Nalmefenhydrochlorid-Injektion
Verschreibungsinformationen zur Nalmefenhydrochlorid-Injektion
Auf dieser Seite
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Indikationen und Verwendung
- Kontraindikationen
- Warnungen
- Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
- Überdosierung
- Dosierung und Anwendung
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Beschreibung der Nalmefenhydrochlorid-Injektion
Nalmefenhydrochlorid-Injektion, ein Opioidantagonist, ist ein 6-Methylen-Analogon von Naltrexon. Die chemische Struktur ist unten dargestellt:
Summenformel: C21H25NEIN3•HCl•H2Ö
Molekulargewicht: 393,91, CAS-Nr. 1228646-72-7
Chemischer Name: 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-6-methylenmorphinan-3,14-diol, Hydrochloridsalz, Monohydrat
Nalmefenhydrochlorid ist ein weißes bis fast weißes kristallines Pulver, das in Wasser bis zu 130 mg/ml frei löslich und in Chloroform bis zu 0,13 mg/ml leicht löslich ist, mit einem pK-WertA vom 7.6.
Die Nalmefenhydrochlorid-Injektion ist als sterile Lösung zur intravenösen, intramuskulären und subkutanen Verabreichung in zwei Konzentrationen erhältlich und enthält 100 µg oder 1,0 mg freie Nalmefenbase pro ml. Die Konzentration von 100 µg/ml enthält 110,8 µg Nalmefenhydrochlorid und die Konzentration von 1,0 mg/ml enthält 1,108 mg Nalmefenhydrochlorid pro ml. Beide Konzentrationen enthalten 9,0 mg Natriumchlorid pro ml und der pH-Wert wird mit Salzsäure im Bereich von 3,3–3,5 eingestellt.
Konzentrationen und Dosierungen der Nalmefenhydrochlorid-Injektion werden als Äquivalent der freien Base von Nalmefen ausgedrückt.
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Pharmakodynamik
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid verhindert oder kehrt die Wirkung von Opioiden, einschließlich Atemdepression, Sedierung und Hypotonie, um. Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass die Injektion von Nalmefenhydrochlorid bei vollständig umgekehrten Dosen eine längere Wirkungsdauer hat als Naloxon. Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid hat keine opioidagonistische Wirkung.
Es ist nicht bekannt, dass die Injektion von Nalmefenhydrochlorid eine Atemdepression, psychotomimetische Wirkung oder eine Verengung der Pupille hervorruft. Bei Verabreichung einer Nalmefenhydrochlorid-Injektion ohne Opioidagonisten wurde keine pharmakologische Aktivität beobachtet.
Es wurde nicht gezeigt, dass die Injektion von Nalmefenhydrochlorid zu Toleranz, körperlicher Abhängigkeit oder Missbrauchspotenzial führt.
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid kann bei Opioidabhängigen zu akuten Entzugserscheinungen führen.
Pharmakokinetik
Nalmefen zeigte nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg bis 2,0 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die pharmakokinetischen Parameter für Nalmefen nach intravenöser Verabreichung von 1 mg an erwachsene männliche Freiwillige sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Mittlere (CV%) pharmakokinetische Parameter von Nalmefen bei erwachsenen Männern nach einer intravenösen Dosis von 1 mg
| Parameter | Jung, N=18 | Ältere Menschen, N=11 |
| Alter | 19-32 | 62-80 |
| Cp bei 5 Min. (ng/ml) | 3,7 (29) | 5,8 (38) |
| Vdss (L/kg) | 8,6 (19) | 8,6 (29) |
| Vc (L/kg) | 3,9 (29) | 2,8 (41) |
| AUC0-inf (ng-h/ml) | 16,6 (27) | 17,3 (14) |
| Terminal T1/2 (Std.) | 10,8 (48) | 9,4 (49) |
| Clplasma (l/h/kg) | 0,8 (23) | 0,8 (18) |
ABSORPTION
Nalmefen war nach intramuskulärer oder subkutaner Verabreichung bei 12 männlichen Freiwilligen im Vergleich zu intravenösem Nalmefen vollständig bioverfügbar. Die relativen Bioverfügbarkeiten der intramuskulären und subkutanen Verabreichungswege betrugen 101,5 % ± 8,1 % (Mittelwert ± Standardabweichung) bzw. 99,7 % ± 6,9 %. Nalmefen wird in erster Linie als intravenöser Bolus verabreicht. Nalmefen kann jedoch intramuskulär (IM) oder subkutan (SC) verabreicht werden, wenn kein venöser Zugang hergestellt werden kann. Während die Zeit bis zur maximalen Nalmefen-Plasmakonzentration nach intramuskulärer Verabreichung 2,3 ± 1,1 Stunden und nach subkutaner Verabreichung 1,5 ± 1,2 Stunden betrug, werden therapeutische Plasmakonzentrationen im Notfall wahrscheinlich innerhalb von 5 bis 15 Minuten nach einer 1-mg-Dosis erreicht. Aufgrund der unterschiedlichen Absorptionsgeschwindigkeit bei IM- und SC-Dosierung und der fehlenden Titrationsmöglichkeit ist große Vorsicht geboten, wenn auf diesen Wegen wiederholte Dosen verabreicht werden müssen.
VERTEILUNG
Nach einer parenteralen Dosis von 1 mg wurde Nalmefen schnell verteilt. In einer Studie zur Belegung von Gehirnrezeptoren blockierte eine 1-mg-Dosis Nalmefen über 80 % der Gehirn-Opioidrezeptoren innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung. Die scheinbaren Verteilungsvolumina zentral (Vc) und im Steady-State (Vdss) betragen 3,9 ± 1,1 l/kg bzw. 8,6 ± 1,7 l/kg. Ultrafiltrationsstudien von Nalmefen haben gezeigt, dass 45 % (CV 4,1 %) über einen Konzentrationsbereich von 0,1 bis 2 µg/ml an Plasmaproteine gebunden sind. Ein in vitro Die Bestimmung der Verteilung von Nalmefen im menschlichen Blut zeigte, dass sich Nalmefen zu 67 % (CV 8,7 %) in die roten Blutkörperchen und zu 39 % (CV 6,4 %) im Plasma verteilte. Das Verhältnis von Vollblut zu Plasma betrug 1,3 (CV 6,6 %) über den nominalen Konzentrationsbereich im Vollblut von 0,376 bis 30 ng/ml.
STOFFWECHSEL
Nalmefen wird in der Leber hauptsächlich durch Glucuronid-Konjugation metabolisiert und mit dem Urin ausgeschieden. Nalmefen wird auch in Spuren eines N-dealkylierten Metaboliten metabolisiert. Nalmefenglucuronid ist inaktiv und der N-dealkylierte Metabolit weist eine minimale pharmakologische Aktivität auf. Weniger als 5 % des Nalmefens werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Siebzehn Prozent (17 %) der Nalmefen-Dosis werden über den Kot ausgeschieden. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil bei einigen Probanden lässt darauf schließen, dass Nalmefen einem enterohepatischen Recycling unterliegt.
BESEITIGUNG
Nach intravenöser Verabreichung von 1 mg Nalmefenhydrochlorid-Injektion an normale Männer (Alter 19–32) sanken die Plasmakonzentrationen biexponentiell mit einer Umverteilung und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 41 ± 34 Minuten bzw. 10,8 ± 5,2 Stunden. Die systemische Clearance von Nalmefen beträgt 0,8 ± 0,2 l/h/kg und die renale Clearance 0,08 ± 0,04 l/h/kg.
Besondere Populationen
ALTEN
Bei der AUC von Nalmefen wurde eine Dosisproportionalität beobachtet0-inf nach intravenöser Verabreichung von 0,5 bis 2 mg an ältere männliche Probanden. Nach einer intravenösen Nalmefen-Dosis von 1 mg gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen jungen (19–32 Jahre) und älteren (62–80 Jahre) erwachsenen männlichen Probanden hinsichtlich der Plasmaclearance, des Steady-State-Verteilungsvolumens oder der Halbwertszeit. Es gab offensichtlich eine altersbedingte Abnahme des zentralen Verteilungsvolumens (Junge: 3,9 ± 1,1 L/kg, Ältere: 2,8 ± 1,1 L/kg), die zu einer höheren anfänglichen Nalmefenkonzentration in der älteren Gruppe führte. Während die anfänglichen Nalmefen-Plasmakonzentrationen bei älteren Menschen vorübergehend höher waren, ist nicht zu erwarten, dass bei dieser Patientengruppe eine Dosisanpassung erforderlich sein würde. Bei älteren Menschen wurden nach der intravenösen Gabe von 1 mg Nalmefen keine klinischen Nebenwirkungen festgestellt.
PATIENTEN MIT LEBERBESCHRÄNKUNG
Bei Probanden mit Lebererkrankungen kam es im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen zu einem Rückgang der Plasma-Clearance von Nalmefen um 28,3 % (0,56 ± 0,21 l/h/kg gegenüber 0,78 ± 0,24 l/h/kg). Die Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von 10,2 ± 2,2 Stunden auf 11,9 ± 2,0 Stunden. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen, da Nalmefen als Akuttherapie verabreicht wird.
PATIENTEN MIT NIERENBESCHRÄNKUNG
Es gab eine statistisch signifikante Abnahme der Plasmaclearance von Nalmefen um 27 % in der Population mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) während der Interdialyse (0,57 ± 0,20 l/h/kg) und eine um 25 % verringerte Plasmaclearance in der Population mit terminaler Niereninsuffizienz während der Intradialyse ( 0,59±0,18 l/h/kg) im Vergleich zu Normalwerten (0,79 ± 0,24 l/h/kg). Die Eliminationshalbwertszeit war bei ESRD-Patienten von 10,2 ± 2,2 Stunden bei Normalen auf 26,1 ± 9,9 Stunden verlängert. (Sehen DOSIERUNG UND ANWENDUNG.)
GESCHLECHTSUNTERSCHIEDE
Es liegen keine ausreichenden pharmakokinetischen Studien vor, um eine definitive Aussage darüber zu treffen, ob sich die Pharmakokinetik von Nalmefen zwischen den Geschlechtern unterscheidet.
KLINISCHE VERSUCHE
Nalmefenhydrochlorid-Injektionen wurden verabreicht, um die Wirkung von Opioiden nach einer Vollnarkose und bei der Behandlung einer Überdosierung aufzuheben. Es wurde auch verwendet, um die systemischen Wirkungen intrathekaler Opioide umzukehren.
Umkehrung der postoperativen Opioiddepression
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid (N=326) wurde in 5 kontrollierten Studien an Patienten untersucht, die intraoperativ Morphin oder Fentanyl erhalten hatten. Das primäre Wirksamkeitskriterium war die Umkehrung der Atemdepression. Als positive Umkehrung wurde sowohl ein Anstieg der Atemfrequenz um 5 Atemzüge pro Minute als auch eine Mindestatemfrequenz von 12 Atemzügen pro Minute definiert. Fünf Minuten nach der Verabreichung führten anfängliche Einzeldosen von Nalmefenhydrochlorid-Injektionen von 0,1, 0,25, 0,5 oder 1,0 µg/kg zu einer wirksamen Umkehr der Atemdepression in dosisabhängiger Weise. Zwanzig Minuten nach der ersten Verabreichung war die Atemdepression bei den meisten Patienten, die kumulative Dosen innerhalb des empfohlenen Bereichs (0,1 bis 1,0 µg/kg) erhielten, wirksam rückgängig gemacht worden. Gesamtdosen der Nalmefenhydrochlorid-Injektion über 1,0 µg/kg steigerten die therapeutische Reaktion nicht. Die postoperative Verabreichung von Nalmefenhydrochlorid in den empfohlenen Dosen verhinderte nicht die analgetische Reaktion auf nachfolgend verabreichte Opioide.
Umkehrung der Wirkung intrathekal verabreichter Opioide
47 Patienten, denen intrathekal Morphin verabreicht wurde, wurde intravenöses Nalmefenhydrochlorid in Dosen von 0,5 und 1,0 µg/kg verabreicht. Eine bis zwei Dosen von 0,5 und 1,0 µg/kg Nalmefenhydrochlorid kehrten bei den meisten Patienten die Atemdepression um. Die Verabreichung von Nalmefenhydrochlorid in den empfohlenen Dosen verhinderte nicht die analgetische Reaktion auf nachfolgend verabreichte Opioide.
Management einer bekannten oder vermuteten Opioid-Überdosierung
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid (N=284) in Dosen von 0,5 mg bis 2,0 mg wurde in 4 Studien mit Patienten untersucht, bei denen vermutet wurde, dass sie eine Opioid-Überdosis eingenommen hatten. Nalmefenhydrochlorid-Injektionsdosen von 0,5 mg bis 1,0 mg kehrten die Atemdepression bei den meisten Patienten innerhalb von 2 bis 5 Minuten wirksam um und bestätigten anschließend eine Opioid-Überdosis. Eine Gesamtdosis von mehr als 1,5 mg steigerte das therapeutische Ansprechen nicht.
Indikationen und Verwendung für die Nalmefenhydrochlorid-Injektion
Die Nalmefenhydrochlorid-Injektion ist zur vollständigen oder teilweisen Aufhebung der Wirkung von Opioiden, einschließlich Atemdepression, die durch natürliche oder synthetische Opioide hervorgerufen werden, indiziert.
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid ist zur Behandlung einer bekannten oder vermuteten Opioidüberdosierung angezeigt.
Kontraindikationen
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Produkt kontraindiziert.
Warnungen
Verwendung der Nalmefenhydrochlorid-Injektion in Notfällen
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid ist, wie alle Medikamente dieser Klasse, nicht die primäre Behandlung von Beatmungsversagen. In den meisten Notfallsituationen sollte die Behandlung mit einer Nalmefenhydrochlorid-Injektion auf die Herstellung freier Atemwege, die Beatmungsunterstützung, die Verabreichung von Sauerstoff und die Einrichtung eines Kreislaufzugangs folgen und nicht vorhergehen.
Risiko einer wiederkehrenden Atemdepression
Versehentliche Überdosierung mit langwirksamen Opioiden [such as methadone and levo-alpha- acetylmethadol (LAAM)] kann zu einer längeren Atemdepression führen. Eine Atemdepression sowohl im postoperativen Zustand als auch bei Überdosierung kann komplex sein und die Wirkung von Anästhetika, neuromuskulären Blockern und anderen Medikamenten beinhalten. Während die Wirkungsdauer von Nalmefenhydrochlorid-Injektionen in völlig umgekehrten Dosen länger ist als die von Naloxon, sollte sich der Arzt darüber im Klaren sein, dass ein erneutes Auftreten einer Atemdepression möglich ist, selbst nach einem scheinbar ausreichenden anfänglichen Ansprechen auf die Behandlung mit Nalmefenhydrochlorid-Injektionen.
Patienten, die mit Nalmefenhydrochlorid-Injektion behandelt werden, sollten so lange beobachtet werden, bis nach Ansicht des Arztes kein begründetes Risiko einer wiederkehrenden Atemdepression mehr besteht.
Vorsichtsmaßnahmen
Allgemein
KARDIOVASKULÄRE RISIKEN MIT NARKOTISCHEN ANTAGONISTEN
Lungenödeme, kardiovaskuläre Instabilität, Hypotonie, Bluthochdruck, ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern wurden im Zusammenhang mit der Opioidumkehr sowohl postoperativ als auch in der Notaufnahme berichtet. In vielen Fällen scheinen diese Effekte das Ergebnis einer abrupten Umkehrung der Opioidwirkungen zu sein.
Obwohl die Injektion von Nalmefenhydrochlorid bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung sicher angewendet wurde, sollten alle Arzneimittel dieser Klasse bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko oder bei Patienten, die möglicherweise kardiotoxische Arzneimittel erhalten haben, mit Vorsicht angewendet werden. (Sehen DOSIERUNG UND ANWENDUNG.)
Gefahr eines vorzeitigen Entzugs
Es ist bekannt, dass Nalmefenhydrochlorid-Injektionen wie andere Opioidantagonisten akute Entzugserscheinungen hervorrufen und daher bei Patienten mit bekannter körperlicher Abhängigkeit von Opioiden oder nach einer Operation mit hohen Opioiddosen mit äußerster Vorsicht angewendet werden sollten. Unvorsichtiger Gebrauch oder übermäßige Dosen von Opioidantagonisten im postoperativen Umfeld wurden bei Patienten mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen mit Bluthochdruck, Tachykardie und übermäßiger Mortalität in Verbindung gebracht. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN.)
UNVOLLSTÄNDIGE UMKEHRUNG VON BUPRENORPHIN
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Nalmefen in Dosen von bis zu 10 mg/kg (437-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen) in Tiermodellen zu einer unvollständigen Aufhebung der Buprenorphin-induzierten Analgesie führte. Dies scheint eine Folge einer hohen Affinität und langsamen Verdrängung von Buprenorphin von den Opioidrezeptoren zu sein. Daher kann die Injektion von Nalmefenhydrochlorid die durch Buprenorphin verursachte Atemdepression möglicherweise nicht vollständig aufheben.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid wurde nach der Gabe von Benzodiazepinen, Inhalationsanästhetika, Muskelrelaxantien und Muskelrelaxansantagonisten in Verbindung mit einer Vollnarkose verabreicht. Es wurde auch in ambulanten Einrichtungen verabreicht, sowohl in Studien zur bewussten Sedierung als auch zur Notfallbehandlung von Überdosierungen nach einer Vielzahl von Wirkstoffen. Es wurden keine schädlichen Wechselwirkungen beobachtet.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass sowohl Flumazenil als auch Nalmefen bei Tieren Anfälle auslösen können. Die gleichzeitige Verabreichung von Flumazenil und Nalmefen führte zu weniger Anfällen als in einer Studie an Nagetieren erwartet, basierend auf den erwarteten Wirkungen jedes Arzneimittels allein. Auf der Grundlage dieser Daten ist keine unerwünschte Wechselwirkung durch die gleichzeitige Verabreichung der beiden Arzneimittel zu erwarten, Ärzte sollten sich jedoch des potenziellen Risikos von Anfällen durch Wirkstoffe dieser Klassen bewusst sein.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Nalmefen zeigte im Ames-Test mit fünf Bakterienstämmen oder im Maus-Lymphom-Assay keine mutagene Aktivität. Im Maus-Mikrokerntest oder im zytogenen Knochenmarktest bei Ratten wurde keine klastogene Aktivität beobachtet. Allerdings zeigte Nalmefen eine schwache, aber signifikante klastogene Aktivität im Metaphasetest für menschliche Lymphozyten, wenn keine exogene metabolische Aktivierung vorhanden war, jedoch nicht. Orale Gabe von Nalmefen bis zu 1200 mg/m2/Tag hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit, die Fortpflanzungsleistung und das Überleben der Nachkommen bei Ratten.
Verwendung in der Schwangerschaft
Reproduktionsstudien wurden an Ratten durchgeführt (bis zu 1200 mg/m).2/Tag) und Kaninchen (bis zu 2400 mg/m).2/Tag) durch orale Gabe von Nalmefen und bei Kaninchen durch intravenöse Gabe bis zu 96 mg/m2/Tag (114-fache menschliche Dosis). Es gab keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus. Es liegen jedoch keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer Rückschlüsse auf die Reaktion des Menschen ermöglichen, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
Stillende Mutter
Nalmefen und seine Metaboliten wurden in die Rattenmilch ausgeschieden, erreichten nach einer Stunde etwa das Dreifache der Plasmakonzentrationen und sanken 24 Stunden nach der Bolusverabreichung auf etwa die Hälfte der entsprechenden Plasmakonzentrationen. Da keine klinischen Daten verfügbar sind, ist Vorsicht geboten, wenn einer stillenden Frau eine Nalmefenhydrochlorid-Injektion verabreicht wird.
Verwendung bei pädiatrischen Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit der Nalmefenhydrochlorid-Injektion bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.
Anwendung bei Neugeborenen
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Nalmefenhydrochlorid-Injektion bei Neugeborenen wurde in klinischen Studien nicht nachgewiesen. In einer präklinischen Studie wurde Nalmefen durch subkutane Injektion an Rattenwelpen in Dosen von bis zu 205 mg/m verabreicht2/Tag während der gesamten mütterlichen Stillzeit, ohne dass es zu Nebenwirkungen kommt. Eine präklinische Studie zur Beurteilung der Reizwirkung der Darreichungsform nach arterieller und venöser Verabreichung an Tieren zeigte keine Gefäßreizung.
Nalmefenhydrochlorid-Injektion sollte bei der Wiederbelebung des Neugeborenen nur dann angewendet werden, wenn nach Meinung des behandelnden Arztes der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt.
Geriatrische Verwendung
Klinische Studien zur Nalmefenhydrochlorid-Injektion umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnen, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie von Begleiterkrankungen oder anderen medikamentösen Therapien widerspiegelt.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Informationen zu unerwünschten Ereignissen wurden nach Verabreichung einer Nalmefenhydrochlorid-Injektion an 152 normale Freiwillige und in kontrollierten klinischen Studien an 1127 Patienten zur Behandlung einer Opioid-Überdosierung oder zur postoperativen Opioid-Umkehrung erhoben.
Nalmefen wurde gut vertragen und zeigte bei der experimentellen Verabreichung an gesunde Personen keine ernsthafte Toxizität, selbst wenn es in der 15-fachen empfohlenen Höchstdosis verabreicht wurde. Bei einer kleinen Anzahl von Probanden führte Nalmefen bei Dosen, die über der empfohlenen Injektionsdosis von Nalmefenhydrochlorid lagen, zu Symptomen, die auf eine Umkehrung endogener Opioide hindeuteten, wie sie auch für andere narkotische Antagonisten berichtet wurden. Diese Symptome (Übelkeit, Schüttelfrost, Myalgie, Dysphorie, Bauchkrämpfe und Gelenkschmerzen) waren normalerweise vorübergehend und traten nur sehr selten auf.
Solche Symptome eines beschleunigten Opioidentzugs bei den empfohlenen klinischen Dosen wurden sowohl bei postoperativen Patienten als auch bei Patienten mit Überdosierung beobachtet, bei denen sich später herausstellte, dass sie in der Vergangenheit verdeckten Opioidkonsum hatten. Die Symptome eines beschleunigten Entzugs ähnelten denen, die bei anderen Opioidantagonisten beobachtet wurden, waren nach der Anwendung niedrigerer Dosen im postoperativen Umfeld vorübergehend und hielten nach der Verabreichung der höheren Dosen zur Behandlung einer Überdosierung länger an.
Tachykardie und Übelkeit nach der Anwendung von Nalmefen im postoperativen Umfeld wurden mit der gleichen Häufigkeit wie bei Naloxon in äquivalenten Dosen berichtet. Das Risiko dieser beiden unerwünschten Ereignisse war bei Dosen, die zu einer teilweisen Opioidumkehr führten, gering und nahm mit zunehmender Dosis zu. Daher werden Gesamtdosen von mehr als 1,0 µg/kg im postoperativen Bereich und 1,5 mg/70 kg bei der Behandlung einer Überdosierung nicht empfohlen.
Relative Häufigkeit häufiger Nebenwirkungen
Mit einer Inzidenz von mehr als 1 %
(alle Patienten, alle klinischen Umgebungen)
|
Unerwünschtes Ereignis |
Nalmefen |
Naloxon |
Placebo |
|
N=1127 |
N=369 |
N=77 |
|
|
Brechreiz |
18 % |
18 % |
6 % |
|
Erbrechen |
9 % |
7 % |
4 % |
|
Tachykardie |
5 % |
8 % |
– |
|
Hypertonie |
5 % |
7 % |
– |
|
Postoperative Schmerzen |
4 % |
4 % |
N / A |
|
Fieber |
3% |
4 % |
– |
|
Schwindel |
3% |
4 % |
1 % |
|
Kopfschmerzen |
1 % |
1 % |
4 % |
|
Schüttelfrost |
1 % |
1 % |
– |
|
Hypotonie |
1 % |
1 % |
– |
|
Vasodilatation |
1 % |
1 % |
– |
Inzidenz weniger als 1 %
KARDIOVASKULÄR: Bradykardie, Arrhythmie
VERDAUUNG: Durchfall, trockener Mund
NERVENSYSTEM: Schläfrigkeit, Depression, Unruhe, Nervosität, Zittern, Verwirrtheit, Entzugssyndrom, Myoklonus
ATEMWEGE: Pharyngitis
HAUT: Pruritus
UROGENITAL: Harnverhalt
Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war bei Patienten am höchsten, die mehr als die empfohlene Dosis Nalmefenhydrochlorid-Injektion erhielten.
Laborbefunde: Vorübergehende CPK-Erhöhungen wurden als unerwünschte Ereignisse bei 0,5 % der untersuchten postoperativen Patienten gemeldet. Es wurde angenommen, dass dieser Anstieg mit einer Operation und nicht mit der Verabreichung einer Nalmefenhydrochlorid-Injektion zusammenhängt. Bei 0,3 % der Patienten, die entweder Nalmefen oder Naloxon erhielten, wurde ein Anstieg der AST als unerwünschtes Ereignis gemeldet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Hepatitis oder Leberschäden aufgrund von Nalmefen oder Naloxon beobachtet.
Drogenmissbrauch und -abhängigkeit
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid ist ein Opioidantagonist ohne agonistische Wirkung. Es hat kein nachgewiesenes Missbrauchspotenzial, macht nicht süchtig und ist keine kontrollierte Substanz.
Überdosierung
Intravenöse Dosen von bis zu 24 mg Nalmefen, die gesunden Probanden in Abwesenheit von Opioidagonisten verabreicht wurden, führten zu keinen schwerwiegenden Nebenwirkungen, schwerwiegenden Anzeichen oder Symptomen oder klinisch signifikanten Laboranomalien. Wie bei allen Opioidantagonisten kann die Anwendung bei Patienten, die körperlich von Opioiden abhängig sind, zu beschleunigten Entzugsreaktionen führen, die zu Symptomen führen können, die ärztliche Hilfe erfordern. Die Behandlung solcher Fälle sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Die Verabreichung großer Opioidmengen an Patienten, die Opioidantagonisten erhielten, um eine vollständige Blockade zu überwinden, hat zu unerwünschten Atemwegs- und Kreislaufreaktionen geführt.
Dosierung und Verabreichung der Nalmefenhydrochlorid-Injektion
Wichtige Informationen – Darreichungsformen
Die Nalmefenhydrochlorid-Injektion wird in zwei Konzentrationen geliefert, die an den farbcodierten Behälteretiketten erkennbar sind: eine für die postoperative Anwendung geeignete Konzentration (100 µg/ml) in einem blau etikettierten Fläschchen mit EINEM (1) ml und eine für die Behandlung geeignete Konzentration Überdosis (1 mg/ml, 10-mal so konzentriert, 20-mal so viel Medikament) in einem grün gekennzeichneten Fläschchen mit ZWEI (2) ml. Es sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um die Verwendung einer falschen Konzentration zu verhindern.
Allgemeine Grundsätze
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid sollte titriert werden, um die unerwünschten Wirkungen von Opioiden umzukehren. Sobald eine ausreichende Aufhebung festgestellt wurde, ist eine zusätzliche Verabreichung nicht erforderlich und kann aufgrund einer unerwünschten Aufhebung der Analgesie oder eines beschleunigten Entzugs tatsächlich schädlich sein.
Aktionsdauer
Die Wirkungsdauer der Nalmefenhydrochlorid-Injektion ist genauso lang wie die der meisten Opioid-Analgetika. Die scheinbare Wirkungsdauer einer Nalmefenhydrochlorid-Injektion variiert jedoch je nach Halbwertszeit und Plasmakonzentration des rückgängig gemachten Narkotikums, dem Vorhandensein oder Fehlen anderer Arzneimittel, die das Gehirn oder die Atemmuskulatur beeinflussen, und der Dosis von Nalmefenhydrochlorid Injektion verabreicht.
Teilweise umgekehrte Dosen einer Nalmefenhydrochlorid-Injektion (1 µg/kg) verlieren ihre Wirkung, da das Arzneimittel im Körper neu verteilt wird, und die Wirkung dieser niedrigen Dosen hält bei anhaltenden Opioidwirkungen möglicherweise nicht länger als 30–60 Minuten an. Sowohl in experimentellen als auch in klinischen Studien hat sich gezeigt, dass vollständig umkehrende Dosen (1 mg/70 kg) viele Stunden anhalten, jedoch die Behandlung von Patienten erschweren können, die Schmerzen haben, ein hohes kardiovaskuläres Risiko haben oder körperlich von Opioiden abhängig sind.
Die empfohlenen Dosen stellen einen Kompromiss zwischen einer wünschenswerten kontrollierten Umkehrung und der Notwendigkeit einer sofortigen Reaktion und einer angemessenen Wirkungsdauer dar. Die Verwendung höherer Dosierungen oder kürzerer Intervalle zwischen den inkrementellen Dosen erhöht wahrscheinlich die Häufigkeit und Schwere von Symptomen im Zusammenhang mit einem akuten Entzug, wie Übelkeit, Erbrechen, erhöhter Blutdruck und Angstzuständen.
Patienten, die gegenüber Opioiden tolerant oder körperlich abhängig sind
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid kann bei Personen, die ein gewisses Maß an Opioidtoleranz und -abhängigkeit aufweisen, akute Entzugserscheinungen hervorrufen. Diese Patienten sollten engmaschig auf Entzugserscheinungen nach Verabreichung der ersten und nachfolgenden Injektionen von Nalmefenhydrochlorid-Injektionen beobachtet werden. Nachfolgende Dosen sollten in Abständen von mindestens 2–5 Minuten zwischen den Dosen verabreicht werden, damit die volle Wirkung jeder inkrementellen Dosis der Nalmefenhydrochlorid-Injektion erreicht werden kann.
Empfohlene Dosierungen zur Umkehrung einer postoperativen Opioiddepression
Verwenden Sie eine Dosierungsstärke von 100 µg/ml (blaues Etikett) und sehen Sie sich Tabelle 2 für die Anfangsdosen an.
Das Ziel der Behandlung mit Nalmefenhydrochlorid-Injektionen im postoperativen Umfeld besteht darin, eine Umkehrung übermäßiger Opioidwirkungen zu erreichen, ohne eine vollständige Umkehrung und akute Schmerzen hervorzurufen. Dies lässt sich am besten mit einer Anfangsdosis von 0,25 µg/kg erreichen, gefolgt von inkrementellen Dosen von 0,25 µg/kg in Abständen von 2 bis 5 Minuten und stoppt, sobald der gewünschte Grad der Opioidumkehr erreicht ist. Eine kumulative Gesamtdosis über 1,0 µg/kg führt zu keiner zusätzlichen therapeutischen Wirkung.
Tabelle 2: Umkehrung der postoperativen Opioiddepression
|
Körpergewicht |
ml Nalmefen 100 µg/ml Lösung |
|
50 kg |
0,125 |
|
60 kg |
0,150 |
|
70 kg |
0,175 |
|
80 kg |
0,200 |
|
90 kg |
0,225 |
|
100 kg |
0,250 |
In Fällen, in denen bekannt ist, dass der Patient einem erhöhten kardiovaskulären Risiko ausgesetzt ist, kann es wünschenswert sein, die Nalmefenhydrochlorid-Injektion 1:1 mit Kochsalzlösung oder sterilem Wasser zu verdünnen und kleinere Anfangs- und Erhöhungsdosen von 0,1 µg/kg zu verwenden.
Management einer bekannten oder vermuteten Opioid-Überdosierung
Verwenden Sie eine Dosierungsstärke von 1,0 mg/ml (grünes Etikett).
Die empfohlene Anfangsdosis der Nalmefenhydrochlorid-Injektion für nicht opioidabhängige Patienten beträgt 0,5 mg/70 kg. Bei Bedarf kann 2–5 Minuten später eine zweite Dosis von 1,0 mg/70 kg folgen. Wenn eine Gesamtdosis von 1,5 mg/70 kg ohne klinisches Ansprechen verabreicht wurde, ist es unwahrscheinlich, dass eine zusätzliche Nalmefenhydrochlorid-Injektion eine Wirkung hat.
Den Patienten sollte nicht mehr Nalmefenhydrochlorid-Injektion verabreicht werden, als zur Wiederherstellung der normalen Atemfrequenz erforderlich ist, wodurch die Wahrscheinlichkeit von Herz-Kreislauf-Stress und beschleunigtem Entzugssyndrom minimiert wird.
Wenn ein begründeter Verdacht auf eine Opioidabhängigkeit besteht, sollte zunächst eine Provokationsdosis einer Nalmefenhydrochlorid-Injektion von 0,1 mg/70 kg verabreicht werden. Wenn innerhalb von 2 Minuten keine Anzeichen eines Entzugs auftreten, sollte die empfohlene Dosierung eingehalten werden.
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid hatte keine Wirkung in Fällen, in denen Opioide nicht für Sedierung und Hypoventilation verantwortlich waren. Daher sollten Patienten nur dann mit Nalmefenhydrochlorid-Injektion behandelt werden, wenn die Wahrscheinlichkeit einer Opioid-Überdosierung hoch ist, basierend auf einer Opioid-Überdosierung in der Vorgeschichte oder dem klinischen Erscheinungsbild einer Atemdepression mit gleichzeitiger Pupillenverengung.
Wiederholte Dosierung
Die Injektion von Nalmefenhydrochlorid ist der am längsten wirksame der derzeit verfügbaren parenteralen Opioidantagonisten. Sollte es dennoch zu einem erneuten Auftreten einer Atemdepression kommen, sollte die Dosis erneut auf die klinische Wirkung angepasst werden, indem die Dosis erhöht wird, um eine übermäßige Umkehrung zu vermeiden.
Leber- und Nierenerkrankungen
Lebererkrankungen und Nierenversagen verringern die Clearance von Nalmefen erheblich (siehe). PharmakokinetikS). Bei einzelnen Episoden eines Opioidantagonismus ist eine Anpassung der Nalmefenhydrochlorid-Injektionsdosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit Nierenversagen sollten die inkrementellen Dosen jedoch langsam (über 60 Sekunden) verabreicht werden, um Bluthochdruck und Schwindelgefühle zu minimieren, die nach der abrupten Verabreichung von Nalmefen bei solchen Patienten auftreten.
Verlust des intravenösen Zugangs
Sollte der intravenöse Zugang verloren gehen oder nicht leicht zugänglich sein, hat eine pharmakokinetische Studie gezeigt, dass eine Einzeldosis Nalmefenhydrochlorid-Injektion innerhalb von 5–15 Minuten nach intramuskulärer oder subkutaner Gabe von 1,0 mg wirksam sein sollte. (sehen Pharmakokinetik.)
SICHERHEIT UND HANDHABUNG
Nalmefenhydrochlorid-Injektion wird in versiegelten Durchstechflaschen verteilt, die kein bekanntes Risiko für das medizinische Personal darstellen. Wie bei allen Parenteralia ist darauf zu achten, dass bei der Zubereitung und Anwendung keine Aerosole entstehen und eingeatmet werden. Die Hautabsorption verschütteter Nalmefenhydrochlorid-Injektionen sollte durch sofortiges Entfernen kontaminierter Kleidung und gründliches Abspülen der Haut mit kaltem Wasser verhindert werden.
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.
Wie wird die Nalmefenhydrochlorid-Injektion verabreicht?
Nalmefenhydrochlorid-Injektion ist in den folgenden Darreichungsformen erhältlich: Eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit 1 ml 100 µg/ml Nalmefen-Base (Blue Label), Packung mit 1 Stück (NDC 82432-101-01)
Ein Einzeldosisfläschchen mit 2 ml 1 mg/ml Nalmefenbase (Green Label), Packung mit 1 Stück (NDC 82432-102-02)
Vor Licht schützen und bei 20°C-25°C (68°F bis 77°F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature]
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
Hersteller
Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd
Nr. 9 Lekang Road, Bezirk Shuangliu
Chengdu, Sichuan 610200 China (CHN)
Überarbeitungsdatum: 27.06.2023
Hauptanzeigefeld – 100 µg/1 ml (100 µg/ml) Fläschchenetikett
NDC 82432-101-01
Nalmefenhydrochlorid-Injektion
100 µg/1 ml
Viel:
EXP. Datum:
Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd
Hauptanzeigefeld – 2 mg/2 ml (1 mg/ml) Fläschchenetikett
NDC 82432-102-02
Nalmefenhydrochlorid-Injektion
2 mg/2 ml (1 mg/ml)
Viel:
EXP. Datum:
Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd
Hauptanzeigefeld – 100 µg/1 ml (100 µg/ml) Kartonetikett
Nur Rx NDC 82432-101-01
Nalmefenhydrochlorid-Injektion
100 µg/1 ml
Zur intravenösen/intramuskulären/subkutanen Anwendung.
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
1 × 1-ml-Einzeldosisfläschchen
Jeder ml enthält: Nalmefenhydrochlorid-Monohydrat (entspricht 100 µg Nalmefen-Base). Natriumchlorid, USP, Salzsäure, NF und Wasser für Injektionszwecke, USP.
Vor Licht schützen.
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern.
[see USP Controlled Room Temperature].
Im Originalkarton aufbewahren.
Dosierung und Gebrauchsanweisung siehe Packungsbeilage.
Die Verpackung dieser Einheit darf nicht zum Weiterverkauf zerbrochen werden.
Hersteller:
Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd
No. 9 Lekang Road, Shuangliu District, Chengdu, Sichuan 610200, China (CHN)
Hauptanzeigefeld – 2 mg/2 ml (1 mg/ml) Kartonetikett
Nur Rx NDC 82432-102-02
Nalmefenhydrochlorid-Injektion
2 mg/2 ml (1 mg/ml)
Zur intravenösen/intramuskulären/subkutanen Anwendung.
Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.
1 × 2-ml-Einzeldosisfläschchen
Jeder ml enthält: Nalmefenhydrochlorid-Monohydrat (entspricht 1 mg Nalmefenbase). Natriumchlorid, USP, Salzsäure, NF und Wasser für Injektionszwecke, USP.
Vor Licht schützen.
Bei 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern.
[see USP Controlled Room Temperature].
Im Originalkarton aufbewahren.
Dosierung und Gebrauchsanweisung siehe Packungsbeilage.
Die Verpackung dieser Einheit darf nicht zum Weiterverkauf zerbrochen werden.
Hersteller:
Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd
No. 9 Lekang Road, Shuangliu District, Chengdu, Sichuan 610200, China (CHN)
| NALMEFENHYDROCHLORID Nalmefenhydrochlorid-Injektionslösung |
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| NALMEFENHYDROCHLORID Nalmefenhydrochlorid-Injektionslösung |
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| Etikettierer – Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd (408709974) |
| Registrant – Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd (408709974) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Chengdu Shuode Pharmaceutical Co., Ltd | 408709974 | Herstellung (82432-101, 82432-102) | |