Wetenschappers ontdekken hoe veroudering het moleculaire landschap van de hersenen opnieuw vervormt

Wetenschappers ontdekken hoe veroudering het moleculaire landschap van de hersenen opnieuw vervormt

Nieuw onderzoek onthult de cellulaire geheimen van veroudering, met behulp van geavanceerde eencellige gegevens die de neuronen, gliacellen en immuunsystemen laten zien die de verouderende hersenen opnieuw maken.

Dat blijkt uit een onderzoek dat onlangs in het tijdschrift is gepubliceerdNatuurWetenschappers van het Allen Institute for Brain Science in de VS onderzochten hoe verschillende celtypen in de hersenen van muizen op genetisch niveau veranderen met de leeftijd. Door meer dan 1,2 miljoen eencellige transcriptomen van jonge en oude muizen te analyseren, identificeerden onderzoekers belangrijke verschuivingen in de genexpressie die verband houden met veroudering. Deze verschuivingen benadrukken specifieke moleculaire mechanismen zoals immuunactivatie en achteruitgang van de structurele integriteit bij verschillende celtypen. Deze resultaten kunnen helpen bij het onthullen van hersengebieden en cellen die het meest door veroudering worden getroffen.

achtergrond

Hypothalamus als verouderingscentrum: De studie identificeerde de hypothalamus, met name het derde ventriculaire gebied, als een centrale hotspot voor veroudering, met significante moleculaire veranderingen in tanycyten, ependymale cellen en neuronen die geassocieerd zijn met energiehomeostase.

Veroudering is een natuurlijk proces dat wordt gekenmerkt door cellulaire en moleculaire veranderingen die de algehele functie beïnvloeden. In de hersenen uit zich veroudering onder meer in veranderde celactiviteit, ontstekingen en verminderde neurogenese. Eerdere studies hebben algemene verouderingsmarkers in weefsels en enkele hersenspecifieke veranderingen geïdentificeerd. Gezien de complexiteit van de hersenen en de talrijke celtypen en -functies blijft het echter onduidelijk hoe specifieke celtypen bijdragen aan veroudering. ENTRAGE EISEN heeft aangetoond dat bepaalde regio's, zoals het derde ventrikel van de hypothalamus, dienen als focus voor leeftijdsgebonden veranderingen. Recente ontwikkelingen op het gebied van single-cell transcriptomics hebben ongekende inzichten opgeleverd in de cellulaire diversiteit, waardoor onderzoekers veranderingen met hoge resolutie kunnen identificeren.

Hoewel deze onderzoeken leeftijdsgerelateerde verschuivingen in neuronen en gliacellen hebben aangetoond, ontbreekt het aan een alomvattende mapping van de hele hersenen. Deze mapping heeft nu verschillende celtype-specifieke verouderingspatronen onthuld, waaronder immuunactivatie en neuronale achteruitgang. Bovendien blijven specifieke veranderingen in kleinere, over het hoofd geziene celpopulaties en hun bijdrage aan de gezondheid van de hersenen en veroudering onontgonnen. Het begrijpen van deze dynamiek is van cruciaal belang voor het blootleggen van de mechanismen die leeftijdsgerelateerde cognitieve en functionele achteruitgang aandrijven en hun potentiële verband met neurodegeneratieve ziekten.

Over de studie

In de huidige studie werd single-cell ribonucleïnezuursequencing (SCRNA-Seq) gebruikt om de hersenen van jonge (2 maanden oude) en oude (18 maanden oude) muizen te onderzoeken. De onderzoekers richtten zich op 16 belangrijke hersengebieden, waaronder de voorhersenen, middenhersenen en achterhersenen. Deze regio's zijn geselecteerd vanwege hun betrokkenheid bij veroudering en ouderdomsziekten. Met behulp van het 10x genomics-platform genereerden de onderzoekers een dataset van ongeveer 1,2 miljoen hoogwaardige eencellige transcriptomen van neuronen en niet-neuronale cellen. Dit is met name een van de meest uitgebreide eencellige datasets voor verouderingsonderzoek tot nu toe. Aanvullende celsorteringsstrategieën zorgden voor uitgebreide bemonstering tussen celtypen, en de studie omvatte fluorescentie-geactiveerde celsortering (FACS) voor onbevooroordeelde bemonstering van neuronen en andere cellen.

Pro-inflammatoire microgliale clusters: Onderzoek onthulde de vorming van nieuwe, ontstekingsremmende microgliale clusters in verouderde hersenen, geassocieerd met veroudering en verhoogde immuunsignalering, vooral in subcorticale gebieden.

De Allen Brain Cell Atlas, een open bron ontwikkeld door het Allen Institute waarmee onderzoekers talloze datasets in de hersenen kunnen onderzoeken, werd gebruikt om de gegevens te annoteren. De resultaten identificeerden 847 celclusters die 172 subklassen in 25 celklassen vertegenwoordigen. Bovendien werden de veranderingen in genexpressie gemodelleerd met behulp van computationele methoden om differentieel tot expressie gebrachte genen geassocieerd met veroudering te detecteren. Ruimtelijke transcriptomics werd ook gebruikt om aanvullende validatie te verkrijgen en genexpressie in hersengebieden van interessante hersengebieden te visualiseren.

Talloze andere analyses zijn gebruikt om differentieel tot expressie gebrachte genen te categoriseren naar celklasse en subklasse, terwijl leeftijdsgerelateerde veranderingen in neuronen, gliacellen en andere celtypen worden onderscheiden. Dit omvatte het identificeren van specifieke pro-inflammatoire microgliale clusters en op leeftijd afgestemde neurale stamcelpopulaties. Er is bijzondere aandacht besteed aan dun verspreide populaties zoals ependymcellen en tanycyten, gespecialiseerde gliacellen in de hypothalamus en betrokken bij de regulatie van fysiologische processen zoals de energiebalans.

Daarnaast werden Gene Ontology- of GO-verrijkingsanalyses uitgevoerd om de biologische processen te identificeren die worden beïnvloed door veroudering, zoals: B. Immuunsignalering en onderhoud van de neuronale structuur. Deze analyses ontdekten aanzienlijke verliezen in neurogeen potentieel en structureel onderhoud, vooral in tanycyten en neuronen nabij het derde ventrikel van de hypothalamus. Belangrijke genexpressiepatronen werden geïdentificeerd met behulp van in situ hybridisatie om de transcriptomische bevindingen aan te vullen.

Resultaten

Uit de studie bleek dat veroudering leidt tot significante veranderingen in genexpressie in verschillende hersenceltypen en identificeerde 2.449 differentieel tot expressie gebrachte genen met unieke en gedeelde handtekeningen tussen celtypen. Neuronen, gliale en vasculaire cellen vertoonden verschillende genexpressiepatronen, waarbij veel differentieel tot expressie gebrachte genen geassocieerd zijn met immuunactivatie, structurele integriteit en cellulaire veroudering.

Myeline-integriteit in oligodendrocyten: Uit het onderzoek bleek dat leeftijdsgebonden stoornissen in de functie van oligodendrocyten gepaard gaan met veranderde expressie van lipidentransport en biosynthesegenen, wat wijst op een verminderd onderhoud van de myelineschede.

Met name vertoonden neuronen een verminderde expressie van synaptische signalering en structurele genen zoals CCND2, terwijl microglia een toename vertoonden van ontstekingsmarkers zoals ILDR2 en CCL4. Gliacellen zoals astrocyten en oligodendrocyten vertoonden verminderde expressie van steungerelateerde genen. Daarentegen was de expressie van immuungerelateerde genen hoger in microglia, macrofagen en andere immuunceltypen.

Bovendien werd waargenomen dat regiospecifieke veranderingen uitgesproken waren nabij het derde ventrikel van de hypothalamus, waar tanycyten en ependymcellen opmerkelijke leeftijdsgebonden verschuivingen vertoonden. Deze verschuivingen omvatten verhoogde interferonresponssignalering en verminderde markers van structureel onderhoud. Op dezelfde manier vertoonden oligodendrocyten in oude hersenen veranderde genexpressiepatronen, wat duidt op een verminderde myeline-integriteit.

Vaatcellen, met name endotheelcellen, vertoonden ook leeftijdsgebonden veranderingen in de genexpressie geassocieerd met de genen die betrokken zijn bij de representatie van het major histocompatibiliteitscomplex (MHC), met tekenen van een verminderde vasculaire functie. Bovendien vormden de microgliale cellen in verouderde hersenen nieuwe clusters die geassocieerd waren met pro-inflammatoire en senescente toestanden. De ruimtelijke analyses bevestigden verhoogde immuunactiviteit gelokaliseerd in subcorticale gebieden, vooral in de middenhersenen en achterhersenen.

Conclusies

De resultaten leverden een gedetailleerde eencellige transcriptomische kaart op van hersenveroudering en waren niet langer gericht op celspecifieke en regiospecifieke moleculaire veranderingen die verband houden met veroudering. Deze bevindingen benadrukken de hypothalamus als een knooppunt voor verouderingsgerelateerde veranderingen met aanzienlijke implicaties voor het begrijpen van neurodegeneratieve ziekten. Belangrijke bevindingen toonden de rol aan van immuunactivatie, neuronale achteruitgang en gliale dysfunctie bij veroudering. Deze bevindingen legden de basis voor onderzoek naar de manier waarop veroudering de hersenfunctie beïnvloedt en de wisselwerking ervan met neurodegeneratieve ziekten.

Bronnen: