgeführt werden, die absolute Aufmerksamkeit erfordern, und keine gefährlichen Maschinen oder Kraftfahrzeuge bedient werden. Es ist sicher, dass keine restliche sedierende Wirkung des Benzodiazepins zurückbleibt.
- In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Flumazenil oder wenn die Wirkung des Benzodiazepins anhält, dürfen Sie keinen Alkohol oder keine verschreibungspflichtigen Medikamente einnehmen.
Labortests
Es werden keine spezifischen Labortests empfohlen, um die Reaktion des Patienten zu verfolgen oder mögliche Nebenwirkungen zu erkennen.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests
Die mögliche Wechselwirkung von Flumazenil mit häufig verwendeten Labortests wurde nicht untersucht.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese:
Es wurden keine Tierstudien zur Bewertung des krebserzeugenden Potenzials von Flumazenil durchgeführt.
Mutagenese:
Im Ames-Test mit fünf verschiedenen Teststämmen wurden keine Hinweise auf Mutagenität festgestellt. Tests auf mutagenes Potenzial in S. cerevisiae D7 und in Zellen des Chinesischen Hamsters wurden als negativ angesehen, ebenso wie Blastogenese-Tests in vitro in peripheren menschlichen Lymphozyten und in vivo in einem Maus-Mikronukleus-Test. Flumazenil verursachte in Rattenhepatozytenkulturen bei Konzentrationen, die ebenfalls zytotoxisch waren, einen leichten Anstieg der außerplanmäßigen DNA-Synthese; In einem In-vivo-DNA-Reparaturtest wurde in männlichen Mauskeimzellen kein Anstieg der DNA-Reparatur beobachtet.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit:
Eine Reproduktionsstudie an männlichen und weiblichen Ratten zeigte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei oralen Dosierungen von 125 mg/kg/Tag. Aus den verfügbaren Daten zur Fläche unter der Kurve (AUC) bei Tieren und Menschen entsprach die Dosis dem 120-fachen der menschlichen Exposition bei einer maximal empfohlenen intravenösen Dosis von 5 mg.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C:
Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Flumazenil bei schwangeren Frauen vor. Flumazenil sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Teratogene Wirkungen:
Flumazenil wurde bei Ratten und Kaninchen nach oraler Behandlung mit bis zu 150 mg/kg/Tag auf Teratogenität untersucht. Die Behandlungen während der Hauptorganogenese fanden am 6. bis 15. Trächtigkeitstag bei der Ratte und am 6. bis 18. Trächtigkeitstag beim Kaninchen statt. Bei Ratten oder Kaninchen wurden bei 150 mg/kg keine teratogenen Wirkungen beobachtet; Basierend auf den verfügbaren Daten zur Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) entsprach die Dosis dem 120- bis 600-fachen der menschlichen Exposition bei einer maximal empfohlenen intravenösen Dosis von 5 mg beim Menschen. Bei Kaninchen wurden embryozide Wirkungen (erkennbar an erhöhten Verlusten vor und nach der Implantation) bei 50 mg/kg oder dem 200-fachen der menschlichen Exposition gegenüber einer maximal empfohlenen intravenösen Dosis von 5 mg beobachtet. Die wirkungslose Dosis von 15 mg/kg bei Kaninchen entspricht dem 60-fachen der menschlichen Exposition.
Nichtteratogene Wirkungen:
Eine Tierreproduktionsstudie wurde an Ratten mit oralen Dosierungen von 5, 25 und 125 mg/kg/Tag Flumazenil durchgeführt. Die Überlebensrate der Jungtiere war während der Laktationsperiode verringert, das Lebergewicht der Jungtiere beim Absetzen war in der Hochdosisgruppe (125 mg/kg/Tag) erhöht und der Durchbruch der Schneidezähne und das Öffnen der Ohren bei den Nachkommen waren verzögert; Die Verzögerung beim Öffnen der Ohren war mit einer Verzögerung beim Auftreten der akustischen Schreckreaktion verbunden. Für die anderen Dosisgruppen wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen festgestellt. Basierend auf den verfügbaren AUC-Daten entspricht die Wirkungsmenge (125 mg/kg) dem 120-fachen der menschlichen Exposition gegenüber 5 mg, der maximal empfohlenen intravenösen Dosis beim Menschen. Der Wert ohne Wirkung entspricht dem 24-fachen der menschlichen Exposition bei einer intravenösen Dosis von 5 mg.
Arbeit und Lieferung
Die Verwendung von Flumazenil zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen während der Wehen und der Entbindung wird nicht empfohlen, da die Auswirkungen des Arzneimittels auf das Neugeborene unbekannt sind.
Stillende Mutter
Bei der Entscheidung, einer stillenden Frau Flumazenil zu verabreichen, ist Vorsicht geboten, da nicht bekannt ist, ob Flumazenil in die Muttermilch übergeht.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil wurde bei pädiatrischen Patienten ab einem Jahr nachgewiesen. Die Anwendung von Flumazenil in dieser Altersgruppe wird durch Beweise aus adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Flumazenil bei Erwachsenen sowie durch zusätzliche Daten aus unkontrollierten pädiatrischen Studien, einschließlich einer offenen Studie, gestützt.
Die Verwendung von Flumazenil zur Umkehrung der Wirkung von Benzodiazepinen zur bewussten Sedierung wurde in einer unkontrollierten klinischen Studie mit 107 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 1 und 17 Jahren untersucht. Bei den verwendeten Dosen wurde die Sicherheit von Flumazenil in dieser Population nachgewiesen. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen mit 0,01 mg/kg Flumazenil bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 0,2 mg/min.
Von 60 Patienten, die nach 10 Minuten vollständig wachsam waren, kam es bei 7 zu einer erneuten Sedierung. Eine Resedierung trat zwischen 19 und 50 Minuten nach Beginn der Flumazenil-Gabe auf. Bei keinem der Patienten kam es zu einer Rückkehr zum Ausgangsniveau der Sedierung. Alle 7 Patienten waren zwischen 1 und 5 Jahren alt. Die Art und Häufigkeit der bei diesen pädiatrischen Patienten festgestellten unerwünschten Ereignisse ähnelten denen, die zuvor in klinischen Studien mit Flumazenil zur Aufhebung der Bewusstseinssedierung bei Erwachsenen dokumentiert wurden. Bei keinem Patienten kam es zu einer schwerwiegenden Nebenwirkung, die auf Flumazenil zurückzuführen war.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil bei der Aufhebung der bewussten Sedierung bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurde nicht nachgewiesen (siehe). KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten).
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil bei pädiatrischen Patienten zur Aufhebung der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen, die zur Einleitung einer Vollnarkose, zur Behandlung einer Überdosierung oder zur Wiederbelebung des Neugeborenen eingesetzt werden, wurde nicht nachgewiesen, da keine gut kontrollierten klinischen Studien vorliegen durchgeführt, um die Risiken, Vorteile und Dosierungen zu bestimmen. In veröffentlichten Einzelberichten über die Verwendung von Flumazenil bei pädiatrischen Patienten für diese Indikationen wurden jedoch ähnliche Sicherheitsprofile und Dosierungsrichtlinien beschrieben wie für die Aufhebung der bewussten Sedierung.
Die bei der Anwendung von Flumazenil in der erwachsenen Bevölkerung festgestellten Risiken gelten auch für pädiatrische Patienten. Konsultieren Sie daher die KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE, VORSICHTSMASSNAHMENUnd NEBENWIRKUNGEN Abschnitte bei der Anwendung von Flumazenil bei pädiatrischen Patienten.
Geriatrische Verwendung
Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien zu Flumazenil waren 248 65 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Die Pharmakokinetik von Flumazenil wurde bei älteren Patienten untersucht und unterscheidet sich nicht wesentlich von der bei jüngeren Patienten. Mehrere Studien mit Flumazenil bei Probanden über 65 Jahren und eine Studie mit Probanden über 80 Jahren legen nahe, dass die zur Einleitung der Sedierung verwendeten Benzodiazepin-Dosen zwar reduziert werden sollten, normale Flumazenil-Dosen jedoch zur Aufhebung eingesetzt werden können.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen
Bei Patienten, die Flumazenil in verschiedenen klinischen Situationen erhielten, kam es zu Todesfällen. Die Mehrzahl der Todesfälle ereignete sich bei Patienten mit einer schweren Grunderkrankung oder bei Patienten, die im Rahmen einer Überdosis große Mengen Nicht-Benzodiazepin-Arzneimittel (meist zyklische Antidepressiva) eingenommen hatten.
In allen klinischen Situationen sind schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgetreten, und Krämpfe sind die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Die Verabreichung von Flumazenil wurde mit dem Auftreten von Krämpfen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung und bei Patienten in Verbindung gebracht, die zur Kontrolle von Anfällen auf die Wirkung von Benzodiazepinen angewiesen sind, körperlich von Benzodiazepinen abhängig sind oder große Dosen anderer Arzneimittel eingenommen haben (Überdosierung gemischter Arzneimittel). (sehen WARNHINWEISE).
Zwei der 446 Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien zur Behandlung einer Benzodiazepin-Überdosis Flumazenil erhielten, hatten Herzrhythmusstörungen (1 ventrikuläre Tachykardie, 1 junktionale Tachykardie).
Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien
Die folgenden Nebenwirkungen standen vermutlich im Zusammenhang mit der Verabreichung von Flumazenil (sowohl allein als auch zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung) und wurden in Studien mit 1875 Personen berichtet, die Flumazenil in kontrollierten Studien erhielten. Die am häufigsten mit Flumazenil allein verbundenen Nebenwirkungen beschränkten sich auf Schwindel, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen und abnormales oder verschwommenes Sehen (3 % bis 9 %).
Körper als Ganzes: Müdigkeit (Asthenie, Unwohlsein), Kopfschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle*, Reaktion an der Injektionsstelle (Thrombophlebitis, Hautanomalie, Hautausschlag)
Herz-Kreislauf-System: kutane Gefäßerweiterung (Schwitzen, Hitzewallungen, Hitzewallungen)
Verdauungssystem: Übelkeit, Erbrechen (11 %)
Nervöses System: Unruhe (Angst, Nervosität, Mundtrockenheit, Zittern, Herzklopfen, Schlaflosigkeit, Dyspnoe, Hyperventilation)*, Schwindelgefühl (Schwindel, Ataxie) (10 %), emotionale Labilität (unnormales Weinen, Depersonalisierung, Euphorie, vermehrte Tränenbildung, Depression, Dysphorie, Paranoia). )
Besondere Sinne: abnormales Sehvermögen (Gesichtsfelddefekt, Diplopie), Parästhesie (Empfindungsstörung, Hypästhesie)
Sofern nicht anders angegeben, traten alle Nebenwirkungen in 1 bis 3 % der Fälle auf.
* zeigt eine Reaktion in 3 % bis 9 % der Fälle an.
Beobachteter Prozentsatz wird gemeldet, wenn er größer als 9 % ist.
Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in den klinischen Studien selten (weniger als 1 %) beobachtet, wurden jedoch als wahrscheinlich mit der Verabreichung von Flumazenil und/oder der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung zusammenhängend beurteilt:
Nervöses System: Verwirrtheit (Konzentrationsschwierigkeiten, Delirium), Krämpfe (siehe WARNHINWEISE), Schläfrigkeit (Stupor)
Besondere Sinne: abnormales Hörvermögen (vorübergehende Schwerhörigkeit, Hyperakusis, Tinnitus)
Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % auf. Ihr Zusammenhang mit der Verabreichung von Flumazenil ist nicht bekannt, sie dienen jedoch als Warninformation für den Arzt.
Körper als Ganzes: Schüttelfrost, Frösteln
Herz-Kreislauf-System: Arrhythmie (atriale, nodale, ventrikuläre Extrasystolen), Bradykardie, Tachykardie, Bluthochdruck, Brustschmerzen
Verdauungssystem: Schluckauf
Nervöses System: Sprachstörung (Dysphonie, dicke Zunge)
Nicht in dieser Liste enthalten sind Schmerzen an der Operationsstelle, die bei Patienten, die Placebo erhielten, mit der gleichen Häufigkeit auftraten wie bei Patienten, die Flumazenil zur Aufhebung der Sedierung nach einem chirurgischen Eingriff erhielten.
Zusätzliche Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung gemeldet wurden
Die folgenden Ereignisse wurden während der Anwendung von Flumazenil nach der Zulassung berichtet.
Nervöses System: Angst, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Vorgeschichte.
Bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum Benzodiazepinen ausgesetzt waren, können nach einer schnellen Injektion von Flumazenil Entzugserscheinungen auftreten.
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Hikma Pharmaceuticals USA Inc. unter 1-877-845-0689 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
Flumazenil wirkt als Benzodiazepin-Antagonist, blockiert die Wirkung von Benzodiazepinen bei Tieren und Menschen, antagonisiert die Benzodiazepin-Verstärkung in Tiermodellen, führt bei normalen Probanden zu Dysphorie und es wurde bei der ausländischen Vermarktung kein Missbrauch gemeldet.
Obwohl Flumazenil eine Benzodiazepin-ähnliche Struktur aufweist, wirkt es beim Menschen nicht als Benzodiazepin-Agonist und ist keine kontrollierte Substanz.
Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit einer akuten Überdosierung von Flumazenil vor.
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Flumazenil. Die Behandlung einer Überdosierung mit Flumazenil sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung der Vitalfunktionen und der Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
Die intravenöse Bolusverabreichung von Flumazenil-Dosen im Bereich von 2,5 bis 100 mg (über den empfohlenen Werten) führte bei Verabreichung an gesunde, normale Freiwillige in Abwesenheit eines Benzodiazepin-Agonisten zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen, schwerwiegenden Anzeichen oder Symptomen oder klinisch signifikanten Labortestanomalien . In klinischen Studien waren die meisten Nebenwirkungen von Flumazenil eine Erweiterung der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels durch Umkehrung der Benzodiazepinwirkung.
Die Umkehrung mit einer übermäßig hohen Flumazenil-Dosis kann zu Angstzuständen, Unruhe, erhöhtem Muskeltonus, Hyperästhesie und möglicherweise Krämpfen führen. Krämpfe wurden mit Barbituraten, Benzodiazepinen und Phenytoin behandelt, wobei die Anfälle im Allgemeinen schnell zurückgingen (siehe WARNHINWEISE).
Dosierung und Verabreichung der Flumazenil-Injektion
Die Injektion von Flumazenil wird nur zur intravenösen Anwendung empfohlen. Es ist kompatibel mit 5 % Dextrose in Wasser, Ringer-Laktat-Lösungen und normalen Kochsalzlösungen. Wenn die Flumazenil-Injektion in eine Spritze aufgezogen oder mit einer dieser Lösungen gemischt wird, sollte sie nach 24 Stunden verworfen werden. Für eine optimale Sterilität sollte die Flumazenil-Injektion bis kurz vor der Anwendung in der Durchstechflasche verbleiben. Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die Injektion von Flumazenil vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
Um die Wahrscheinlichkeit von Schmerzen an der Injektionsstelle zu minimieren, sollte die Flumazenil-Injektion durch eine frei fließende intravenöse Infusion in eine große Vene verabreicht werden.
Umkehrung der bewussten Sedierung
Erwachsene Patienten
Zur Aufhebung der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen, die zur bewussten Sedierung verabreicht werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis der Flumazenil-Injektion 0,2 mg (2 ml), intravenös über 15 Sekunden verabreicht. Wenn der gewünschte Bewusstseinsgrad nach weiteren 45 Sekunden nicht erreicht wird, kann eine zweite Dosis von 0,2 mg (2 ml) injiziert und bei Bedarf in 60-Sekunden-Intervallen wiederholt werden (bis zu maximal 4 weitere Male), um a maximale Gesamtdosis von 1 mg (10 ml). Die Dosierung sollte je nach Ansprechen des Patienten individuell angepasst werden, wobei die meisten Patienten auf Dosen von 0,6 mg bis 1 mg ansprechen (siehe INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG).
Im Falle einer erneuten Sedierung können je nach Bedarf wiederholte Dosen in Abständen von 20 Minuten verabreicht werden. Bei wiederholter Behandlung sollten nicht mehr als 1 mg (angegeben als 0,2 mg/min) auf einmal und nicht mehr als 3 mg pro Stunde verabreicht werden.
Es wird empfohlen, die Flumazenil-Injektion in Form der beschriebenen Reihe kleiner Injektionen (nicht als einzelne Bolusinjektion) zu verabreichen, um es dem Arzt zu ermöglichen, die Umkehrung der Sedierung bis zum gewünschten ungefähren Endpunkt zu kontrollieren und die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen zu minimieren (siehe INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG).
Pädiatrische Patienten
Zur Aufhebung der sedierenden Wirkung von Benzodiazepinen, die zur bewussten Sedierung bei pädiatrischen Patienten über 1 Jahr verabreicht werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg), intravenös über 15 Sekunden verabreicht. Wenn der gewünschte Bewusstseinsgrad nach weiteren 45 Sekunden nicht erreicht wird, können weitere Injektionen von 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg) verabreicht und bei Bedarf in 60-Sekunden-Intervallen wiederholt werden (maximal 4 weitere Male). ) auf eine maximale Gesamtdosis von 0,05 mg/kg oder 1 mg, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. Die Dosis sollte je nach Reaktion des Patienten individuell angepasst werden. Die mittlere Gesamtdosis, die in der pädiatrischen klinischen Studie mit Flumazenil verabreicht wurde, betrug 0,65 mg (Bereich: 0,08 mg bis 1,00 mg). Ungefähr die Hälfte der Patienten benötigte maximal fünf Injektionen.
Bei 7 von 60 pädiatrischen Patienten, die 10 Minuten nach Beginn der Flumazenil-Injektionsverabreichung völlig wachsam waren, kam es zu einer Resedierung (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Anwendung bei Kindern). Die Sicherheit und Wirksamkeit der wiederholten Verabreichung von Flumazenil bei pädiatrischen Patienten mit Resedierung wurde nicht nachgewiesen.
Es wird empfohlen, die Flumazenil-Injektion in Form der beschriebenen Reihe kleiner Injektionen (nicht als einzelne Bolusinjektion) zu verabreichen, um es dem Arzt zu ermöglichen, die Umkehrung der Sedierung auf den ungefähren gewünschten Endpunkt zu steuern und die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen zu minimieren (siehe INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG).
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Flumazenil-Injektion bei der Aufhebung der bewussten Sedierung bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr wurde nicht nachgewiesen.
Umkehrung der Vollnarkose bei erwachsenen Patienten
Zur Aufhebung der sedierenden Wirkung von zur Vollnarkose verabreichten Benzodiazepinen beträgt die empfohlene Anfangsdosis der Flumazenil-Injektion 0,2 mg (2 ml), intravenös über 15 Sekunden verabreicht. Wenn der gewünschte Bewusstseinsgrad nach weiteren 45 Sekunden nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis von 0,2 mg (2 ml) injiziert und bei Bedarf in 60-Sekunden-Intervallen wiederholt werden (bis zu maximal 4 weitere Male), um a maximale Gesamtdosis von 1 mg (10 ml). Die Dosierung sollte je nach Ansprechen des Patienten individuell angepasst werden, wobei die meisten Patienten auf Dosen von 0,6 mg bis 1 mg ansprechen (siehe INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG).
Im Falle einer erneuten Sedierung können je nach Bedarf wiederholte Dosen in Abständen von 20 Minuten verabreicht werden. Bei wiederholter Behandlung sollten nicht mehr als 1 mg (angegeben als 0,2 mg/min) auf einmal und nicht mehr als 3 mg pro Stunde verabreicht werden.
Es wird empfohlen, die Flumazenil-Injektion in Form der beschriebenen Reihe kleiner Injektionen (nicht als einzelne Bolusinjektion) zu verabreichen, um es dem Arzt zu ermöglichen, die Umkehrung der Sedierung bis zum gewünschten ungefähren Endpunkt zu kontrollieren und die Möglichkeit unerwünschter Wirkungen zu minimieren (siehe INDIVIDUALISIERUNG DER DOSIERUNG).
Management einer vermuteten Benzodiazepin-Überdosierung bei erwachsenen Patienten
Für die Erstbehandlung einer bekannten oder vermuteten Überdosierung mit Benzodiazepin beträgt die empfohlene Anfangsdosis einer Flumazenil-Injektion 0,2 mg (2 ml), intravenös über 30 Sekunden verabreicht. Wenn der gewünschte Bewusstseinsgrad nach 30 Sekunden Wartezeit nicht erreicht wird, kann über weitere 30 Sekunden eine weitere Dosis von 0,3 mg (3 ml) verabreicht werden. Weitere Dosen von 0,5 mg (5 ml) können über 30 Sekunden in Abständen von 1 Minute bis zu einer Gesamtdosis von 3 mg verabreicht werden.
Überstürzen Sie die Verabreichung der Flumazenil-Injektion nicht. Patienten sollten vor der Verabreichung des Arzneimittels über sichere Atemwege und einen intravenösen Zugang verfügen und schrittweise geweckt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Die meisten Patienten mit einer Benzodiazepin-Überdosis reagieren auf eine kumulative Dosis von 1 mg bis 3 mg Flumazenil-Injektion, und Dosen über 3 mg führen nicht zuverlässig zu zusätzlichen Wirkungen. In seltenen Fällen kann bei Patienten mit einer partiellen Reaktion auf 3 mg eine zusätzliche Titration bis zu einer Gesamtdosis von 5 mg (langsam auf die gleiche Weise verabreicht) erforderlich sein.
Wenn ein Patient 5 Minuten nach Erhalt einer kumulativen Dosis von 5 mg Flumazenil-Injektion nicht reagiert, ist die Hauptursache für die Sedierung wahrscheinlich nicht auf Benzodiazepine zurückzuführen und eine zusätzliche Flumazenil-Injektion hat wahrscheinlich keine Wirkung.
Im Falle einer erneuten Sedierung können bei Bedarf wiederholte Dosen in Abständen von 20 Minuten verabreicht werden. Bei wiederholter Behandlung sollten nicht mehr als 1 mg (angegeben als 0,5 mg/min) auf einmal und nicht mehr als 3 mg pro Stunde verabreicht werden.
Sicherheit und Handhabung
Die Flumazenil-Injektion wird in versiegelten Dosierungsformen geliefert und stellt kein bekanntes Risiko für den Gesundheitsdienstleister dar. Bei der Vorbereitung von Spritzen für die Injektion ist regelmäßig darauf zu achten, dass keine Aerosole entstehen, und verschüttete Medikamente sollten mit kaltem Wasser von der Haut abgespült werden.
Wie wird Flumazenil-Injektion verabreicht?
5-ml-Mehrfachdosisfläschchen mit 0,1 mg/ml Flumazenil – Packungen mit 10 Stück (NDC 0143-9684-10).
10-ml-Mehrfachdosisfläschchen mit 0,1 mg/ml Flumazenil – Packungen mit 10 Stück (NDC 0143-9683-10).
Lagerung und Handhabung
Bei 25 °C (77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt bis 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].
Hergestellt von:
HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), SA
Estrada do Rio da Mó, 8, 8A und 8B – Fervença,
2705 – 906 Terrugem SNT
PORTUGAL
Vertrieben von:
Hikma Pharmaceuticals USA Inc.
Berkeley Heights, NJ 07922
Überarbeitet: Dezember 2020
PIN216-NOV/3
Novaplus ist eine eingetragene Marke von Vizient, Inc.
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0143-9684-01
Flumazenil
Injektion, USP
0,5 mg pro 5 ml
(0,1 mg pro ml)
5-ml-Mehrfachdosis-Fläschchen
NUR zur intravenösen Anwendung
Steril
NDC 0143-9684-10
Flumazenil
Injektion, USP
0,5 mg pro 5 ml
(0,1 mg pro ml)
10 x 5-ml-Mehrfachdosisfläschchen
NUR zur intravenösen Anwendung
NUR Rx
Steril
HAUPTANZEIGEFELD
NDC 0143-9683-01
Flumazenil
Injektion, USP
1 mg pro 10 ml
(0,1 mg pro ml)
10-ml-Mehrfachdosis-Fläschchen
NUR zur intravenösen Anwendung
Steril
NDC 0143-9683-10
Flumazenil
Injektion, USP
1 mg pro 10 ml
(0,1 mg pro ml)
10 x 10-ml-Mehrfachdosisfläschchen
NUR zur intravenösen Anwendung
NUR Rx
Steril
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| Etikettierer – Hikma Pharmaceuticals USA Inc. (001230762) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL), SA | 452742943 | Analyse (0143-9683, 0143-9684), Etikett (0143-9683, 0143-9684), Herstellung (0143-9683, 0143-9684), Packung (0143-9683, 0143-9684) | |