Wissenschaftler entdecken seltene Genvarianten, die Menschen helfen, über 100 zu leben

Indem Wissenschaftler zwei ultra-seltene Mutationen in einem wichtigen wachstumsregulierenden Gen aufweist, zeigen Wissenschaftler einen überraschenden biologischen Weg zu einem längeren, gesünderen Leben-ohne die üblichen Anzeichen des Alterns.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie Wissenschaftliche BerichteDie Forscher analysierten Ganzexom-genetische Daten aus mehr als 2.000 aschkenasischen jüdischen Hundertjährigen und ihren Verwandten, um funktionelle Genmodifikationen im Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Gen (IGF-1) zu untersuchen, das zu ihrer außergewöhnlichen Langlebigkeit beitragen kann.

Die genetische Homogenität der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung ermöglichte es den Forschern, seltene Varianten effektiver nachzuweisen, da gemeinsame Vorfahren „genetisches Rauschen“ reduziert, die oft subtile Langlebigkeitsmutationen in verschiedenen Gruppen verdeckt.

Sie verglichen die funktionellen Codierungsvarianten dieser Personen mit denen ihrer Familien und Kontrollpersonen und entdeckten zwei extrem seltene funktionelle IGF-1-Mutationen (Propeptid-Nummerierung: IGF-1: P.Ile91Leu und IGF-1: P.Ala118TH. Die IGF-1: P.ALA118THR-Variante wurde zuvor als Variante von ungewisser Signifikanz (VUS) in Clinvar eingestuft und bei Personen mit IGF-1-Mangel festgestellt.

Sie führten molekulare Dynamik-Simulationen in der Ile91Leu-Variante durch und fanden heraus, dass sie zu einer geringeren stabilen Bindungsaffinität mit dem IGF-1-Rezeptor (IGF-1R) beitrug, wodurch die Signalübertragung des Rezeptors verringert und deren Aktivität abschwächte. Für die Ala118THR-Variante beobachteten die Forscher signifikant reduzierte zirkulierende IGF-1-Serumspiegel, was die IGF-1R-Signalübertragung ähnlich reduzierte.

Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die hoch konservierte IGF-1-Achse wie bisher bisher ausschließlich in Modellorganismen beobachtete Ergebnisse mit der Langlebigkeit der menschlichen Langlebigkeit assoziiert ist und möglicherweise untersucht wird, um ein gesundes Altern in zukünftigen Populationen zu fördern.

Hintergrund

Der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) ist ein zirkulierendes Hormon, das Wachstum, Stoffwechsel und Entwicklung bei Menschen und anderen Organismen reguliert. Es wird von der Leber als Reaktion auf Hinweise aus dem Wachstumshormon (GH) erzeugt und ist bekannt als bemerkenswert gut konserviert, mit kaum bis gar keiner genetischen Variation zwischen den Spezies.

Frühere Studien haben berichtet, dass eine abgeschwächte Signalübertragung zwischen der Insulin/IGF-1-Achse einer erhöhten Lebensdauer in Modell (experimentelle) Organismen wie Mäusen und Hunden entspricht. Trotzdem sind ähnliche Studien am Menschen minimal und bisher nicht schlüssig.

Jüngste Daten im gesamten Exom-Sequenz deuten auf das Vorhandensein von zwei seltenen heterozygoten IGF-1-Varianten in einer kleinen Untergruppe aschkenasischer jüdischer Hundertärer hin, was darauf hinweist, dass eine weitere Untersuchung des Gens und seiner molekularen Dynamik erforderlich ist, um unser Verständnis der Rolle von IGF-1 in der Agen zu verbessern.

Über die Studie

Die Träger der ILE91Leu-Variante zeigten einen normalen IGF-1-Blutspiegel, was darauf hindeutet, dass ihre Langlebigkeit ausschließlich aus gestörter Rezeptorsignalisierung stammt-nicht aus Hormonknappheit-im Gegensatz zu der Ala118THR-Gruppe, deren niedrige IGF-1-Spiegel bei kalorienresteten Tieren nachgeahmten.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, IGF-1-Genvarianten zu identifizieren, die möglicherweise zu einer verstärkten Langlebigkeit der aschkenasischen jüdischen Hundertarner, ihrer zirkulierenden (Serum-) IGF-1-Spiegel und den Mechanismen, die ihren beobachteten Ergebnissen zugrunde liegen (außergewöhnliche Langlebigkeit), beitragen.

Die Studiendaten wurden von zwei Albert Einstein College of Medicine-veranstaltete Langlebigkeitskohorten erhalten-die Langdenity-Studie und das Langlebigkeitsgene-Projekt (LGP). Beide Kohorten umfassten Personen mit „außergewöhnlicher Langlebigkeit“ (Alter ≥ 95 Jahre), ihren Nachkommen und Kontrollen ohne familiäre Langlebigkeit. Für die vorliegende Studie beschränkten sich die Analysen auf Daten der Ganzexomsequenzierung (WES) von aschkenasischen Juden.

WES -Daten wurden vom Regeneron Genetics Center (RGC) erhalten und umfassten Datensätze von 2.332 Personen. Datensätze mit schlechter Qualität (niedrige Sequenzabdeckung) wurden von den Analysen ausgeschlossen (n = 224). Da die untersuchten Varianten selten bekannt waren, wurden Varianten mit geringfügigen Allelfrequenzen (MAF) von weniger als 1% in nachgeschaltete Analysen einbezogen, da die meisten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) und die Sequenzierung des Ganzexoms (WES) typischerweise keine seltenen genetischen Varianten während der Analysen betrachten.

Die CADD-Bewertungsmethode (Combined Annotation-abhängige Depletion) wurde verwendet, um die funktionelle Natur von IGF-1-Varianten vorherzusagen, wobei alle Varianten einen CADD-Score von 20 oder höher als „funktionell angesehen werden“.

Die Forscher markierten beide Varianten mit einem strengen CADD-Score-Grenzwert von ≥ 20, einem Rechenwerkzeug, das die funktionelle Auswirkung von DNA-Veränderungen vorhersagt und nur mit hohen Vertrauensmutationen untersucht wurde.

Die Mechanismen, die möglicherweise zur außergewöhnlichen Langlebigkeit der identifizierten Varianten beitragen, wurden unter Verwendung der Proteinmodellierung in Verbindung mit Simulationen der molekularen Dynamik (MD) bewertet. Für diese Simulationen wurden dreidimensionale IGF-1-Rezeptor (IGF-1R) -Strukturen aus der Proteindatenbank (PDP ID: 6JK8) erhalten. Nachfolgende Docking -Experimente wurden mit der Software Schrödinger Maestro 2023–2 durchgeführt. Alle Analysen wurden für die ILE91Leu-Mutante und den Wildtyp-IGF-1 durchgeführt, wobei ihre jeweilige Rezeptorbindungsenergetik unter Verwendung der molekularen Mechanik-Generalisierung der geborenen Oberfläche (MM-GBSA) gemessen wurde.

Studienergebnisse

Von den 2.108 analysierten WES-Datensätzen zeigten zehn Personen IGF-1-Varianten, die möglicherweise zu einer außergewöhnlichen Langlebigkeit beitrugen-zwei Frauen trugen die IGF-1: P.Ile91Leu-Variante, während zwei männliche Hundertarner, drei Nachkommen und drei Kontrollpersonen die IGF-1: P.ala118Thr-Variante trugen.

Bemerkenswerterweise wurde geschätzt, dass beide Varianten eine MAF ≤ 0,01 aufweisen, was viel niedriger ist als der in den meisten GWAs- und WES -Analysen verwendete ~ 5,0%. Dies ist wahrscheinlich der Grund, warum diese Varianten in früheren IGF-1-Langlebigkeitsstudien übersehen wurden. Bemerkenswerterweise wurde festgestellt, dass Träger beider mutierten IGF-1-Varianten frei von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVDs), Diabetes mellitus und kognitivem Rückgang sind, obwohl sie über 100 Jahre alt waren.

Dies ist das erste Mal, dass Mutationen im IGF-1-Gen selbst-nicht nur der Rezeptor-mit der menschlichen Langlebigkeit in Verbindung gebracht worden sind, was es zu einem neuen Schwerpunkt für die Alternungsforschung macht.

MD-Simulationen zeigten, dass die Ile91Leu-Variante eine wesentlich schlechtere Bindungsaffinität mit IGF-1R als Wildtyp-IGF-1 zeigte. Dies deutet darauf hin, dass die Variante den IGF-1-Rezeptor in einem viel geringeren Ausmaß als seine Wildtyp-Gegenstücke signalisieren und dadurch die Aktivierung von IGF-1R abschwächt.

Im Gegensatz dazu wurde festgestellt, dass Ala118THR-Varianten mit signifikant reduzierten zirkulierenden IGF-1-Serumkonzentrationen entsprechen, wodurch ähnliche Endergebnisse-niedrigere IGF-1R-Signal- und abgeschwächte Rezeptoraktivierung-aufwiesen. Bemerkenswerterweise wurde die Ala118THR-Variante nicht in MD-Simulationen modelliert, da ihre Position außerhalb der Rezeptorbindungsdomäne einen anderen Mechanismus deutete. Überraschenderweise zeigten diese neuartigen Varianten im Gegensatz zu zuvor identifizierten IGF-1-Varianten, die fast alle zu verkümmertem Wachstum oder Entwicklungsstörungen beitrugen, keine beobachtbaren Wachstumsdefekte.

Schlussfolgerungen

Trotz der abgeschwächten IGF-1R-Aktivierung durch unterschiedliche Mittel (verringerte Bindungswirksamkeit in ILE91Leu-Varianten gegenüber Verringerung der zirkulierenden/verfügbaren IGF-1-Serumkonzentrationen in ALA118THR-Varianten) deuten die Ergebnisse der vorliegenden Studie darauf hin, dass reduzierte IGF-1R-Aktivitäten zu außergewöhnlichem Lebensspannen und der gesunden Agierung eines seltenen Subsetes von seltener Subset von Ashkenazzenazzenazzensäden beitragen können.

Quellen: