Cientistas descobrem como o envelhecimento distorce a paisagem molecular do cérebro

Cientistas descobrem como o envelhecimento distorce a paisagem molecular do cérebro

Novas pesquisas revelam os segredos celulares do envelhecimento, usando dados unicelulares de última geração que mostram os neurônios, as células gliais e o sistema imunológico que refazem o cérebro envelhecido.

Em um estudo publicado recentemente na revistaNaturezaCientistas do Instituto Allen de Ciência do Cérebro, nos EUA, investigaram como os diferentes tipos de células no cérebro do rato mudam no nível genético com a idade. Ao analisar mais de 1,2 milhão de transcriptomas unicelulares de camundongos jovens e velhos, os pesquisadores identificaram mudanças importantes na expressão genética associadas ao envelhecimento. Essas mudanças destacam mecanismos moleculares específicos, como ativação imunológica e declínio da integridade estrutural em diferentes tipos de células. Estes resultados podem ajudar a revelar as regiões e células do cérebro mais afetadas pelo envelhecimento.

fundo

Hipotálamo como centro de envelhecimento: O estudo identificou o hipotálamo, particularmente a região do terceiro ventrículo, como um hotspot central para o envelhecimento, com alterações moleculares significativas em tanicitos, células ependimárias e neurônios associados à homeostase energética.

O envelhecimento é um processo natural caracterizado por alterações celulares e moleculares que afetam o funcionamento geral. No cérebro, o envelhecimento manifesta-se, entre outras coisas, como alteração da atividade celular, inflamação e redução da neurogênese. Estudos anteriores identificaram marcadores gerais de envelhecimento nos tecidos e algumas alterações específicas do cérebro. No entanto, dada a complexidade do cérebro e dos seus numerosos tipos e funções celulares, ainda não está claro como tipos específicos de células contribuem para o envelhecimento. REQUISITOS DE ENTRADA mostrou que certas regiões, como o terceiro ventrículo do hipotálamo, servem como foco para mudanças relacionadas à idade. Avanços recentes na transcriptômica unicelular forneceram insights sem precedentes sobre a diversidade celular, permitindo aos pesquisadores identificar alterações em alta resolução.

Embora esses estudos tenham mostrado mudanças relacionadas à idade nos neurônios e nas células gliais, falta um mapeamento abrangente de todo o cérebro. Este mapeamento revelou agora padrões distintos de envelhecimento específicos do tipo celular, incluindo ativação imunológica e declínio neuronal. Além disso, mudanças específicas em populações celulares mais pequenas e negligenciadas e a sua contribuição para a saúde cerebral e o envelhecimento permanecem inexploradas. Compreender esta dinâmica é fundamental para descobrir os mecanismos que impulsionam o declínio cognitivo e funcional relacionado com a idade e as suas potenciais ligações com doenças neurodegenerativas.

Sobre o estudo

No presente estudo, o sequenciamento de ácido ribonucleico unicelular (SCRNA-Seq) foi utilizado para examinar os cérebros de camundongos jovens (2 meses de idade) e idosos (18 meses de idade). Os pesquisadores focaram em 16 regiões-chave do cérebro e incluíram o prosencéfalo, o mesencéfalo e o rombencéfalo. Estas regiões foram selecionadas pelo seu envolvimento no envelhecimento e nas doenças relacionadas com a idade. Usando a plataforma genômica 10x, os pesquisadores geraram um conjunto de dados de aproximadamente 1,2 milhão de transcriptomas unicelulares de alta qualidade de neurônios e células não neuronais. Notavelmente, este é um dos conjuntos de dados unicelulares mais abrangentes para pesquisas sobre envelhecimento até o momento. Estratégias adicionais de classificação de células forneceram amostragem abrangente entre tipos de células, e o estudo incluiu classificação de células ativadas por fluorescência (FACS) para amostragem imparcial de neurônios e outras células.

Aglomerados microgliais pró-inflamatórios: A pesquisa revelou a formação de novos aglomerados microgliais antiinflamatórios em cérebros envelhecidos, associados à senescência e ao aumento da sinalização imunológica, particularmente em regiões subcorticais.

O Allen Brain Cell Atlas, um recurso aberto desenvolvido pelo Allen Institute que permite aos pesquisadores examinar vários conjuntos de dados do cérebro, foi usado para anotar os dados. Os resultados identificaram 847 clusters de células representando 172 subclasses em 25 classes de células. Além disso, as mudanças na expressão gênica foram modeladas utilizando métodos computacionais para detectar genes expressos diferencialmente associados ao envelhecimento. A transcriptômica espacial também foi usada para obter validação adicional e visualizar a expressão gênica em regiões cerebrais de regiões cerebrais de interesse.

Numerosas outras análises foram usadas para categorizar genes expressos diferencialmente por classe e subclasse de células, ao mesmo tempo que distinguem alterações relacionadas à idade em neurônios, células gliais e outros tipos de células. Isso incluiu a identificação de aglomerados microgliais pró-inflamatórios específicos e populações de células-tronco neurais da mesma idade. Especial atenção tem sido dada a populações esparsamente distribuídas, como células ependimárias e tanicitos, células gliais especializadas no hipotálamo e envolvidas na regulação de processos fisiológicos, como o equilíbrio energético.

Além disso, foram realizadas análises de enriquecimento Gene Ontology ou GO para identificar os processos biológicos afetados pelo envelhecimento, tais como: B. Sinalização imunológica e manutenção da estrutura neuronal. Essas análises descobriram perdas significativas no potencial neurogênico e na manutenção estrutural, principalmente em tanicitos e neurônios próximos ao terceiro ventrículo hipotalâmico. Os principais padrões de expressão gênica foram identificados usando hibridização in situ para complementar os achados transcriptômicos.

Resultados

O estudo descobriu que o envelhecimento leva a mudanças significativas na expressão genética em diferentes tipos de células cerebrais e identificou 2.449 genes expressos diferencialmente com assinaturas únicas e compartilhadas entre os tipos de células. Neurônios, células gliais e vasculares apresentaram padrões distintos de expressão gênica, com muitos genes expressos diferencialmente associados à ativação imunológica, integridade estrutural e senescência celular.

Integridade da mielina em oligodendrócitos: O estudo descobriu que distúrbios relacionados à idade na função dos oligodendrócitos com expressão alterada de transporte lipídico e genes de biossíntese, indicando manutenção prejudicada da bainha de mielina.

Notavelmente, os neurônios mostraram expressão reduzida de sinalização sináptica e genes estruturais como CCND2, enquanto a microglia mostrou um aumento em marcadores inflamatórios como ILDR2 e CCL4. Células gliais, como astrócitos e oligodendrócitos, apresentaram expressão reduzida de genes relacionados ao suporte. Em contraste, a expressão de genes relacionados ao sistema imunológico foi maior em microglia, macrófagos e outros tipos de células imunológicas.

Além disso, observou-se que alterações específicas da região eram pronunciadas perto do terceiro ventrículo hipotalâmico, onde os tanicitos e as células ependimárias apresentavam mudanças notáveis ​​​​associadas à idade. Essas mudanças incluíram aumento da sinalização de resposta do interferon e redução dos marcadores de manutenção estrutural. Da mesma forma, os oligodendrócitos em cérebros idosos mostraram padrões alterados de expressão genética, sugerindo integridade da mielina prejudicada.

As células vasculares, particularmente as células endoteliais, também apresentaram alterações na expressão gênica relacionadas à idade, associadas aos genes envolvidos na representação do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), com sinais de comprometimento da função vascular. Além disso, as células microgliais em cérebros idosos formaram novos aglomerados que foram associados a estados pró-inflamatórios e senescentes. As análises espaciais confirmaram o aumento da atividade imunológica localizada em áreas subcorticais, particularmente no mesencéfalo e no rombencéfalo.

Conclusões

Os resultados forneceram um mapa transcriptômico unicelular detalhado do envelhecimento cerebral e não se concentraram mais nas alterações moleculares específicas das células e da região associadas ao envelhecimento. Estas descobertas destacam o hipotálamo como um centro para mudanças relacionadas com o envelhecimento, com implicações significativas para a compreensão das doenças neurodegenerativas. As principais descobertas demonstraram o papel da ativação imunológica, do declínio neuronal e da disfunção glial no envelhecimento. Estas descobertas lançaram as bases para pesquisas sobre como o envelhecimento afeta a função cerebral e sua intersecção com doenças neurodegenerativas.

Fontes: