Forskere oppdager hvordan aldring forvrider hjernens molekylære landskap

Forskere oppdager hvordan aldring forvrider hjernens molekylære landskap

Ny forskning avslører cellulære hemmeligheter ved aldring, ved å bruke banebrytende enkeltcelledata som viser nevronene, gliacellene og immunsystemene som gjenskaper den aldrende hjernen.

I en studie nylig publisert i tidsskriftetNaturForskere ved Allen Institute for Brain Science i USA undersøkte hvordan ulike celletyper i musehjernen endrer seg på genetisk nivå med alderen. Ved å analysere over 1,2 millioner enkeltcelle-transkriptomer fra unge og gamle mus, identifiserte forskere viktige genuttrykksskift assosiert med aldring. Disse endringene fremhever spesifikke molekylære mekanismer som immunaktivering og strukturell integritetsnedgang på tvers av forskjellige celletyper. Disse resultatene kan bidra til å avsløre hjerneregioner og celler som er mest påvirket av aldring.

bakgrunn

Hypothalamus som et aldringssenter: Studien identifiserte hypothalamus, spesielt den tredje ventrikkelregionen, som et sentralt hotspot for aldring, med betydelige molekylære endringer i tanycytter, ependymale celler og nevroner assosiert med energihomeostase.

Aldring er en naturlig prosess preget av cellulære og molekylære endringer som påvirker den generelle funksjonen. I hjernen viser aldring seg som blant annet endret celleaktivitet, betennelse og redusert nevrogenese. Tidligere studier har identifisert generelle aldringsmarkører på tvers av vev og noen hjernespesifikke endringer. Gitt kompleksiteten til hjernen og dens mange celletyper og funksjoner, er det imidlertid fortsatt uklart hvordan spesifikke celletyper bidrar til aldring. ENTRAGE KRAV har vist at visse regioner, som den tredje ventrikkelen i hypothalamus, tjener som fokus for aldersrelaterte endringer. Nylige fremskritt innen enkeltcellet transkriptomikk har gitt enestående innsikt i cellulært mangfold, slik at forskere kan identifisere endringer med høy oppløsning.

Mens disse studiene har vist aldersrelaterte endringer i nevroner og gliaceller, mangler omfattende kartlegging over hele hjernen. Denne kartleggingen har nå avslørt distinkte celletypespesifikke aldringsmønstre, inkludert immunaktivering og nevronal nedgang. Videre forblir spesifikke endringer i mindre, oversett cellepopulasjoner og deres bidrag til hjernehelse og aldring uutforsket. Å forstå denne dynamikken er avgjørende for å avdekke mekanismene som driver aldersrelatert kognitiv og funksjonell nedgang og deres potensielle koblinger til nevrodegenerative sykdommer.

Om studiet

I denne studien ble encellet ribonukleinsyresekvensering (SCRNA-Seq) brukt til å undersøke hjernen til unge (2 måneder gamle) og gamle (18 måneder gamle) mus. Forskerne målrettet 16 viktige hjerneregioner og inkluderte forhjernen, mellomhjernen og bakhjernen. Disse regionene ble valgt for deres involvering i aldring og aldersrelaterte sykdommer. Ved å bruke 10x genomics-plattformen genererte forskerne et datasett med omtrent 1,2 millioner høykvalitets enkeltcelle-transkriptomer fra nevroner og ikke-nevronale celler. Spesielt er dette et av de mest omfattende enkeltcelledatasettene for aldringsforskning til dags dato. Ytterligere cellesorteringsstrategier ga omfattende prøvetaking mellom celletyper, og studien inkluderte fluorescensaktivert cellesortering (FACS) for objektiv prøvetaking av nevroner og andre celler.

Pro-inflammatoriske mikrogliale klynger: Forskning avslørte dannelsen av nye, anti-inflammatoriske mikrogliale klynger i gamle hjerner, assosiert med senescens og økt immunsignalering, spesielt i subkortikale regioner.

Allen Brain Cell Atlas, en åpen ressurs utviklet av Allen Institute som lar forskere undersøke en rekke datasett over hele hjernen, ble brukt til å kommentere dataene. Resultatene identifiserte 847 celleklynger som representerte 172 underklasser i 25 celleklasser. I tillegg ble endringene i genuttrykk modellert ved bruk av beregningsmetoder for å oppdage differensielt uttrykte gener assosiert med aldring. Romlig transkriptomikk ble også brukt for å oppnå ytterligere validering og visualisere genuttrykk i hjerneregioner av hjerneregioner av interesse.

Tallrike andre analyser har blitt brukt for å kategorisere differensielt uttrykte gener etter celleklasse og underklasse mens man skiller aldersrelaterte endringer i nevroner, gliaceller og andre celletyper. Dette inkluderte identifisering av spesifikke pro-inflammatoriske mikrogliale klynger og alderstilpassede nevrale stamcellepopulasjoner. Spesiell oppmerksomhet har blitt viet til tynt distribuerte populasjoner som ependymale celler og tanycytter, spesialiserte gliaceller i hypothalamus og involvert i regulering av fysiologiske prosesser som energibalanse.

I tillegg ble det utført Gene Ontology eller GO berikelsesanalyser for å identifisere de biologiske prosessene som påvirkes av aldring, slik som: B. Immunsignalering og vedlikehold av nevronstruktur. Disse analysene oppdaget betydelige tap i nevrogent potensial og strukturelt vedlikehold, spesielt i tanycytter og nevroner nær hypothalamus tredje ventrikkel. Nøkkelgenekspresjonsmønstre ble identifisert ved å bruke in situ hybridisering for å komplementere de transkriptomiske funnene.

Resultater

Studien fant at aldring fører til betydelige endringer i genuttrykk i forskjellige hjernecelletyper og identifiserte 2449 differensielt uttrykte gener med unike og delte signaturer på tvers av celletyper. Nevroner, glia- og vaskulære celler viste distinkte genekspresjonsmønstre, med mange differensielt uttrykte gener assosiert med immunaktivering, strukturell integritet og cellulær senescens.

Myelinintegritet i oligodendrocytter: Studien fant at aldersrelaterte forstyrrelser i oligodendrocyttfunksjonen med endret uttrykk for lipidtransport og biosyntesegener, noe som indikerer nedsatt myelinskjedevedlikehold.

Spesielt viste nevroner redusert uttrykk for synaptisk signalering og strukturelle gener som CCND2, mens mikroglia viste en økning i inflammatoriske markører som ILDR2 og CCL4. Gliaceller som astrocytter og oligodendrocytter viste redusert uttrykk for støtterelaterte gener. I motsetning til dette var uttrykk for immunrelaterte gener høyere i mikroglia, makrofager og andre immuncelletyper.

Videre ble det observert at regionspesifikke endringer ble uttalt nær den hypothalamus tredje ventrikkel, der tanycytter og ependymale celler viste bemerkelsesverdige aldersassosierte skift. Disse endringene inkluderte økt interferonresponssignalering og reduserte markører for strukturelt vedlikehold. Tilsvarende viste oligodendrocytter i gamle hjerner endrede genuttrykksmønstre, noe som tyder på nedsatt myelinintegritet.

Vaskulære celler, spesielt endotelceller, viste også aldersrelaterte genekspresjonsendringer assosiert med genene involvert i representasjon av major histocompatibility complex (MHC), med tegn på nedsatt vaskulær funksjon. Videre dannet mikroglialcellene i gamle hjerner nye klynger som var assosiert med pro-inflammatoriske og senescent tilstander. De romlige analysene bekreftet økt immunaktivitet lokalisert i subkortikale områder, spesielt i mellomhjernen og bakhjernen.

Konklusjoner

Resultatene ga et detaljert encellet transkriptomisk kart over hjernealdring og fokuserte ikke lenger på cellespesifikke og regionspesifikke molekylære endringer assosiert med aldring. Disse funnene fremhever hypothalamus som et knutepunkt for aldringsrelaterte endringer med betydelige implikasjoner for å forstå nevrodegenerative sykdommer. Nøkkelfunn demonstrerte rollen til immunaktivering, nevronal nedgang og glial dysfunksjon i aldring. Disse funnene la grunnlaget for forskning på hvordan aldring påvirker hjernefunksjonen og dens skjæringspunkt med nevrodegenerative sykdommer.

Kilder: