Alzheimers Flucht: Wie ein Mann fast zwei Jahrzehnte lang sein genetisches Schicksal trotzt

Wissenschaftler entdeckten einen seltenen Fall eines Alzheimer-Genträgers, der 18 Jahre lang symptomfrei blieb, über den erwarteten Beginn hinaus, was potenzielle genetische, ökologische und proteomische Widerstandsfähigkeitsfaktoren aufzeigte.

In einer kürzlich in der Zeitschrift kürzlich studierten Studie NaturmedizinDie Forscher führten eine eingehende Multi-Amics-Längsschnittstudie über einen dominant ererbten Alzheimer-Netzwerk (DIAN) durch, der eine außergewöhnliche Belastbarkeit gegenüber Alzheimer-Krankheit (AD) zeigte. Trotz der transportierten P.Asn141il -Mutation von Pressenilin 2 (pSen2), eine bekannte genetische Verbindung zur Alzheimer -Krankheit (AD), zeigte der Teilnehmer keine AD -Symptome, selbst 18 Jahre über den erwarteten Beginn der Erkrankung hinaus.

Extreme Wärmeexpositionshypothese: Der Teilnehmer arbeitete jahrelang in Hochtemperaturumgebungen als Marinemechaniker und löste möglicherweise eine adaptive Stressreaktion aus, einschließlich der Hochregulierung von Heizschockproteinen, die möglicherweise zur Belastbarkeit gegen Alzheimer beigetragen haben.

Um die Gründe für diese bemerkenswerte Widerstandsfähigkeit zu enträtseln, verwendete die Studie mehrere genetische und molekulare Analysen (Sequenzierung des gesamten Genoms) und ihre nahen Verwandten sowie hochauflösende In-vivo (LC-MS/MS, Lumipulse G1200-Immunoassays und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) proteomische/metabolomische Profilerstellung). Zusätzlich zu genetischen Faktoren untersuchte die Studie die Rolle von Umwelteinflüssen, insbesondere die langfristige Exposition des Teilnehmers gegenüber extremen Wärmebedingungen, während er als Marinemechaniker arbeitete. Die Studienergebnisse zeigten mehrere potenzielle genetische und proteomische Assoziationen für die zukünftige Validierung und eröffneten eine neue Möglichkeit für vorbeugende und therapeutische AD -Forschung.

Hintergrund

Die Alzheimer -Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die sich aus dem Abbau und der Degeneration von Verbindungen und Neuronen aus Gehirnzellen ergibt. Zu den Hauptsymptomen gehören ein Rückgang der Gedächtnis und die kognitive Fähigkeit, die sich im Laufe der Zeit verschlechtert und die tägliche Funktionsweise erheblich behindert.

Leider muss trotz jahrzehntelanger Forschung eine Heilung für AD noch entdeckt werden, wobei aktuelle therapeutische Interventionen auf eine frühzeitige Erkennung und die verzögerte Progression des Symptoms abzielen. Diese Forschung hat jedoch wichtige genetische Signaturen von AD identifiziert, wobei einige allelische Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie zu Beginn zum Krankheitsrisiko und zum Alter (AAO) beitragen.

Ein geeignetes Beispiel dafür ist „dominant die Alzheimer -Krankheit (DIAD)“, eine relativ seltene Untergruppe von AD -Patienten, deren Genetik – Mutationen in Präsenilin 1 (pSen1), Pressenilin 2 (pssen2) oder Amyloid -Vorläufer -Protein (APP) – Presilin 2 (pssen2) oder Amyloid -Vorläufer -Protein (App) – Presilin 2 – Mast Garantee AD -Manifestation. Diese Gene spielen eine kritische Rolle bei der Verarbeitung von Amyloid-Vorläufern (APP) und der Amyloid-β-Pathologie und können neben der Familiengeschichte AAO mit hoher Genauigkeit vorhersagen.

Dian und der Fallstudiestudie

Das dominant vererbte Alzheimer -Netzwerk (Dian) ist eine große, multinationale, längsübergreifende Studie, die darauf abzielt, ein globales Register von Diad -Patienten und ihren Familienmitgliedern zu schaffen. Seit seiner Gründung im Jahr 2008 hat Dian mehr als 530 Teilnehmer rekrutiert, von denen alle bis auf drei Diad bei oder um vorhergesagte AAOs entwickelt haben.

Die Ganzexomsequenzierung der beiden zuvor entdeckten Ausreißer zeigten homozygote genetische Mutationen (apoe3-christchurch (p.Arg136ser) und reln-colbos (P.HIS3447Arg), die einen starken Schutz gegen AD-Beginn verursachten und zu ihrer Bezeichnung als „außergewöhnliche Resilienzmutation mutation mutation mutation mutation mutation“ führten und zu ihrer bezeichnungsbezeichnung als „außergewöhnliche Resilience-Mutation“ verzeichneten, die zu einer „außergewöhnlichen Resilienzmutation“ führten und zu ihrer Bezeichnung führten und zu ihrer Bezeichnung als „außergewöhnliche Resilience-Mutation“ verzeichneten. Träger. “ Der dritte Ausreißer ist das Fall der gegenwärtigen Studie, das trotz 15 und 22 Jahren über den vorhergesagten AAO diad-frei ist. Im Gegensatz zu den vorherigen Ausreißern fehlt diesem Individuum diese bekannten Schutzmutationen, was ihre Widerstandsfähigkeit noch bemerkenswerter macht.

„Die Variante von P.Asn141ile hat einen mittleren symptomatischen AAO von 53,7 Jahren (Bereich 39–58), und sein Ursprung kann auf Menschen zurückgeführt werden, die ursprünglich in zwei kleinen benachbarten Wolga -Dörfern leben.“

Über die Studie

Biomarker-Mysterium: Trotz hoher Amyloid-β-Plaque-Spiegel, die typischerweise mit dem kognitiven Rückgang verbunden sind, blieb der Teilnehmer asymptomatisch-und legt fest, dass der Amyloidaufbau allein möglicherweise nicht der Haupttreiber der Alzheimer-Symptome ist.

Die vorliegende Studie nutzt longitudinale klinische, genetische, Neuroimaging- und Biomarker -Daten aus der Dian -Studie, um potenzielle Schutzmechanismen zu untersuchen, die eine Diad -Manifestation bei einem Teilnehmer mit einer starken genetischen Veranlagung und einer Familienanamnese der Erkrankung verhindern.

Die Studiendaten umfassten detaillierte neurologische und neuropsychologische Bewertungen über einen Zeitraum von 10 Jahren, wobei keine Anzeichen einer kognitiven Beeinträchtigung aufgedeckt wurden. Der Teilnehmer erzielte konsequent 30 für die Mini-Mental State Examination (MMSE) und 0 auf der CDR-Skala der klinischen Demenzbewertung (CDR), was auf die vollständige kognitive Funktion hinweist.

Genetische und molekulare Daten umfassten die Ganzexomsequenzierung und die Sequenzierung des Gesamtgenoms des Teilnehmers und seiner engen Familienmitglieder (n = 4 bzw. 14).

In-vivo-Neuroimaging wurde unter Verwendung von hochauflösenden Magnetresonanz-Bildgebungs-Scans (MRT) durchgeführt, um atrophische Prozesse, Mikrohemorrhagen, Amyloidlast oder Krankheitsmarker mit kleinen Gefäßen nachzuweisen. Die Positron -Emissionstomographie (PET) des Teilnehmers ergaben einen ungewöhnlichen Befund: Die Tau -Pathologie war auf die linke Okzipitalregion beschränkt, ohne dass sich die Ausbreitung auf andere Gehirnregionen ausbreitet, ein Muster, das bei Diad -Patienten typischerweise nicht zu beobachten war.

Schließlich zeigte Cerebrospinalfluid (CSF) -Stests eine hohe Amyloidbelastung, vergleichbar mit anderen Dian -Teilnehmern mit Diad -Mutationen, was darauf hindeutet, dass die Amyloidakkumulation allein nicht das Fortschreiten der Krankheit bestimmt.

Studienergebnisse

Kein kognitiver Rückgang über ein Jahrzehnt: umfassende neuropsychologische Tests über 10 Jahre bestätigten, dass der Teilnehmer im Gegensatz zu anderen Dian -Mutationsträgern die volle kognitive Funktion beibehalten hatte.

Immunologische Assays bestätigten, dass der Teilnehmer eine hohe Amyloidablagerung aufwies, ähnlich wie bei den mildepolitischen Diad -Mutationsträgern. Im Gegensatz zu anderen Fällen blieb die TAU -Pathologie jedoch auf den Occipitallappen beschränkt, ohne dass die weit verbreitete Ausbreitung typischerweise mit dem kognitiven Rückgang der AD verbunden ist.

Darüber hinaus entwickelte der Teilnehmer trotz Tau -Lasten, die in der posterioren kortikalen Atrophie gefunden wurden, keine signifikanten räumlichen oder visuellen Beeinträchtigungen. Interessanterweise wurde dieses eingeschränkte TAU-Abscheidungsmuster auch in den beiden zuvor gemeldeten APOE3-CHRISTchurch- und Reln-Colbos-Trägern beobachtet, was auf einen möglichen gemeinsamen Resilienzmechanismus hindeutet.

Die Studie identifizierte auch mehrere genetische Varianten, die möglicherweise zur Widerstandsfähigkeit beitragen, einschließlich der Hochregulation des Enzym GPCPD1 (beteiligt am Cholin -Metabolismus), einer Variante im CD33 Tau Pathologie.

Darüber hinaus ergab eine proteomische Analyse eine Überrepräsentation von Hitzeschockproteinen, die eine Schlüsselrolle bei der Proteinfaltung und bei zellulären Stressreaktionen spielen. Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen chronischer Wärmeexposition im Beruf des Teilnehmers und verbesserten Resilienzmechanismen auf molekularer Ebene hin.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie umfasste eine eingehende Analyse genetischer, klinischer, neuroimagierender und proteomischer Faktoren in einem „außergewöhnlichen Resilienzmutationsträger“, der trotz ~ 18 Jahren über den erwarteten AAO hinausgeht.

Während die Studie mehrere vielversprechende genetische und proteomische Marker identifizierte, gab sie keinen einzigen Schutzfaktor fest, der für die Widerstandsfähigkeit des Teilnehmers verantwortlich war.

„Diese Forschung könnte umfassende Auswirkungen auf die Entwicklung von Behandlungen haben, die darauf abzielen, die Tau -Pathologie in der breiteren AD -Population zu mildern. Verständnis der Mechanismen, die die Tau -Ausbreitung in dieser Person einschränken, könnten wichtige Einblicke in potenzielle therapeutische Ziele zur Verhinderung oder Verlangsamung des Fortschreitens der AD liefern. Wir laden Forscher ein, sich uns an dieser Suche anzuschließen. „

Quellen: