Znanstvenici otkrivaju kako starenje ponovno iskrivljuje molekularni krajolik mozga

Znanstvenici otkrivaju kako starenje ponovno iskrivljuje molekularni krajolik mozga

Novo istraživanje otkriva stanične tajne starenja, koristeći najnovije podatke o jednoj stanici koji pokazuju neurone, glijalne stanice i imunološke sustave koji preoblikuju mozak koji stari.

U studiji nedavno objavljenoj u časopisuPrirodaZnanstvenici s Allenova instituta za znanost o mozgu u SAD-u istraživali su kako se različite vrste stanica u mišjem mozgu mijenjaju na genetskoj razini s godinama. Analizirajući više od 1,2 milijuna jednostaničnih transkriptoma mladih i starih miševa, istraživači su identificirali ključne promjene u ekspresiji gena povezane sa starenjem. Ovi pomaci ističu specifične molekularne mehanizme kao što su imunološka aktivacija i pad strukturnog integriteta u različitim tipovima stanica. Ovi rezultati mogli bi pomoći u otkrivanju regija mozga i stanica koje su najviše pogođene starenjem.

pozadina

Hipotalamus kao središte starenja: Studija je identificirala hipotalamus, posebno treću ventrikularnu regiju, kao središnju žarišnu točku starenja, sa značajnim molekularnim promjenama u tanicitima, ependimalnim stanicama i neuronima povezanim s energetskom homeostazom.

Starenje je prirodni proces karakteriziran staničnim i molekularnim promjenama koje utječu na cjelokupnu funkciju. U mozgu se starenje očituje, između ostalog, kao promijenjena aktivnost stanica, upala i smanjena neurogeneza. Prethodne studije identificirale su opće markere starenja u tkivima i neke promjene specifične za mozak. Međutim, s obzirom na složenost mozga i njegove brojne vrste i funkcije stanica, ostaje nejasno na koji način određene vrste stanica doprinose starenju. ENTRAGE REQUIREMENTS pokazao je da određene regije, poput treće klijetke hipotalamusa, služe kao žarište promjena povezanih sa starenjem. Nedavni napredak u transkriptomiji jedne stanice pružio je neviđen uvid u staničnu raznolikost, omogućujući istraživačima da identificiraju promjene u visokoj rezoluciji.

Iako su ove studije pokazale promjene neurona i glijalnih stanica povezane sa starenjem, nedostaje sveobuhvatno mapiranje cijelog mozga. Ovo mapiranje sada je otkrilo različite obrasce starenja specifične za stanični tip, uključujući imunološku aktivaciju i propadanje neurona. Nadalje, specifične promjene u manjim, zanemarenim populacijama stanica i njihov doprinos zdravlju i starenju mozga ostaju neistraženi. Razumijevanje ove dinamike ključno je za otkrivanje mehanizama koji pokreću kognitivni i funkcionalni pad povezan sa starenjem i njihove potencijalne veze s neurodegenerativnim bolestima.

O studiju

U ovoj studiji, jednostanično sekvenciranje ribonukleinske kiseline (SCRNA-Seq) korišteno je za ispitivanje mozga mladih (2-mjesečnih) i starih (18-mjesečnih) miševa. Istraživači su ciljali 16 ključnih regija mozga i uključili prednji, srednji i stražnji mozak. Ove regije su odabrane zbog njihove uključenosti u starenje i bolesti povezane sa starenjem. Koristeći 10x genomsku platformu, istraživači su generirali skup podataka od približno 1,2 milijuna visokokvalitetnih jednostaničnih transkriptoma iz neurona i ne-neuronskih stanica. Naime, ovo je jedan od najopsežnijih jednoćelijskih skupova podataka za istraživanje starenja do danas. Dodatne strategije sortiranja stanica omogućile su sveobuhvatno uzorkovanje između vrsta stanica, a studija je uključivala sortiranje stanica aktivirano fluorescencijom (FACS) za nepristrano uzorkovanje neurona i drugih stanica.

Proupalne mikroglijalne nakupine: Istraživanje je otkrilo stvaranje novih, protuupalnih mikroglijskih nakupina u ostarjelim mozgovima, povezanih sa starenjem i pojačanom imunološkom signalizacijom, osobito u subkortikalnim regijama.

Allen Brain Cell Atlas, otvoreni izvor koji je razvio Allen Institute koji istraživačima omogućuje ispitivanje brojnih skupova podataka u mozgu, korišten je za označavanje podataka. Rezultati su identificirali 847 klastera stanica koji predstavljaju 172 podklase u 25 klasa stanica. Osim toga, promjene u ekspresiji gena modelirane su pomoću računalnih metoda za otkrivanje različito izraženih gena povezanih sa starenjem. Prostorna transkriptomika također je korištena za dobivanje dodatne validacije i vizualizaciju ekspresije gena u regijama mozga od interesa.

Brojne druge analize korištene su za kategorizaciju različito eksprimiranih gena prema staničnoj klasi i podklasi dok su razlikovale promjene povezane sa starenjem u neuronima, glija stanicama i drugim tipovima stanica. To je uključivalo identificiranje specifičnih proupalnih mikroglijalnih klastera i populacija neuralnih matičnih stanica koje odgovaraju dobi. Posebna je pažnja posvećena rijetko raspoređenim populacijama kao što su ependimalne stanice i taniciti, specijalizirane glijalne stanice u hipotalamusu i uključene u regulaciju fizioloških procesa kao što je energetska ravnoteža.

Osim toga, provedene su analize genske ontologije ili obogaćivanja GO kako bi se identificirali biološki procesi na koje utječe starenje, kao što su: B. Imunološka signalizacija i održavanje neuronske strukture. Ove analize otkrile su značajne gubitke u neurogenskom potencijalu i strukturnom održavanju, osobito u tanicitima i neuronima u blizini hipotalamičke treće klijetke. Ključni obrasci ekspresije gena identificirani su korištenjem in situ hibridizacije kako bi se nadopunili transkriptomski nalazi.

Rezultati

Studija je otkrila da starenje dovodi do značajnih promjena u ekspresiji gena u različitim tipovima moždanih stanica i identificirala je 2449 različito izraženih gena s jedinstvenim i zajedničkim potpisima među tipovima stanica. Neuroni, glija i vaskularne stanice pokazale su različite obrasce ekspresije gena, s mnogo različito izraženih gena povezanih s imunološkom aktivacijom, strukturnim integritetom i staničnim starenjem.

Integritet mijelina u oligodendrocitima: Studija je otkrila poremećaje funkcije oligodendrocita povezane sa starenjem s promijenjenom ekspresijom transporta lipida i gena za biosintezu, što ukazuje na poremećeno održavanje mijelinske ovojnice.

Naime, neuroni su pokazali smanjenu ekspresiju sinaptičke signalizacije i strukturnih gena kao što je CCND2, dok je mikroglija pokazala povećanje upalnih markera kao što su ILDR2 i CCL4. Glija stanice poput astrocita i oligodendrocita pokazale su smanjenu ekspresiju gena povezanih s potporom. Nasuprot tome, ekspresija gena povezanih s imunološkim sustavom bila je veća u mikroglijama, makrofagima i drugim vrstama imunoloških stanica.

Nadalje, uočeno je da su promjene specifične za regiju izražene u blizini treće klijetke hipotalamusa, gdje taniciti i ependimalne stanice pokazuju značajne pomake povezane s dobi. Ovi pomaci uključivali su povećanu signalizaciju odgovora na interferon i smanjene markere strukturnog održavanja. Slično tome, oligodendrociti u ostarjelim mozgovima pokazali su promijenjene obrasce ekspresije gena, što ukazuje na narušeni integritet mijelina.

Vaskularne stanice, posebno endotelne stanice, također su pokazale promjene ekspresije gena povezane sa starenjem povezane s genima uključenim u predstavljanje glavnog histokompatibilnog kompleksa (MHC), sa znakovima oštećene vaskularne funkcije. Nadalje, mikroglijalne stanice u ostarjelim mozgovima formirale su nove nakupine koje su bile povezane s proupalnim i senescentnim stanjima. Prostorne analize potvrdile su povećanu imunološku aktivnost lokaliziranu u subkortikalnim područjima, posebice u srednjem i stražnjem mozgu.

Zaključci

Rezultati su dali detaljnu jednostaničnu transkriptomsku mapu starenja mozga i više nisu bili usredotočeni na molekularne promjene specifične za stanice i regije povezane sa starenjem. Ova otkrića naglašavaju hipotalamus kao središte promjena povezanih sa starenjem sa značajnim implikacijama za razumijevanje neurodegenerativnih bolesti. Ključna otkrića pokazala su ulogu aktivacije imunološkog sustava, propadanja neurona i disfunkcije glije u starenju. Ova otkrića postavila su temelj za istraživanje o tome kako starenje utječe na funkciju mozga i njegovu povezanost s neurodegenerativnim bolestima.

Izvori: