Wissenschaftler entdecken, wie das Altern die molekulare Landschaft des Gehirns wieder verdreht

Neue Forschungsergebnisse zeigen die zellulären Geheimnisse des Alterns, wobei hochmoderne Einzelzelldaten, die die Neuronen, Gliazellen und Immunsysteme das alternde Gehirn neu machen.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie NaturWissenschaftler des Allen Institute for Brain Science in den USA untersuchten, wie unterschiedliche Zelltypen im Gehirn der Maus auf genetischer Ebene mit dem Alter verändert werden. Durch die Analyse von über 1,2 Millionen Einzelzelltranskriptomen von jungen und alten Mäusen identifizierten die Forscher die mit dem Altern verbundenen wichtigsten Genexpressionsverschiebungen. Diese Verschiebungen unterstreichen spezifische molekulare Mechanismen wie die Immunaktivierung und die strukturelle Integritätsabnahme über verschiedene Zelltypen hinweg. Diese Ergebnisse könnten dazu beitragen, Hirnregionen und Zellen aufzudecken, die am Alterung am meisten betroffen sind.

Hintergrund

Hypothalamus als alternder Hub: Die Studie identifizierte den Hypothalamus, insbesondere die dritte Ventrikelregion, als zentraler Hotspot für das Altern, mit signifikanten molekularen Veränderungen in Tanycytes, ependymalen Zellen und Neuronen, die mit der Homöostase der Energie verbunden sind.

Altern ist ein natürlicher Prozess, der durch zelluläre und molekulare Veränderungen gekennzeichnet ist, die die Gesamtfunktion beeinflussen. Im Gehirn manifestiert sich das Altern unter anderem als veränderte Zellaktivität, Entzündung und verringerte Neurogenese. Frühere Studien haben allgemeine Alterungsmarker über Gewebe hinweg und einige hirnspezifische Veränderungen identifiziert. Angesichts der Komplexität des Gehirns und seiner zahlreichen Zelltypen und Funktionen bleibt jedoch unklar, wie spezifische Zelltypen zum Altern beitragen. ENTRAGE EFFORDERUNGEN hat gezeigt, dass bestimmte Regionen, wie der dritte Ventrikel des Hypothalamus, als Schwerpunkt für alternsbedingte Veränderungen dienen. Jüngste Fortschritte bei der Einzelzelltranskriptomik haben beispiellose Einblicke in die zelluläre Vielfalt geliefert und es den Forschern ermöglicht, Veränderungen bei hoher Auflösung zu identifizieren.

Während diese Studien altersbedingte Verschiebungen in Neuronen und Gliazellen gezeigt haben, fehlt eine umfassende Kartierung im gesamten Gehirn. Diese Kartierung hat nun unterschiedliche, zellstypspezifische Alterungsmuster gezeigt, einschließlich Immunaktivierung und neuronaler Rückgang. Darüber hinaus bleiben spezifische Veränderungen in kleineren, übersehenen Zellpopulationen und deren Beitrag zur Gesundheit und Alterung des Gehirns unerforscht. Das Verständnis dieser Dynamik ist entscheidend für die Aufdeckung der Mechanismen, die altersbedingte kognitive und funktionelle Rücknahme und ihre potenziellen Zusammenhänge zu neurodegenerativen Erkrankungen treiben.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie wurde eine Einzelzell-Ribonukleinsäure-Sequenzierung (SCRNA-Seq) verwendet, um die Gehirne junger (2 Monate altes) und altertes (18 Monate altes) Mäuse zu untersuchen. Die Forscher zielen auf 16 wichtige Hirnregionen ab und umfassten Vorderhirn, Mittelhirn und Hinterhirn. Diese Regionen wurden für ihre Beteiligung an Alterung und altersbedingten Erkrankungen ausgewählt. Mit der 10-fachen Genomikplattform generierten die Forscher einen Datensatz von ungefähr 1,2 Millionen hochwertigen Einzelzelltranskriptomen aus Neuronen und nicht-neuronalen Zellen. Insbesondere ist dies eine der umfassendsten Einzelzell-Datensätze für die Alterungsforschung bisher. Zusätzliche Strategien zum Sortieren von Zellen sorgten für eine umfassende Probenahme zwischen Zelltypen, und die Studie umfasste fluoreszenzaktivierte Zellsortierung (FACS) für die unvoreingenommene Probenahme von Neuronen und anderen Zellen.

Proinflammatorische Mikroglia-Cluster: Die Forschung ergab die Bildung neuer, entzündungshemmender Mikroglia-Cluster in gealterten Gehirnen, die mit Seneszenz und erhöhter Immunsignalisierung verbunden sind, insbesondere in subkortikalen Regionen.

Der Allen Brain Cell Atlas, eine offene Ressource, die vom Allen-Institut entwickelt wurde, mit der Forscher zahlreiche Datensätze im gesamten Gehirn untersuchen können, wurde verwendet, um die Daten zu kommentieren. Die Ergebnisse identifizierten 847 Zellcluster, die 172 Unterklassen in 25 Zellklassen darstellen. Darüber hinaus wurden die Veränderungen der Genexpression unter Verwendung von Rechenmethoden modelliert, um differentiell exprimierte Gene zu erkennen, die mit dem Altern verbunden sind. Die räumliche Transkriptomik wurde auch verwendet, um zusätzliche Validierung zu erhalten und die Genexpression in Gehirnregionen von interessierten Hirnregionen zu visualisieren.

Zahlreiche andere Analysen wurden verwendet, um differentiell exprimierte Gene nach Zellklasse und Unterklasse zu kategorisieren und gleichzeitig altersbedingte Veränderungen in Neuronen, Gliazellen und anderen Zelltypen zu unterscheiden. Dies beinhaltete die Identifizierung spezifischer proinflammatorischer Mikroglia-Cluster und altersgereichter neuronaler Stammzellpopulationen. Besondere Aufmerksamkeit wurde auf spärlich verteilte Populationen wie Ependymalzellen und Tanycytes, spezialisierte Gliazellen im Hypothalamus und an der Regulierung physiologischer Prozesse wie Energiebilanz beteiligt.

Darüber hinaus wurden Gen -Ontologie- oder GO -Anreicherungsanalysen durchgeführt, um die biologischen Prozesse zu identifizieren, die durch das Altern beeinflusst wurden, wie z. B. Immunsignalisierung und Aufrechterhaltung der neuronalen Struktur. Diese Analysen entdeckten signifikante Verluste des neurogenen Potentials und der strukturellen Aufrechterhaltung, insbesondere bei Tanycytes und Neuronen in der Nähe des hypothalamischen dritten Ventrikels. Die wichtigsten Genexpressionsmuster wurden unter Verwendung der In -situ -Hybridisierung identifiziert, um die transkriptomischen Befunde zu ergänzen.

Ergebnisse

Die Studie ergab, dass das Altern zu signifikanten Veränderungen der Genexpression in verschiedenen Gehirnzelltypen führt und 2.449 differentiell exprimierte Gene mit einzigartigen und gemeinsamen Signaturen über die Zelltypen hinweg identifiziert. Neuronen, Glia- und Gefäßzellen zeigten unterschiedliche Genexpressionsmuster, wobei viele differentiell exprimierte Gene mit der Immunaktivierung, strukturelle Integrität und zellulärer Seneszenz verbunden waren.

Myelin-Integrität in Oligodendrozyten: Die Studie ergab, dass alternsbedingte Störungen der Oligodendrozytenfunktion mit veränderter Expression von Lipidtransport- und Biosynthese-Genen, was auf eine beeinträchtigte Myelinscheide-Aufrechterhaltung hinweist.

Bemerkenswerterweise zeigten Neuronen eine verringerte Expression von synaptischen Signalen und strukturellen Genen wie CCND2, während Mikroglia einen Anstieg der Entzündungsmarker wie ILDR2 und CCL4 zeigten. Gliazellen wie Astrozyten und Oligodendrozyten zeigten eine verringerte Expression von unterstützungsbedingten Genen. Im Gegensatz dazu war die Expression von immunbezogenen Genen in Mikroglia, Makrophagen und anderen Immunzelltypen höher.

Darüber hinaus wurde beobachtet, dass regionspezifische Veränderungen in der Nähe des hypothalamischen dritten Ventrikels, in dem Tanycytes und ependymale Zellen bemerkenswerte altersassoziierte Verschiebungen zeigten, als ausgeprägt waren. Diese Verschiebungen umfassten eine erhöhte Interferon-Response-Signalübertragung und reduzierte Marker für die strukturelle Aufrechterhaltung. In ähnlicher Weise zeigten Oligodendrozyten in gealterten Gehirnen veränderte Genexpressionsmuster, was eine beeinträchtigte Myelin -Integrität hindeutet.

Gefäßzellen, insbesondere Endothelzellen, zeigten ebenfalls alternsbedingte Genexpressionsveränderungen, die mit den Genen verbunden sind, die an der Hauptdarstellung des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) beteiligt sind, mit Anzeichen einer beeinträchtigten Gefäßfunktion. Darüber hinaus bildeten die Mikroglia-Zellen in gealterten Gehirnen neue Cluster, die mit proinflammatorischen und seneszenden Staaten verbunden waren. Die räumlichen Analysen bestätigten eine erhöhte Immunaktivität, die in subkortikalen Gebieten, insbesondere im Mittelhirn und im Hinterhirn, lokalisiert war.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse lieferten eine detaillierte transkriptomische Einzelzellkarte der Gehirnalterung und nicht mehr auf zellspezifische und regionspezifische molekulare Veränderungen, die mit dem Altern verbunden sind. Diese Befunde unterstreichen den Hypothalamus als Hub für alternsbedingte Veränderungen mit signifikanten Auswirkungen auf das Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen. Die wichtigsten Ergebnisse zeigten die Rolle der Immunaktivierung, des neuronalen Abfalls und der Glia -Dysfunktion bei der Altern. Diese Erkenntnisse legten die Grundlage für die Erforschung, wie das Altern die Gehirnfunktion und ihren Schnitt mit neurodegenerativen Erkrankungen beeinflusst.

Quellen: