A tudósok felfedezik, hogy az öregedés hogyan változtatja meg az agy molekuláris tájképét

A tudósok felfedezik, hogy az öregedés hogyan változtatja meg az agy molekuláris tájképét

Egy új kutatás felfedi az öregedés sejtes titkait a legmodernebb egysejtű adatok felhasználásával, amelyek bemutatják azokat a neuronokat, gliasejteket és immunrendszereket, amelyek az öregedő agyat újrakészítik.

A folyóiratban nemrég megjelent tanulmánybanTermészetAz amerikai Allen Institute for Brain Science tudósai azt vizsgálták, hogy az egér agyának különböző sejttípusai hogyan változnak genetikai szinten az életkorral. Fiatal és idős egerekből származó több mint 1,2 millió egysejtű transzkriptom elemzésével a kutatók az öregedéssel összefüggő kulcsfontosságú génexpressziós eltolódásokat azonosították. Ezek az eltolódások olyan specifikus molekuláris mechanizmusokat emelnek ki, mint például az immunaktiváció és a szerkezeti integritás hanyatlása a különböző sejttípusokban. Ezek az eredmények segíthetnek feltárni az öregedés által leginkább érintett agyi régiókat és sejteket.

háttér

A hipotalamusz, mint öregedési csomópont: A tanulmány a hipotalamust, különösen a harmadik kamrai régiót az öregedés központi hotspotjaként azonosította, ahol jelentős molekuláris változások következnek be a tanycytákban, az ependimális sejtekben és az idegsejtekben, amelyek az energiahomeosztázishoz kapcsolódnak.

Az öregedés egy természetes folyamat, amelyet sejt- és molekuláris változások jellemeznek, amelyek befolyásolják az általános működést. Az agyban az öregedés többek között megváltozott sejtaktivitásban, gyulladásban és csökkent neurogenezisben nyilvánul meg. A korábbi tanulmányok általános öregedési markereket azonosítottak a szövetekben és néhány agyspecifikus változást. Tekintettel azonban az agy összetettségére, valamint számos sejttípusára és funkciójára, továbbra sem világos, hogy bizonyos sejttípusok hogyan járulnak hozzá az öregedéshez. Az ENTRAGE KÖVETELMÉNYEK kimutatták, hogy bizonyos régiók, mint például a hipotalamusz harmadik kamrája, az életkorral összefüggő változások fókuszaként szolgálnak. Az egysejtű transzkriptomika legújabb fejlesztései példátlan betekintést engedtek a sejtek sokféleségébe, lehetővé téve a kutatóknak, hogy nagy felbontással azonosítsák a változásokat.

Noha ezek a vizsgálatok az idegsejtekben és a gliasejtekben az életkorral összefüggő eltolódásokat mutattak ki, hiányzik a teljes agy átfogó feltérképezése. Ez a feltérképezés mára külön sejttípus-specifikus öregedési mintákat tárt fel, beleértve az immunaktivációt és a neuronális hanyatlást. Továbbá, a kisebb, figyelmen kívül hagyott sejtpopulációk specifikus változásai, valamint ezek hozzájárulása az agy egészségéhez és öregedéséhez továbbra is feltáratlan. E dinamikák megértése kritikus fontosságú az életkorral összefüggő kognitív és funkcionális hanyatlást előidéző ​​mechanizmusok, valamint ezeknek a neurodegeneratív betegségekkel való lehetséges kapcsolatainak feltárásához.

A tanulmányról

Jelen tanulmányban egysejtű ribonukleinsav szekvenálást (SCRNA-Seq) alkalmaztunk fiatal (2 hónapos) és idős (18 hónapos) egerek agyának vizsgálatára. A kutatók 16 kulcsfontosságú agyi régiót vettek célba, beleértve az elő-, a közép- és a hátsó agyat. Ezeket a régiókat az öregedésben és az életkorral összefüggő betegségekben való részvételük alapján választották ki. A 10x genomikai platform segítségével a kutatók hozzávetőleg 1,2 millió kiváló minőségű egysejtes transzkriptomból álló adatkészletet hoztak létre neuronokból és nem neuronális sejtekből. Nevezetesen, ez az egyik legátfogóbb egysejtű adatkészlet az öregedési kutatásokhoz. A további sejtválogatási stratégiák átfogó mintavételt biztosítottak a sejttípusok között, és a vizsgálat magában foglalta a fluoreszcenciával aktivált sejtválogatást (FACS) a neuronok és más sejtek torzítás nélküli mintavételére.

Pro-inflammatorikus mikroglia-klaszterek: A kutatások új, gyulladásgátló mikroglia-klaszterek kialakulását tárták fel az idős agyban, ami összefüggésbe hozható az öregedéssel és a fokozott immunjelátvitellel, különösen a kéreg alatti régiókban.

Az adatok megjegyzéséhez az Allen Brain Cell Atlas-t, az Allen Institute által kifejlesztett nyílt forrást, amely lehetővé teszi a kutatók számára, hogy számos adatkészletet vizsgáljanak az agyban. Az eredmények 847 sejtklasztert azonosítottak, amelyek 172 alosztályt képviselnek 25 sejtosztályban. Ezenkívül a génexpresszió változásait számítási módszerekkel modellezték, hogy kimutathassák az öregedéssel kapcsolatos, eltérően expresszálódó géneket. A térbeli transzkriptomikát további hitelesítés megszerzésére és a génexpresszió vizualizálására is alkalmazták az érdeklődésre számot tartó agyi régiók agyi régióiban.

Számos más elemzést alkalmaztak a differenciálisan expresszált gének sejtosztályok és alosztályok szerinti kategorizálására, miközben megkülönböztetik az időskori változásokat a neuronokban, gliasejtekben és más sejttípusokban. Ez magában foglalta a specifikus gyulladásos mikroglia klaszterek és az életkorhoz illő idegi őssejt-populációk azonosítását. Különös figyelmet fordítottak a gyéren eloszló populációkra, mint például az ependimális sejtek és a tanycyták, a hipotalamuszban található speciális gliasejtek, és részt vesznek az élettani folyamatok szabályozásában, például az energiaegyensúlyban.

Ezenkívül génontológiai vagy GO-dúsítási elemzéseket végeztek az öregedés által befolyásolt biológiai folyamatok azonosítására, mint például: B. Immun jelátvitel és a neuronális szerkezet fenntartása. Ezek az elemzések jelentős veszteségeket fedeztek fel a neurogén potenciálban és a szerkezeti fenntartásban, különösen a tanycytákban és a hipotalamusz harmadik kamrájához közeli neuronokban. A kulcsfontosságú génexpressziós mintázatokat in situ hibridizációval azonosítottuk a transzkriptomikai eredmények kiegészítésére.

Eredmények

A tanulmány megállapította, hogy az öregedés jelentős változásokhoz vezet a génexpresszióban a különböző agysejttípusokban, és 2449 eltérően expresszálódó gént azonosítottak, amelyek egyedi és megosztott aláírásokkal rendelkeznek a különböző sejttípusokban. A neuronok, glia- és vaszkuláris sejtek eltérő génexpressziós mintázatot mutattak, sok eltérően expresszált génnel, amely az immunaktivációhoz, a szerkezeti integritáshoz és a sejt öregedéséhez kapcsolódik.

Mielin integritása oligodendrocitákban: A tanulmány megállapította, hogy az oligodendrociták működésének korral összefüggő zavarai a lipidtranszport- és bioszintézisgének megváltozott expressziójával, ami a mielinhüvely károsodott fenntartására utal.

Nevezetesen, a neuronok a szinaptikus jelátviteli és a strukturális gének, például a CCND2 expresszióját csökkentették, míg a mikrogliák a gyulladásos markerek, például az ILDR2 és a CCL4 növekedését mutatták. A gliasejtek, például az asztrociták és az oligodendrociták a hordozóval kapcsolatos gének csökkent expresszióját mutatták. Ezzel szemben az immunrendszerrel kapcsolatos gének expressziója magasabb volt a mikrogliákban, makrofágokban és más immunsejttípusokban.

Ezenkívül régióspecifikus változásokat figyeltek meg a hipotalamusz harmadik kamra közelében, ahol a tanycyták és az ependimális sejtek jelentős életkorral összefüggő eltolódásokat mutattak. Ezek az eltolódások magukban foglalták a fokozott interferonválasz jelzést és a szerkezeti fenntartás markereinek csökkenését. Hasonlóképpen, az idős agyban lévő oligodendrociták megváltozott génexpressziós mintázatot mutattak, ami a mielin integritásának károsodására utal.

A vaszkuláris sejtek, különösen az endoteliális sejtek, szintén életkorral összefüggő génexpressziós változásokat mutattak, amelyek a fő hisztokompatibilitási komplexum (MHC) reprezentációjában részt vevő génekhez kapcsolódnak, károsodott vaszkuláris funkció jeleivel. Ezenkívül az idős agyban lévő mikrogliasejtek új klasztereket képeztek, amelyek gyulladást elősegítő és öregedő állapotokhoz kapcsolódnak. A térbeli elemzések megerősítették a kéreg alatti területeken lokalizált fokozott immunaktivitást, különösen a közép- és hátsóagyban.

Következtetések

Az eredmények részletes egysejtes transzkriptomikus térképet nyújtottak az agy öregedésére vonatkozóan, és már nem az öregedéssel kapcsolatos sejt- és régióspecifikus molekuláris változásokra összpontosítottak. Ezek az eredmények rávilágítanak a hipotalamuszra, mint az öregedéssel összefüggő változások központjára, ami jelentős hatással van a neurodegeneratív betegségek megértésére. A legfontosabb eredmények az immunrendszer aktiválásának, az idegsejtek hanyatlásának és a glia diszfunkciónak az öregedésben betöltött szerepét mutatták be. Ezek az eredmények lefektették az alapot azoknak a kutatásoknak, amelyek azt vizsgálják, hogy az öregedés hogyan befolyásolja az agyműködést, és annak a neurodegeneratív betegségekkel való találkozását.

Források: