Zidovudin-Tabletten
Auf dieser Seite
- Indikationen und Verwendung
- Dosierung und Anwendung
- Darreichungsformen und Stärken
- Kontraindikationen
- Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Verwendung in bestimmten Populationen
- Überdosierung
- Beschreibung
- Klinische Pharmakologie
- Nichtklinische Toxikologie
- Klinische Studien
- Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
- Informationen zur Patientenberatung
Highlights der Verschreibungsinformationen
Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von ZIDOVUDINE TABLETS erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ZIDOVUDINE-TABLETTEN an.
ZIDOVUDINE-Tabletten zur oralen Anwendung
Erste US-Zulassung: 1987
WARNUNG: GEFAHR VON HÄMATOLOGISCHER TOXIZITÄT, MYOPATHIE, LAKTATAZIDOSE UND SCHWERER HEPATOMEGALIE MIT STEATOSE
Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
- Hämatologische Toxizität, einschließlich Neutropenie und schwerer Anämie, wurde mit der Anwendung von Zidovudin in Verbindung gebracht. (5.1)
- Symptomatische Myopathie im Zusammenhang mit längerer Anwendung von Zidovudin. (5.3)
- Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Zidovudin, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet. Unterbrechen Sie die Behandlung, wenn klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen. (5.4)
Indikationen und Verwendung für Zidovudin-Tabletten
Zidovudin-Tabletten sind ein Nukleosidanalogon-Reverse-Transkriptase-Inhibitor, der angezeigt ist für:
- Behandlung einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. (1.1)
- Prävention der Mutter-Fötal-HIV-1-Übertragung. (1.2)
Dosierung und Anwendung von Zidovudin-Tabletten
• Behandlung einer HIV-1-Infektion:
Erwachsene: Die empfohlene orale Dosierung beträgt 300 mg zweimal täglich zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Für Patienten, die die oralen Formulierungen nicht einnehmen können, beträgt die empfohlene intravenöse Dosis 1 mg pro kg, infundiert über 1 Stunde alle 4 Stunden. (2.1)
Pädiatrische Patienten (im Alter von 4 Wochen bis unter 18 Jahren): Die Dosierung sollte auf der Grundlage des Körpergewichts berechnet werden, um die Erwachsenendosis nicht zu überschreiten. (2.2)
• Prävention der mütterlich-fötalen HIV-1-Übertragung:
Spezifische Dosierungshinweise für Mutter und Kind. (2.3)
• Patienten mit schwerer Anämie und/oder Neutropenie:
Eine Unterbrechung der Dosierung kann erforderlich sein. (2.4)
• Nierenfunktionsstörung: Die empfohlene orale Dosierung bei Hämodialyse oder Peritonealdialyse oder bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von weniger als 15 ml pro Minute beträgt 100 mg alle 6 bis 8 Stunden. Die äquivalente intravenöse Dosierung beträgt etwa 1 mg pro kg alle 6 bis 8 Stunden. (2.5)
Darreichungsformen und Stärken
- Tabletten: 300 mg (3)
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Zidovudin oder einen seiner Bestandteile (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom). (4)
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
- Informationen zu Folgendem finden Sie im Warnhinweis: hämatologische Toxizität, Myopathie sowie Laktatazidose und schwere Hepatomegalie (5.1, 5.3, 5.4)
- Bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die Ribavirin und Zidovudin erhielten, wurde über eine Verschlimmerung der Anämie berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird nicht empfohlen. (5.5)
- Bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie und Interferon alfa mit/ohne Ribavirin erhielten, kam es zu einer (teilweise tödlichen) Leberdekompensation. Beenden Sie die Behandlung mit Zidovudin, wenn dies medizinisch angemessen ist, und erwägen Sie eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beidem. (5.5)
- Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, wurde über Immunrekonstitutionssyndrom (5.6) und Lipoatrophie (5.7) berichtet.
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
- Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 15 %) in klinischen HIV-1-Studien bei Erwachsenen waren Kopfschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Anorexie und Erbrechen. (6.1)
- Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (Inzidenz größer oder gleich 15 %) in klinischen HIV-1-Studien bei Kindern waren Fieber und Husten. (6.1)
- Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Neugeborenen (Inzidenz größer oder gleich 15 %) in der klinischen Studie zur Prävention der Mutter-Fötus-Übertragung von HIV-1 waren Anämie und Neutropenie. (6.1)
Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Aurobindo Pharma USA, Inc. unter 1-866-850-2876 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
- Vermeiden Sie die Verwendung mit Stavudin. (7.1)
- Vermeiden Sie die Verwendung mit Doxorubicin. (7.2)
- Knochenmarksuppressive/zytotoxische Wirkstoffe: Kann die hämatologische Toxizität von Zidovudin erhöhen. (7.3)
Verwendung in bestimmten Populationen
- Stillzeit: Mit HIV infizierte Frauen sollten angewiesen werden, wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung nicht zu stillen. (8.2)
Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.
Überarbeitet: 10/2021
Vollständige Verschreibungsinformationen
WARNUNG: GEFAHR VON HÄMATOLOGISCHER TOXIZITÄT, MYOPATHIE, LAKTATAZIDOSE UND SCHWERER HEPATOMEGALIE MIT STEATOSE
Zidovudin-Tabletten wurden mit hämatologischer Toxizität einschließlich Neutropenie und schwerer Anämie in Verbindung gebracht, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung [see Warnings and Precautions (5.1)].
Längerer Gebrauch von Zidovudin wurde mit symptomatischer Myopathie in Verbindung gebracht [see Warnings and Precautions (5.3)].
Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga allein oder in Kombination, einschließlich Zidovudin und anderen antiretroviralen Arzneimitteln, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet. Unterbrechen Sie die Behandlung, wenn klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen [see Warnings and Precautions (5.4)].
1. Indikationen und Verwendung von Zidovudin-Tabletten
1.1 Behandlung von HIV-1
Zidovudin-Tabletten, ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer, sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-1-Infektion indiziert.
1.2 Prävention der mütterlich-fötalen HIV-1-Übertragung
Zidovudin-Tabletten sind zur Vorbeugung einer HIV-1-Übertragung von der Mutter auf den Fötus indiziert [see Dosage and Administration (2.3)]. Die Indikation basiert auf einem Dosierungsschema, das drei Komponenten umfasst:
- präpartale Therapie HIV-1-infizierter Mütter
- intrapartale Therapie HIV-1-infizierter Mütter
- Postpartale Therapie HIV-1-exponierter Neugeborener
Zu den Punkten, die vor Beginn der Einnahme von Zidovudin-Tabletten bei schwangeren Frauen zur Vorbeugung einer HIV-1-Übertragung von der Mutter auf den Fötus beachtet werden sollten, gehören:
- In den meisten Fällen sollten Zidovudin-Tabletten zur Vorbeugung einer HIV-1-Übertragung von der Mutter auf den Fötus in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln verabreicht werden.
- Die Prävention einer HIV-1-Übertragung bei Frauen, die vor der Schwangerschaft über einen längeren Zeitraum Zidovudin-Tabletten erhalten haben, wurde nicht untersucht.
- Da der Fötus in den ersten 10 Schwangerschaftswochen am anfälligsten für die möglichen teratogenen Wirkungen von Arzneimitteln ist und die Risiken einer Therapie mit Zidovudin-Tabletten während dieses Zeitraums nicht vollständig bekannt sind, sind Frauen im ersten Schwangerschaftsdrittel, bei denen kein sofortiger Beginn der Behandlung erforderlich ist, nicht vollständig bekannt antiretrovirale Therapie für ihre eigene Gesundheit kann eine Verzögerung der Anwendung in Betracht ziehen; Diese Indikation basiert auf der Anwendung nach der 14. Schwangerschaftswoche.
2. Dosierung und Anwendung von Zidovudin-Tabletten
2.1 Erwachsene – Behandlung einer HIV-1-Infektion
Orale Dosierung
Die empfohlene orale Dosis von Zidovudin-Tabletten beträgt 300 mg zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
2.2 Pädiatrische Patienten (im Alter von 4 Wochen bis unter 18 Jahren)
Medizinisches Fachpersonal sollte besonders auf die genaue Berechnung der Dosis von Zidovudin-Tabletten, die Transkription der Arzneimittelverordnung, die Abgabeinformationen und die Dosierungsanweisungen achten, um das Risiko von Fehlern bei der Medikamentendosierung zu minimieren.
Der verschreibende Arzt sollte die geeignete Dosis von Zidovudin-Tabletten für jedes Kind anhand des Körpergewichts (kg) berechnen und die empfohlene Erwachsenendosis nicht überschreiten.
Vor der Verschreibung von Zidovudin-Tabletten sollte bei Kindern die Fähigkeit zum Schlucken von Tabletten untersucht werden. Wenn ein Kind eine Zidovudin-Tablette nicht zuverlässig schlucken kann, sollte die Zidovudin-Sirup-Formulierung verschrieben werden.
Die empfohlene orale Dosierung für pädiatrische Patienten im Alter von 4 Wochen bis unter 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 4 kg ist in Tabelle 1 aufgeführt. Zidovudin-Sirup sollte verwendet werden, um eine genaue Dosierung zu gewährleisten, wenn ganze Tabletten nicht geeignet sind.
| Körpergewicht (kg) |
Gesamttagesdosis |
Dosierungsschema und Dosis |
|
| Zweimal täglich |
Dreimal täglich |
||
| 4 bis <9 | 24 mg/kg/Tag | 12 mg/kg | 8 mg/kg |
| ≥9 bis <30 | 18 mg/kg/Tag | 9 mg/kg | 6 mg/kg |
| ≥30 | 600 mg/Tag | 300 mg | 200 mg |
Alternativ kann die Dosierung von Zidovudin-Tabletten auf der Grundlage der Körperoberfläche (KOF) für jedes Kind erfolgen. Die empfohlene orale Dosis von Zidovudin-Tabletten beträgt 480 mg pro m2 pro Tag in geteilten Dosen (240 mg pro m²).2 zweimal täglich oder 160 mg pro m2 dreimal täglich). In einigen Fällen stimmt die in mg pro kg berechnete Dosis nicht mit der durch BSA berechneten überein.
2.3 Prävention der mütterlich-fötalen HIV-1-Übertragung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Verabreichung an schwangere Frauen (mehr als 14 Schwangerschaftswochen) und ihre Neugeborenen ist:
Mütterliche Dosierung
100 mg oral 5-mal täglich bis zum Beginn der Wehen [see Clinical Studies (14.3)]. Während der Wehen und der Entbindung sollte 2 mg Zidovudin pro kg (Gesamtkörpergewicht) über eine Stunde intravenös verabreicht werden, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1 mg pro kg und Stunde (Gesamtkörpergewicht) bis zur Abklemmung der Nabelschnur.
Dosierung für Neugeborene
Beginnen Sie mit der Dosierung bei Neugeborenen innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt und setzen Sie diese bis zum Alter von 6 Wochen fort. Neugeborenen, die keine orale Gabe erhalten können, kann Zidovudin intravenös verabreicht werden. Dosierungsempfehlungen finden Sie in Tabelle 2.
Tabelle 2. Empfohlene Dosierungen von Zidovudin für Neugeborene
| Route |
Gesamttagesdosis |
Dosierung und Dosierungsschema |
| Oral | 8 mg/kg/Tag | 2 mg/kg alle 6 Stunden |
| Intravenös | 6 mg/kg/Tag | 1,5 mg/kg, alle 6 Stunden über 30 Minuten infundiert |
2.4 Patienten mit schwerer Anämie und/oder Neutropenie
Signifikante Anämie (Hämoglobin unter 7,5 g pro dl oder Reduktion um mehr als 25 % des Ausgangswerts) und/oder signifikante Neutropenie (Granulozytenzahl unter 750 Zellen pro mm).3 oder Reduktion um mehr als 50 % gegenüber dem Ausgangswert) kann eine Dosisunterbrechung erfordern, bis Anzeichen einer Knochenmarkserholung beobachtet werden [see Warnings and Precautions (5.1)]. Bei Patienten, die eine erhebliche Anämie entwickeln, macht eine Dosisunterbrechung nicht unbedingt die Notwendigkeit einer Transfusion überflüssig. Wenn es nach einer Dosisunterbrechung zu einer Erholung des Knochenmarks kommt, kann eine Wiederaufnahme der Dosis unter Verwendung zusätzlicher Maßnahmen wie Epoetin alfa in empfohlenen Dosen angebracht sein, abhängig von hämatologischen Indikatoren wie Serum-Erythropoetin-Spiegel und Patiententoleranz.
2.5 Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse oder mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) nach Cockcroft-Gault von weniger als 15 ml pro Minute beträgt die empfohlene orale Dosierung 100 mg alle 6 bis 8 Stunden. Das intravenöse Dosierungsschema, das der oralen Verabreichung von 100 mg alle 6 bis 8 Stunden entspricht, beträgt etwa 1 mg pro kg alle 6 bis 8 Stunden [see Use in Specific Populations (8.6), Clinical Pharmacology (12.3)].
2.6 Patienten mit Leberfunktionsstörung
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosisanpassung von Zidovudin-Tabletten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Leberzirrhose zu empfehlen. Eine häufige Überwachung hämatologischer Toxizitäten wird empfohlen [see Use in Specific Populations (8.7)].
3. Darreichungsformen und Stärken
Zidovudin Tabletten USP, 300 mg sind weiße, bikonvexe, runde Filmtabletten mit der Prägung „D“ auf einer Seite und „11“ auf der anderen Seite.
4. Kontraindikationen
Zidovudin-Tabletten sind bei Patienten kontraindiziert, bei denen eine potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom) auf einen der Bestandteile der Formulierung aufgetreten ist.
5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
5.1 Hämatologische Toxizität/Knochenmarksuppression
Zidovudin sollte bei Patienten mit einer Knochenmarksschädigung, die durch eine Granulozytenzahl von weniger als 1.000 Zellen pro mm erkennbar ist, mit Vorsicht angewendet werden3 oder Hämoglobin weniger als 9,5 g pro dl. Hämatologische Toxizitäten scheinen mit der Knochenmarksreserve vor der Behandlung sowie mit der Dosis und Dauer der Therapie zusammenzuhängen. Bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-1-Erkrankung waren Anämie und Neutropenie die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten, bei denen eine hämatologische Toxizität auftritt, kann es bereits nach 2 bis 4 Wochen zu einer Verringerung des Hämoglobins kommen, und eine Neutropenie tritt normalerweise nach 6 bis 8 Wochen auf. Es gab Berichte über Panzytopenie im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin, die in den meisten Fällen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel war. Allerdings kam es während der Behandlung mit Zidovudin allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zu einer erheblichen Anämie, die in vielen Fällen eine Dosisanpassung, das Absetzen von Zidovudin und/oder Bluttransfusionen erforderte.
Bei Patienten mit schlechter Knochenmarksreserve, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung, die mit Zidovudin behandelt werden, werden häufige Blutbildkontrollen dringend empfohlen, um eine schwere Anämie oder Neutropenie festzustellen. Bei HIV-1-infizierten Personen und Patienten mit asymptomatischer oder früher HIV-1-Erkrankung werden regelmäßige Blutbilduntersuchungen empfohlen. Wenn sich eine Anämie oder Neutropenie entwickelt, kann eine Unterbrechung der Dosierung erforderlich sein [see Dosage and Administration (2.4)].
5.3 Myopathie
Myopathie und Myositis mit pathologischen Veränderungen, ähnlich denen, die durch die HIV-1-Erkrankung hervorgerufen werden, wurden mit der längeren Anwendung von Zidovudin in Verbindung gebracht.
5.4 Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose
Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Zidovudin, wurde über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet. Die Mehrzahl dieser Fälle betraf Frauen. Weibliches Geschlecht und Fettleibigkeit können Risikofaktoren für die Entwicklung einer Laktatazidose und einer schweren Hepatomegalie mit Steatose bei Patienten sein, die mit antiretroviralen Nukleosidanaloga behandelt werden. Die Behandlung mit Zidovudin sollte bei jedem Patienten unterbrochen werden, bei dem klinische oder Laborbefunde auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen, zu der auch Hepatomegalie und Steatose gehören können, selbst wenn keine deutlichen Transaminase-Erhöhungen vorliegen.
5.5 Anwendung mit Interferon- und Ribavirin-basierten Therapien bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten
In vitro Studien haben gezeigt, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Pyrimidin-Nukleosid-Analoga wie Zidovudin reduzieren kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin bei HIV-1/HCV-koinfizierten Personen wurden jedoch keine Hinweise auf eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung (z. B. Verlust der virologischen Unterdrückung von HIV-1/HCV) beobachtet [see Clinical Pharmacology (12.3)]Es wurde über eine Verschlimmerung der Anämie aufgrund von Ribavirin berichtet, wenn Zidovudin Teil der HIV-Therapie ist. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird nicht empfohlen. Es sollte in Betracht gezogen werden, Zidovudin in der etablierten HIV-1/HCV-Kombinationstherapie zu ersetzen, insbesondere bei Patienten mit bekannter Zidovudin-induzierter Anämie in der Vorgeschichte.
Bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie gegen HIV-1 und Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin erhielten, kam es zu einer Leberdekompensation (einige davon tödlich). Patienten, die Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin und Zidovudin erhalten, sollten engmaschig auf behandlungsbedingte Toxizitäten, insbesondere Leberdekompensation, Neutropenie und Anämie, überwacht werden.
Das Absetzen von Zidovudin sollte als medizinisch angemessen angesehen werden. Eine Dosisreduktion oder das Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beiden sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn eine Verschlechterung der klinischen Toxizität beobachtet wird, einschließlich einer Leberdekompensation (z. B. Child-Pugh größer als 6) (siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen für Interferon und Ribavirin).
5.6 Immunrekonstitutionssyndrom
Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie, einschließlich Zidovudin, behandelt wurden, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationsbehandlung kann es bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, zu einer Entzündungsreaktion auf indolente oder persistierende opportunistische Infektionen (z. B Mycobacterium avium Infektion, Zytomegalievirus, Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP]oder Tuberkulose), die möglicherweise eine weitere Untersuchung und Behandlung erforderlich machen.
Es wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) im Zusammenhang mit der Immunrekonstitution berichtet; Die Zeitspanne bis zum Auftreten ist jedoch unterschiedlicher und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
5.7 Lipoatrophie
Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fett in Verbindung gebracht. Häufigkeit und Schwere der Lipoatrophie hängen von der kumulativen Exposition ab. Dieser Fettabbau, der sich am deutlichsten im Gesicht, an den Gliedmaßen und am Gesäß zeigt, ist möglicherweise nur teilweise reversibel und die Besserung kann nach der Umstellung auf eine nicht Zidovudin enthaltende Therapie Monate bis Jahre dauern. Patienten sollten während der Therapie mit Zidovudin und anderen Zidovudin-haltigen Produkten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Wenn möglich, sollte die Therapie bei Verdacht auf Lipoatrophie auf ein alternatives Behandlungsschema umgestellt werden.
6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher besprochen:
- Hämatologische Toxizität, einschließlich Neutropenie und Anämie [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)].
- Symptomatische Myopathie [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.3)].
- Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.4)].
- Leberdekompensation bei Patienten mit einer Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis C [see Warnings and Precautions (5.5)].
6.1 Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Erwachsene
Die Häufigkeit und Schwere der mit der Anwendung von Zidovudin verbundenen Nebenwirkungen ist bei Patienten mit einer fortgeschritteneren Infektion zum Zeitpunkt des Therapiebeginns höher.
Tabelle 3 fasst Nebenwirkungen zusammen, die bei Probanden, die in einer Monotherapiestudie oral Zidovudin erhielten, mit einer statistisch signifikant höheren Häufigkeit berichtet wurden.
| Nebenwirkungen | Zidovudin 500 mg/Tag (n = 453) |
Placebo (n = 428) |
|---|---|---|
| A Statistisch nicht signifikant im Vergleich zu Placebo. | ||
| Körper als Ganzes |
||
| Asthenie | 9 %A |
6 % |
| Kopfschmerzen | 63 % | 53 % |
| Unwohlsein | 53 % | 45 % |
| Magen-Darm |
||
| Anorexie | 20 % | 11 % |
| Verstopfung | 6 %A |
4 % |
| Brechreiz | 51 % | 30 % |
| Erbrechen | 17 % | 10 % |
Zusätzlich zu den in Tabelle 3 aufgeführten Nebenwirkungen waren Bauchkrämpfe, Bauchschmerzen und Arthralgie Bauchkrämpfe, Bauchschmerzen und Arthralgie , Schüttelfrost, Dyspepsie, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schmerzen des Bewegungsapparates, Myalgie und Neuropathie. Darüber hinaus wurde in diesen Studien eine Hyperbilirubinämie mit einer Häufigkeit von weniger als oder gleich 0,8 % berichtet.
Ausgewählte Laboranomalien, die während einer klinischen Studie zur Monotherapie mit oralem Zidovudin beobachtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
| Prüfen (Anormales Niveau) |
Zidovudin 500 mg/Tag (n = 453) |
Placebo (n = 428) |
|---|---|---|
| ULN = Obergrenze des Normalwerts. | ||
| Anämie (Hgb<8 g/dl) | 1 % | <1 % |
| Granulozytopenie (<750 Zellen/mm3) | 2 % | 2 % |
| Thrombozytopenie (Blutplättchen <50.000/mm).3) | 0% | <1 % |
| ALT (>5 x ULN) | 3% | 3% |
| AST (>5 x ULN) | 1 % | 2 % |
Die während der intravenösen Verabreichung einer Zidovudin-Injektion berichteten Nebenwirkungen ähneln denen, die bei oraler Verabreichung berichtet wurden; Neutropenie und Anämie wurden am häufigsten berichtet. Eine langfristige intravenöse Verabreichung über 2 bis 4 Wochen hinaus wurde bei Erwachsenen nicht untersucht und kann hämatologische Nebenwirkungen verstärken. Lokale Reaktionen, Schmerzen und leichte Reizungen während der intravenösen Verabreichung treten selten auf.
Pädiatrie
Die bei erwachsenen Empfängern von Zidovudin berichteten klinischen Nebenwirkungen können auch bei pädiatrischen Patienten auftreten.
Versuch ACTG 300: Ausgewählte klinische Nebenwirkungen und körperliche Befunde mit einer Häufigkeit von mindestens 5 % während der Therapie mit EPIVIR® (Lamivudin) Suspension zum Einnehmen 4 mg pro kg zweimal täglich plus Zidovudin 160 mg pro m2 3-mal täglich im Vergleich zu Didanosin bei therapienaiven (weniger als oder gleich 56 Tagen antiretroviraler Therapie) pädiatrischen Probanden sind in Tabelle 5 aufgeführt.
| Nebenwirkungen | EPIVIR plus Zidovudin-Tabletten (n = 236) |
Didanosin (n = 235) |
|---|---|---|
| A Dazu gehören Schmerzen, Ausfluss, Erythem oder Schwellung eines Ohrs. | ||
| Körper als Ganzes |
||
| Fieber | 25 % | 32 % |
| Verdauungs |
||
| Hepatomegalie | 11 % | 11 % |
| Übelkeit und Erbrechen | 8 % | 7 % |
| Durchfall | 8 % | 6 % |
| Stomatitis | 6 % | 12 % |
| Splenomegalie | 5 % | 8 % |
| Atemwege |
||
| Husten | 15% | 18 % |
| Ungewöhnliche Atemgeräusche/Pfeifen | 7 % | 9 % |
| Ohr, Nase und Rachen |
||
| Anzeichen oder Symptome von OhrenA |
7 % | 6 % |
| Nasenausfluss oder verstopfte Nase | 8 % | 11 % |
| Andere |
||
| Hautausschläge | 12 % | 14 % |
| Lymphadenopathie | 9 % | 11 % |
Ausgewählte Laboranomalien, die bei therapienaiven pädiatrischen Probanden (weniger als oder gleich 56 Tage antiretrovirale Therapie) auftraten, sind in Tabelle 6 aufgeführt.
| Test (abnormales Niveau) | EPIVIR plus Zidovudin-Tabletten | Didanosin |
|---|---|---|
| ULN = Obergrenze des Normalwerts. ANC = Absolute Neutrophilenzahl. |
||
| Neutropenie (ANC<400 Zellen/mm3) | 8 % | 3% |
| Anämie (Hgb<7,0 g/dl) | 4 % | 2 % |
| Thrombozytopenie (Blutplättchen <50.000/mm).3) | 1 % | 3% |
| ALT (>10 x ULN) | 1 % | 3% |
| AST (>10 x ULN) | 2 % | 4 % |
| Lipase (>2,5 x ULN) | 3% | 3% |
| Gesamtamylase (>2,5 x ULN) | 3% | 3% |
Bei der Mehrzahl der pädiatrischen Probanden, die 180 mg Zidovudin pro m2 erhielten, wurde über Makrozytose berichtet2 alle 6 Stunden in offenen Studien. Darüber hinaus wurden in diesen Studien mit einer Häufigkeit von weniger als 6 % Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz, verminderte Reflexe, EKG-Anomalie, Ödeme, Hämaturie, linksventrikuläre Erweiterung, Nervosität/Reizbarkeit und Gewichtsverlust berichtet.
Verwendung zur Prävention der Mutter-Fötal-Übertragung von HIV-1
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an HIV-1-infizierten Frauen und ihren Neugeborenen, die durchgeführt wurde, um den Nutzen von Zidovudin zur Verhinderung der Mutter-Fötal-HIV-1-Übertragung zu bestimmen, wurde Zidovudinsirup in einer Menge von 2 mg pro kg verabreicht alle 6 Stunden für 6 Wochen bei Neugeborenen, beginnend innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Anämie (Hämoglobin unter 9,0 g pro dl) und Neutropenie (weniger als 1.000 Zellen pro mm).3). Anämie trat bei 22 % der Neugeborenen auf, die Zidovudin erhielten, und bei 12 % der Neugeborenen, die Placebo erhielten. Der mittlere Unterschied in den Hämoglobinwerten betrug weniger als 1,0 g pro dl bei Neugeborenen, die Zidovudin erhielten, im Vergleich zu Neugeborenen, die Placebo erhielten. Bei keinem Neugeborenen mit Anämie war eine Transfusion erforderlich und alle Hämoglobinwerte normalisierten sich spontan innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Therapie mit Zidovudin. Neutropenie bei Neugeborenen wurde mit ähnlicher Häufigkeit in der Gruppe, die Zidovudin erhielt (21 %), und in der Gruppe, die Placebo erhielt (27 %), berichtet. Die langfristigen Folgen von in utero und die Exposition von Säuglingen gegenüber Zidovudin sind nicht bekannt.
6.2 Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Zidovudin nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Körper als Ganzes: Rückenschmerzen, Brustschmerzen, grippeähnliches Syndrom, generalisierte Schmerzen, Umverteilung/Ansammlung von Körperfett [see Warnings and Precautions (5.7)].
Herz-Kreislauf: Kardiomyopathie, Synkope.
Auge: Makulaödem.
Magen-Darm: Verstopfung, Dysphagie, Blähungen, Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschwüre im Mund.
Allgemein: Sensibilisierungsreaktionen einschließlich Anaphylaxie und Angioödem, Vaskulitis.
Hämatologische: Aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie mit Markhypoplasie, reine Erythroblastopenie.
Hepatobiliär: Hepatitis, Hepatomegalie mit Steatose, Gelbsucht, Laktatazidose, Pankreatitis.
Bewegungsapparat: Erhöhte CPK, erhöhte LDH, Muskelkrämpfe, Myopathie und Myositis mit pathologischen Veränderungen (ähnlich denen, die durch die HIV-1-Erkrankung hervorgerufen werden), Rhabdomyolyse, Tremor.
Nervös: Angst, Verwirrtheit, Depression, Schwindel, Verlust der geistigen Schärfe, Manie, Parästhesien, Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Schwindel.
Fortpflanzungssystem und Brust: Gynäkomastie.
Atemwege: Dyspnoe, Rhinitis, Sinusitis.
Haut und Unterhautgewebe: Veränderungen der Haut- und Nagelpigmentierung, Pruritus, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Schwitzen, Urtikaria.
Besondere Sinne: Amblyopie, Hörverlust, Photophobie, Geschmacksperversion.
Nieren und Harn: Häufiges Wasserlassen, zögerndes Wasserlassen.
7. Arzneimittelwechselwirkungen
7.1 Antiretrovirale Wirkstoffe
Stavudin
Die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Stavudin sollte vermieden werden, da eine antagonistische Beziehung nachgewiesen wurde in vitro.
Nukleosidanaloga, die die DNA-Replikation beeinflussen
Einige Nukleosidanaloga, die die DNA-Replikation beeinflussen, wie Ribavirin, wirken antagonistisch in vitro antivirale Aktivität von Zidovudin gegen HIV-1; Die gleichzeitige Einnahme solcher Arzneimittel sollte vermieden werden.
7.2 Doxorubicin
Die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Doxorubicin sollte vermieden werden, da eine antagonistische Beziehung nachgewiesen wurde in vitro.
7.3 Hämatologische/Knochenmarksuppressive/zytotoxische Mittel
Die gleichzeitige Anwendung von Ganciclovir, Interferon alfa, Ribavirin und anderen knochenmarksuppressiven oder zytotoxischen Wirkstoffen kann die hämatologische Toxizität von Zidovudin erhöhen.
8. Verwendung in bestimmten Populationen
8.1 Schwangerschaft
Schwangerschafts-Expositionsregister
Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Zidovudin ausgesetzt waren. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, Patienten anzumelden, indem sie das Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) unter 1-800-258-4263 anrufen.
Risikoübersicht
Die verfügbaren Daten des APR zeigen keinen Unterschied im Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Zidovudin im Vergleich zur Hintergrundrate für Geburtsfehler von 2,7 % in der Referenzpopulation des Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). (siehe Daten). Der APR verwendet den MACDP als US-Referenzpopulation für Geburtsfehler in der Allgemeinbevölkerung. Das MACDP bewertet Frauen und Säuglinge aus einem begrenzten geografischen Gebiet und berücksichtigt nicht die Ergebnisse von Geburten, die in weniger als 20 Schwangerschaftswochen stattgefunden haben. Die Fehlgeburtsrate wird im effektiven Jahreszins nicht angegeben. Die geschätzte Hintergrundrate von Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften in der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt 15 bis 20 %. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerungsgruppe ist unbekannt.
Bei Säuglingen wurde über Hyperlaktatämie berichtet, die möglicherweise auf eine mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen ist in utero Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Produkten. Diese Ereignisse waren in den meisten Fällen vorübergehend und asymptomatisch. Es liegen nur wenige Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Erkrankungen vor. Es besteht jedoch ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Produkten in utero oder peripartal wurde nicht festgestellt (siehe Daten).
In einer Reproduktionsstudie an Tieren führte die Verabreichung von oralem Zidovudin an weibliche Ratten vor der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit zu Embryotoxizität bei Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 33-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis. Nach oraler Verabreichung von Zidovudin an trächtige Ratten während der Organogenese in Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 117-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis, wurde jedoch keine Embryotoxizität beobachtet. Die orale Verabreichung von Zidovudin an trächtige Kaninchen während der Organogenese führte zu Embryotoxizität bei Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 108-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Dosen, die zu einer systemischen Exposition (AUC) führten, die etwa 23-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis, wurde jedoch keine Embryotoxizität beobachtet (siehe Daten).
Daten
Menschliche Daten: Basierend auf prospektiven Berichten an die APR über mehr als 13.000 Zidovudin-Expositionen während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich über 4.000 Expositionen im ersten Trimester), gab es keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Zidovudin und der Hintergrundrate von Geburtsfehlern von 2,7 % in einer US-Referenzpopulation des MACDP. Die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten betrug 3,2 % (95 %-KI: 2,7 % bis 3,8 %) nach Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Therapien im ersten Trimester und 2,8 % (95 %-KI: 2,5 % bis 3,2 %) nach dem zweiten/dritten Trimester Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Therapien.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde mit HIV-1-infizierten schwangeren Frauen durchgeführt, um den Nutzen von Zidovudin zur Prävention der Mutter-Fötal-HIV-1-Übertragung zu bestimmen [see Clinical Studies (14.3)]. Die Behandlung mit Zidovudin während der Schwangerschaft reduzierte die Rate der mütterlich-fötalen HIV-1-Übertragung von 24,9 % bei Säuglingen von mit Placebo behandelten Müttern auf 7,8 % bei Säuglingen von mit Zidovudin behandelten Müttern. Es gab keine Unterschiede in den schwangerschaftsbedingten unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen. Von den 363 untersuchten Neugeborenen traten angeborene Anomalien mit ähnlicher Häufigkeit bei Neugeborenen von Müttern auf, die Zidovudin erhielten, und Neugeborenen von Müttern, die Placebo erhielten. Zu den beobachteten Anomalien gehörten Probleme bei der Embryogenese (vor der 14. Woche) oder sie wurden im Ultraschall vor oder unmittelbar nach Beginn der Studienmedikation erkannt.
Es wurde gezeigt, dass Zidovudin die Plazenta passiert und die Konzentrationen im Plasma des Neugeborenen bei der Geburt im Wesentlichen denen im Plasma der Mutter bei der Entbindung entsprachen [see Clinical Pharmacology (12.3)]. Es gab Berichte über leichte, vorübergehende Erhöhungen des Serumlaktatspiegels, die auf eine mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen sein können, bei Neugeborenen und Säuglingen, die in utero oder peripartal Zidovudin-haltigen Produkten ausgesetzt waren. Es liegen nur wenige Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Erkrankungen vor. Es besteht jedoch ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Produkten in utero oder peripartal wurde nicht festgestellt. Die klinische Relevanz vorübergehender Erhöhungen des Serumlaktats ist unbekannt.
Tierdaten: Eine Studie an trächtigen Ratten (bei 50, 150 oder 450 mg pro kg pro Tag, beginnend 26 Tage vor der Paarung über die Trächtigkeit bis zum 21. postnatalen Tag) zeigte eine erhöhte fetale Resorption bei Dosen, die zu systemischen Expositionen (AUC) führten, die etwa 33-mal höher waren als die Exposition in der empfohlenen Tagesdosis für den Menschen (300 mg zweimal täglich). Allerdings wurden in einer oralen embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten (bei 125, 250 oder 500 mg pro kg und Tag an den Trächtigkeitstagen 6 bis 15) keine fetalen Resorptionen bei Dosen beobachtet, die etwa das 117-fache einer systemischen Exposition (AUC) erzeugten höher als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis. Eine orale embryo-fetale Entwicklungsstudie an Kaninchen (bei 75, 150 oder 500 mg pro kg und Tag am 6. bis 18. Trächtigkeitstag) zeigte eine erhöhte fetale Resorption bei der Dosis von 500 mg pro kg und Tag, die zu systemischen Expositionen (AUC) führte. etwa 108-mal höher als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis; Bei Dosen bis zu 150 mg pro kg und Tag wurden jedoch keine fetalen Resorptionen festgestellt, was zu einer systemischen Exposition (AUC) führte, die etwa 23-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis. Diese oralen embryo-fetalen Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben unter Zidovudin keine Hinweise auf fetale Missbildungen. In einer anderen Entwicklungstoxizitätsstudie zeigten trächtige Ratten (mit einer Dosis von 3.000 mg pro kg und Tag vom 6. bis 15. Tag der Trächtigkeit) eine deutliche maternale Toxizität und eine erhöhte Inzidenz fetaler Missbildungen bei Expositionen, die mehr als das 300-fache der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis basierend auf der AUC betrugen . Bei Dosen bis zu 600 mg pro kg und Tag traten jedoch keine Anzeichen fetaler Missbildungen auf.
8.2 Stillzeit
Risikoübersicht
Die Centers for Disease Control and Prevention empfehlen HIV-1-infizierten Müttern in den Vereinigten Staaten, ihre Säuglinge nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung einer HIV-1-Infektion zu vermeiden. Zidovudin kommt in der Muttermilch vor. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Zidovudin auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor. Wegen der Möglichkeit (1) einer HIV-1-Übertragung (bei HIV-negativen Säuglingen), (2) der Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) unerwünschten Reaktionen bei gestillten Säuglingen weisen Sie Mütter an, nicht zu stillen, wenn sie dies tun erhalten Zidovudin.
8.4 Pädiatrische Verwendung
Zidovudin wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden im Alter von mindestens 6 Wochen untersucht, die HIV-1-bedingte Symptome aufwiesen oder asymptomatisch waren und abnormale Laborwerte aufwiesen, die auf eine signifikante HIV-1-bedingte Immunsuppression hinweisen. Zidovudin wurde auch bei Neugeborenen untersucht, die perinatal HIV-1 ausgesetzt waren [see Dosage and Administration (2.2), Adverse Reactions (6.1), Clinical Pharmacology (12.3), Clinical Studies (14.2, 14.3)].
8.5 Geriatrische Verwendung
Klinische Studien mit Zidovudin umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosis bei älteren Patienten vorsichtig ausgewählt werden, da eine verminderte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere medikamentöse Therapien häufiger auftreten.
8.6 Nierenfunktionsstörung
Unverändertes Zidovudin und sein Glucuronid-Metabolit (in der Leber gebildet) werden hauptsächlich durch renale Ausscheidung aus dem Körper ausgeschieden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl weniger als 15 ml pro Minute) wird eine Dosisreduktion empfohlen [see Dosage and Administration (2.5), Clinical Pharmacology (12.3)].
8.7 Leberfunktionsstörung
Zidovudin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel ausgeschieden und die Zidovudin-Konzentrationen scheinen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht zu sein, was das Risiko einer hämatologischen Toxizität erhöhen kann. Eine häufige Überwachung hämatologischer Toxizitäten wird empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosisanpassung von Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Leberzirrhose zu empfehlen [see Dosage and Administration (2.6), Clinical Pharmacology (12.3)].
10. Überdosierung
Bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen wurde über akute Überdosierungen von Zidovudin berichtet. Dabei handelte es sich um Belastungen bis zu 50 Gramm. Nach einer akuten Überdosierung mit Zidovudin wurden keine spezifischen Symptome oder Anzeichen festgestellt, abgesehen von den aufgeführten unerwünschten Ereignissen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen und gelegentlichen Berichten über hämatologische Störungen. Die Patienten erholten sich ohne bleibende Folgen. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Entfernung von Zidovudin und gleichzeitig auf die Eliminierung seines primären Metaboliten 3′-Azido-3′-desoxy-5′- zu haben.Ö-β-D-Glucopyranuronosylthymidin (GZDV) wird verstärkt. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf eine unterstützende Standardbehandlung erhalten.
11. Beschreibung der Zidovudin-Tabletten
Zidovudin (früher Azidothymidin genannt). [AZT]), ein Pyrimidin-Nukleosid-Analogon, das gegen HIV-1 aktiv ist. Der chemische Name von Zidovudin ist 3′-Azido-3′-desoxythymidin; es hat die folgende Strukturformel:
Zidovudin USP ist ein weißer bis beigefarbener, geruchloser, kristalliner Feststoff mit einem Molekulargewicht von 267,24 und einer Löslichkeit von 20,1 mg pro ml in Wasser bei 25 °C. Die Summenformel lautet C10H13N5Ö4.
Zidovudin-Tabletten, USP, sind zur oralen Verabreichung bestimmt. Jede Filmtablette enthält 300 mg Zidovudin USP und die inaktiven Bestandteile Hypromellose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polyethylenglykol, Natriumstärkeglykolat und Titandioxid.
12. Zidovudin-Tabletten – Klinische Pharmakologie
12.1 Wirkmechanismus
Zidovudin ist ein antiretrovirales Mittel [see Microbiology (12.4)].
12.3 Pharmakokinetik
Absorption und Bioverfügbarkeit
Nach intravenöser Gabe wurde eine dosisunabhängige Kinetik im Bereich von 1 bis 5 mg pro kg beobachtet. Die mittleren Spitzen- und Tiefstkonzentrationen von Zidovudin im Steady-State betrugen bei 2,5 mg pro kg alle 4 Stunden 1,1 bzw. 0,1 µg pro ml.
Bei Erwachsenen wird Zidovudin nach oraler Verabreichung schnell resorbiert und umfassend verteilt, wobei maximale Serumkonzentrationen innerhalb von 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht werden. Die AUC war gleichwertig, wenn Zidovudin als Zidovudin-Tabletten oder -Sirup verabreicht wurde, im Vergleich zu Zidovudin-Kapseln. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Zidovudin bei nüchternen erwachsenen Probanden sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
| A Median [range] für 50 gepaarte Proben, die 1 bis 8 Stunden nach der letzten Dosis bei Probanden unter chronischer Therapie mit Zidovudin entnommen wurden. B Ungefähre Reichweite. |
|
| Parameter |
Mittelwert ± SD (sofern nicht anders angegeben) |
| Orale Bioverfügbarkeit (%) | 64 ± 10 (n = 5) |
| Scheinbares Verteilungsvolumen (L/kg) | 1,6 ± 0,6 (n = 8) |
| Zerebrospinalflüssigkeit (CSF):Plasma-VerhältnisA |
0,6 [0.04 to 2.62] (n = 39) |
| Systemische Clearance (l/h/kg) | 1,6 ± 0,6 (n = 6) |
| Nierenclearance (l/h/kg) | 0,34 ± 0,05 (n = 9) |
| Eliminationshalbwertszeit (h)B |
0,5 bis 3 (n = 19) |
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Zidovudin beträgt 1,6 ± 0,6 l pro kg (Tabelle 7); und die Bindung an Plasmaprotein ist gering (weniger als 38 %).
Stoffwechsel und Ausscheidung
Zidovudin wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel ausgeschieden. Der Hauptmetabolit von Zidovudin ist GZDV. Die AUC von GZDV ist etwa dreifach größer als die AUC von Zidovudin. Die Wiederfindung von Zidovudin und GZDV im Urin beträgt 14 % bzw. 74 % der Dosis nach oraler Gabe und 18 % bzw. 60 % nach intravenöser Gabe. Ein zweiter Metabolit, 3′-Amino-3′-desoxythymidin (AMT), wurde im Plasma nach intravenöser Einzeldosis-Verabreichung von Zidovudin identifiziert. Die AMT-AUC betrug ein Fünftel der Zidovudin-AUC. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war bei oralen Dosierungen von 2 mg pro kg alle 8 Stunden bis 10 mg pro kg alle 4 Stunden dosisunabhängig.
Einfluss von Nahrungsmitteln auf die Absorption
Zidovudin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die AUC von Zidovudin war ähnlich, wenn eine Einzeldosis Zidovudin zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht wurde.
Spezifische Populationen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Die Zidovudin-Clearance war verringert, was bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (n = 14) nach einer oralen Einzeldosis von 200 mg zu einer erhöhten Halbwertszeit und AUC von Zidovudin und GZDV führte (Tabelle 8). Plasmakonzentrationen von AMT wurden nicht bestimmt. Bei Patienten mit einer CrCl von mindestens 15 ml pro Minute wird keine Dosisanpassung empfohlen.
| A Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt. | ||
| Parameter |
Kontrollsubjekte (Normale Nierenfunktion) (n = 6) |
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Beeinträchtigung (n = 14) |
| CrCl (ml/min) | 120 ± 8 | 18 ± 2 |
| Zidovudin AUC (ng·h/ml) | 1.400 ± 200 | 3.100 ± 300 |
| Halbwertszeit von Zidovudin (h) | 1,0 ± 0,2 | 1,4 ± 0,1 |
Hämodialyse und Peritonealdialyse: Die Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Zidovudin wurden in einer Mehrfachdosisstudie an Probanden untersucht, die sich einer Hämodialyse (n = 5) oder einer Peritonealdialyse (n = 6) unterzogen und 8 Wochen lang steigende orale Dosen bis zu 200 mg 5-mal täglich erhielten. Tagesdosen von 500 mg oder weniger wurden trotz deutlich erhöhter GZDV-Plasmakonzentrationen gut vertragen. Die scheinbare orale Clearance von Zidovudin betrug etwa 50 % der bei Probanden mit normaler Nierenfunktion berichteten Clearance. Hämodialyse und Peritonealdialyse schienen einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Entfernung von Zidovudin zu haben, wohingegen die Eliminierung von GZDV verstärkt war. Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse unterziehen, wird eine Dosisanpassung empfohlen [see Dosage and Administration (2.5)].
Patienten mit Leberfunktionsstörung: Es liegen nur begrenzt Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Zidovudin vor. Allerdings wird Zidovudin hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel ausgeschieden, und es scheint, dass die Zidovudin-Clearance bei Patienten mit Leberfunktionsstörung verringert und die Plasmakonzentrationen erhöht sind. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosisanpassung von Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Leberzirrhose zu empfehlen [see Dosage and Administration (2.6)].
Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden untersucht (Tabelle 9).
Patienten im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren: Insgesamt ähnelt die Pharmakokinetik von Zidovudin bei pädiatrischen Patienten, die älter als 3 Monate sind, derjenigen bei erwachsenen Patienten. Nach Verabreichung einer oralen Lösung von 90 auf 240 mg pro m wurde ein proportionaler Anstieg der Zidovudin-Plasmakonzentrationen beobachtet2 alle 6 Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit, die terminale Halbwertszeit und die orale Clearance waren mit den Werten für Erwachsene vergleichbar. Wie bei erwachsenen Probanden erfolgte die Elimination hauptsächlich über den Metabolismus zu GZDV. Nach intravenöser Gabe wurden etwa 29 % der Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden und etwa 45 % der Dosis wurden als GZDV ausgeschieden [see Dosage and Administration (2.2)].
Patienten unter 3 Monaten: Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde bei pädiatrischen Probanden von der Geburt bis zum dritten Lebensmonat untersucht. Die Elimination von Zidovudin wurde unmittelbar nach der Geburt bei 8 Neugeborenen bestimmt, die Zidovudin ausgesetzt waren in utero. Die Halbwertszeit betrug 13,0 ± 5,8 Stunden. Bei Neugeborenen unter oder gleich 14 Tagen war die Bioverfügbarkeit höher, die Gesamtkörperclearance langsamer und die Halbwertszeit länger als bei pädiatrischen Probanden, die älter als 14 Tage waren. Für Dosierungsempfehlungen für Neugeborene [see Dosage and Administration (2.3)].
| A Sofern nicht anders angegeben, werden die Daten als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. B Median [range]. |
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| Parameter |
Geburt bis 14 Tage |
14 Tage gealtert bis 3 Monate |
3 Monate gereift bis 12 Jahre |
| Orale Bioverfügbarkeit (%) | 89 ± 19 (n = 15) |
61 ± 19 (n = 17) |
65 ± 24 (n = 18) |
| Liquor:Plasma-Verhältnis | keine Daten | keine Daten | 0,68 [0.03 to 3.25]B (n = 38) |
| CL (L/h/kg) | 0,65 ± 0,29 (n = 18) |
1,14 ± 0,24 (n = 16) |
1,85 ± 0,47 (n = 20) |
| Eliminationshalbwertszeit (h) | 3,1 ± 1,2 (n = 21) |
1,9 ± 0,7 (n = 18) |
1,5 ± 0,7 (n = 21) |
Schwangere Frau: Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer Phase-I-Studie mit 8 Frauen im letzten Schwangerschaftstrimester untersucht. Die Pharmakokinetik von Zidovudin war derjenigen von nicht schwangeren Erwachsenen ähnlich. In Übereinstimmung mit der passiven Übertragung des Arzneimittels durch die Plazenta entsprachen die Zidovudin-Konzentrationen im Plasma des Neugeborenen bei der Geburt im Wesentlichen denen im Plasma der Mutter bei der Entbindung [see Use in Specific Populations (8.1)].
Obwohl nur begrenzte Daten vorliegen, schien die Methadon-Erhaltungstherapie bei 5 schwangeren Frauen die Pharmakokinetik von Zidovudin nicht zu verändern.
Geriatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde bei Personen über 65 Jahren nicht untersucht.
Männliche und weibliche Patienten: Eine pharmakokinetische Studie an gesunden männlichen (n = 12) und weiblichen (n = 12) Probanden zeigte keine Unterschiede in der Zidovudin-AUC, wenn eine Einzeldosis Zidovudin als 300-mg-Zidovudin-Tablette verabreicht wurde.
Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen
[See Drug Interactions (7).]
| ↑ = Erhöhung; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CI = Konfidenzintervall. A Diese Tabelle ist nicht vollständig. B Geschätzter Bereich der prozentualen Differenz. |
|||||
| Hinweis: Eine routinemäßige Dosisanpassung von Zidovudin ist bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden Arzneimittel nicht gewährleistet. |
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| Gemeinsam verabreichtes Medikament und Dosis |
Zidovudin Orale Dosis |
N |
Zidovudin Konzentrationen |
Konzentrieren auf Mitverwaltet Arzneimittel |
|
| AUC |
Variabilität |
||||
| Atovaquon 750 mg alle 12 Stunden zu den Mahlzeiten | 200 mg alle 8 Stunden | 14 | ↑ 31 % | Reichweite: 23 % bis 78 %B |
↔ |
| Clarithromycin 500 mg zweimal täglich | 100 mg alle 4 Stunden x 7 Tage | 4 | ↓ 12 % | Reichweite: ↓34 % bis ↑14 %B |
Nicht gemeldet |
| Fluconazol 400 mg täglich | 200 mg alle 8 Stunden | 12 | ↑ 74 % | 95 %-KI: 54 % bis 98 % |
Nicht gemeldet |
| Lamivudin 300 mg alle 12 Stunden | einzeln 200 mg | 12 | ↑ 13 % | 90 %-KI: 2 % bis 27 % |
↔ |
| Methadon 30 bis 90 mg täglich | 200 mg alle 4 Stunden | 9 | ↑ 43 % | Reichweite: 16 % bis 64 %B |
↔ |
| Nelfinavir 750 mg alle 8 Stunden x 7 bis 10 Tage | einzeln 200 mg | 11 | ↓ 35 % | Reichweite: 28 % bis 41 %B |
↔ |
| Probenecid 500 mg alle 6 Stunden x 2 Tage | 2 mg/kg alle 8 Stunden x 3 Tage | 3 | ↑ 106 % | Reichweite: 100 % bis 170 %B |
Nicht beurteilt |
| Rifampin 600 mg täglich x 14 Tage | 200 mg alle 8 Stunden x 14 Tage | 8 | ↓ 47 % | 90 %-KI: 41 % bis 53 % |
Nicht beurteilt |
| Ritonavir 300 mg alle 6 Stunden x 4 Tage | 200 mg alle 8 Stunden x 4 Tage | 9 | ↓ 25 % | 95 %-KI: 15 % bis 34 % |
↔ |
| Valproinsäure 250 mg oder 500 mg alle 8 Stunden x 4 Tage | 100 mg alle 8 Stunden x 4 Tage | 6 | ↑ 80 % | Reichweite: 64 % bis 130 %B |
Nicht beurteilt |
Phenytoin: Es wurde berichtet, dass die Phenytoin-Plasmaspiegel bei einigen Patienten, die Zidovudin erhielten, niedrig waren, während in einem Fall ein hoher Spiegel dokumentiert wurde. Allerdings wurde in einer pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie, in der 12 HIV-1-positive Freiwillige eine Einzeldosis von 300 mg Phenytoin allein und unter Zidovudin-Steady-State-Bedingungen (200 mg alle 4 Stunden) erhielten, keine Veränderung der Phenytoinkinetik beobachtet. Obwohl es nicht darauf ausgelegt ist, die Wirkung von Phenytoin auf die Kinetik von Zidovudin optimal zu beurteilen, wurde bei Phenytoin eine Verringerung der oralen Zidovudin-Clearance um 30 % beobachtet.
Ribavirin: In vitro Daten deuten darauf hin, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Lamivudin, Stavudin und Zidovudin reduziert. Es wurden jedoch keine pharmakokinetischen (z. B. Plasmakonzentrationen oder intrazelluläre triphosphorylierte aktive Metabolitenkonzentrationen) oder pharmakodynamischen (z. B. Verlust der virologischen Unterdrückung von HIV-1/HCV) Wechselwirkungen beobachtet, wenn Ribavirin und Lamivudin (n = 18), Stavudin (n = 10) oder Zidovudin (n = 6) wurden im Rahmen einer Kombinationstherapie mit HIV-1/HCV-koinfizierten Personen gleichzeitig verabreicht [see Warnings and Precautions (5.5)].
12.4 Mikrobiologie
Wirkmechanismus
Zidovudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Intrazellulär wird Zidovudin zu seinem aktiven 5′-Triphosphat-Metaboliten Zidovudintriphosphat (ZDV-TP) phosphoryliert. Der Hauptwirkungsmechanismus von ZDV-TP ist die Hemmung der Reversen Transkriptase (RT) über den DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons. ZDV-TP ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA-Polymerasen α und γ und wird Berichten zufolge in die DNA von Zellen in Kultur eingebaut.
Antivirale Aktivität
Die antivirale Aktivität von Zidovudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien untersucht, darunter Monozyten und frische menschliche periphere Blutlymphozyten. Die EG50 und EC90 Die Werte für Zidovudin betrugen 0,01 bis 0,49 Mikromol (1 Mikromol = 0,27 Mikrogramm pro ml) bzw. 0,1 bis 9 Mikromol. HIV-1 von therapienaiven Probanden ohne mit Resistenzen verbundene Aminosäuresubstitutionen ergab einen mittleren EC50 Werte von 0,011 MikroM (Bereich: 0,005 bis 0,110 MikroM) von Virco (n = 92 Basisproben) und 0,0017 MikroM (0,006 bis 0,0340 MikroM) von Monogram Biosciences (n = 135 Basisproben). Die EG50 Die Werte von Zidovudin gegen verschiedene HIV-1-Kladen (AG) lagen zwischen 0,00018 und 0,02 Mikromol und gegen HIV-2-Isolate zwischen 0,00049 und 0,004 Mikromol. Zidovudin wirkte gegenüber getesteten Anti-HIV-Wirkstoffen nicht antagonistisch, mit Ausnahme von Stavudin, wo in Zellkulturen eine antagonistische Beziehung zu Zidovudin nachgewiesen wurde. Es wurde festgestellt, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Zidovudin in Zellkulturen hemmt.
Widerstand
HIV-1-Isolate mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin wurden in Zellkulturen ausgewählt und auch von mit Zidovudin behandelten Personen gewonnen. Genotypische Analysen der in Zellkulturen ausgewählten und aus mit Zidovudin behandelten Probanden gewonnenen Isolate zeigten Substitutionen der Thymidin-Analogon-Mutation (TAMs) im HIV-1-RT (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y oder F und K219E/R/H/ Q/N/Q), die Zidovudin-Resistenz verleihen. Im Allgemeinen waren höhere Resistenzniveaus mit einer größeren Anzahl von Substitutionen verbunden. Bei einigen Probanden, die zu Studienbeginn ein Zidovudin-resistentes Virus aufwiesen, wurde die phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin durch eine 12-wöchige Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin wiederhergestellt.
Kreuzwiderstand
Unter NRTIs wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. TAM-Substitutionen werden durch Zidovudin selektiert und führen zu einer Kreuzresistenz gegen Abacavir, Didanosin, Stavudin und Tenofovir.
13. Nichtklinische Toxikologie
13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Zidovudin wurde getrennten Gruppen von Mäusen und Ratten (60 Weibchen und 60 Männchen in jeder Gruppe) in drei Dosierungen oral verabreicht. Die anfänglichen einzelnen Tagesdosen betrugen 30, 60 und 120 mg pro kg und Tag bei Mäusen und 80, 220 und 600 mg pro kg und Tag bei Ratten. Bei Mäusen wurden die Dosen nach dem 90. Tag aufgrund der behandlungsbedingten Anämie auf 20, 30 und 40 mg pro kg und Tag reduziert, während bei Ratten nur die hohe Dosis am 91. Tag auf 450 mg pro kg und Tag und dann auf reduziert wurde 300 mg pro kg und Tag am Tag 279.
Bei Mäusen traten bei Tieren, denen die höchste Dosis verabreicht wurde, 7 spät (nach 19 Monaten) vaginale Neoplasien (5 nicht metastasierende Plattenepithelkarzinome, 1 Plattenepithelpapillom und 1 Plattenepithelpolyp) auf. Ein spät auftretendes Plattenepithelpapillom trat in der Vagina eines Tieres mit mittlerer Dosis auf. Bei der niedrigsten Dosis wurden keine Vaginaltumoren gefunden.
Bei Ratten traten bei Tieren, denen die höchste Dosis verabreicht wurde, zwei spät (nach 20 Monaten) nicht metastasierende vaginale Plattenepithelkarzinome auf. Bei der niedrigen oder mittleren Dosis traten bei Ratten keine Vaginaltumoren auf. Bei beiden Geschlechtern und beider Spezies wurden keine weiteren arzneimittelbedingten Tumoren beobachtet.
Bei Dosen, die bei Mäusen und Ratten zu Tumoren führten, betrug die geschätzte Arzneimittelexposition (gemessen anhand der AUC) etwa das Dreifache (Maus) bzw. das 24-fache (Ratte) der geschätzten Exposition des Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 100 mg alle 4 Stunden.
Es ist nicht bekannt, wie aussagekräftig die Ergebnisse von Karzinogenitätsstudien an Nagetieren für den Menschen sein können.
An Mäusen wurden zwei Studien zur transplazentaren Karzinogenität durchgeführt. In einer Studie wurde Zidovudin in Dosen von 20 mg pro kg und Tag oder 40 mg pro kg und Tag vom 10. Trächtigkeitstag bis zur Geburt und Stillzeit verabreicht, wobei die Dosierung bei den Nachkommen 24 Monate nach der Geburt fortgesetzt wurde. Die in dieser Studie verabreichten Zidovudin-Dosen führten zu einer Zidovudin-Exposition, die etwa dem Dreifachen der geschätzten menschlichen Exposition bei empfohlenen Dosen entsprach. Nach 24 Monaten wurde bei beiden Geschlechtern ein Anstieg der Inzidenz von Vaginaltumoren festgestellt, ohne dass es zu einem Anstieg von Tumoren in der Leber, der Lunge oder einem anderen Organ kam. Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen der standardmäßigen oralen Karzinogenitätsstudie an Mäusen überein, wie zuvor beschrieben. In einer zweiten Studie wurde trächtigen Mäusen vom 12. bis zum 18. Tag der Trächtigkeit Zidovudin in maximal verträglichen Dosen von 12,5 mg pro Tag oder 25 mg pro Tag (ungefähr 1.000 mg pro kg nicht schwangeres Körpergewicht oder ungefähr 450 mg pro kg terminiertes Körpergewicht) verabreicht. Bei den Nachkommen von Mäusen, die die höhere Zidovudin-Dosis erhielten, kam es zu einem Anstieg der Anzahl von Tumoren in der Lunge, der Leber und im weiblichen Fortpflanzungstrakt.
Mutagenese
Zidovudin war in einem 5178Y/TK mutagen+/- Maus-Lymphom-Assay, positiv in einem In vitro Zelltransformationstest, klastogen in einem zytogenetischen Test unter Verwendung kultivierter menschlicher Lymphozyten und positiv in Mikrokerntests an Mäusen und Ratten nach wiederholten Dosen. In einer zytogenetischen Studie an Ratten, denen eine Einzeldosis verabreicht wurde, war es negativ.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Zidovudin, das männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 450 mg pro kg und Tag verabreicht wurde, was dem Siebenfachen der empfohlenen Erwachsenendosis (300 mg zweimal täglich) basierend auf der Körperoberfläche entspricht, hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit basierend auf der Empfängnisrate.
14. Klinische Studien
Es hat sich gezeigt, dass die Therapie mit Zidovudin das Überleben verlängert und das Auftreten opportunistischer Infektionen bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung verringert und das Fortschreiten der Krankheit bei asymptomatischen HIV-1-infizierten Patienten verzögert.
14,1 Erwachsene
Kombinationstherapie
Es hat sich gezeigt, dass Zidovudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen der Monotherapie bei einem oder mehreren der folgenden Endpunkte überlegen ist: Verzögerung des Todes, Verzögerung der Entwicklung von AIDS, Erhöhung der CD4+-Zellzahl und Verringerung der HIV-1-RNA im Plasma.
Die klinische Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Zidovudin wurde in der Studie ACTG 320 nachgewiesen. Bei dieser Studie handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Zidovudin 600 mg pro Tag plus EPIVIR 300 mg pro Tag mit Zidovudin verglichen wurde plus EPIVIR plus Indinavir 800 mg dreimal täglich. Die Inzidenz von AIDS-definierenden Ereignissen oder Todesfällen war im Arm mit drei Arzneimitteln geringer als im Arm mit zwei Arzneimitteln (6,1 % gegenüber 10,9 %).
Monotherapie
In kontrollierten Studien mit therapienaiven Probanden, die zwischen 1986 und 1989 durchgeführt wurden, verringerte eine Monotherapie mit Zidovudin im Vergleich zu Placebo das Risiko einer Progression der HIV-1-Erkrankung, bewertet anhand von Endpunkten, zu denen das Auftreten von HIV-1-bedingten Krankheiten und AIDS gehörten -definierende Ereignisse oder Tod. An diesen Studien nahmen Probanden mit fortgeschrittener Erkrankung (BW 002) sowie asymptomatische oder leicht symptomatische Erkrankungen bei Probanden mit CD4+-Zellzahlen zwischen 200 und 500 Zellen pro mm teil3 (ACTG 016 und ACTG 019). Ein Überlebensvorteil für die Monotherapie mit Zidovudin wurde in den beiden letztgenannten Studien nicht nachgewiesen. Nachfolgende Studien zeigten, dass der klinische Nutzen einer Monotherapie mit Zidovudin zeitlich begrenzt war.
14.2 Pädiatrische Patienten
ACTG 300 war eine multizentrische, randomisierte Doppelblindstudie, die einen Vergleich von EPIVIR plus Zidovudin mit einer Didanosin-Monotherapie vorsah. Insgesamt wurden 471 symptomatische, HIV-1-infizierte, therapienaive pädiatrische Probanden in diese beiden Behandlungsarme aufgenommen. Das mittlere Alter betrug 2,7 Jahre (Bereich: 6 Wochen bis 14 Jahre), die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn betrug 868 Zellen pro mm3und der mittlere Ausgangswert der HIV-1-RNA im Plasma betrug 5,0 log10 Kopien pro ml. Die mittlere Verweildauer der Probanden in der Studie betrug etwa 10 Monate. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
| Endpunkt | EPIVIR plus Zidovudin-Tabletten (n = 236) |
Didanosin (n = 235) |
|---|---|---|
| Fortschreiten der HIV-Erkrankung oder Tod (insgesamt) | 15 (6,4 %) | 37 (15,7 %) |
| Körperliches Wachstumsversagen | 7 (3,0 %) | 6 (2,6 %) |
| Verschlechterung des Zentralnervensystems | 4 (1,7 %) | 12 (5,1 %) |
| Klinische CDC-Kategorie C | 2 (0,8 %) | 8 (3,4 %) |
| Tod | 2 (0,8 %) | 11 (4,7 %) |
14.3 Prävention der mütterlich-fötalen HIV-1-Übertragung
Der Nutzen von Zidovudin zur Prävention der Mutter-Fötal-HIV-1-Übertragung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ACTG 076) nachgewiesen, die an HIV-1-infizierten schwangeren Frauen mit CD4+-Zellzahlen von 200 bis 1.818 durchgeführt wurde Zellen pro mm3 (Median in der behandelten Gruppe: 560 Zellen pro mm3), die zuvor kaum oder gar nicht mit Zidovudin in Kontakt gekommen waren. Mit der oralen Gabe von Zidovudin wurde zwischen der 14. und 34. Schwangerschaftswoche (durchschnittlich 11 Wochen der Therapie) begonnen, gefolgt von der intravenösen Gabe von Zidovudin während der Wehen und der Entbindung. Nach der Geburt erhielten die Neugeborenen 6 Wochen lang oralen Zidovudin-Sirup. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied in der Häufigkeit von HIV-1-Infektionen bei Neugeborenen (basierend auf einer Viruskultur aus peripherem Blut) zwischen der Gruppe, die Zidovudin erhielt, und der Gruppe, die Placebo erhielt. Von 363 in der Studie untersuchten Neugeborenen betrug das geschätzte Risiko einer HIV-1-Infektion 7,8 % in der Gruppe, die Zidovudin erhielt, und 24,9 % in der Placebogruppe, was einer relativen Reduzierung des Übertragungsrisikos um 68,7 % entspricht. Zidovudin wurde von Müttern und Säuglingen gut vertragen. Es gab keinen Unterschied in Bezug auf schwangerschaftsbedingte unerwünschte Ereignisse zwischen den Behandlungsgruppen.
16. Wie werden Zidovudin-Tabletten geliefert?
Zidovudin Tabletten USP, 300 mg sind weiße, bikonvexe, runde Filmtabletten mit der Prägung „D“ auf einer Seite und „11“ auf der anderen Seite.
Flasche mit 60 NDC 65862-024-60
6 x 10 Einzeldosis-Tabletten NDC 65862-024-10
Speichern bei 20° bis 25°C (68° bis 77°F) [see USP Controlled Room Temperature].
17. Informationen zur Patientenberatung
Überempfindlichkeitsreaktionen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass während der Einnahme von Zidovudin-Tabletten potenziell lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, Stevens-Johnson-Syndrom) auftreten können. Weisen Sie Patienten an, sich sofort an ihren Arzt zu wenden, wenn sie einen Ausschlag entwickeln, da dies ein Zeichen für eine schwerwiegendere Reaktion sein kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es sehr wichtig ist, dass sie während der Behandlung mit Zidovudin-Tabletten in der Obhut eines Arztes bleiben [see Contraindications (4)].
Neutropenie und Anämie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die Haupttoxizität von Zidovudin-Tabletten Neutropenie und/oder Anämie sind. Die Häufigkeit und Schwere dieser Toxizitäten ist bei Patienten mit weiter fortgeschrittener Erkrankung und bei Patienten, die die Therapie später im Verlauf ihrer Infektion beginnen, größer. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass bei Auftreten einer Toxizität möglicherweise Transfusionen erforderlich sind oder das Medikament abgesetzt werden muss. Weisen Sie die Patienten darauf hin, wie wichtig es ist, dass ihr Blutbild während der Therapie genau überwacht wird, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-1-Erkrankung [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.1)].
Myopathie
Informieren Sie die Patienten darüber, dass Myopathie und Myositis mit pathologischen Veränderungen, ähnlich denen, die durch die HIV-1-Erkrankung hervorgerufen werden, mit der längeren Anwendung von Zidovudin-Tabletten verbunden sind [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.3)].
Laktatazidose/Hepatomegalie mit Steatose
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass bei der Anwendung von Nukleosidanaloga und anderen antiretroviralen Arzneimitteln über Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose berichtet wurde. Weisen Sie Patienten an, die Einnahme von Zidovudin-Tabletten abzubrechen, wenn bei ihnen klinische Symptome auftreten, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.4)].
HIV-1/HCV-Koinfektion
Informieren Sie Patienten mit HIV-1/HCV-Koinfektion darüber, dass bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie gegen HIV-1 und Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin erhielten, eine Leberdekompensation (einige davon tödlich) aufgetreten ist [see Warnings and Precautions (5.5)].
Immunrekonstitutionssyndrom
Weisen Sie Patienten an, ihren Arzt unverzüglich über alle Anzeichen und Symptome einer Infektion zu informieren, da kurz nach einer antiretroviralen Kombinationstherapie, auch wenn mit Zidovudin-Tabletten begonnen wird, eine Entzündung aufgrund einer früheren Infektion auftreten kann [see Warnings and Precautions (5.6)].
Lipoatrophie
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es bei Patienten, die Zidovudin-Tabletten erhalten, zu einem Verlust an subkutanem Fett kommen kann und dass diese während der Therapie regelmäßig untersucht werden [see Warnings and Precautions (5.7)].
Häufige Nebenwirkungen
Informieren Sie die Patienten darüber, dass die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten, die mit Zidovudin-Tabletten behandelt wurden, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Übelkeit, Anorexie und Erbrechen waren. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten, die Zidovudin-Tabletten erhielten, waren Fieber, Husten und Verdauungsstörungen. Patienten sollten außerdem aufgefordert werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn während der Behandlung mit Zidovudin-Tabletten Muskelschwäche, Kurzatmigkeit, Symptome einer Hepatitis oder Pankreatitis oder andere unerwartete unerwünschte Ereignisse auftreten [see Adverse Reactions (6)].
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass andere Medikamente mit Zidovudin-Tabletten interagieren können und dass bestimmte Medikamente, einschließlich Ganciclovir, Interferon alfa und Ribavirin, die Toxizität von Zidovudin-Tabletten verstärken können [see Drug Interactions (7)].
Schwangerschaft
Informieren Sie schwangere Frauen, die die Einnahme von Zidovudin-Tabletten während der Schwangerschaft zur Vorbeugung einer HIV-1-Übertragung auf ihre Säuglinge in Betracht ziehen, darüber, dass es in manchen Fällen trotz Therapie dennoch zu einer Übertragung kommen kann.
Schwangerschaftsregister
Weisen Sie die Patientinnen darauf hin, dass es ein Schwangerschafts-Expositionsregister gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Zidovudin-Tabletten ausgesetzt waren [see Use in Specific Populations (8.1)].
Stillzeit
Weisen Sie Frauen mit einer HIV-1-Infektion an, nicht zu stillen, da HIV-1 über die Muttermilch auf das Baby übertragen werden kann [see Use in Specific Populations (8.2)].
Verpasste Dosis
Weisen Sie die Patienten an, die Einnahme von Zidovudin-Tabletten zu vergessen, sobald sie es bemerken. Raten Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln oder mehr als die verschriebene Dosis einzunehmen [see Dosage and Administration (2)].
EPIVIR sind eingetragene Marken der ViiV Healthcare-Unternehmensgruppe.
Vertrieben von:
Aurobindo Pharma USA, Inc.
279 Princeton-Hightstown Road
East Windsor, NJ 08520
Hergestellt von:
Aurobindo Pharma Limited
Hyderabad–500 032, Indien
Überarbeitet: 10/2021
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 300 mg (Flasche mit 60 Tabletten)
NDC 65862-024-60
Nur Rx
Zidovudin
Tabletten, USP
300 mg
AUROBINDO 60 Tabletten
VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGEFELD – 300-mg-Blisterkarton (6 x 10 Einzeldosis)
NDC 65862-024-10
Nur Rx
Zidovudin-Tabletten, USP
300 mg
AUROBINDO 60 Tabletten (6 x 10 Einzeldosis)
| ZIDOVUDIN Zidovudin-Tablette, filmbeschichtet |
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| Etikettierer – Aurobindo Pharma Limited (650082092) |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| Aurobindo Pharma Limited | 918917642 | ANALYSE(65862-024), HERSTELLUNG(65862-024) | |
| Einrichtung | |||
| Name | Adresse | ID/FEI | Geschäftsbetrieb |
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| Aurobindo Pharma Limited | 650381903 | ANALYSE(65862-024), HERSTELLUNG(65862-024) | |