Oamenii de știință descoperă cum îmbătrânirea deformează peisajul molecular al creierului

Oamenii de știință descoperă cum îmbătrânirea deformează peisajul molecular al creierului

Noi cercetări dezvăluie secretele celulare ale îmbătrânirii, folosind date de ultimă oră unicelulare care arată neuronii, celulele gliale și sistemele imunitare care refac creierul îmbătrânit.

Într-un studiu publicat recent în jurnalNaturăOamenii de știință de la Institutul Allen pentru Știința Creierului din SUA au investigat modul în care diferitele tipuri de celule din creierul șoarecelui se modifică la nivel genetic odată cu vârsta. Analizând peste 1,2 milioane de transcriptome unicelulare de la șoareci tineri și bătrâni, cercetătorii au identificat schimbări cheie ale expresiei genelor asociate cu îmbătrânirea. Aceste schimbări evidențiază mecanisme moleculare specifice, cum ar fi activarea imună și declinul integrității structurale în diferite tipuri de celule. Aceste rezultate ar putea ajuta la dezvăluirea regiunilor creierului și a celulelor cele mai afectate de îmbătrânire.

fundal

Hipotalamusul ca centru de îmbătrânire: Studiul a identificat hipotalamusul, în special regiunea ventriculară a treia, ca un punct fierbinte central pentru îmbătrânire, cu modificări moleculare semnificative în tanicite, celule ependimale și neuroni asociate cu homeostazia energetică.

Îmbătrânirea este un proces natural caracterizat prin modificări celulare și moleculare care afectează funcția generală. În creier, îmbătrânirea se manifestă, printre altele, ca activitate celulară alterată, inflamație și neurogeneză redusă. Studiile anterioare au identificat markeri generali de îmbătrânire în țesuturi și unele modificări specifice creierului. Cu toate acestea, având în vedere complexitatea creierului și numeroasele sale tipuri de celule și funcții, rămâne neclar modul în care anumite tipuri de celule contribuie la îmbătrânire. CERINȚE DE INTRARE a arătat că anumite regiuni, cum ar fi cel de-al treilea ventricul al hipotalamusului, servesc ca un punct focal pentru schimbările legate de vârstă. Progresele recente în transcriptomica unicelulare au oferit perspective fără precedent asupra diversității celulare, permițând cercetătorilor să identifice modificări la rezoluție înaltă.

În timp ce aceste studii au arătat schimbări legate de vârstă în neuroni și celule gliale, lipsește cartografierea cuprinzătoare a întregului creier. Această cartografiere a dezvăluit acum modele distincte de îmbătrânire specifice tipului de celule, inclusiv activarea imună și declinul neuronal. În plus, modificările specifice ale populațiilor de celule mai mici, trecute cu vederea și contribuția lor la sănătatea creierului și la îmbătrânire rămân neexplorate. Înțelegerea acestor dinamici este esențială pentru a descoperi mecanismele care conduc la declinul cognitiv și funcțional legat de vârstă și legăturile lor potențiale cu bolile neurodegenerative.

Despre studiu

În studiul de față, secvențierea acidului ribonucleic unicelular (SCRNA-Seq) a fost utilizată pentru a examina creierul șoarecilor tineri (2 luni) și în vârstă (18 luni). Cercetătorii au vizat 16 regiuni cheie ale creierului și au inclus creierul anterior, creierul mediu și creierul posterior. Aceste regiuni au fost selectate pentru implicarea lor în îmbătrânire și boli legate de vârstă. Folosind platforma de genomica 10x, cercetatorii au generat un set de date de aproximativ 1,2 milioane de transcriptomi unicelular de inalta calitate din neuroni si celule non-neuronale. În special, acesta este unul dintre cele mai cuprinzătoare seturi de date unicelulare pentru cercetarea îmbătrânirii până în prezent. Strategiile suplimentare de sortare a celulelor au oferit eșantionare cuprinzătoare între tipurile de celule, iar studiul a inclus sortarea celulelor activate prin fluorescență (FACS) pentru prelevarea imparțială a neuronilor și a altor celule.

Grupuri microgliale proinflamatorii: Cercetările au arătat formarea de noi grupuri microgliale antiinflamatorii în creierul îmbătrânit, asociate cu senescența și semnalizarea imună crescută, în special în regiunile subcorticale.

Pentru adnotarea datelor a fost folosită Allen Brain Cell Atlas, o resursă deschisă dezvoltată de Institutul Allen, care permite cercetătorilor să examineze numeroase seturi de date din creier. Rezultatele au identificat 847 de grupuri de celule reprezentând 172 de subclase în 25 de clase de celule. În plus, schimbările în expresia genelor au fost modelate folosind metode computaționale pentru a detecta genele exprimate diferențial asociate cu îmbătrânirea. Transcriptomica spațială a fost, de asemenea, utilizată pentru a obține o validare suplimentară și pentru a vizualiza expresia genelor în regiunile creierului ale regiunilor de interes ale creierului.

Numeroase alte analize au fost utilizate pentru a clasifica genele exprimate diferențial în funcție de clasa și subclasa de celule, distingând în același timp modificările legate de vârstă în neuroni, celule gliale și alte tipuri de celule. Aceasta a inclus identificarea unor grupuri microgliale proinflamatorii specifice și a populațiilor de celule stem neuronale potrivite în funcție de vârstă. O atenție deosebită a fost acordată populațiilor slab distribuite, cum ar fi celulele ependimale și tanicitele, celulele gliale specializate din hipotalamus și implicate în reglarea proceselor fiziologice, cum ar fi balanța energetică.

În plus, au fost efectuate analize de gene ontologie sau de îmbogățire GO pentru a identifica procesele biologice afectate de îmbătrânire, precum: B. Semnalizarea imună și menținerea structurii neuronale. Aceste analize au descoperit pierderi semnificative în potențialul neurogen și întreținerea structurală, în special în tanicite și neuroni din apropierea ventriculului al treilea hipotalamic. Modelele cheie de expresie a genelor au fost identificate folosind hibridizarea in situ pentru a completa descoperirile transcriptomice.

Rezultate

Studiul a constatat că îmbătrânirea duce la modificări semnificative în expresia genelor în diferite tipuri de celule cerebrale și a identificat 2.449 de gene exprimate diferențial cu semnături unice și partajate între tipurile de celule. Neuronii, celulele gliale și vasculare au prezentat modele distincte de expresie a genelor, cu multe gene exprimate diferențial asociate cu activarea imună, integritatea structurală și senescența celulară.

Integritatea mielinei în oligodendrocite: Studiul a constatat că tulburările legate de vârstă în funcționarea oligodendrocitelor cu expresia alterată a transportului lipidelor și a genelor de biosinteză, indicând o întreținere afectată a tecii de mielină.

În special, neuronii au arătat o expresie redusă a semnalizării sinaptice și a genelor structurale, cum ar fi CCND2, în timp ce microglia a arătat o creștere a markerilor inflamatori, cum ar fi ILDR2 și CCL4. Celulele gliale, cum ar fi astrocitele și oligodendrocitele, au prezentat o expresie redusă a genelor legate de suport. În schimb, expresia genelor legate de imun a fost mai mare în microglia, macrofage și alte tipuri de celule imune.

În plus, s-au observat modificări specifice regiunii a fi pronunțate în apropierea ventriculului al treilea hipotalamic, unde tanicitele și celulele ependimale au prezentat schimbări notabile asociate vârstei. Aceste schimbări au inclus semnalizare crescută a răspunsului la interferon și markeri redusi ai întreținerii structurale. În mod similar, oligodendrocitele din creierul îmbătrânit au prezentat modele modificate de expresie a genelor, sugerând o integritate afectată a mielinei.

Celulele vasculare, în special celulele endoteliale, au prezentat, de asemenea, modificări ale expresiei genelor legate de vârstă asociate cu genele implicate în reprezentarea complexului major de histocompatibilitate (MHC), cu semne de afectare a funcției vasculare. În plus, celulele microgliale din creierul îmbătrânit au format noi grupuri care au fost asociate cu stări proinflamatorii și senescente. Analizele spațiale au confirmat creșterea activității imune localizate în zonele subcorticale, în special la nivelul creierului mediu și al creierului posterior.

Concluzii

Rezultatele au oferit o hartă transcriptomică detaliată a unei singure celule a îmbătrânirii creierului și nu s-au mai concentrat pe modificările moleculare specifice celulelor și regiunii specifice asociate cu îmbătrânirea. Aceste descoperiri evidențiază hipotalamusul ca un hub pentru schimbările legate de îmbătrânire, cu implicații semnificative pentru înțelegerea bolilor neurodegenerative. Descoperirile cheie au demonstrat rolul activării imune, al declinului neuronal și al disfuncției gliale în îmbătrânire. Aceste descoperiri au pus bazele cercetării asupra modului în care îmbătrânirea afectează funcția creierului și intersecția acestuia cu bolile neurodegenerative.

Surse: