Tutkijat huomaavat, kuinka ikääntyminen muuttaa aivojen molekyylimaisemaa

Tutkijat huomaavat, kuinka ikääntyminen muuttaa aivojen molekyylimaisemaa

Uusi tutkimus paljastaa ikääntymisen solun salaisuudet käyttämällä huippuluokan yksisoludataa, joka osoittaa hermosolut, gliasolut ja immuunijärjestelmät, jotka muokkaavat ikääntyviä aivoja.

Äskettäin lehdessä julkaistussa tutkimuksessaLuontoYhdysvaltalaisen Allen Institute for Brain Sciencen tutkijat tutkivat, kuinka hiiren aivojen eri solutyypit muuttuvat geneettisellä tasolla iän myötä. Analysoimalla yli 1,2 miljoonaa yksisoluista transkriptomia nuorista ja vanhoista hiiristä, tutkijat tunnistivat keskeisiä ikääntymiseen liittyviä geenien ilmentymisen muutoksia. Nämä muutokset korostavat spesifisiä molekyylimekanismeja, kuten immuuniaktivaatiota ja rakenteellisen eheyden heikkenemistä eri solutyypeissä. Nämä tulokset voivat auttaa paljastamaan aivoalueet ja solut, joihin ikääntyminen vaikuttaa eniten.

tausta

Hypotalamus ikääntymisen keskusna: Tutkimuksessa tunnistettiin hypotalamus, erityisesti kolmas kammioalue, keskeiseksi ikääntymispisteeksi, jossa on merkittäviä molekyylimuutoksia tanysyyteissä, ependymaalisissa soluissa ja neuroneissa, jotka liittyvät energian homeostaasiin.

Ikääntyminen on luonnollinen prosessi, jolle on ominaista solujen ja molekyylien muutokset, jotka vaikuttavat yleiseen toimintaan. Aivoissa ikääntyminen ilmenee muun muassa solutoiminnan muuttumisena, tulehduksena ja vähentyneenä neurogeneesinä. Aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet yleisiä ikääntymisen markkereita kudoksissa ja joitain aivospesifisiä muutoksia. Aivojen monimutkaisuuden ja sen lukuisten solutyyppien ja toimintojen vuoksi on kuitenkin epäselvää, kuinka tietyt solutyypit vaikuttavat ikääntymiseen. ENTRAGE REQUIREMENTS on osoittanut, että tietyt alueet, kuten hypotalamuksen kolmas kammio, toimivat ikään liittyvien muutosten painopisteenä. Viimeaikaiset edistysaskeleet yksisoluisen transkriptomiikan alalla ovat tarjonneet ennennäkemättömiä näkemyksiä solujen monimuotoisuudesta, minkä ansiosta tutkijat voivat tunnistaa muutoksia korkealla resoluutiolla.

Vaikka nämä tutkimukset ovat osoittaneet ikään liittyviä muutoksia hermosoluissa ja gliasoluissa, kattava kartoitus koko aivoista puuttuu. Tämä kartoitus on nyt paljastanut selkeitä solutyyppispesifisiä ikääntymismalleja, mukaan lukien immuuniaktivaatio ja hermosolujen heikkeneminen. Lisäksi erityisiä muutoksia pienemmissä, huomiotta jääneissä solupopulaatioissa ja niiden vaikutusta aivojen terveyteen ja ikääntymiseen ei ole vielä tutkittu. Näiden dynamiikan ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää ikääntymiseen liittyvää kognitiivista ja toiminnallista heikkenemistä aiheuttavien mekanismien ja niiden mahdollisten yhteyksien paljastamiseksi hermostoa rappeutuviin sairauksiin.

Tietoja tutkimuksesta

Tässä tutkimuksessa yksisoluista ribonukleiinihapposekvensointia (SCRNA-Seq) käytettiin nuorten (2 kuukauden ikäisten) ja ikääntyneiden (18 kuukauden ikäisten) hiirten aivojen tutkimiseen. Tutkijat kohdistavat kohteena 16 avainaluetta, joihin kuuluivat etuaivot, keskiaivot ja takaaivot. Nämä alueet valittiin niiden osallistumisen perusteella ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin. 10x genomiikan alustaa käyttämällä tutkijat loivat datajoukon noin 1,2 miljoonasta korkealaatuisesta yksisoluisesta transkriptistä hermosoluista ja ei-hermosoluista. Erityisesti tämä on yksi kattavimmista yksisoluisista tietojoukoista ikääntymisen tutkimukseen tähän mennessä. Muut solulajittelustrategiat tarjosivat kattavan näytteenoton solutyyppien välillä, ja tutkimukseen sisältyi fluoresenssiaktivoitu solulajittelu (FACS) puolueettoman näytteenottoa varten hermosoluista ja muista soluista.

Pro-inflammatoriset mikrogliaklusterit: Tutkimus osoitti uusien, anti-inflammatoristen mikrogliaklusterien muodostumisen ikääntyneissä aivoissa, jotka liittyvät vanhenemiseen ja lisääntyneeseen immuunisignalointiin, erityisesti aivokuoren alaisilla alueilla.

Tietojen merkitsemiseen käytettiin Allenin aivosolujen atlasta, Allen-instituutin kehittämää avointa resurssia, jonka avulla tutkijat voivat tutkia lukuisia tietojoukkoja aivoissa. Tulokset tunnistivat 847 soluklusteria, jotka edustivat 172 alaluokkaa 25 soluluokassa. Lisäksi geenien ilmentymisen muutoksia mallinnettiin laskennallisilla menetelmillä ikääntymiseen liittyvien eri tavalla ilmentyneiden geenien havaitsemiseksi. Spatiaalista transkriptomiikkaa käytettiin myös lisävalidoinnin saamiseksi ja geenin ilmentymisen visualisoimiseksi kiinnostavien aivoalueiden aivoalueilla.

Lukuisia muita analyyseja on käytetty erilaisesti ilmentyneiden geenien luokitteluun soluluokan ja alaluokan mukaan samalla kun erotetaan ikään liittyvät muutokset hermosoluissa, gliasoluissa ja muissa solutyypeissä. Tähän sisältyi spesifisten tulehdusta edistävien mikrogliaklusterien ja iän mukaisten hermosolujen kantasolupopulaatioiden tunnistaminen. Erityistä huomiota on kiinnitetty harvaan jakautuneisiin populaatioihin, kuten ependymaalisiin soluihin ja tanysyytteihin, hypotalamuksen erikoistuneisiin gliasoluihin ja jotka osallistuvat fysiologisten prosessien, kuten energiatasapainon, säätelyyn.

Lisäksi suoritettiin geeniontologia- tai GO-rikastusanalyysejä ikääntymisen vaikuttavien biologisten prosessien tunnistamiseksi, kuten: B. Immuunisignalointi ja hermosolujen rakenteen ylläpito. Nämä analyysit havaitsivat merkittäviä neurogeenisen potentiaalin ja rakenteellisen ylläpidon menetyksiä, erityisesti tanysyyteissä ja hermosoluissa lähellä hypotalamuksen kolmatta kammiota. Keskeiset geeniekspressiomallit tunnistettiin käyttämällä in situ -hybridisaatiota transkriptomisten löydösten täydentämiseksi.

Tulokset

Tutkimuksessa havaittiin, että ikääntyminen johtaa merkittäviin muutoksiin geenien ilmentymisessä eri aivosolutyypeissä ja tunnisti 2 449 eri tavalla ilmentynyttä geeniä, joilla on ainutlaatuiset ja yhteiset allekirjoitukset eri solutyypeissä. Neuronit, glia- ja verisuonisolut osoittivat erillisiä geeniekspressiomalleja, ja monet eri tavalla ilmentyneet geenit liittyivät immuuniaktivaatioon, rakenteelliseen eheyteen ja solujen vanhenemiseen.

Myeliinin eheys oligodendrosyyteissä: Tutkimuksessa havaittiin, että ikään liittyvät häiriöt oligodendrosyyttien toiminnassa sekä lipidien kuljetus- ja biosynteesigeenien ilmentymisen muuttuminen, mikä viittaa heikentyneeseen myeliinivaipan ylläpitoon.

Erityisesti hermosolut osoittivat synaptisen signaloinnin ja rakennegeenien, kuten CCND2:n, vähentynyttä ilmentymistä, kun taas mikrogliat osoittivat lisääntynyttä tulehdusmarkkereita, kuten ILDR2 ja CCL4. Gliasolut, kuten astrosyytit ja oligodendrosyytit, osoittivat tukiin liittyvien geenien vähentynyttä ilmentymistä. Sitä vastoin immuunijärjestelmään liittyvien geenien ilmentyminen oli korkeampaa mikroglioissa, makrofageissa ja muissa immuunisolutyypeissä.

Lisäksi aluespesifisten muutosten havaittiin olevan voimakkaita lähellä hypotalamuksen kolmatta kammiota, jossa tanysyytit ja ependyymisolut osoittivat merkittäviä ikään liittyviä muutoksia. Näihin siirtymiin sisältyi lisääntynyt interferonivastesignalointi ja vähentynyt rakenteellisen ylläpidon merkki. Samoin oligodendrosyytit ikääntyneissä aivoissa osoittivat muuttuneita geeniekspressiomalleja, mikä viittaa heikentyneeseen myeliinin eheyteen.

Verisuonisolut, erityisesti endoteelisolut, osoittivat myös ikään liittyviä geenin ilmentymisen muutoksia, jotka liittyivät geeneihin, jotka osallistuivat suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) esitykseen, ja merkkejä heikentyneestä verisuonitoiminnasta. Lisäksi ikääntyneiden aivojen mikrogliasolut muodostivat uusia klustereita, jotka liittyivät tulehdusta edistäviin ja vanheneviin tiloihin. Spatiaaliset analyysit vahvistivat lisääntyneen immuuniaktiivisuuden lokalisoituneen subkortikaalisille alueille, erityisesti keskiaivoissa ja taka-aivoissa.

Johtopäätökset

Tulokset tarjosivat yksityiskohtaisen yksisoluisen transkriptomisen kartan aivojen ikääntymisestä, eivätkä enää keskittyneet ikääntymiseen liittyviin solu- ja aluespesifisiin molekyylimuutoksiin. Nämä havainnot korostavat hypotalamuksen ikääntymiseen liittyvien muutosten keskuksena, jolla on merkittäviä vaikutuksia hermostoa rappeutuvien sairauksien ymmärtämiseen. Tärkeimmät havainnot osoittivat immuuniaktivaation, hermosolujen heikkenemisen ja gliadystoiminnan roolin ikääntymisessä. Nämä havainnot loivat pohjan tutkimukselle siitä, kuinka ikääntyminen vaikuttaa aivojen toimintaan ja sen risteykseen hermostoa rappeuttavien sairauksien kanssa.

Lähteet: