Viele neue männliche Antibabypille konnte alle drei Tage eingenommen werden

Um die Geburtenlast auszugleichen, zeigt eine einzigartige männliche Geburtenpille keine Hormonstörung und wenige Nebenwirkungen bei frühen menschlichen Tests.

Studie: Sicherheit und Pharmakokinetik der nicht hormonellen männlichen Verhütungsmittel YCT-529. Bildnachweis: Makistock/Shutterstock.com

Die Hälfte aller Schwangerschaften ist zufällig. Es besteht ein großes Interesse an Verhütungsmöglichkeiten für Männer und Frauen, um dies zu verhindern. Ein aktueller Bericht in Kommunikationsmedizin untersuchte den neuartigen männlichen Verhütungskandidaten YCT-529.

Einführung

Die männliche Empfängnisverhütung stützt sich derzeit auf den Gebrauch von Kondomen, dies hat jedoch eine Versagensrate von 13% oder eine Vasektomie, die hauptsächlich als irreversibel angesehen wird. Daher besteht Bedarf an praktischen, aber reversiblen männlichen Kontrazeptiva.

Während mehrere Chemikalien, einschließlich Gossypol, während der Zeit zwischen den 1950er und 1980er Jahren bei Männern untersucht wurden, verursachen sie unerträgliche Reaktionen mit Alkohol (die Disulfiram -Reaktion) und in einigen Fällen eine Hypokaliämie. Dies führte zu ihrer Aufgabe.

Retinol oder Vitamin A wird zu allen metabolisiert trans-Retinsäure (ATRA) in den Zellen der Hoden. Dies bindet an die Retinsäurerezeptoren im Kern. Präklinische Studien zeigten, dass das Ausklopfen von Retinsäurerezeptoren-α zu einer reversiblen Sterilität führte.

YCT-529 ist ein Retinsäure-Rezeptor-α-Antagonist mit nicht hormoneller Verhütungswirkung. Sein Wirkungsmechanismus stört die Hodensignale durch Retinsäure -Signalübertragung und verringert somit die Spermienproduktion.

Sowohl bei Mäusen als auch bei nichtmenschlichen Primaten (NHPs) verursachte die Verabreichung von YCT-529 für 28 Tage (Mäuse) und 14 Tage (NHPs) eine verminderte Spermatogenese, die reversibel war. Dies ging nicht mit nachteiligen Effekten auch nach 42 bzw. 108 Tagen der gesamten Dosierung bzw. Beobachtung einher.

Andere präklinische Untersuchungen von YCT-529 haben ihre Wirksamkeit, Reversibilität und Sicherheitsprofil bei Ratten und Hunden in der Dosen 22-40-mal die sichere Dosis festgelegt. Dies führte zu der aktuellen klinischen Phase -1A -Studie beim Menschen unter Verwendung einer Reihe von abgestuften Dosen.

Über die Studie

Dieser Prozess umfasste 16 männliche Freiwillige. Alle waren gesund, zwischen 32 und 59 Jahren, und alle hatten eine Vasektomie unterzogen. Es war eine Einzeldosis-Studie, so dass die Wirksamkeit oder die Auswirkungen auf die Spermienzahlen noch nicht bewertet wurden. Die Studie wurde für drei Zeiträume entwickelt: zwei randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Phasen und eine nachfolgende dritte Phase. In den ersten beiden Perioden wurden die Probanden auf leeren Magen dosiert.

In der ersten Periode waren zwei Probanden, die als einzelne Dosis und das andere als Placebo 10 mg Medikamente erhielten, in einer Sentinel -Gruppe. Nach 72 Stunden wurde dem Medikament (10 mg) der Hauptgruppe von sechs Probanden verabreicht, fünf, die das Medikament erhielten und eines ein Placebo erhielten. In der zweiten Periode wurde das gleiche Muster mit 30 mg wiederholt.

Das gleiche Zeitraum 1 und 2 wurde in der zweiten Kohorte von Freiwilligen mit 90 mg und 180 mg Arzneimittel wiederholt.

In der dritten Phase erhielten acht Teilnehmer beider Kohorten 30 mg im Fed -Zustand, ohne Placebo -Kontrollen. Ziel war es, Unterschiede in der Bioverfügbarkeit in Gegenwart von Lebensmitteln zu bewerten. Sicherheits- und Verträglichkeitsmarker wurden 15 Tage nach der Dosierung überwacht.

Zum Beispiel wurden nachteilige Auswirkungen festgestellt. Klinische Überwachung und routinemäßige Labortests wurden ebenfalls durchgeführt, um Blutzahlen, Gerinnungstests, Urintests und Serumbiochemie zu bewerten.

Die sekundären Ergebnisse umfassten Änderungen im Spiegel verschiedener Sexualhormone, während die explorativen Ergebnisse entzündliche Biomarker und Veränderungen in Stimmung und Libido umfassten. Diese wurden eingeschlossen, weil Retinsäure an Gefäßentzündungen beteiligt sein konnte.

Studienergebnisse

Die Ergebnisse zeigten, dass bis zu 180 mg YCT-529 die Herzfrequenz, die Spiegel der Sexualhormone-Follikel-stimulierendes Hormon, das luteinisierende Hormon, das Testosteron oder der Sexualhormon-bindende Globulin nicht beeinflussten. Dies unterstützt seine nicht hormonelle Wirkungsweise, da diese Werte nach zwei Wochen in NHPs bis zu 108 Tage in NHPs stabil blieben.

In allen Dosen wurde YCT-529 gut verträglich und zeigte keine signifikanten nachteiligen Auswirkungen. Die Hälfte aller Teilnehmer des netten Zustands (einschließlich derer, die ein Placebo erhielten) hatte Kopfschmerzen oder Atemwegsinfektionen. Trotzdem wurden diese vollständig gelöst und wurden mit einer Ausnahme nicht als mit dem Arzneimittel verwandt: eine asymptomatische und geringfügige Herzrhythmie, die möglicherweise mit dem Arzneimittel in der 90 -mg -Gruppe assoziiert ist.

In jeder Dosis wurde keine QTC -Intervallverlängerung von mehr als 10 ms beobachtet, einschließlich der höchsten (180 mg), einer wichtigen regulatorischen Sicherheitsschwelle, die die Herzsicherheit verstärkt.

Überschreitende Zunahme der IL-6 (ein entzündungshemmendes Zytokin) wurden 24 Stunden nach der Dosis beobachtet, insbesondere in der 30-mg-Fed-Gruppe, wurden jedoch eher mit fettreichen Mahlzeiten als mit dem Medikament selbst verbunden. Darüber hinaus stieg HSCRP (ein Entzündungsmarker) kurz in einem Placebo -Subjekt und einem behandelten Thema an, kehrte jedoch zu Grundlinie zurück und wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Die Basis-TNF-α-Spiegel lagen bei vielen Teilnehmern häufig über dem normalen Referenzbereich, aber diese waren über Gruppen hinweg konsistent und nicht klinisch signifikant.

Kreatin-Kinase (CK) -Lehnung, einschließlich eines sehr großen Anstiegs in einem Placebo-Subjekt, wurden beobachtet, aber eher mit anstrengender Bewegung als mit YCT-529 verbunden.

Die Nahrung erhöhte die Arzneimittelexposition (Cmax um etwa 60%und AUC um 34-36%), und in der Studie wurden große Konfidenzintervalle festgestellt, wodurch die Größe dieses Effekts ungewiss wurde. Die Lebensmittel verzögerten auch die Zeit auf die Spitzenkonzentration (TMAX) auf etwa 10 Stunden, gegenüber 4 Stunden im nüchternen Zustand.

Die Halbwertszeit von YCT-529 beträgt 51-76 Stunden, was die Dosierung nur an alternativen Tagen oder einmal alle drei Tage ermöglichen könnte. In der Studie wird jedoch betont, dass Studien in Phase 1B/2A die tägliche Dosierung verwenden, um das optimale Regime in Zukunft zu bestimmen.

Über den vollen 10-180 mg Dosisbereich stieg die Arzneimittelexposition geringfügig weniger als die Dosisproportionalität, aber von 30 bis 180 mg stieg die Exposition (AUC) proportional, während die Spitzenkonzentrationen (Cmax) etwas mehr als erwartet anstiegen.

Selbst berichtete Tagebücher zeigten, dass die Bewertungen des sexuellen Verlangens sowohl in Placebo- als auch in YCT-529-Gruppen leicht von der Ausgangswerte erhöht wurden. Dennoch gab es keine sinnvollen Unterschiede zwischen Gruppen oder Veränderungen in der Stimmung, des Genusses der sexuellen Aktivität oder der erektilen Funktion.

Schlussfolgerungen

Die Studie zeigte, dass YCT-529 in zunehmenden Dosen gut toleriert wurde und einige wesentliche Anforderungen für die Verhütungsentwicklung erfüllte.

“Die positiven Ergebnisse dieser ersten klinischen Studie legten den Grundstein für eine zweite Studie, in der Männer 28 Tage und 90 Tage YCT-529 erhalten, um die Sicherheit und Änderungen der Spermienparameter zu untersuchen. ““

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Quellen: