Los científicos descubren cómo el envejecimiento vuelve a deformar el paisaje molecular del cerebro

Los científicos descubren cómo el envejecimiento vuelve a deformar el paisaje molecular del cerebro

Una nueva investigación revela los secretos celulares del envejecimiento, utilizando datos unicelulares de vanguardia que muestran las neuronas, las células gliales y los sistemas inmunológicos que rehacen el cerebro envejecido.

En un estudio publicado recientemente en la revistaNaturalezaLos científicos del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro de EE. UU. investigaron cómo los diferentes tipos de células del cerebro del ratón cambian a nivel genético con la edad. Al analizar más de 1,2 millones de transcriptomas unicelulares de ratones jóvenes y viejos, los investigadores identificaron cambios clave en la expresión genética asociados con el envejecimiento. Estos cambios resaltan mecanismos moleculares específicos, como la activación inmune y la disminución de la integridad estructural en diferentes tipos de células. Estos resultados podrían ayudar a revelar las regiones y células del cerebro más afectadas por el envejecimiento.

fondo

El hipotálamo como centro del envejecimiento: el estudio identificó el hipotálamo, en particular la región del tercer ventrículo, como un punto central del envejecimiento, con cambios moleculares significativos en los tanicitos, las células ependimarias y las neuronas asociadas con la homeostasis energética.

El envejecimiento es un proceso natural caracterizado por cambios celulares y moleculares que afectan la función general. En el cerebro, el envejecimiento se manifiesta, entre otras cosas, en una alteración de la actividad celular, inflamación y reducción de la neurogénesis. Estudios anteriores han identificado marcadores generales de envejecimiento en los tejidos y algunos cambios específicos del cerebro. Sin embargo, dada la complejidad del cerebro y sus numerosos tipos y funciones de células, aún no está claro cómo los tipos de células específicas contribuyen al envejecimiento. ENTRAGE REQUIREMENTS ha demostrado que ciertas regiones, como el tercer ventrículo del hipotálamo, sirven como foco de cambios relacionados con la edad. Los avances recientes en transcriptómica unicelular han proporcionado conocimientos sin precedentes sobre la diversidad celular, lo que ha permitido a los investigadores identificar cambios en alta resolución.

Si bien estos estudios han demostrado cambios relacionados con la edad en las neuronas y las células gliales, falta un mapeo completo de todo el cerebro. Este mapeo ahora ha revelado distintos patrones de envejecimiento específicos de cada tipo de célula, incluida la activación inmune y el deterioro neuronal. Además, siguen sin explorarse cambios específicos en poblaciones de células más pequeñas que se pasan por alto y su contribución a la salud del cerebro y al envejecimiento. Comprender estas dinámicas es fundamental para descubrir los mecanismos que impulsan el deterioro cognitivo y funcional relacionado con la edad y sus posibles vínculos con las enfermedades neurodegenerativas.

Sobre el estudio

En el presente estudio, se utilizó la secuenciación de ácido ribonucleico unicelular (SCRNA-Seq) para examinar los cerebros de ratones jóvenes (de 2 meses) y envejecidos (de 18 meses). Los investigadores se centraron en 16 regiones clave del cerebro e incluyeron el prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo. Estas regiones fueron seleccionadas por su implicación en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Utilizando la plataforma genómica 10x, los investigadores generaron un conjunto de datos de aproximadamente 1,2 millones de transcriptomas unicelulares de alta calidad a partir de neuronas y células no neuronales. En particular, este es uno de los conjuntos de datos unicelulares más completos para la investigación del envejecimiento hasta la fecha. Las estrategias de clasificación de células adicionales proporcionaron un muestreo completo entre tipos de células, y el estudio incluyó la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) para un muestreo imparcial de neuronas y otras células.

Grupos microgliales proinflamatorios: la investigación reveló la formación de nuevos grupos microgliales antiinflamatorios en cerebros envejecidos, asociados con la senescencia y el aumento de la señalización inmune, particularmente en las regiones subcorticales.

Para anotar los datos se utilizó el Allen Brain Cell Atlas, un recurso abierto desarrollado por el Instituto Allen que permite a los investigadores examinar numerosos conjuntos de datos en todo el cerebro. Los resultados identificaron 847 grupos de células que representan 172 subclases en 25 clases de células. Además, los cambios en la expresión genética se modelaron utilizando métodos computacionales para detectar genes expresados ​​diferencialmente asociados con el envejecimiento. También se utilizó la transcriptómica espacial para obtener validación adicional y visualizar la expresión genética en regiones cerebrales de interés.

Se han utilizado muchos otros análisis para categorizar genes expresados ​​diferencialmente por clase y subclase de células, al tiempo que se distinguen los cambios relacionados con la edad en las neuronas, las células gliales y otros tipos de células. Esto incluyó la identificación de grupos microgliales proinflamatorios específicos y poblaciones de células madre neurales de la misma edad. Se ha prestado especial atención a poblaciones escasamente distribuidas, como las células ependimarias y los tanicitos, células gliales especializadas en el hipotálamo e implicadas en la regulación de procesos fisiológicos como el equilibrio energético.

Además, se realizaron análisis de ontología genética o enriquecimiento de GO para identificar los procesos biológicos afectados por el envejecimiento, tales como: B. señalización inmune y mantenimiento de la estructura neuronal. Estos análisis descubrieron pérdidas significativas en el potencial neurogénico y el mantenimiento estructural, particularmente en los tanicitos y las neuronas cercanas al tercer ventrículo hipotalámico. Se identificaron patrones clave de expresión genética mediante hibridación in situ para complementar los hallazgos transcriptómicos.

Resultados

El estudio encontró que el envejecimiento conduce a cambios significativos en la expresión genética en diferentes tipos de células cerebrales e identificó 2.449 genes expresados ​​diferencialmente con firmas únicas y compartidas entre tipos de células. Las neuronas, las células gliales y vasculares mostraron distintos patrones de expresión genética, con muchos genes expresados ​​diferencialmente asociados con la activación inmune, la integridad estructural y la senescencia celular.

Integridad de la mielina en los oligodendrocitos: el estudio encontró que las alteraciones relacionadas con la edad en la función de los oligodendrocitos con una expresión alterada de los genes de biosíntesis y transporte de lípidos, lo que indica un mantenimiento deficiente de la vaina de mielina.

En particular, las neuronas mostraron una expresión reducida de la señalización sináptica y de genes estructurales como CCND2, mientras que la microglía mostró un aumento en marcadores inflamatorios como ILDR2 y CCL4. Las células gliales como los astrocitos y los oligodendrocitos mostraron una expresión reducida de genes relacionados con el soporte. Por el contrario, la expresión de genes relacionados con el sistema inmunitario fue mayor en la microglía, los macrófagos y otros tipos de células inmunitarias.

Además, se observó que los cambios específicos de la región eran pronunciados cerca del tercer ventrículo hipotalámico, donde los tanicitos y las células ependimarias mostraron cambios notables asociados con la edad. Estos cambios incluyeron una mayor señalización de respuesta al interferón y una reducción de los marcadores de mantenimiento estructural. De manera similar, los oligodendrocitos en cerebros envejecidos mostraron patrones de expresión genética alterados, lo que sugiere una integridad de la mielina deteriorada.

Las células vasculares, particularmente las células endoteliales, también mostraron cambios en la expresión genética relacionados con la edad asociados con los genes implicados en la representación del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), con signos de función vascular deteriorada. Además, las células microgliales en cerebros envejecidos formaron nuevos grupos que se asociaron con estados proinflamatorios y senescentes. Los análisis espaciales confirmaron una mayor actividad inmune localizada en áreas subcorticales, particularmente en el mesencéfalo y el rombencéfalo.

Conclusiones

Los resultados proporcionaron un mapa transcriptómico unicelular detallado del envejecimiento cerebral y ya no se centraron en los cambios moleculares específicos de células y regiones asociados con el envejecimiento. Estos hallazgos destacan el hipotálamo como centro de cambios relacionados con el envejecimiento con implicaciones significativas para la comprensión de las enfermedades neurodegenerativas. Los hallazgos clave demostraron el papel de la activación inmune, el deterioro neuronal y la disfunción glial en el envejecimiento. Estos hallazgos sentaron las bases para la investigación sobre cómo el envejecimiento afecta la función cerebral y su intersección con las enfermedades neurodegenerativas.

Fuentes: