Sotalol-Injektion
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung der SOTALOLHYDROCHLORID-Injektion erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für SOTALOLHYDROCHLORID an.
SOTALOLHYDROCHLORID-Injektion zur intravenösen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1992
WARNUNG: LEBENSBEDROHLICHE PROARRHYTHMIE
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
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Sotalol kann eine lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardie verursachen, die mit einer Verlängerung des QT-Intervalls einhergeht. ( 5.1)
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Beginnen Sie mit der Einleitung oder Wiedereingliederung in eine Einrichtung, die eine Herzwiederbelebung und eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung durchführen kann. ( 2.3)
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Beginnen Sie keine intravenöse Sotalol-Therapie, wenn der QTc-Ausgangswert länger als 450 ms ist. Wenn sich die QTc-Zeit auf 500 ms oder mehr verlängert, reduzieren Sie die Dosis oder brechen Sie die Behandlung ab. ( 2.3)
Aktuelle große Änderungen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen, Hypoglykämie (5.7) 05/2023
Indikationen und Verwendung für die Sotalol-Injektion
Sotalol ist ein Antiarrhythmikum, das angezeigt ist für:
- die Aufrechterhaltung eines normalen Sinusrhythmus [delay in time to recurrence of atrial fibrillation/atrial flutter in patients with symptomatic AFIB/AFL] die sich derzeit im Sinusrhythmus befinden. ( 1.1)
- die Behandlung einer lebensbedrohlichen ventrikulären Tachykardie. ( 1.2)
Dosierung und Verabreichung der Sotalol-Injektion
(2)
- Intravenöses Sotalol kann orales Sotalol ersetzen, indem ein Behandlungsschema verwendet wird, das die orale Exposition nachahmt (2.2).
- Unter strenger medizinischer Überwachung kann intravenöses Sotalol verwendet werden, um vor Beginn oder Erhöhung der oralen Dosierung eine nahezu stabile Sotalol-Exposition zu erreichen. ( 2.3)
- Die empfohlene Dosierung hängt von der oralen Zieldosis und der Kreatinin-Clearance ab. Lesen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen. (2.2, 2.3, 2.4)
(2)
Darreichungsformen und Stärken
Injektion: 10-ml-Durchstechflasche mit 150 mg Sotalolhydrochlorid (3)
Kontraindikationen
- Bradyarrhythmie, Sick-Sinus-Syndrom oder 2
nd oder 3
rd Grad AV-Block ohne Herzschrittmacher (4)
- Angeborenes oder erworbenes langes QT-Syndrom (4)
- Kardiogener Schock oder dekompensierte Herzinsuffizienz (4)
- Serumkalium < 4 mÄq (4)
- Asthma bronchiale oder verwandte bronchospastische Erkrankungen (4)
- Überempfindlichkeit gegen Sotalol (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
(5)
- Risiko lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes (5.1)
- Bradyarrhythmie, Herzblock, Sick-Sinus-Syndrom (5.2, 5.3)
- Negative Inotropie: Hypotonie, Herzinsuffizienz (5.4, 5.5)
- Bronchospasmus (5.6)
- Maskierte Hypoglykämie (5.7)
- Maskierte Hyperthyreose (5.8)
- Anaphylaxie (5.9)
- Diabetes: Kann Symptome einer Hypoglykämie verschleiern und den Glukosespiegel verändern; Monitor ( 5.5)
(5)
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Bradykardie, Dyspnoe, Müdigkeit, QTc-Verlängerung (6)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an AltaThera Pharmaceuticals LLC unter 1-800-524-1985 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder
www.fda.gov/medwatch. (6)
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
-
Zusatz zu anderen negativen Chronotropen (7.1, 7.2, 7.3)
- Zusatz zu anderen QT-verlängernden Arzneimitteln (7.1)
- Hemmt die Wirkung von Beta-Agonisten (7.5)
Überarbeitet: 5/2023
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: LEBENSBEDROHLICHE PROARRHYTHMIE
Sotalol kann eine lebensbedrohliche ventrikuläre Tachykardie verursachen, die mit einer Verlängerung des QT-Intervalls einhergeht. Um das Risiko einer medikamenteninduzierten Arrhythmie zu minimieren, sollte die intravenöse Gabe von Sotalol in einer Einrichtung eingeleitet oder erhöht werden, die eine kontinuierliche elektrokardiographische Überwachung und Herzwiederbelebung ermöglicht
[see Dosage and Administration (
2.3) and Warnings and Precautions (
5.1)]
Beginnen Sie keine intravenöse Sotalol-Therapie, wenn der QTc-Ausgangswert länger als 450 ms ist. Wenn sich die QTc-Zeit auf 500 ms oder mehr verlängert, reduzieren Sie die Dosis oder brechen Sie die Behandlung ab.
1. Indikationen und Verwendung für die Sotalol-Injektion
1.1 Verzögerung des Wiederauftretens von Vorhofflimmern/Vorhofflattern
Sotalol ist zur Aufrechterhaltung eines normalen Sinusrhythmus indiziert [delay in time to recurrence of atrial fibrillation/atrial flutter (AFIB/AFL)] bei Patienten mit symptomatischem AFIB/AFL, die sich derzeit im Sinusrhythmus befinden.
1.2 Lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmie
Sotalol ist zur Behandlung lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachykardie indiziert. Antiarrhythmika verbessern möglicherweise nicht das Überleben von Patienten mit ventrikulären Arrhythmien.
2. Dosierung und Verabreichung der Sotalol-Injektion
2.1 Allgemeine Überlegungen
Bei beiden Indikationen kann intravenöses Sotalol bei Patienten, die nicht in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen, orale Sotalol ersetzen oder verwendet werden, um im Vergleich zur herkömmlichen oralen Dosierung schneller eine Steady-State-Konzentration zu erreichen.
Zur Infusion muss intravenös verabreichtes Sotalol verdünnt werden. Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Verdünnen Sie intravenös verabreichtes Sotalol in Kochsalzlösung, 5 % Dextrose in Wasser (D5W) oder Ringer-Laktat. Wählen Sie ein Volumen, das für die Verabreichung geeignet ist und der Flüssigkeitsrestriktion entspricht. Verwenden Sie eine volumetrische Infusionspumpe.
2.2 Verwendung zur Substitution von oralem Sotalol
Um die Exposition gegenüber oralem Sotalol anzupassen, verwenden Sie bei intravenöser Verabreichung die gleiche Dosierungshäufigkeit und infundieren Sie die angepasste Dosis (siehe Tabelle 1) über 5 Stunden.
| Orale Dosis | Intravenöse Dosis | Unverdünntes Volumen |
| 80 mg | 75 mg | 5 ml |
| 120 mg | 112,5 mg | 7,5 ml |
| 160 mg | 150 mg | 10 ml |
2.3 Verwendung als Ladedosis
Beginnen oder steigern Sie die intravenöse Gabe von Sotalol in einer Einrichtung, die eine kontinuierliche EKG-Überwachung und Herzwiederbelebung ermöglicht. Das Personal sollte in der Behandlung schwerwiegender ventrikulärer Arrhythmien geschult sein. Brechen Sie eine andere antiarrhythmische Therapie ab, bevor Sie mit Sotalolhydrochlorid beginnen.
Messen und normalisieren Sie den Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum vor Beginn. Wenn die Basis-QTc > 450 ms beträgt (JT > 330 ms, wenn QRS über 100 ms), wird Sotalol nicht empfohlen.
Infundieren Sie die Aufsättigungsdosis über eine Stunde. Überwachen Sie das QTc-Intervall während der Infusion alle 15 Minuten. Nach der ersten oralen Dosis (bei allen Patienten) und der zweiten oralen Dosis (bei Patienten mit CrCL ≥ 60 ml/min) wird die QTc weiterhin im Bereich von Tmax (2 bis 4 Stunden nach der Einnahme) überwacht. Wenn sich das QTc-Intervall zu Beginn einer oralen Dosis von 80 mg auf > 500 ms verlängert oder um 20 % gegenüber dem Ausgangswert ansteigt, brechen Sie das Arzneimittel ab. Wenn Sie mit einer oralen Dosis von 120 mg beginnen, brechen Sie das Medikament ab und erwägen Sie eine niedrigere Dosis. Wenn eine erneute Behandlung mit einer niedrigeren Dosis von 80 mg gewünscht ist, warten Sie mindestens 1 Tag (bei Patienten mit CrCL ≥ 60 ml/min) oder mindestens 3 Tage (bei Patienten mit CrCL ≥ 30 bis < 60 ml/min). oder 7 Tage (bei Patienten mit CrCL ≥10 bis <30 ml/min).
Die intravenöse Aufsättigungsdosis hängt von der oralen Zieldosis und der Kreatinin-Clearance ab; Das Dosierungsintervall für die orale Verabreichung von Sotalol und die Mindestverzögerung zwischen dem Ende der Infusion und der ersten oralen Dosis hängen auch von der Nierenfunktion ab. siehe Tabelle 2
[see Clinical Studies (14.4)].
|
* Berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel. † Empfohlene Anfangsdosis |
||||||
| Kreatinin-Clearance * [mL/min] | Intravenöse Aufsättigungsdosis [mg] über einen Zeitraum von 1 Stunde zu verabreichen, wenn die orale Dosis abnimmt | Minimale Verzögerung bis zur ersten oralen Dosis [hours] | Orales Dosierungsintervall [hours] | |||
| Sotalol-Initiation | Sotalol-Eskalation | |||||
| 0 bis 80 mg † | 0 bis 120 mg | 80 bis 120 mg | 120 bis 160 mg | |||
| >90 | 60 | 90 | 75 | 90 | 4 | 12 |
| 60-90 | 82,5 | 125 | 82,5 | 105 | 4 | 12 |
| 30-60 | 75 | 112,5 | 82,5 | 105 | 6 | 24 |
| 10-30 | 75 | 112,5 | 82,5 | 105 | 12 | 48 |
2.4 Anwendung bei Kindern
Intravenöses Sotalol wurde bei Kindern nicht untersucht. Man geht davon aus, dass die Wirksamkeit bei Kindern ähnlich ist, also eine Dosis von 30 mg/m²
2 alle 8 Stunden sollte eine ähnliche Exposition wie bei 160 mg täglich bei Erwachsenen ergeben. Tabelle 3 zeigt empfohlene Anfangsdosen bei Kindern mit normaler Nierenfunktion. Beginnen Sie bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger und titrieren Sie seltener.
| Alter | Dosis [mg/kg] |
| 3 Tage | 0,32 |
| 6 Tage | 0,51 |
| 9 Tage | 0,69 |
| 12 Tage | 0,81 |
| 2 Wochen | 0,90 |
| 3 Wochen | 1,0 |
| 1 Monat bis 6 Jahre | �1.2 |
| 6-12 Jahre | 1.1 |
| >12 Jahre | 0,95 |
3. Darreichungsformen und Stärken
Injektion: 150 mg Sotalolhydrochlorid als klare Lösung (15 mg/ml) in 10 ml klaren, farblosen Einzeldosisfläschchen.
4. Kontraindikationen
Sotalolhydrochlorid ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Sinusbradykardie (<50 Schläge pro Minute), Sick-Sinus-Syndrom oder AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher
- Angeborene oder erworbene lange QT-Syndrome, QT-Intervall >450 ms
- Kardiogener Schock, dekompensierte Herzinsuffizienz
- Serumkalium <4 mEq/L
- Asthma bronchiale oder damit verbundene bronchospastische Erkrankungen
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Sotalol
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Proarrhythmie
Sotalol kann schwere ventrikuläre Arrhythmien verursachen, vor allem eine ventrikuläre Tachykardie vom Typ Torsade de Pointes (TdP), eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie, die mit einer QTc-Verlängerung einhergeht. Die QTc-Verlängerung steht in direktem Zusammenhang mit der Sotalolkonzentration. Faktoren wie verringerte Kreatinin-Clearance, Geschlecht (weiblich) und höhere Dosis, Bradykardie, anhaltende VT/VF in der Vorgeschichte, Vorhofflimmern mit Sinusknotendysfunktion, Herzinsuffizienz erhöhen das TdP-Risiko. Das TdP-Risiko kann durch Anpassung der Sotalol-Dosis entsprechend der Kreatinin-Clearance und durch Überwachung des EKG auf übermäßige QTc-Anstiege verringert werden.
Korrigieren Sie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie vor Beginn der Behandlung mit Sotalolhydrochlorid, da diese Zustände den Grad der QT-Verlängerung verstärken und das Potenzial für TdP erhöhen können. Besondere Aufmerksamkeit sollte dem Elektrolyt- und Säure-Basen-Gleichgewicht bei Patienten gewidmet werden, die an schwerem oder anhaltendem Durchfall leiden oder gleichzeitig Diuretika einnehmen.
Vermeiden Sie Sotalol zusammen mit anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine QT-Verlängerung verursachen
[see Drug Interactions (
7.1)].
5.2 Bradykardie/Herzblock
Sotalol kann Bradykardie, Sinuspausen oder Sinusstillstand verursachen. Eine Sotalol-induzierte Bradykardie erhöht das Risiko einer Torsade de Pointe, insbesondere nach einer Kardioversion. Überwachen Sie das EKG bei Patienten, die gleichzeitig negative Chronotropika erhalten
[see Drug Interactions (
7.1,
7.2,
7.3)]
.
5.3 Sick-Sinus-Syndrom
Im Allgemeinen wird Sotalol bei Patienten mit Sick-Sinus-Syndrom, das mit symptomatischen Arrhythmien einhergeht, nicht empfohlen, da es zu Sinusbradykardie, Sinuspausen oder Sinusstillstand führen kann. Sotalol verstärkt Bradykardie und QTc-Verlängerung nach Kardioversion. Patienten mit AFIB/AFL im Zusammenhang mit dem Sick-Sinus-Syndrom können mit Sotalol behandelt werden, wenn ihnen ein Herzschrittmacher zur Kontrolle der Bradykardie-Symptome implantiert ist.
5.4 Hypotonie
Sotalol führt zu einer deutlichen Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Überwachen Sie die Hämodynamik während der Verabreichung.
5.5 Herzinsuffizienz
Aufgrund seiner betablockierenden Wirkung kann es zu Beginn oder bei der Erhöhung der Dosierung von Sotalol zu einem erneuten Auftreten oder einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz kommen. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz und brechen Sie die Behandlung ab, wenn Symptome auftreten.
5.6 Bronchospasmus
Vermeiden Sie Betablocker wie Sotalol bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen. Wenn Sotalol erforderlich ist, verwenden Sie die kleinste wirksame Dosis.
5.7 Hypoglykämie
Eine Betablockade kann Frühwarnzeichen einer Hypoglykämie wie Tachykardie verhindern und das Risiko einer schweren oder anhaltenden Hypoglykämie zu jedem Zeitpunkt der Behandlung erhöhen, insbesondere bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Kindern und Patienten, die fasten (d. h. nach einer Operation, nicht essen). regelmäßig oder und Erbrechen). Überwachen Sie gegebenenfalls den Blutzucker.
5.8 Schilddrüsenanomalien
Vermeiden Sie ein abruptes Absetzen der Betablockade, da dies zu einer Verschlimmerung der Symptome einer Hyperthyreose, einschließlich Schilddrüsensturm, führen könnte. Eine Betablockade kann bestimmte klinische Anzeichen (z. B. Tachykardie) einer Hyperthyreose verschleiern.
5.9 Anaphylaxie
Während der Einnahme von Betablockern kann es bei Patienten mit einer anaphylaktischen Reaktion auf verschiedene Allergene in der Vorgeschichte zu einer schwerwiegenderen Reaktion bei wiederholter Belastung kommen, sei es versehentlich, diagnostisch oder therapeutisch. Solche Patienten reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Adrenalindosen zur Behandlung der allergischen Reaktion.
5.10 Anästhesie
Die beeinträchtigte Fähigkeit des Herzens, auf adrenerge Reflexreize zu reagieren, kann die Risiken einer Vollnarkose und chirurgischer Eingriffe erhöhen.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle beschrieben:
- Proarrhythmie (5.1, 5.2)
- Negative Inotropie (5.3, 5.4)
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Sotalol sind diejenigen, die typisch für die Wirkungen der Klasse II (Betablocker) und der Klasse III (Verlängerung der Dauer des kardialen Aktionspotentials) sind. Die häufig dokumentierten Betablocker-Nebenwirkungen (Bradykardie, Atemnot und Müdigkeit) und Klasse-III-Wirkungen (Verlängerung des QT-Intervalls) sind dosisabhängig.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Negative Chronotrope
Sowohl Digitalisglykoside als auch Betablocker verlangsamen die atrioventrikuläre Überleitung und senken die Herzfrequenz. Die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko einer Bradykardie erhöhen.
7.2 Kalziumblocker
Es ist zu erwarten, dass Sotalol und Kalziumblocker additive Auswirkungen auf die atrioventrikuläre Überleitung, die ventrikuläre Funktion und den Blutdruck haben.
7.3 Katecholaminabbauende Mittel
Die gleichzeitige Anwendung katecholaminabbauender Arzneimittel wie Reserpin und Guanethidin mit einem Betablocker kann zu einer übermäßigen Verringerung des Ruhetonus des sympathischen Nervensystems führen. Überwachen Sie solche Patienten auf Hypotonie und ausgeprägte Bradykardie, die zu Synkopen führen können.
7.4 Insulin und orale Antidiabetika
Es kann zu einer Hyperglykämie kommen und die Dosierung von Insulin oder Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden. Symptome einer Hypoglykämie können maskiert sein.
7.5 Beta-2-Rezeptor-Stimulanzien
Beta-Agonisten wie Albuterol, Terbutalin und Isoproterenol müssen bei gleichzeitiger Anwendung mit Sotalol möglicherweise in erhöhten Dosierungen verabreicht werden.
7,6 Clonidin
Die gleichzeitige Anwendung mit Sotalol erhöht das Risiko einer Bradykardie. Da Betablocker die manchmal nach dem Absetzen von Clonidin auftretende Rebound-Hypertonie verstärken können, sollten Sie Sotalol einige Tage vor dem schrittweisen Absetzen von Clonidin absetzen, um das Risiko einer Rebound-Hypertonie zu verringern.
7.7 Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests
Das Vorhandensein von Sotalol im Urin kann bei Messung mit fluorimetrischen oder photometrischen Methoden zu fälschlicherweise erhöhten Metanephrinspiegeln im Urin führen.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Risikoübersicht
Sowohl die unbehandelte Grunderkrankung in der Schwangerschaft als auch die Anwendung von Sotalol in der Schwangerschaft führen zu negativen Folgen für die Mutter und den Fötus/Neugeborenen
(siehe Klinische Überlegungen). In Tierreproduktionsstudien an Ratten waren die frühen Resorptionen bei dem 15-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) erhöht. Bei Kaninchen wurde bei Verabreichung des Doppelten der MRHD als Einzeldosis ein Anstieg der fetalen Todesfälle beobachtet. Sotalol zeigte bei Ratten und Kaninchen bei der 15- bzw. 2-fachen MRHD kein teratogenes Potenzial
(siehe Daten).
Bei allen Schwangerschaften besteht ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Geburtsverlust oder andere unerwünschte Folgen. Das geschätzte Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist nicht bekannt. In der Allgemeinbevölkerung der Vereinigten Staaten (USA) beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Klinische Überlegungen
Die Inzidenz von VT ist während der Schwangerschaft erhöht und kann symptomatischer sein. Die meisten Tachykardie-Episoden werden durch ektopische Schläge ausgelöst und das Auftreten von Arrhythmie-Episoden kann daher während der Schwangerschaft zunehmen. Durchbrucharrhythmien können auch während der Schwangerschaft auftreten, da die therapeutischen Behandlungsniveaus aufgrund des erhöhten Verteilungsvolumens und des erhöhten Arzneimittelstoffwechsels im schwangeren Zustand möglicherweise nur schwer aufrechtzuerhalten sind.
Nebenwirkungen beim Fötus/Neugeborenen
Sotalol passiert nachweislich die Plazenta und kommt im Fruchtwasser vor. Aus veröffentlichten Beobachtungsstudien geht hervor, dass die Anwendung von Sotalol während der Schwangerschaft mögliche schädliche Auswirkungen auf den Fötus haben kann: Wachstumseinschränkung, vorübergehende fetale Bradykardie, Hyperbilirubinämie, Hypoglykämie, Uteruskontraktionen und möglicher intrauteriner Tod. Sotalol hat möglicherweise einen größeren Einfluss auf die QT-Verlängerung im unreifen Herzen als im Herzen eines Erwachsenen und birgt daher ein erhöhtes Risiko für schwere fetale Arrhythmien und/oder einen möglichen intrauterinen Tod. Überwachen Sie das Neugeborene auf Symptome einer Betablockade.
Arbeit oder Lieferung
Im Allgemeinen steigt das Risiko von Herzrhythmusstörungen während des Wehen- und Entbindungsprozesses; Daher sollten Patienten, die mit Sotalol behandelt werden, unter Berücksichtigung des proarrhythmischen Potenzials des Arzneimittels während der Wehen und der Entbindung kontinuierlich überwacht werden.
Daten
Tierdaten
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen, denen während der Organogenese Sotalol in der 15-fachen und 2-fachen MRHD in mg/m verabreicht wurde
2Es wurde kein teratogenes Potenzial im Zusammenhang mit Sotalol festgestellt.
Bei trächtigen Ratten betragen die während der Organogenese verabreichten Sotalol-Dosen etwa das 15-fache der MRHD in mg/m
2erhöhte die Anzahl der frühen Resorptionen, während bei der zweifachen MRHD in mg/m kein Anstieg der frühen Resorptionen festgestellt wurde
2.
In Reproduktionsstudien an Kaninchen wurde eine Sotalol-Dosis (160 mg/kg/Tag) mit dem Fünffachen der MRHD in mg/m verabreicht
2 führte zu einem leichten Anstieg der fetalen Todesfälle und der maternalen Toxizität. Allerdings berichtete eine Studie auf der Grundlage veröffentlichter Daten über einen Anstieg fetaler Todesfälle bei Kaninchen, die eine Einzeldosis (50 mg/kg) mit dem Zweifachen der MRHD in mg/m erhielten
2 wie am 14. Trächtigkeitstag.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Begrenzte verfügbare Daten aus der veröffentlichten Literatur belegen, dass Sotalol in der Muttermilch vorhanden ist. Die geschätzte tägliche Sotalol-Dosis des Säuglings, die über die Muttermilch aufgenommen wird, beträgt 0,8–3,4 mg/kg, was schätzungsweise 22–25,5 % der gewichtsangepassten Sotalol-Dosis der Mutter entspricht
(siehe Daten). Die Menge des Arzneimittels in der Muttermilch entspricht der therapeutischen Dosierung für Neugeborene. Daher besteht beim gestillten Säugling die Möglichkeit einer Bradykardie und anderer Symptome einer Betablockade wie Mund-, Haut- oder Augentrockenheit, Durchfall oder Verstopfung. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Sotalol auf die Milchproduktion vor. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen beim gestillten Kind und des hohen Sotalolspiegels in der Muttermilch wird Frauen davon abgeraten, während der Behandlung mit Sotalol zu stillen.
Daten
Sotalol kommt in großen Mengen in der Muttermilch vor. In einer prospektiven Studie wurden 20 gepaarte Muttermilch- und Mutterblutproben von fünf Müttern ausgewertet, die sich für das Stillen entschieden hatten. Muttermilchproben hatten eine mittlere Sotalolkonzentration von 10,5 µg/ml (± 1,1 µg/ml; Bereich: 4,8 bis 20,2 µg/ml) im Vergleich zu einer gleichzeitigen mittleren mütterlichen Plasmakonzentration von 2,3 µg/ml (± 0,3 µg/ml; Bereich). : 0,8 bis 5,0 µg/ml). Das mittlere Milchplasmaverhältnis betrug 5,4:1 (Bereich: 2,2 bis 8,8). Die geschätzte tägliche Säuglingsdosis betrug 0,8–3,4 mg/kg, was schätzungsweise 22–25,5 % der gewichtsangepassten Sotalol-Dosis der Mutter entspricht. Dies entspricht der empfohlenen therapeutischen Dosis bei Neugeborenen. Keine der Mütter berichtete über Nebenwirkungen beim gestillten Säugling.
8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial
Unfruchtbarkeit
Basierend auf der veröffentlichten Literatur können Betablocker (einschließlich Sotalol) eine erektile Dysfunktion verursachen.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sotalol bei Kindern ist nicht erwiesen. Allerdings wurden die elektrophysiologischen und betablockierenden Wirkungen der Klasse III, die Pharmakokinetik und die Beziehung zwischen den Wirkungen (QTc-Intervall und Ruheherzfrequenz) und Arzneimittelkonzentrationen bei Kindern im Alter zwischen 3 Tagen und 12 Jahren untersucht
[see Clinical Pharmacology (
12.3)
].
10. Überdosierung
Eine Überdosierung mit Sotalol kann tödlich sein.
Symptome und Behandlung einer Überdosierung: Die am häufigsten zu erwartenden Symptome sind Bradykardie, Herzinsuffizienz, Hypotonie, Bronchospasmus und Hypoglykämie. Bei massiver absichtlicher Überdosierung (2–16 Gramm) Sotalol wurden folgende klinische Befunde beobachtet: Hypotonie, Bradykardie, Herzasystolie, Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes, ventrikuläre Tachykardie und vorzeitige ventrikuläre Komplexe. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte die Therapie mit Sotalol abgebrochen und der Patient engmaschig überwacht werden. Aufgrund der fehlenden Proteinbindung eignet sich die Hämodialyse zur Reduzierung der Sotalol-Plasmakonzentrationen. Die Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden, bis sich die QT-Intervalle normalisiert haben und die Herzfrequenz wieder einen Wert von >50 Schlägen pro Minute erreicht. Das Auftreten einer Hypotonie nach einer Überdosierung kann mit einer anfänglichen langsamen Eliminationsphase des Arzneimittels (Halbwertszeit von 30 Stunden) verbunden sein, die vermutlich auf eine durch die Hypotonie verursachte vorübergehende Verringerung der Nierenfunktion zurückzuführen ist. Darüber hinaus werden bei Bedarf folgende Therapiemaßnahmen vorgeschlagen:
|
Bradykardie oder Herzasystolie: |
Atropin, ein anderes Anticholinergikum, ein beta-adrenerger Agonist oder transvenöse Herzstimulation. |
| Herzblock: | (zweiter und dritter Grad) transvenöser Herzschrittmacher. |
| Hypotonie: | (abhängig von den damit verbundenen Faktoren) kann Adrenalin anstelle von Isoproterenol oder Noradrenalin nützlich sein. |
| Bronchospasmus: | Aminophyllin oder Aerosol-Beta-2-Rezeptor-Stimulans. Möglicherweise sind höhere als normale Dosen des Beta-2-Stimulus erforderlich. |
| Torsade de Pointes: | DC-Kardioversion, Magnesiumsulfat, Kaliumersatz. Sobald Torsade de Pointes beendet ist, kann eine transvenöse Herzstimulation oder eine Isoproterenol-Infusion zur Erhöhung der Herzfrequenz eingesetzt werden. |
11. Beschreibung der Sotalol-Injektion
Sotalolhydrochlorid-Injektion ist eine wässrige Formulierung von Sotalolhydrochlorid zur intravenösen Anwendung. Sotalol ist ein Antiarrhythmikum mit Eigenschaften der Klasse II (Beta-Adrenorezeptor-Blockierung) und der Klasse III (Verlängerung der Dauer des Herzaktionspotentials).
Sotalolhydrochlorid ist ein weißer, kristalliner Feststoff mit einem Molekulargewicht von 308,8. Es ist hydrophil, löslich in Wasser, Propylenglykol und Ethanol, aber nur wenig löslich in Chloroform. Chemisch gesehen ist Sotalolhydrochlorid d, l-
N – [4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl) amino] Ethyl]phenyl]methansulfonamidmonohydrochlorid. Die Summenformel lautet C
12 H
20 N
2 Ö
3S·HCl und wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:
Die intravenöse Sotalol-Injektion wird als sterile, klare Lösung in einer 10-ml-Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Verabreichung nach Verdünnung geliefert. Jede Durchstechflasche enthält 150 mg razemisches Sotalolhydrochlorid (entsprechend 132,8 mg razemisches Sotalol) in Natriumacetatpuffer. Die Sotalolhydrochlorid-Konzentration der Formulierung beträgt 15 mg/ml. Jeder ml enthält 2,9 mg Eisessig in Wasser für Injektionszwecke als inaktiven Bestandteil. Der pH-Wert der Injektion wird mit Natriumhydroxid auf einen Wert zwischen 6,0 und 7,0 eingestellt.
12. Sotalol-Injektion – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Sotalol hat sowohl beta-adrenorezeptorblockierende (Vaughan Williams Klasse II) als auch antiarrhythmische Eigenschaften zur Verlängerung des Herzaktionspotenzials (Vaughan Williams Klasse III). Intravenöses Sotalol ist eine razemische Mischung aus D- und L-Sotalol. Beide Isomere haben ähnliche antiarrhythmische Wirkungen der Klasse III, während das L-Isomer praktisch für die gesamte Betablockeraktivität verantwortlich ist. Die betablockierende Wirkung von Sotalol ist nicht kardioselektiv, halbmaximal bei oralen Dosen von etwa 80 mg/Tag und maximal bei oralen Dosen zwischen 320 und 640 mg/Tag. Eine signifikante Betablockade tritt bereits bei oralen Dosen von nur 25 mg auf, signifikante Wirkungen der Klasse III sind nach einer oralen oder intravenösen Einzeldosis von 80 bzw. 75 mg zu beobachten.
12.2 Pharmakodynamik
Elektrophysiologie: Sotalol verlängert die Plateauphase des Herzaktionspotentials im isolierten Myozyten sowie in isolierten Gewebepräparaten des Ventrikel- oder Vorhofmuskels (Aktivität der Klasse III). Bei intakten Tieren verlangsamt es die Herzfrequenz, verringert die AV-Knoten-Überleitung und verlängert die Refraktärzeit der Vorhof- und Kammermuskulatur sowie des Leitungsgewebes.
Beim Menschen gehören zu den elektrophysiologischen Wirkungen der Klasse II (Betablockade) von Sotalol eine längere Sinuszykluslänge (verlangsamte Herzfrequenz), eine verminderte AV-Knoten-Überleitung und eine erhöhte AV-Knoten-Refraktärität. Zu den elektrophysiologischen Wirkungen der Klasse III beim Menschen gehören eine Verlängerung der atrialen und ventrikulären monophasischen Aktionspotentiale sowie eine effektive Verlängerung der Refraktärzeit des Vorhofmuskels, des Ventrikelmuskels und der atrioventrikulären akzessorischen Bahnen (falls vorhanden) sowohl in anterograder als auch in retrograder Richtung. Bei oralen Dosen von 160 bis 640 mg/Tag zeigt das Oberflächen-EKG dosisabhängige mittlere Erhöhungen der QT um 40–100 ms und der QTc um 10–40 ms.
In einer nicht verblindeten, multizentrischen Studie mit supraventrikulären (SVT) und/oder ventrikulären (VT) Tachyarrhythmien erhielten 25 Kinder im Alter zwischen 3 Tagen und 12 Jahren (hauptsächlich Neugeborene und Säuglinge) ein aufsteigendes Titrationsschema mit Tagesdosen von 30, 90 und 210 mg/m
2 mit Dosierung alle 8 Stunden für insgesamt 9 Dosen. Im Steady-State betrugen die jeweiligen durchschnittlichen Anstiege des QTc-Intervalls über dem Ausgangswert 2, 14 und 29 ms bei den drei Dosisstufen. Die jeweiligen mittleren maximalen QTc-Anstiege über dem Ausgangswert betrugen 23, 36 und 55 ms. Die prozentualen Steigerungen im Steady-State im RR-Intervall betrugen 3, 9 und 12 %. Die kleinsten Kinder (BSA <0,33 m 2) zeigten eine Tendenz zu größeren Klasse-III-Effekten (ΔQTc) und eine erhöhte Häufigkeit von Verlängerungen des QTc-Intervalls im Vergleich zu Kindern mit einer KOF ≥ 0,33 m
2. Auch die Betablocker-Wirkung war bei kleineren Kindern tendenziell größer (BSA < 0,33 m). 2).
Hämodynamik: In einer Studie zur systemischen hämodynamischen Funktion, die invasiv bei 12 Patienten mit einer mittleren LV-Ejektionsfraktion von 37 % und ventrikulärer Tachykardie (9 anhaltend und 3 nicht anhaltend) gemessen wurde, führte eine mittlere Dosis von 160 mg Sotalol zweimal täglich zu einer Reduzierung um 28 % Herzfrequenz und eine 24-prozentige Abnahme des Herzindex 2 Stunden nach der Einnahme im Steady-State. Gleichzeitig zeigten der systemische Gefäßwiderstand und das Schlagvolumen einen nicht signifikanten Anstieg von 25 % bzw. 8 %.
Bei den 11 Patienten, die die Studie abgeschlossen hatten, stieg der Druck des Lungenkapillarkeils signifikant von 6 auf 12 mmHg. Der mittlere arterielle Druck, der mittlere Pulmonalarteriendruck und der Schlaganfall-Arbeitsindex veränderten sich nicht signifikant. Belastung und Isoproterenol-induzierte Tachykardie werden durch Sotalol antagonisiert, und der gesamte periphere Widerstand erhöht sich geringfügig.
Bei Bluthochdruckpatienten führt Sotalol zu einer deutlichen Senkung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks. Obwohl Sotalol hämodynamisch normalerweise gut vertragen wird, kann es bei Patienten mit geringfügiger kardialer Kompensation zu einer Verschlechterung der Herzleistung kommen
[see Warnings and Precautions (
5.3)].
12.3 Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik der d- und l-Isomere von Sotalol ist im Wesentlichen identisch.
Absorption
Bei gesunden Probanden beträgt die orale Bioverfügbarkeit von Sotalol >90 %. Nach oraler Verabreichung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 2,5 bis 4 Stunden erreicht, und Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 2–3 Tagen erreicht (dh nach 5–6 Dosen bei zweimal täglicher Verabreichung). Im oralen Dosierungsbereich von 160–640 mg/Tag zeigt Sotalol eine Dosisproportionalität in Bezug auf die Plasmakonzentrationen. Bei Einnahme mit einer Standardmahlzeit war die Resorption von Sotalol im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand um etwa 20 % reduziert.
Verteilung
Die Verteilung erfolgt in ein zentrales (Plasma) und ein peripheres Kompartiment mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden. Die Gabe alle 12 Stunden führt zu minimalen Plasmakonzentrationen, die etwa der Hälfte der Spitzenwerte entsprechen.
Sotalol bindet nicht an Plasmaproteine und wird nicht metabolisiert. Sotalol zeigt eine sehr geringe interindividuelle Variabilität der Plasmaspiegel. Sotalol passiert die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht.
Stoffwechsel
Sotalol wird nicht metabolisiert und es ist nicht zu erwarten, dass es CYP 450-Enzyme hemmt oder induziert.
Ausscheidung
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über die Niere in unveränderter Form, weshalb bei eingeschränkter Nierenfunktion geringere Dosen erforderlich sind
[see Dosage and Administration (
2.3)].
Die Gabe alle 12 Stunden führt zu einer Talplasmakonzentration, die etwa halb so hoch ist wie bei der Spitzenkonzentration.
Spezifische Populationen
Geriatrie
Das Alter an sich verändert die Pharmakokinetik von Sotalol nicht wesentlich, eine eingeschränkte Nierenfunktion bei geriatrischen Patienten kann jedoch die terminale Eliminationshalbwertszeit verlängern, was zu einer erhöhten Arzneimittelakkumulation führt.
Lebererkrankung
Da Sotalol nicht dem First-Pass-Metabolismus unterliegt, kommt es bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu keiner Veränderung der Sotalol-Clearance.
Pädiatrie
Die kombinierte Analyse zweier nicht verblindeter, multizentrischer Studien (eine Einzeldosis- und eine Mehrfachdosis-Studie) mit 59 Kindern im Alter zwischen 3 Tagen und 12 Jahren zeigte, dass die Pharmakokinetik von Sotalol erster Ordnung ist. Eine Tagesdosis von 30 mg/m
2 Sotalol wurde in der Einzeldosisstudie in Tagesdosen von 30, 90 und 210 mg/m verabreicht
2 wurden in der Mehrfachdosisstudie alle 8 Stunden verabreicht. Nach schneller Resorption mit Spitzenwerten im Durchschnitt zwischen 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung wurde Sotalol mit einer mittleren Halbwertszeit von 9,5 Stunden eliminiert. Der Steady-State wurde nach 1-2 Tagen erreicht. Das durchschnittliche Verhältnis von Spitzen- zu Tiefstkonzentration betrug 2. Die BSA war die wichtigste Kovariate und für die Pharmakokinetik von Sotalol relevanter als das Alter. Die kleinsten Kinder (BSA <0,33 m 2) zeigten eine höhere Drogenexposition (+59 %) als die größeren Kinder, die ein einheitliches Drogenkonzentrationsprofil aufwiesen. Die interindividuelle Variation der oralen Clearance betrug 22 %.
Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Antazida
Die orale Verabreichung von Sotalol innerhalb von 2 Stunden nach der Gabe von Antazida kann zu einer Verringerung von Cmax und AUC um 26 % bzw. 20 % und folglich zu einer Verringerung der bradykarden Wirkung in Ruhe um 25 % führen. Die Verabreichung des Antazidums zwei Stunden nach oraler Einnahme von Sotalol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Sotalol.
Mit Hydrochlorothiazid oder Warfarin wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Bei Ratten wurden während einer 24-monatigen Studie bei 137–275 mg/kg/Tag (ungefähr das 30-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis beim Menschen (MRHD) in mg/kg oder das 5-fache der MRHD in mg/m) keine Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial beobachtet
2) oder an Mäusen während einer 24-monatigen Studie bei 4141–7122 mg/kg/Tag (ungefähr das 450–750-fache der MRHD in mg/kg oder das 36–63-fache der MRHD in mg/m).
2).
Sotalol wurde in keinem spezifischen Test auf Mutagenität oder Klastogenität untersucht.
Bei Ratten trat bei oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag (ungefähr das 100-fache der MRHD in mg/kg oder das 9-fache der MRHD in mg/m) keine signifikante Verringerung der Fruchtbarkeit auf
2) vor der Paarung, mit Ausnahme einer geringfügigen Verringerung der Anzahl der Nachkommen pro Wurf. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei 100- und 22-facher MRHD in mg/kg (9- und 7-faches MRHD in mg/m).
2) ergaben kein teratogenes Potenzial im Zusammenhang mit Sotalol-HCl. Bei Kaninchen wurde eine hohe Dosis Sotalol-HCl (160 mg/kg/Tag) mit dem 16-fachen der MRHD in mg/kg (6-fache der MRHD in mg/m) verabreicht
2) führte zu einem leichten Anstieg der fetalen Todesfälle, wahrscheinlich aufgrund maternaler Toxizität. Das Achtfache der Höchstdosis (80 mg/kg/Tag oder das Dreifache der MRHD in mg/m).
2) führte nicht zu einer erhöhten Inzidenz fetaler Todesfälle. Bei Ratten: 1000 mg/kg/Tag Sotalol-HCl, 100-fache MRHD (18-fache MRHD in mg/m).
2), erhöhte die Anzahl der frühen Resorptionen, während bei der 14-fachen Höchstdosis (2,5-fache MRHD in mg/m
2) wurde kein Anstieg der frühen Resorptionen festgestellt. Tierreproduktionsstudien geben jedoch nicht immer Aufschluss über die Reaktion des Menschen.
14. Klinische Studien
14.1 Klinische Studien zu ventrikulären Arrhythmien mit oralem Sotalol
Sotalol wurde bei lebensbedrohlichen und weniger schweren Herzrhythmusstörungen untersucht. Bei Patienten mit häufigen vorzeitigen ventrikulären Komplexen (VPC) war oral verabreichtes Sotalol dem Placebo bei der Reduzierung von VPCs, gepaarten VPCs und nicht anhaltender ventrikulärer Tachykardie (NSVT) deutlich überlegen; Die Reaktion war bis zu 640 mg/Tag dosisabhängig, wobei bei 80–85 % der Patienten eine Reduzierung der VPCs um mindestens 75 % auftrat. Sotalol war in den untersuchten Dosen auch Propranolol (40–80 mg dreimal täglich) überlegen und Chinidin (200–400 mg einmal täglich) bei der Reduzierung von VPCs ähnlich. Bei Patienten mit lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen [sustained ventricular tachycardia/fibrillation (VT/VF)]Sotalol wurde akut untersucht [by suppression of programmed electrical stimulation (PES) induced VT and by suppression of Holter monitor evidence of sustained VT] und bei akuten Respondern chronisch.
In einem doppelblinden, randomisierten Vergleich von intravenös verabreichtem oralem Sotalol und Procainamid (insgesamt 2 mg/kg Sotalol gegenüber 19 mg/kg Procainamid über 90 Minuten) unterdrückte Sotalol die PES-Induktion bei 30 % der Patienten gegenüber 20 % bei Procainamid (p=0,2).
In einer randomisierten klinischen Studie [Electrophysiologic Study Versus Electrocardiographic Monitoring (ESVEM) Trial] Beim Vergleich der Wahl einer antiarrhythmischen Therapie durch PES-Unterdrückung mit der Auswahl eines Holter-Monitors (jeweils gefolgt von einem Laufband-Belastungstest) bei Patienten mit anhaltender VT/VF in der Vorgeschichte, die ebenfalls durch PES induzierbar waren, wurde die akute und chronische Wirksamkeit von Sotalol verglichen 6 weitere Arzneimittel (Procainamid, Chinidin, Mexiletin, Propafenon und Imipramin). Das Gesamtansprechen, beschränkt auf das erste randomisierte Medikament, betrug 39 % für Sotalol und 30 % für die gepoolten anderen Medikamente. Die akute Ansprechrate für das erste randomisierte Medikament unter Verwendung der Unterdrückung der PES-Induktion betrug 36 % für Sotalol gegenüber einem Mittelwert von 13 % für die anderen Medikamente. Unter Verwendung des Holter-Überwachungsendpunkts (vollständige Unterdrückung anhaltender VT, 90 % Unterdrückung von NSVT, 80 % Unterdrückung von VPC-Paaren und mindestens 70 % Unterdrückung von VPCs) ergab Sotalol eine Reaktion von 41 % gegenüber 45 % für die anderen Medikamente zusammen. Unter den Respondern, die eine Langzeittherapie erhielten, die akut als wirksam identifiziert wurde (entweder durch PES oder Holter), wies Sotalol im Vergleich zu den anderen Arzneimitteln die niedrigste Zwei-Jahres-Mortalität auf (13 % gegenüber 22 %), die niedrigste Zwei-Jahres-Mortalität (13 % gegenüber 22 %). VT-Rezidivrate pro Jahr (30 % vs. 60 %) und die niedrigste Entzugsrate (38 % vs. etwa 75-80 %). Die in dieser Studie am häufigsten verwendeten Sotalol-Dosen betrugen 320–480 mg/Tag (66 % der Patienten), wobei 16 % 240 mg/Tag oder weniger und 18 % 640 mg oder mehr erhielten.
Ohne einen kontrollierten Vergleich von Sotalol mit keiner pharmakologischen Behandlung (z. B. bei Patienten mit implantierten Defibrillatoren) kann jedoch nicht festgestellt werden, ob die Sotalol-Reaktion zu einer Verbesserung des Überlebens führt oder eine Population mit einer guten Prognose identifiziert.
Es wurde nicht gezeigt, dass Sotalol das Überleben bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien verlängert.
14.2 Klinische Studien zu supraventrikulären Arrhythmien mit oralem Sotalol
Oral verabreichtes Sotalol wurde bei Patienten mit symptomatischem Vorhofflimmern/AFL in zwei Hauptstudien untersucht, eine bei Patienten mit vorwiegend paroxysmalem Vorhofflimmern/AFL und die andere bei Patienten mit vorwiegend chronischem Vorhofflimmern.
In einer Studie, einer multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Dosis-Wirkungs-Studie in den USA, wurden Patienten mit symptomatischem, vorwiegend paroxysmalem AFIB/AFL mit drei festen Dosen Sotalol (80, 120 und 160 mg) zweimal täglich behandelt Placebo wurden bei 253 Patienten verglichen. Bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance (40–60 ml/min) wurden die gleichen Dosen einmal täglich verabreicht. Die Patienten wurden aus folgenden Gründen nicht randomisiert: QT >450 ms; Kreatinin-Clearance <40 ml/min; Unverträglichkeit gegenüber Betablockern; Bradykardie-Tachykardie-Syndrom ohne implantierten Herzschrittmacher; AFIB/AFL war asymptomatisch oder ging mit Synkope, embolischem CVA oder TIA einher; akuter Myokardinfarkt innerhalb der letzten 2 Monate; Herzinsuffizienz; Asthma bronchiale oder andere Kontraindikationen für eine Betablocker-Therapie; Einnahme von kaliumabbauenden Diuretika ohne Kaliumersatz oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern; unkorrigierte Hypokaliämie (Serumkalium <3,5 mÄq/l) oder Hypomagnesiämie (Serummagnesium <1,5 mÄq/l); innerhalb der letzten 12 Wochen länger als einen Monat lang eine chronische orale Amiodaron-Therapie erhalten haben; angeborene oder erworbene lange QT-Syndrome; Vorgeschichte von Torsade de Pointes mit anderen Antiarrhythmika, die die Dauer der ventrikulären Repolarisation verlängern; Sinusfrequenz <50 Schläge pro Minute während der Wachstunden; instabile Angina pectoris; Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern; und AFIB/AFL im Zusammenhang mit dem Wolff-Parkinson-White-Syndrom (WPW). Wenn das QT-Intervall auf ≥ 520 ms anstieg (oder JT ≥ 430 ms, wenn QRS > 100 ms), wurde das Medikament abgesetzt. Die Patientenpopulation in dieser Studie bestand zu 64 % aus Männern und das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre. Bei 43 % der Patienten lag keine strukturelle Herzerkrankung vor. Aufgrund der verringerten Kreatinin-Clearance wurden bei 20 % der Patienten einmal täglich Dosen verabreicht.
Es wurde gezeigt, dass Sotalol die Zeit bis zum ersten symptomatischen, EKG-dokumentierten Wiederauftreten von Vorhofflimmern/AFL verlängert und das Risiko eines solchen Wiederauftretens sowohl nach 6 als auch nach 12 Monaten verringert. Die 120-mg-Dosis war wirksamer als die 80-mg-Dosis, aber 160 mg schien keinen zusätzlichen Nutzen zu haben. Beachten Sie, dass diese Dosen je nach Nierenfunktion zweimal oder einmal täglich verabreicht wurden. Die Ergebnisse sind in Abbildung 1 und den Tabellen 4 und 5 dargestellt.
Abbildung 1. Studie 1 – Zeit bis zum ersten EKG-dokumentierten Rezidiv von symptomatischem AFIB/AFL seit der Randomisierung
| Placebo | Oral Sotalol Dosis | |||
| 80 mg | 120 mg | 160 mg | ||
| Zufällig | 69 | 59 | 63 | 62 |
| Bei NSR-Behandlung nach 12 Monaten ohne Rezidiv
* |
23 % | 22 % | 29 % | 23 % |
| Wiederauftreten
*,† |
67 % | 58 % | 49 % | 42 % |
| D/C für AEs | 6 % | 12 % | 18 % | 29 % |
* Symptomatisches AFIB/AFL
† Wirksamkeitsendpunkt von Studie 1; Die Studienbehandlung wurde abgebrochen.
Beachten Sie, dass die Spalten aufgrund von Abkündigungen (D/C) aus anderen Gründen nicht 100 % ergeben.
| Placebo | Oral Sotalol Dosis | |||
| 80 mg | 120 mg | 160 mg | ||
| p-Wert vs. Placebo | p=0,325 | p=0,018 | p=0,029 | |
| Relatives Risiko (RR) zu Placebo | 0,81 | 0,59 | 0,59 | |
| Mittlere Zeit bis zum erneuten Auftreten (Tage) | 27 | 106 | 229 | 175 |
Der Abbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse war dosisabhängig.
In einer zweiten multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie mit einer Dauer von 6 Monaten an 232 Patienten mit chronischem Vorhofflimmern wurde Sotalol über einen Dosisbereich von 80 mg/Tag bis 320 mg/Tag titriert. Die Patientenpopulation dieser Studie bestand zu 70 % aus Männern mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren. Bei 49 % der Patienten lag eine strukturelle Herzerkrankung vor. Alle Patienten litten bei Eintritt >2 Wochen, aber <1 Jahr lang unter chronischem Vorhofflimmern, mit einer durchschnittlichen Dauer von 4,1 Monaten. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie ein erhebliches Elektrolytungleichgewicht, QTc > 460 ms, QRS > 140 ms, irgendeinen AV-Block oder funktionierenden Herzschrittmacher, unkompensiertes Herzversagen, Asthma, eine schwere Nierenerkrankung (geschätzte Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) oder ein Herz aufwiesen Rate <50 bpm, Myokardinfarkt oder Operation am offenen Herzen in den letzten 2 Monaten, instabile Angina pectoris, infektiöse Endokarditis, aktive Perikarditis oder Myokarditis, ≥3 DC-Kardioversionen in der Vergangenheit, Medikamente, die das QT-Intervall verlängerten, und frühere Amiodaron-Behandlung. Nach erfolgreicher Kardioversion wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder Placebo (n=114) oder Sotalol (n=118) in einer Anfangsdosis von 80 mg zweimal täglich. Wenn die Anfangsdosis nicht vertragen wurde, wurde sie auf 80 mg einmal täglich gesenkt, bei Verträglichkeit jedoch auf 160 mg zweimal täglich erhöht. Während der Erhaltungsphase erhielten 67 % der behandelten Patienten eine Dosis von 160 mg zweimal täglich, und der Rest erhielt Dosen von 80 mg einmal täglich (17 %) und 80 mg zweimal täglich (16 %).
Abbildung 2 und Tabellen 6 und 7 zeigen die Ergebnisse des Versuchs. Es gab eine längere Zeit bis zum EKG-dokumentierten Wiederauftreten von Vorhofflimmern und ein geringeres Risiko eines Wiederauftretens nach 6 Monaten im Vergleich zu Placebo.
| Zufällig | OralSotalol | Placebo |
| 118 | 114 | |
| Bei NSR-Behandlung nach 6 Monaten ohne Rezidiv
* |
45 % | 29 % |
| Wiederauftreten
*,† |
49 % | 67 % |
| D/C für AEs | 6 % | 3% |
| Tod | 1 % |
* Symptomatisches oder asymptomatisches AFIB/AFL
† Wirksamkeitsendpunkt von Studie 2; Die Studienbehandlung wurde abgebrochen.
| p-Wert vs. Placebo | Oral Sotalol | Placebo |
| p=0,002 | ||
| Relatives Risiko (RR) gegenüber Placebo Mediane Zeit bis zum Wiederauftreten (Tage) | 0,55 | |
| >180 |
44 |
Abbildung 2. Studie 2 – Zeit bis zum ersten EKG-dokumentierten Wiederauftreten von symptomatischem Vorhofflimmern/AFL/Tod seit der Randomisierung
14.3 Klinische Studien bei Patienten mit Myokardinfarkt
In einer von Julian et al. berichteten multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie wurde die Wirkung von Sotalol 320 mg einmal täglich mit der von Placebo bei 1456 Patienten (randomisiert 3:2, Sotalol zu Placebo), die einen akuten Myokardinfarkt (MI) überlebten, verglichen. Die Behandlung wurde 5–14 Tage nach dem Infarkt begonnen. Die Patienten wurden 12 Monate lang beobachtet. Die Sterblichkeitsrate betrug 7,3 % in der Sotalol-Gruppe und 8,9 % in der Placebo-Gruppe, kein statistisch signifikanter Unterschied. Obwohl die Ergebnisse keine Hinweise auf einen Nutzen von Sotalol in dieser Population zeigen, zeigen sie kein zusätzliches Risiko bei Patienten nach einem Herzinfarkt, die Sotalol erhalten. Es gab jedoch Hinweise auf eine frühe (d. h. in den ersten 10 Tagen) Übersterblichkeit (3 % unter Sotalol vs. 2 % unter Placebo).
In einer zweiten kleinen Studie (n = 17 randomisiert zu Sotalol), in der Sotalol in hohen Dosen (z. B. 320 mg zweimal täglich) an Hochrisikopatienten nach einem Infarkt (Auswurffraktion <40 % und entweder > 10 VPC/Std.) verabreicht wurde VT auf Holter) kam es innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Sotalol zu 4 Todesfällen und 3 schwerwiegenden hämodynamischen/elektrischen unerwünschten Ereignissen.
14.4 Intravenöse Beladungsdosis
Zur Ableitung der intravenösen Belastungsdosen wurden computergestützte Simulationen unter Einbeziehung der Sotalol-Dosis-Expositions-QTc-Beziehungen verwendet. Basierend auf diesen Simulationen ist zu erwarten, dass die intravenöse Initialdosis bei einem typischen Patienten in allen Nierenfunktionskategorien im Vergleich zur herkömmlichen oralen Dosierung die Steady-State-Konzentration schneller erreicht. Abbildung 3 zeigt eine Karikatur, die das pharmakokinetische Profil eines typischen Patienten für eine intravenöse Aufsättigungsdosis gefolgt von nachfolgenden oralen Dosen zeigt.
Abbildung 3: Illustratives pharmakokinetisches Profil für eine intravenöse Initialdosis, gefolgt von nachfolgenden oralen Dosen bei einem typischen Patienten.
16. Wie wird Sotalol-Injektion verabreicht?
Die Sotalol-Injektion wird in 10-ml-Einzeldosisfläschchen geliefert, die jeweils 150 mg Sotalolhydrochlorid als klare Lösung (15 mg/ml) enthalten.
NDC 69724-112-10
Karton mit einer 10-ml-Durchstechflasche
Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt 15° bis 30°C (59° bis 86°F) [See USP Controlled Room Temperature.] Vor Frost und Licht schützen.
17 INFORMATIONEN ZUR PATIENTENBERATUNG
Gefahr einer Hypoglykämie
Informieren Sie Eltern oder Betreuer darüber, dass das Risiko einer Hypoglykämie besteht, wenn Sotalol an nüchterne oder erbrechende Patienten verabreicht wird. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn bei ihnen Symptome einer Hypoglykämie auftreten. [
See Warnings and Precautions (
5.7)
].
Hergestellt von:
Mylan Institutional
Galway, Irland
Hergestellt für:
ALTATHERA Pharmaceuticals LLC
Chicago, IL 60606 USA
Hauptanzeigefeld
NDC 69724-112-10
Sotalol HHydrochlorid Injektion
150 mg/10 ml
(15 mg/ml)
(13,3 mg/ml razemisches Sotalol)
Nur zur intravenösen Anwendung
Rx Nur
Einzeldosis-Fläschchen
| SOTALOLHYDROCHLORID Sotalolhydrochlorid-Injektion |
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| Etikettierer – ALTATHERA Pharmaceuticals, LLC (053682098) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
|---|---|---|---|
| Mylan Institutional | 986298925 | Herstellung(69724-112) | |
- Was ist der Unterschied zwischen Sotalol und Sotalol AF?