Palonosetronhydrochlorid-Injektion

Verschreibungsinformationen zur Palonosetronhydrochlorid-Injektion

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von PALONOSETRONHYDROCHLORID INJECTION erforderlich sind. Vollständige Verschreibungsinformationen zur PALONOSETRONHYDROCHLORID-INJEKTION finden Sie hier.

PALONOSETRON HCl-Injektion zur intravenösen Anwendung

Erste US-Zulassung: 2003

Indikationen und Verwendung für die Palonosetronhydrochlorid-Injektion

Palonosetron ist ein Serotonin-3 (5-HT).

3) Rezeptorantagonist angezeigt bei:

Erwachsene zur Vorbeugung von:

• Akute und verzögerte Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Zyklen einer mäßig emetogenen Krebs-Chemotherapie (MEC). ( 1)
• Akute Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Zyklen einer stark emetogenen Krebs-Chemotherapie (HEC). ( 1)
• postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) für bis zu 24 Stunden nach der Operation. Eine Wirksamkeit über 24 Stunden hinaus wurde nicht nachgewiesen. ( 1)

Pädiatrische Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 17 Jahren zur Vorbeugung von:

• Akute Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Behandlungen einer emetogenen Krebs-Chemotherapie, einschließlich einer stark emetogenen Krebs-Chemotherapie (HEC). ( 1)

Dosierung und Verabreichung der Palonosetronhydrochlorid-Injektion

Chemotherapie – induzierte Übelkeit und Erbrechen (2.1)

Alter	Dosis*	Infusionszeit
Erwachsene	0,25 mgals Einzeldosis	Übergießen 30 SekundenBeginn etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie
Pädiatrie (1 Monat bis unter 17 Jahren)	20 Mikrogramm pro Kilogramm(maximal 1,5 mg) als Einzeldosis	Übergießen 15 Minutenungefähr beginnend 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie

*Beachten Sie unterschiedliche Dosierungseinheiten in der Pädiatrie

Postoperative Übelkeit und Erbrechen (2.1)

• Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 0,075 mg als intravenöse Einzeldosis, die über einen Zeitraum von 10 Sekunden unmittelbar vor Narkoseeinleitung verabreicht wird.

Darreichungsformen und Stärken

Injektion: 0,25 mg Palonosetron in 5 ml (0,05 mg/ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche. ( 3)

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Palonosetron oder einen seiner Bestandteile. ( 4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock:berichtet bei Patienten mit oder ohne bekannter Überempfindlichkeit gegen andere selektive 5-HT

  3Rezeptorantagonisten. Wenn Symptome auftreten, brechen Sie Palonosetron ab und leiten Sie eine geeignete medizinische Behandlung ein. ( 5.1)

• Serotonin-Syndrom: berichtet mit 5-HT

  3Rezeptorantagonisten allein, insbesondere aber bei gleichzeitiger Anwendung serotonerger Arzneimittel. ( 5.2, 7.1)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen bei

• Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen (≥5 %) sind: Kopfschmerzen und Verstopfung. ( 6.1)
• Postoperative Übelkeit und Erbrechen (≥2 %) sind: QT-Verlängerung, Bradykardie, Kopfschmerzen und Verstopfung. ( 6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Sandoz Inc. unter 1-800-525-8747 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Serotonerge Medikamente: Überwachung auf Serotonin-Syndrom; Wenn Symptome auftreten, brechen Sie Palonosetron ab und beginnen Sie mit einer unterstützenden Behandlung. ( 7.1)

Siehe 17 für INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG und zur von der FDA zugelassenen Patientenkennzeichnung.

Überarbeitet: 3/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für die Palonosetronhydrochlorid-Injektion

Palonosetron-Injektion ist bei Erwachsenen angezeigt zur Vorbeugung von:

• Akute und verzögerte Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Zyklen einer mäßig emetogenen Krebs-Chemotherapie (MEC).
• Akute Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Kursen einer stark emetogenen Krebs-Chemotherapie (HEC).
• postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) für bis zu 24 Stunden nach der Operation. Eine Wirksamkeit über 24 Stunden hinaus wurde nicht nachgewiesen.

Wie bei anderen Antiemetika wird eine routinemäßige Prophylaxe bei Patienten nicht empfohlen, bei denen kaum damit zu rechnen ist, dass postoperativ Übelkeit und/oder Erbrechen auftreten. Bei Patienten, bei denen Übelkeit und Erbrechen während der postoperativen Phase vermieden werden müssen, wird Palonosetron empfohlen, auch wenn die Inzidenz von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen gering ist.

Die Injektion von Palonosetron-HCl ist bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 17 Jahren angezeigt zur Vorbeugung von:

• Akute Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Behandlungen einer emetogenen Krebs-Chemotherapie, einschließlich einer stark emetogenen Krebs-Chemotherapie.

2. Dosierung und Verabreichung der Palonosetronhydrochlorid-Injektion

2.1 Empfohlene Dosierung

Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen

Die empfohlene Dosierung der Palonosetron-HCl-Injektion zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit HEC und MEC bei Erwachsenen und im Zusammenhang mit emetogener Chemotherapie, einschließlich HEC bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis weniger

Das Alter von 17 Jahren ist angegeben

Tabelle 1.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung der Palonosetron-HCl-Injektion zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer Chemotherapie bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis weniger als 17 Jahren

* Beachten Sie unterschiedliche Dosierungseinheiten in der Pädiatrie
Alter	Dosis *	Infusionszeit
Erwachsene	0,25 mgAls ein Einzelne Dosis	Übergießen 30 SekundenAnfang ca. 30 Minuten vorher Beginn der Chemotherapie
Pädiatrie (1 Monat bis unter 17 Jahre)	20 Mikrogramm pro Kilogramm(maximal 1,5 mg) als Einzeldosis	Übergießen 15 MinutenAnfang ca. 30 Minuten vorher Beginn der Chemotherapie

Postoperative Übelkeit und Erbrechen

Die empfohlene Dosierung der Palonosetron-HCl-Injektion bei Erwachsenen bei PONV beträgt 0,075 mg, verabreicht als intravenöse Einzeldosis über 10 Sekunden unmittelbar vor Einleitung der Anästhesie.

2.2 Hinweise zur intravenösen Verabreichung

• Die Palonosetron-HCl-Injektion wird zur intravenösen Verabreichung in einer Konzentration von 0,05 mg/ml (50 µg/ml) geliefert.
• Mischen Sie die Palonosetron-HCl-Injektion nicht mit anderen Arzneimitteln.
• Spülen Sie die Infusionsleitung vor und nach der Verabreichung der Palonosetron-HCl-Injektion mit normaler Kochsalzlösung.
• Überprüfen Sie die Palonosetron-HCl-Injektion vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen.
• Entsorgen Sie nicht verwendete Teile.

3. Darreichungsformen und Stärken

Palonosetron-HCl-Injektion ist eine sterile, klare, farblose Lösung in Glasfläschchen, die Folgendes bietet:

• 0,25 mg Palonosetron in 5 ml (0,05 mg/ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche

4. Kontraindikationen

Die Injektion von Palonosetron-HCl ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Palonosetron kontraindiziert

[see Warnings and Precautions (

5.1)].

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, wurden bei der Verabreichung einer Palonosetron-HCl-Injektion berichtet

[see Adverse Reactions (

6.2)]

. Diese Reaktionen traten bei Patienten mit oder ohne bekannter Überempfindlichkeit gegen andere 5-HT auf

3Rezeptorantagonisten. Wenn Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, brechen Sie die Palonosetron-HCl-Injektion ab und leiten Sie eine geeignete medizinische Behandlung ein. Beginnen Sie die Palonosetron-HCl-Injektion nicht erneut bei Patienten, bei denen zuvor Symptome einer Überempfindlichkeit aufgetreten sind

[see Contraindications (

4)].

5.2 Serotonin-Syndrom

Bei 5-HT wurde über die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms berichtet

3Rezeptorantagonisten. Die meisten Berichte standen im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung serotonerger Arzneimittel (z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Monoaminoxidasehemmer, Mirtazapin, Fentanyl, Lithium, Tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle verliefen tödlich. Serotonin-Syndrom tritt bei Überdosierung eines anderen 5-HT auf

3Es wurde auch über die alleinige Gabe eines Rezeptorantagonisten berichtet. Die meisten Berichte über ein Serotonin-Syndrom stehen im Zusammenhang mit 5-HT

3Der Einsatz von Rezeptorantagonisten erfolgte in einer Postanästhesiestation oder einem Infusionszentrum.

Zu den mit dem Serotonin-Syndrom verbundenen Symptomen kann die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen gehören: Veränderungen des Geisteszustands (z. B. Unruhe, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Schwindel, Schwitzen, Hitzegefühl, Hyperthermie). , neuromuskuläre Symptome (z. B. Zittern, Steifheit, Myoklonus, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen), Anfälle mit oder ohne gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall). Patienten sollten auf das Auftreten eines Serotonin-Syndroms überwacht werden, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Palonosetron-HCl-Injektionen und anderen serotonergen Arzneimitteln. Wenn Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten, brechen Sie die Palonosetron-HCl-Injektion ab und beginnen Sie mit einer unterstützenden Behandlung. Patienten sollten über das erhöhte Risiko eines Serotoninsyndroms informiert werden, insbesondere wenn die Palonosetron-HCl-Injektion gleichzeitig mit anderen serotonergen Arzneimitteln angewendet wird

[see Drug Interactions (

7.1)].

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Schwerwiegende oder anderweitig klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, über die in anderen Abschnitten der Kennzeichnung berichtet wird:

• Überempfindlichkeitsreaktionen

  [see Warnings and Precautions (

  5.1)]

• Serotonin-Syndrom

  [see Warnings and Precautions (

  5.2)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene

In doppelblinden, randomisierten klinischen Studien zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen, die durch MEC oder HEC verursacht werden, erhielten 1374 erwachsene Patienten 30 Minuten zuvor eine Einzeldosis Palonosetron-HCl-Injektion, Ondansetron (Studien 1 und 3) oder Dolasetron (Studie 2). Chemotherapie [see Clinical Studies (

14.1)]. Die Nebenwirkungen waren in allen drei Behandlungsgruppen in Häufigkeit und Schwere ähnlich. Häufige Nebenwirkungen, die bei mindestens 2 % der Patienten in diesen Studien berichtet wurden, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Häufige Nebenwirkungen*bei Erwachsenen, die MEC (Studien 1 und 2) oder HEC (Studie 3) erhalten
Nebenwirkungen	Palonosetron HCl Injektion 0,25 mg intravenös (N=633)	Ondansetron 32 mg intravenös (N=410)	Dolasetron 100 mg intravenös (N=194)
* Wird bei mindestens 2 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe berichtet
Kopfschmerzen	9 %	8 %	16 %
Verstopfung	5 %	2 %	6 %
Durchfall	1 %	2 %	2 %
Schwindel	1 %	2 %	2 %
Ermüdung	<1 %	1 %	2 %
Bauchschmerzen	<1 %	<1 %	2 %
Schlaflosigkeit	<1 %	1 %	2 %

Weniger häufige Nebenwirkungen, die bei 1 % oder weniger der Patienten in den Studien 1, 2 und 3 berichtet wurden, waren:

• Herz-Kreislauf: nicht anhaltende Tachykardie, Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, Myokardischämie, Extrasystolen, Sinustachykardie, Sinusarrhythmie, supraventrikuläre Extrasystolen und QT-Verlängerung.
• Dermatologisch: allergische Dermatitis, Hautausschlag
• Hören und Sehen: Reisekrankheit, Tinnitus, Augenreizung und Amblyopie
• Magen-Darm-System: Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Schluckauf und Blähungen
• Allgemein: Schwäche, Müdigkeit, Fieber, Hitzewallung, grippeähnliches Syndrom
• Leber: Vorübergehender, asymptomatischer Anstieg von AST und/oder ALT und Bilirubin. Diese Veränderungen traten überwiegend bei Patienten auf, die eine stark emetogene Chemotherapie erhielten
• Stoffwechsel: Hyperkaliämie, Elektrolytschwankungen, Hyperglykämie, metabolische Azidose, Glykosurie, Appetitlosigkeit, Anorexie
• Bewegungsapparat: Arthralgie
• Nervensystem: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Hypersomnie, Parästhesien
• Psychiatrie: Angst, euphorische Stimmung
• Harnsystem: Harnverhalt
• Gefäß: Venenverfärbung, Venenerweiterung

In anderen Studien kam es bei zwei Probanden nach einer einzelnen Palonosetron-HCl-Injektionsdosis von etwa 0,75 mg (dem Dreifachen der empfohlenen Dosis) zu schwerer Verstopfung.

Pädiatrie im Alter von 2 Monaten bis 17 Jahren

In einer pädiatrischen klinischen Studie erhielten 163 pädiatrische Krebspatienten mit einem Durchschnittsalter von 8 Jahren 30 Minuten vor Beginn des ersten Zyklus der emetogenen Chemotherapie eine einzelne intravenöse Infusion von 20 µg/kg (maximal 1,5 mg) Palonosetron-HCl

[see Clinical Studies (

14.2)]

. Nebenwirkungen wurden bei pädiatrischen Patienten untersucht, die Palonosetron-HCl-Injektionen über bis zu 4 Chemotherapiezyklen erhielten. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei weniger als 1 % der Patienten berichtet:

• Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel, Dyskinesie.
• Allgemein: Schmerzen an der Infusionsstelle.
• Dermatologisch: allergische Dermatitis, Hauterkrankung.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen

Die häufigsten Nebenwirkungen wurden bei mindestens 2 % der Erwachsenen berichtet, die in 3 randomisierten, placebokontrollierten Studien eine intravenöse Palonosetron-HCl-Injektion von 0,075 mg unmittelbar vor Einleitung der Anästhesie erhielten

[see Clinical Studies (

14.3)]

werden in angezeigt

Tisch 3. Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen zwischen der Palonosetron-HCl-Injektionsgruppe und der Placebogruppe war ähnlich. Es ist bekannt, dass einige Ereignisse mit der gleichzeitigen perioperativen und intraoperativen Medikamenteneinnahme bei dieser chirurgischen Patientengruppe in Zusammenhang stehen oder durch diese verschlimmert werden können. Eine gründliche QT/QTc-Studie zeigte, dass die Injektion von Palonosetron-HCl das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß verlängert

[see Clinical Pharmacology (

12.2)].

Tabelle 3: Häufige Nebenwirkungen* in Studien mit Erwachsenen mit postoperativer Behandlung Übelkeit und Erbrechen
Nebenwirkungen	Palonosetron HCl Injektion 0,075 mg intravenös (N=336)	Placebo (N=369)
QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm	5 %	3%
Bradykardie	4 %	4 %
Kopfschmerzen	3%	4 %
Verstopfung	2 %	3%

Weniger häufige Nebenwirkungen, die bei 1 % der Patienten in diesen klinischen PONV-Studien berichtet wurden, waren:

• Herz-Kreislauf: QTc-Verlängerung, Sinusbradykardie, Tachykardie, Blutdruckabfall, Hypotonie, Bluthochdruck, Arrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, generalisiertes Ödem, verminderte EKG-T-Wellenamplitude, verminderte Thrombozytenzahl. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen schien sich nicht von der unter Placebo zu unterscheiden.
• Dermatologisch: Pruritus
• Magen-Darm-System: Blähungen, Mundtrockenheit, Schmerzen im Oberbauch, übermäßige Speichelsekretion, Dyspepsie, Durchfall, intestinale Hypomotilität, Anorexie
• Allgemein: Schüttelfrost
• Leber: Anstieg von AST und/oder ALT, Leberenzym erhöht
• Stoffwechsel: Hypokaliämie, Anorexie
• Nervensystem: Schwindel
• Atmung: Hypoventilation, Laryngospasmus
• Harnsystem: Harnverhalt

6.2 Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Palonosetron-HCl nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Überempfindlichkeitsreaktionen: einschließlich Atemnot, Bronchospasmus, Schwellung/Ödem, Erythem, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock

  [see Warnings and Precautions (

  5.1)]

• Reaktionen an der Injektionsstelle: einschließlich Brennen, Verhärtung, Unwohlsein und Schmerzen

7. Arzneimittelwechselwirkungen

7.1 Serotonerge Arzneimittel

Nach der gleichzeitigen Anwendung von 5-HT wurde ein Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Symptomen) beschrieben

3Rezeptorantagonisten und andere serotonerge Arzneimittel, einschließlich selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs). Überwachen Sie das Auftreten eines Serotonin-Syndroms. Wenn Symptome auftreten, brechen Sie Palonosetron ab und beginnen Sie mit einer unterstützenden Behandlung

[see Warnings and Precautions (

5.2)].

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Palonosetron-HCl bei schwangeren Frauen vor, die Aufschluss über ein drogenbedingtes Risiko geben könnten. In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bei der Verabreichung von oralem Palonosetron-HCl während der Organogenese in Dosen bis zum 1.894-fachen bzw. 3.789-fachen der empfohlenen intravenösen Dosis beim Menschen bei Ratten bzw. Kaninchen keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet

(siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Tierdaten

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bei trächtigen Ratten, denen oral Palonosetron-HCl in Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (das 1.894-fache der empfohlenen intravenösen Dosis beim Menschen basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurde, und bei trächtigen Kaninchen, denen oral Palonosetron-HCl verabreicht wurde, keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (das 3.789-fache der empfohlenen intravenösen Dosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) während der Organogenese.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Palonosetron in der Muttermilch, zu den Auswirkungen von Palonosetron auf den gestillten Säugling oder zu den Auswirkungen von Palonosetron auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Palonosetron und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Palonosetron oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Palonosetron-HCl-Injektion wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 17 Jahren zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten Behandlungszyklen einer emetogenen Krebs-Chemotherapie, einschließlich HEC, nachgewiesen. Die Anwendung wird durch eine klinische Studie gestützt, in der 165 pädiatrische Patienten im Alter von 2 Monaten bis unter 17 Jahren randomisiert einer Einzeldosis einer Palonosetron-HCl-Injektion von 20 µg/kg (maximal 1,5 mg) als intravenöse Infusion 30 Minuten vor Beginn verabreicht wurden einer emetogenen Chemotherapie

[see Clinical Studies (14.2)]

. Während diese Studie zeigte, dass pädiatrische Patienten eine höhere Palonosetron-Dosis benötigen als Erwachsene, um durch Chemotherapie verursachte Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, stimmt das Sicherheitsprofil mit dem etablierten Profil bei Erwachsenen überein

[see Adverse Reactions (6.1)]

.

Sicherheit und Wirksamkeit der Palonosetron-HCl-Injektion bei Neugeborenen (unter 1 Monat) sind nicht erwiesen.

Studien zu postoperativer Übelkeit und Erbrechen

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurden nicht nachgewiesen. Es wurden zwei pädiatrische Studien durchgeführt.

In der pädiatrischen Studie 1 wurde eine Dosisfindungsstudie durchgeführt, um zwei Palonosetron-Dosen, 1 µg/kg (maximal 0,075 mg) und 3 µg/kg (maximal 0,25 mg), zu vergleichen. Insgesamt nahmen 150 pädiatrische chirurgische Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 17 Jahren teil. Es wurde keine Dosisreaktion beobachtet.

In der pädiatrischen Studie 2, einer multizentrischen, doppelblinden, doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Aktivkontrollstudie mit Einzeldosis-Nichtunterlegenheitsstudie, wurde intravenöses Palonosetron-HCl (1 µg/kg, maximal 0,075 mg) mit intravenösem Ondansetron verglichen. Insgesamt nahmen 670 pädiatrische chirurgische Patienten im Alter von 30 Tagen bis unter 17 Jahren teil. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, das vollständige Ansprechen (CR: kein Erbrechen, kein Würgen und keine antiemetische Notfallmedikation) während der ersten 24 Stunden nach der Operation, wurde bei 78,2 % der Patienten in der Palonosetron-Gruppe und bei 82,7 % in der Ondansetron-Gruppe erreicht. Angesichts der vorab festgelegten Nichtunterlegenheitsspanne von -10 % betrug das stratumbereinigte Mantel-Haenszel-Konfidenzintervall für die statistische Nichtunterlegenheit für die Differenz im primären Endpunkt, vollständiges Ansprechen (CR). [-10.5, 1.7%]Daher konnte keine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden. Die Nebenwirkungen von Palonosetron ähnelten denen, die bei Erwachsenen berichtet wurden.

8.5 Geriatrische Verwendung

Von den 1374 erwachsenen Krebspatienten in klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Palonosetron-HCl waren 316 (23 %) 65 Jahre und älter, während 71 (5 %) mindestens 75 Jahre und älter waren. Von den 1520 erwachsenen Patienten in klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Palonosetron-HCl waren 73 (5 %) mindestens 65 Jahre alt

[see Clinical Studies (

14.1,

14.3)]

. Zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet, eine größere Empfindlichkeit bei einigen älteren Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab keine Unterschiede in der Palonosetron-Pharmakokinetik zwischen Krebspatienten im Alter von 65 Jahren und älter im Vergleich zu jüngeren Patienten

[see Clinical Pharmacology (

12.3)]

. Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

10. Überdosierung

Es ist kein Gegenmittel gegen Palonosetron bekannt. Eine Überdosierung sollte durch unterstützende Maßnahmen behandelt werden.

Dialysestudien wurden nicht durchgeführt. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens ist die Dialyse jedoch wahrscheinlich keine wirksame Behandlung für eine Palonosetron-Überdosierung. Eine einzelne intravenöse Dosis Palonosetron-HCl in einer Menge von 30 mg/kg (das 947-fache bzw. 474-fache der menschlichen Dosis für Ratten bzw. Mäuse, basierend auf der Körperoberfläche) war für Ratten und Mäuse tödlich. Die wichtigsten Anzeichen einer Vergiftung waren Krämpfe, Keuchen, Blässe, Zyanose und Kollaps.

11. Beschreibung der Palonosetronhydrochlorid-Injektion

Palonosetronhydrochlorid ist ein Antiemetikum und Mittel gegen Übelkeit. Es ist ein Serotonin-3 (5-HT).

3) Rezeptorantagonist mit einer starken Bindungsaffinität für diesen Rezeptor. Chemisch gesehen ist Palonosetronhydrochlorid: (3a

S)-2-[(

S)-1-Azabicyclo [2.2.2]Oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1-oxo-1

HBenz[

de]Isochinolinhydrochlorid. Die Summenformel lautet C

19H

24N

2O.HCl, mit einem Molekulargewicht von 332,87. Palonosetronhydrochlorid liegt als einzelnes Isomer vor und hat die folgende Strukturformel:

Palonosetronhydrochlorid ist ein weißes bis cremefarbenes kristallines Pulver. Es ist in Wasser frei löslich, in Propylenglykol löslich und in Ethanol und 2-Propanol schwer löslich.

Palonosetron-HCl-Injektion ist eine sterile, klare, farblose, pyrogenfreie, isotonische, gepufferte Lösung zur intravenösen Verabreichung. Die Palonosetron-HCl-Injektion ist als 5-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche erhältlich. Jede 5-ml-Durchstechflasche enthält: 0,25 mg Palonosetron entsprechend 0,28 mg Palonosetronhydrochlorid, 207,5 mg Mannitol, Dinatriumedetat und Citratpuffer in Wasser zur intravenösen Verabreichung. Möglicherweise wurde Salzsäure oder Natriumhydroxid hinzugefügt, um den pH-Wert einzustellen.

Der pH-Wert der Lösung in der 5-ml-Durchstechflasche beträgt 4,5 bis 5,5.

12. Palonosetronhydrochlorid-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Palonosetron ist ein 5-HT

3Rezeptorantagonist mit einer starken Bindungsaffinität für diesen Rezeptor und geringer oder keiner Affinität für andere Rezeptoren.

Eine Krebs-Chemotherapie kann mit einem hohen Auftreten von Übelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere wenn bestimmte Wirkstoffe wie Cisplatin verwendet werden. 5-HT

3Rezeptoren befinden sich an den Nervenendigungen des Vagus in der Peripherie und zentral in der Chemorezeptor-Triggerzone der Area postrema. Es wird angenommen, dass Chemotherapeutika Übelkeit und Erbrechen hervorrufen, indem sie Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms freisetzen und dass das freigesetzte Serotonin dann 5-HT aktiviert

3Rezeptoren auf vagalen Afferenzen, die den Brechreflex auslösen.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen werden durch mehrere patientenbezogene, chirurgische und anästhesiebezogene Faktoren beeinflusst und durch die Freisetzung von 5-HT in einer Kaskade neuronaler Ereignisse ausgelöst, die sowohl das Zentralnervensystem als auch den Magen-Darm-Trakt betreffen. Das 5-HT

3Es wurde gezeigt, dass der Rezeptor selektiv an der Brechreaktion beteiligt ist.

12.2 Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von intravenösem Palonosetron auf Blutdruck, Herzfrequenz und EKG-Parameter einschließlich QTc war in klinischen CINV-Studien mit intravenösem Ondansetron und Dolasetron vergleichbar. In klinischen PONV-Studien unterschied sich die Wirkung von Palonosetron auf das QTc-Intervall nicht von der von Placebo. In nichtklinischen Studien besitzt Palonosetron die Fähigkeit, Ionenkanäle zu blockieren, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligt sind, und die Dauer des Aktionspotentials zu verlängern.

Bei einer Dosis des Neunfachen der empfohlenen Höchstdosis für Erwachsene verlängert die Palonosetron-HCl-Injektion das QT-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmaß.

12.3 Pharmakokinetik

Nach intravenöser Gabe von Palonosetron-HCl bei gesunden Probanden und Krebspatienten kommt es zu einem anfänglichen Rückgang der Palonosetron-Plasmakonzentrationen, gefolgt von einer langsamen Ausscheidung aus dem Körper. Mittlere maximale Plasmakonzentration (C

max) und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).

0-∞) sind im Allgemeinen über den Dosisbereich von 0,3 bis 90 µg/kg bei gesunden Probanden und Krebspatienten dosisproportional. Nach einer intravenösen Einzeldosis Palonosetron-HCl von 3 µg/kg (oder 0,21 mg/70 kg) bei sechs Krebspatienten wurde die mittlere (± SD) maximale Plasmakonzentration auf 5630 ± 5480 ng/L und die mittlere AUC auf 35,8 ± geschätzt 20,9 h·mcg/l.

Nach intravenöser Verabreichung einer Palonosetron-HCl-Injektion von 0,25 mg einmal jeden zweiten Tag über 3 Dosen bei 11 Krebspatienten betrug der mittlere Anstieg der Palonosetron-Plasmakonzentration von Tag 1 bis Tag 5 42 ± 34 %. Nach intravenöser Verabreichung einer Palonosetron-HCl-Injektion von 0,25 mg einmal täglich über 3 Tage bei 12 gesunden Probanden betrug der mittlere (± SD) Anstieg der Plasma-Palonosetron-Konzentration von Tag 1 bis Tag 3 110 ± 45 %.

Nach intravenöser Gabe einer Palonosetron-HCl-Injektion bei Patienten, die sich einer Operation (Bauchoperation oder vaginale Hysterektomie) unterzogen, waren die pharmakokinetischen Eigenschaften von Palonosetron denen ähnlich, die bei Krebspatienten beobachtet wurden.

Verteilung

Palonosetron hat ein Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 l/kg. Ungefähr 62 % von Palonosetron sind an Plasmaproteine ​​gebunden.

Beseitigung

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 µg/kg [

14C]-Palonosetron wurden etwa 80 % der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, wobei Palonosetron etwa 40 % der verabreichten Dosis ausmachte. Bei gesunden Probanden betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron 0,160 ± 0,035 l/h/kg und die renale Clearance 0,067 ± 0,018 l/h/kg. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden.

Stoffwechsel

Palonosetron wird auf mehreren Wegen eliminiert, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten verstoffwechselt werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxy-Palonosetron. Diese Metaboliten enthalten jeweils weniger als 1 % des 5-HT

3Rezeptorantagonistenaktivität von Palonosetron.

In vitroMetabolismusstudien haben gezeigt, dass CYP2D6 und in geringerem Maße CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinischen pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich jedoch nicht signifikant zwischen langsamen und umfangreichen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten.

Spezifische Populationen

Pädiatrische Patienten

Pharmakokinetische Daten wurden von einer Untergruppe pädiatrischer Krebspatienten erhalten, die 10 µg/kg oder 20 µg/kg als intravenöse Einzeldosis einer Palonosetron-HCl-Injektion erhielten. Bei einer Dosiserhöhung von 10 µg/kg auf 20 µg/kg wurde ein dosisproportionaler Anstieg der mittleren AUC beobachtet. Maximale Plasmakonzentrationen (C

T), die am Ende der 15-minütigen Infusion von 20 µg/kg berichtet wurden, waren in allen Altersgruppen sehr unterschiedlich und waren bei Patienten unter 6 Jahren tendenziell niedriger als bei älteren Patienten, wie in gezeigt

Tabelle 4. Die mittlere Halbwertszeit betrug in allen Altersgruppen 30 Stunden und lag nach Verabreichung von 20 µg/kg in allen Altersgruppen zwischen etwa 20 und 30 Stunden.

Die Gesamtkörperclearance (l/h/kg) war bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren ähnlich wie bei gesunden Erwachsenen. Es gibt keine offensichtlichen Unterschiede im Verteilungsvolumen, ausgedrückt in L/kg.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Krebspatienten nach intravenöser Infusion von 20 µg/kg Palonosetron-HCl-Injektion über 15 Minuten

* Geometrischer Mittelwert (CV), mit Ausnahme von t 1/2, bei dem es sich um Medianwerte handelt. † C T ist die Plasma-Palonosetron-Konzentration am Ende der 15-minütigen Infusion. ‡ Clearance und Vss werden aus 10 und 20 µg/kg berechnet und sind gewichtsbereinigt
PK-Parameter*	Pädiatrische Altersgruppe
	Weniger als 2 Jahre	2 Jahre bis weniger als 6 Jahre	6 Jahre bis weniger als 12 Jahre	12 Jahre bis unter 17 Jahre
	N=12	N=42	N=38	N=44
C T†, ng/L	9025 (197)	9414 (252)	16275 (203)	11831 (176)
		N=5	N=7	N=10
AUC 0-∞h·mcg/L		103,5 (40,4)	98,7 (47,7)	124,5 (19,1)
	N=6	N=14	N=13	N=19
Abstand ‡, L/h/kg	0,31 (34,7)	0,23 (51,3)	0,19 (46,8)	0,16 (27,8)
Vss ‡, L/kg	6,08 (36,5)	5,29 (57,8)	6,26 (40,0)	6,20 (29,0)

Rassen- oder ethnische Gruppen

Die Pharmakokinetik von Palonosetron wurde bei 24 gesunden japanischen Probanden über einen intravenösen Dosisbereich von 3 bis 90 µg/kg charakterisiert. Die Gesamtkörperclearance war bei japanischen Probanden im Vergleich zu Weißen um 25 % höher, dieser Anstieg wird jedoch nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung hat keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron. Die systemische Gesamtexposition erhöhte sich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa 28 %. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht bedeutsam angesehen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Leberfunktionsstörung hat im Vergleich zu gesunden Probanden keinen signifikanten Einfluss auf die Gesamtkörperclearance von Palonosetron.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In vitroStudien zeigten, dass Palonosetron kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 ist (CYP2C19 wurde nicht untersucht) und auch nicht die Aktivität von CYP1A2, CYP2D6 oder CYP3A4/5 induziert. Daher scheint das Potenzial für klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Palonosetron gering zu sein.

Dexamethason

Die gleichzeitige Gabe von 0,25 mg Palonosetron-HCl-Injektion und 20 mg Dexamethason intravenös bei gesunden Probanden ergab keine pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Palonosetron und Dexamethason.

Orales Aprepitant

In einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, bei der am ersten Tag eine intravenöse Einzeldosis von 0,25 mg Palonosetron-HCl als Injektion und drei Tage lang orales Aprepitant (125 mg/80 mg/80 mg) verabreicht wurde, wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht signifikant verändert (AUC). : keine Änderung, C

max: 15 % Steigerung).

Metoclopramid

Eine Studie an gesunden Probanden mit einer intravenösen Einzeldosis von 0,75 mg einer Palonosetron-HCl-Injektion und oralem Steady-State-Metoclopramid (10 mg viermal täglich) zeigte keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung.

Kortikosteroide, Analgetika, Antiemetika/Mittel gegen Übelkeit, Antispasmodika und Anticholinergika

In kontrollierten klinischen Studien wurde die Palonosetron-HCl-Injektion sicher zusammen mit Kortikosteroiden, Analgetika, Antiemetika/Mitteln gegen Übelkeit, Antispasmodika und Anticholinergika verabreicht.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an CD-1-Mäusen wurden die Tiere mit oralen Dosen Palonosetron-HCl in einer Menge von 10, 30 und 60 mg/kg/Tag behandelt. Die Behandlung mit Palonosetron war nicht tumorerzeugend. Die höchste getestete Dosis führte zu einer systemischen Palonosetron-Exposition (Plasma-AUC), die etwa dem 150- bis 289-fachen der menschlichen Exposition (AUC = 29,8 h·mcg/L) bei der empfohlenen intravenösen Dosis von 0,25 mg entsprach. In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit oralen Dosen von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag bzw. 15, 45 und 90 mg/kg/Tag behandelt. Die höchsten Dosen führten zu einer systemischen Palonosetron-Exposition (Plasma-AUC), die dem 137- bzw. 308-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis entsprach. Die Behandlung mit Palonosetron führte zu einer erhöhten Inzidenz von gutartigen Nebennieren-Phäochromozytomen und kombinierten gutartigen und bösartigen Phäochromozytomen, einer erhöhten Inzidenz von Pankreas-Inselzelladenomen und kombinierten Adenomen und Karzinomen sowie Hypophysenadenomen bei männlichen Ratten. Bei weiblichen Ratten führte es zu hepatozellulären Adenomen und Karzinomen und erhöhte die Inzidenz von Schilddrüsen-C-Zell-Adenomen und kombinierten Adenomen und Karzinomen.

Palonosetron war im Ames-Test, dem Vorwärtsmutationstest an Eierstockzellen des chinesischen Hamsters (CHO/HGPRT), nicht genotoxisch

Ex-vivoHepatozyten-Test zur außerplanmäßigen DNA-Synthese (UDS) oder der Maus-Mikronukleus-Test. Im Chromosomenaberrationstest an Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) wurde jedoch ein positiver klastogener Effekt festgestellt.

Es wurde festgestellt, dass Palonosetron HCl in oralen Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (etwa das 1894-fache der empfohlenen intravenösen Dosis beim Menschen, basierend auf der Körperoberfläche) keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten hat.

14. Klinische Studien

14.1 Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit MEC und HEC bei Erwachsenen

Die Wirksamkeit einer intravenösen Einzeldosis Palonosetron-HCl-Injektion bei der Vorbeugung von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit MEC oder HEC wurde in 4 Studien untersucht. In diesen Doppelblindstudien wurden die vollständigen Ansprechraten (keine emetischen Episoden und keine Notfallmedikation) und andere Wirksamkeitsparameter mindestens 120 Stunden nach der Verabreichung der Chemotherapie bewertet. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Palonosetron-HCl-Injektion in wiederholten Chemotherapiezyklen wurde ebenfalls bewertet.

Mäßig emetogene Chemotherapie

In zwei Doppelblindstudien (Studie 1 und Studie 2) mit 1132 Patienten wurde eine Einzeldosis Palonosetron-HCl-Injektion mit einer Einzeldosis Ondansetron (Studie 1) oder Dolasetron (Studie 2) verglichen, die 30 Minuten vor der MEC verabreicht wurde, einschließlich Carboplatin , Cisplatin ≤ 50 mg/m², Cyclophosphamid < 1500 mg/m², Doxorubicin > 25 mg/m², Epirubicin, Irinotecan und Methotrexat > 250 mg/m². Begleitende Kortikosteroide wurden in Studie 1 nicht prophylaktisch verabreicht und nur von 4 bis 6 % der Patienten in Studie 2 verwendet. Die Mehrheit der Patienten in diesen Studien waren Frauen (77 %), Weiße (65 %) und hatten keine vorherige Chemotherapie (54). %). Das Durchschnittsalter lag bei 55 Jahren.

Hochemetogene Chemotherapie

In einer doppelblinden Dosisfindungsstudie wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Einzeldosis einer Palonosetron-HCl-Injektion von 0,3 bis 90 µg/kg (entspricht einer festen Dosis von < 0,1 mg bis 6 mg) bei 161 Chemotherapie-naiven erwachsenen Krebspatienten untersucht, die HEC erhielten , entweder Cisplatin ≥ 70 mg/m² oder Cyclophosphamid > 1100 mg/m². Begleitende Kortikosteroide wurden nicht prophylaktisch verabreicht. Die Analyse der Daten aus dieser Studie zeigt, dass 0,25 mg die niedrigste wirksame Dosis zur Vorbeugung von akuter Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit HEC ist.

In einer Doppelblindstudie mit 667 Patienten wurde eine intravenöse Einzeldosis einer Palonosetron-HCl-Injektion mit einer intravenösen Einzeldosis Ondansetron (Studie 3) verglichen, die 30 Minuten vor der HEC verabreicht wurde, einschließlich Cisplatin ≥ 60 mg/m², Cyclophosphamid > 1500 mg/m², und Dacarbazin. Kortikosteroide wurden bei 67 % der Patienten prophylaktisch vor der Chemotherapie verabreicht. Von den 667 Patienten waren 51 % Frauen, 60 % Weiße und 59 % hatten keine vorherige Chemotherapie. Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre.

Wirksamkeitsergebnisse

Die Studien 1, 2 und 3 zeigen, dass die Injektion von Palonosetron-HCl bei der Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit anfänglichen und wiederholten MEC- und HEC-Zyklen in der akuten Phase (0 bis 24 Stunden) wirksam war. [

Table 5]. Klinische Überlegenheit gegenüber anderen 5-HT

3Rezeptorantagonisten wurden in der akuten Phase nicht ausreichend nachgewiesen. In Studie 3 war die Wirksamkeit größer, wenn gleichzeitig prophylaktische Kortikosteroide verabreicht wurden.

Die Studien 1 und 2 zeigen, dass die Injektion von Palonosetron-HCl bei der Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit dem anfänglichen und wiederholten Verlauf von MEC in der verzögerten Phase (24 bis 120 Stunden) wirksam war. [

Table 6] und Gesamtphase (0 bis 120 Stunden) [

Table 7].

Tabelle 5: Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen (0 bis 24 Stunden) bei Erwachsenen mit Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit MEC oder HEC in den Studien 1, 2 und 3: vollständige Ansprechraten

Chemotherapie	Studie	Behandlung Gruppe	N *	% mit Vollständig Antwort	p-Wert†	97,5 % Konfidenzintervall Palonosetron-HCl-Injektion Minus Komparator ‡
* Intent-to-Treat-Kohorte † 2-seitiger exakter Fisher-Test. Signifikanzniveau bei α=0,025. ‡ Diese Studien wurden entwickelt, um Nichtunterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze von mehr als –15 % zeigt die Nichtunterlegenheit zwischen der Palonosetron-HCl-Injektion und dem Vergleichspräparat.
In Maßen Emetogen	1	Palonosetron-HCl-Injektion 0,25 mg intravenös	189	81	0,009
		Ondansetron 32 mg intravenös	185	69
	2	Palonosetron-HCl-Injektion 0,25 mg intravenös	189	63	NS
		Dolasetron 100 mg intravenös	191	53
Höchst Emetogen	3	Palonosetron-HCl-Injektion 0,25 mg intravenös	223	59	NS
		Ondansetron 32 mg intravenös	221	57

Tabelle 6: Prävention von verzögerter Übelkeit und Erbrechen (24 bis 120 Stunden) im Zusammenhang mit MEC bei Erwachsenen in den Studien 1 und 2: vollständige Ansprechraten

Chemotherapie	Studie	Behandlung Gruppe	N *	% mit Vollständig Antwort	p-Wert †	97,5 % Konfidenzintervall Palonosetron-HCl-Injektion Minus Komparator ‡
In Maßen Emetogen	1	Palonosetron HCl-Injektion 0,25 mg intravenös	189	74	<0,001
		Ondansetron 32 mg intravenös §	185	55
	2	Palonosetron HCl-Injektion 0,25 mg intravenös	189	54	0,004
		Dolasetron 100 mg intravenös	191	39

*Intent-to-Treat-Kohorte

†2-seitiger exakter Fisher-Test. Signifikanzniveau bei α=0,025.

‡Diese Studien sollten die Nichtunterlegenheit zeigen. Eine Untergrenze von mehr als – 15 % zeigt die Nichtunterlegenheit zwischen der Palonosetron-HCl-Injektion und dem Vergleichspräparat.

§ Ondansetron 32 mg intravenös wurde in der klinischen Studie verwendet. Obwohl diese Dosis in der Studie verwendet wurde, handelt es sich nicht mehr um die derzeit empfohlene Dosis. Die aktuell empfohlene Dosis finden Sie in der Verschreibungsinformation von Ondansetron.

Tabelle 7: Prävention von allgemeiner Übelkeit und Erbrechen (0 bis 120 Stunden) im Zusammenhang mit MEC bei Erwachsenen in den Studien 1 und 2: vollständige Ansprechraten

Chemotherapie	Studie	Behandlung Gruppe	N *	% mit Vollständig Antwort	p-Wert †	97,5 % Konfidenzintervall Palonosetron-HCl-Injektion Minus Komparator ‡
In Maßen Emetogen	1	Palonosetron HCl-Injektion 0,25 mg intravenös	189	69	<0,001
		Ondansetron 32 mg intravenös§	185	50
	2	Palonosetron HCl-Injektion 0,25 mg intravenös	189	46	0,021
		Dolasetron 100 mg intravenös	191	34

*Intent-to-Treat-Kohorte

†2-seitiger exakter Fisher-Test. Signifikanzniveau bei α=0,025.

‡Diese Studien sollten die Nichtunterlegenheit zeigen. Eine Untergrenze von mehr als – 15 % zeigt die Nichtunterlegenheit zwischen Palonosetron und dem Vergleichspräparat.

§ Ondansetron 32 mg intravenös wurde in der klinischen Studie verwendet. Obwohl diese Dosis in der Studie verwendet wurde, handelt es sich nicht mehr um die derzeit empfohlene Dosis. Die aktuell empfohlene Dosis finden Sie in der Verschreibungsinformation von Ondansetron.

14.2 Prävention von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit emetogener Chemotherapie, einschließlich HEC bei pädiatrischen Patienten

Eine doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Studie wurde mit pädiatrischen Krebspatienten durchgeführt. Die Gesamtbevölkerung (N=327) hatte ein Durchschnittsalter von 8,3 Jahren (Bereich 2 Monate bis 16,9 Jahre) und bestand zu 53 % aus Männern; und 96 % weiß. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie eine intravenöse Infusion von 20 µg/kg (maximal 1,5 mg) Palonosetron-HCl-Injektion (gefolgt von Placebo-Infusionen 4 und 8 Stunden nach der Palonosetron-HCl-Injektion) oder 0,15 mg /kg intravenöses Ondansetron 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie (gefolgt von Infusionen mit 0,15 mg/kg Ondansetron 4 und 8 Stunden nach der ersten Ondansetron-Dosis, mit einer maximalen Gesamtdosis von 32 mg). Zu den verabreichten emetogenen Chemotherapien gehörten Doxorubicin, Cyclophosphamid (<1500 mg/m²). 2), Ifosfamid, Cisplatin, Dactinomycin, Carboplatin und Daunorubicin. Adjuvante Kortikosteroide, einschließlich Dexamethason, wurden bei 55 % der Patienten zusammen mit der Chemotherapie verabreicht.

Ein vollständiges Ansprechen in der akuten Phase des ersten Zyklus der Chemotherapie wurde als kein Erbrechen, kein Würgen und keine Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie definiert. Die Wirksamkeit basierte auf dem Nachweis der Nichtunterlegenheit der intravenösen Palonosetron-HCl-Injektion im Vergleich zur intravenösen Ondansetron-Injektion. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des 97,5 %-Konfidenzintervalls für die Differenz der vollständigen Ansprechraten der intravenösen Palonosetron-HCl-Injektion minus intravenösen Ondansetron größer als -15 % war. Die Nichtunterlegenheitsspanne betrug 15 %.

Wirksamkeitsergebnisse

Wie gezeigt in

Tabelle 8intravenöses Palonosetron 20 µg/kg (maximal 1,5 mg) zeigte im Zeitintervall von 0 bis 24 Stunden eine Nichtunterlegenheit gegenüber dem aktiven Vergleichspräparat.

Tabelle 8: Prävention von akuter Übelkeit und Erbrechen (0 bis 24 Stunden) im Zusammenhang mit einer emetogenen Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten: vollständige Ansprechraten

Palonosetron-HCl-Injektion 20 µg/kg intravenös (N=165)	Ondansetron 0,15 mg/kg für 3 intravenöse Dosen (N=162)	Unterschied [97.5% Confidence Interval]*: Palonosetron-HCl-Injektion minus intravenöses Ondansetron-Vergleichspräparat
59,4 %	58,6 %	0,36 % [-11.7%, 12.4%]

*Zur Anpassung an die Vielzahl der Behandlungsgruppen wurde eine Untergrenze eines Konfidenzintervalls von 97,5 % zum Vergleich mit -15 %, dem negativen Wert der Nicht-Minderwertigkeitsspanne, verwendet.

Bei Patienten, die eine Palonosetron-HCl-Injektion in einer niedrigeren Dosis als der empfohlenen Dosis von 20 µg/kg erhielten, wurden die Nichtunterlegenheitskriterien nicht erfüllt.

14.3 Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen

In einer multizentrischen, randomisierten, geschichteten, doppelblinden, klinischen Parallelgruppenstudie wurde die Palonosetron-HCl-Injektion bei 546 Patienten, die sich einer Bauch- und gynäkologischen Operation unterzogen, mit Placebo zur Behandlung von PONV verglichen. Alle Patienten erhielten eine Vollnarkose. Die Studie wurde überwiegend in den USA im ambulanten Bereich für Patienten durchgeführt, die sich einer elektiven gynäkologischen oder abdominalen laparoskopischen Operation unterzogen, und bei der Randomisierung nach folgenden Risikofaktoren geschichtet: Geschlecht, Nichtraucherstatus, Vorgeschichte von PONV und/oder Reisekrankheit.

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten jeweils eine Einzeldosis Palonosetron-HCl-Injektion 0,025 mg, 0,050 mg oder 0,075 mg oder Placebo, jeweils intravenös unmittelbar vor Einleitung der Anästhesie. Die antiemetische Aktivität wurde im Zeitraum von 0 bis 72 Stunden nach der Operation bewertet.

Von den 138 Patienten, die mit einer Palonosetron-HCl-Injektion von 0,075 mg behandelt und auf Wirksamkeit untersucht wurden, waren 96 % Frauen; 66 % hatten eine Vorgeschichte von PONV oder Reisekrankheit; 85 % waren Nichtraucher. Was die Rasse betrifft, waren 63 % Weiße, 20 % Schwarze, 15 % Hispanoamerikaner und 1 % Asiaten. Das Alter der Patienten lag zwischen 21 und 74 Jahren, das Durchschnittsalter lag bei 38 Jahren. Drei Patienten waren älter als 65 Jahre.

Co-primäre Wirksamkeitsmaße waren das vollständige Ansprechen (Complete Response, CR), definiert als keine emetische Episode und keine Verwendung von Notfallmedikamenten innerhalb von 0 bis 24 Stunden und 24 bis 72 Stunden nach der Operation.

Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten:

• Vollständige Reaktion (CR) 0 bis 48 Stunden und 0 bis 72 Stunden
• Vollständige Kontrolle (CC), definiert als CR und nicht mehr als leichte Übelkeit
• Schweregrad der Übelkeit (keine, leicht, mittelschwer, schwer)

Die primäre Hypothese war, dass mindestens eine der drei Palonosetron-Dosen dem Placebo überlegen war.

Die vollständigen Ansprechraten für die Palonosetron-HCl-Injektion 0,075 mg und Placebo in dieser Studie sind in Tabelle 9 beschrieben.

Tabelle 9: Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen: vollständige Ansprechraten

Behandlung	n/N (%)	Palonosetron-HCl-Injektion vs. Placebo
		Δ	p-Wert*
Co-primäre Endpunkte
Komplette Antwortrate (0 bis 24 Stunden)
Palonosetron HCl Injektion 0,075 mg intravenös	59/138 (42,8 %)	16,8 %	0,004
Placebo	35/135 (25,9 %)
Komplette Antwortrate (24 bis 72 Stunden)
Palonosetron HCl Injektion 0,075 mg intravenös	67/138 (48,6 %)	7,8 %	0,188
Placebo	55/135 (40,7 %)

1. *Um für jeden co-primären Endpunkt eine statistische Signifikanz zu erreichen, lag die erforderliche Signifikanzgrenze für den niedrigsten p-Wert bei p<0,017.
2. Δ Differenz (%): Palonosetron 0,075 mg minus Placebo

Die Injektion von Palonosetron HCl als Einzeldosis von 0,075 mg reduzierte die Schwere der Übelkeit im Vergleich zu Placebo. Analysen anderer sekundärer Endpunkte deuten darauf hin, dass die Palonosetron-HCl-Injektion 0,075 mg zahlenmäßig besser war als Placebo, die statistische Signifikanz wurde jedoch nicht formal nachgewiesen.

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie wurde durchgeführt, um die Palonosetron-HCl-Injektion bei PONV nach einer abdominalen oder vaginalen Hysterektomie zu bewerten. Fünf intravenöse Dosen (0,1, 0,3, 1,0, 3,0 und 30 µg/kg) wurden bei insgesamt 381 Intent-to-Treat-Patienten untersucht. Der primäre Wirksamkeitsindikator war der Anteil der Patienten mit CR in den ersten 24 Stunden nach der Genesung nach der Operation. Die niedrigste wirksame Dosis war eine Palonosetron-HCl-Injektion von 1 µg/kg (ungefähr 0,075 mg), die eine CR-Rate von 44 % gegenüber 19 % bei Placebo aufwies, p = 0,004, und die Schwere der Übelkeit im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte, p = 0,009.

16. Wie wird Palonosetronhydrochlorid-Injektion verabreicht?

Die Palonosetron-HCl-Injektion wird als sterile, klare und farblose Lösung geliefert:

NDC 0781-3415-75:

0,25 mg Palonosetron in 5 ml (0,05 mg/ml) in einer Einzeldosis-Durchstechflasche, einzeln verpackt in einem Karton.

Lagerung

• Bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 °C bis 25 °C (68 °F bis 77 °F) lagern. [see USP Controlled Room Temperature].
• Vor Frost schützen.
• Vor Licht schützen.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie den Patienten oder das Pflegepersonal darauf hin, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen) zu lesen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischer Schock, bei Patienten mit oder ohne bekannter Überempfindlichkeit gegen andere 5-HT berichtet wurden

3Rezeptorantagonisten. Weisen Sie Patienten an, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei der Verabreichung einer Palonosetron-HCl-Injektion Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten

[see Warnings and Precautions (

5.1)].

Serotonin-Syndrom

Informieren Sie Patienten über die Möglichkeit eines Serotoninsyndroms, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung einer Palonosetron-HCl-Injektion und eines anderen serotonergen Wirkstoffs wie Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Migräne. Raten Sie den Patienten, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn die folgenden Symptome auftreten: Veränderungen des Geisteszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Symptome mit oder ohne gastrointestinale Symptome

[see Warnings and Precautions (

5.2)].

46238565

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Vertrieben von

Sandoz Inc., Princeton, NJ 08540

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Palonosetron-HCl-Injektion zur intravenösen Anwendung

(Kumpel, oh nein, se tron)

Lesen Sie diese Patienteninformation, bevor Sie eine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten, und jedes Mal, wenn Sie eine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihren Gesundheitszustand oder Ihre Behandlung.

Was ist eine Palonosetron-HCl-Injektion?

Palonosetron-HCl-Injektion ist ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das als „Antiemetikum“ bezeichnet wird. Palonosetron-HCl-Injektion wird bei Erwachsenen angewendet, um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, die auftreten:

• sofort oder später mit bestimmten Krebsmedikamenten (Chemotherapie)
• bis zu 24 Stunden während der Erholung von der Narkose nach der Operation
• Palonosetron-HCl-Injektion wird bei Kindern im Alter von 1 Monat bis unter 17 Jahren angewendet, um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, die bei bestimmten Krebsmedikamenten (Chemotherapie) sofort auftreten.
• Es ist nicht bekannt, ob die Injektion von Palonosetron-HCl bei Kindern unter einem Monat sicher und wirksam ist, um Übelkeit und Erbrechen nach einer Chemotherapie zu verhindern.
• Es ist nicht bekannt, ob die Injektion von Palonosetron-HCl bei Kindern zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen während der Erholungsphase von der Narkose nach einer Operation sicher und wirksam ist.

Wer sollte keine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten?

Sie dürfen keine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten, wenn Sie allergisch gegen Palonosetronhydrochlorid oder einen der Inhaltsstoffe der Palonosetron-HCl-Injektion sind. Eine vollständige Liste der Inhaltsstoffe der Palonosetron-HCl-Injektion finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage.

Was sollte ich meinem Arzt sagen, bevor ich eine Palonosetron-HCl-Injektion bekomme?

Bevor Sie eine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie:

• wenn Sie eine allergische Reaktion auf ein anderes Arzneimittel gegen Übelkeit oder Erbrechen hatten.
• schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen. Es ist nicht bekannt, ob die Injektion von Palonosetron-HCl Ihrem ungeborenen Kind schadet.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob die Palonosetron-HCl-Injektion in Ihre Muttermilch übergeht oder ob es Auswirkungen auf Ihr Baby oder Ihre Muttermilch hat. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie Ihr Baby am besten ernähren können, wenn Sie eine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten.
• Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen.einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und Kräuterzusätze.

• Palonosetron-HCl-Injektion und bestimmte andere Arzneimittel können sich gegenseitig beeinflussen und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen.

Wie erhalte ich eine Palonosetron-HCl-Injektion?

• Die Palonosetron-HCl-Injektion wird Ihnen als intravenöse (IV) Injektion in Ihre Vene verabreicht.
• Die Palonosetron-HCl-Injektion wird normalerweise etwa 30 Minuten vor der Behandlung mit Ihrem Krebsmedikament (Chemotherapie) oder direkt vor der Anästhesie bei einer Operation verabreicht.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen einer Palonosetron-HCl-Injektion?

Die Injektion von Palonosetron-HCl kann schwerwiegende Nebenwirkungen haben, darunter:

• Schwerwiegende allergische Reaktionen, wie zum Beispiel Anaphylaxie. Holen Sie sich sofort medizinische Nothilfe, wenn Sie eines der folgenden Symptome bemerken.

• Nesselsucht
• geschwollenes Gesicht
• Atembeschwerden
• Brustschmerzen
• Serotonin-SyndromBei Medikamenten namens 5-HT kann ein möglicherweise lebensbedrohliches Problem namens Serotonin-Syndrom auftreten

  3Rezeptorantagonisten, einschließlich Palonosetron-HCl-Injektion, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen und Migränekopfschmerzen, sogenannten Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), Monoaminoxidase-Hemmern (MAOIs) und bestimmten anderen Arzneimitteln. Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder das medizinische Fachpersonal, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome eines Serotonin-Syndroms auftritt:

• Unruhe, Sehen von Dingen, die nicht da sind (Halluzinationen), Verwirrung oder Koma
• schneller Herzschlag oder ungewöhnliche und häufige Veränderungen Ihres Blutdrucks
• Schwindel, Schwitzen, Hitzewallungen oder Fieber
• Zittern, steife Muskeln, Muskelzuckungen, überaktive Reflexe oder Koordinationsverlust
• Anfälle
• Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenendie eine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen

bestimmte Arzneimittel gegen Krebs (Chemotherapie)Dazu gehören: Kopfschmerzen und Verstopfung.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenendie eine Palonosetron-HCl-Injektion erhalten, um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, die dabei auftreten

erholt sich von der NarkoseZu den Nebenwirkungen nach einer Operation gehören: schwerwiegende oder lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen (QT-Verlängerung), langsamer Herzschlag, Kopfschmerzen und Verstopfung.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen einer Palonosetron-HCl-Injektion. Rufen Sie Ihren Arzt an, um ärztlichen Rat zu Nebenwirkungen einzuholen. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden.

Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Anwendung der Palonosetron-HCl-Injektion

Manchmal werden Arzneimittel zu anderen Zwecken verschrieben als in der Patienteninformationsbroschüre aufgeführt.

Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zur Palonosetron-HCl-Injektion bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind.

Welche Inhaltsstoffe enthält die Palonosetron-HCl-Injektion?

Wirkstoff:Palonosetronhydrochlorid

Inaktive Zutaten:Mannitol, Dinatriumedetat und Citratpuffer in Wasser. Möglicherweise wurde Salzsäure oder Natriumhydroxid hinzugefügt, um den pH-Wert einzustellen.

Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.

Überarbeitet: April 2020

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Novaplus ist eine eingetragene Marke von Vizient, Inc.

Vertrieben von

Sandoz Inc., Princeton, NJ 08540

Verpackungskennzeichnung:

PALONOSETRON-HYDROCHLORID Palonosetronhydrochlorid-Injektionslösung

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:82650-144 Verwaltungsweg INTRAVENÖS

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke PALONOSETRON-HYDROCHLORID (UNII: 23310D4I19) (PALONOSETRON – UNII:5D06587D6R) PALONOSETRON 0,25 mg in 5 ml

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke MANNIT (UNII: 3OWL53L36A) EDETAT-DISODIUM (UNII: 7FLD91C86K) TRISODIUMCITRAT-DIHYDRAT (UNII: B22547B95K) ZITRONENSÄURE-MONOHYDRAT (UNII: 2968PHW8QP) SALZSÄURE (UNII: QTT17582CB) NATRIUMHYDROXID (UNII: 55X04QC32I) WASSER (UNII: 059QF0KO0R)

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:82650-144-01 1 in 1 KARTON 23.03.2018 1 5 ml in 1 Durchstechflasche, Einzeldosis; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA202521 23.03.2018

Etikettierer – Delpharm Boucherville Canada Inc. (242254227)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Delphim Boucherville Canada Inc.		242254227	Herstellung(82650-144)

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