Znanstveniki odkrivajo, kako staranje ponovno ukrivi molekularno pokrajino možganov

Znanstveniki odkrivajo, kako staranje ponovno ukrivi molekularno pokrajino možganov

Nove raziskave razkrivajo celične skrivnosti staranja z uporabo najsodobnejših enoceličnih podatkov, ki prikazujejo nevrone, glialne celice in imunske sisteme, ki preoblikujejo starajoče se možgane.

V študiji, nedavno objavljeni v revijiNaravaZnanstveniki z Allen Institute for Brain Science v ZDA so raziskali, kako se različne vrste celic v mišjih možganih spreminjajo na genetski ravni s starostjo. Z analizo več kot 1,2 milijona enoceličnih transkriptomov mladih in starih miši so raziskovalci identificirali ključne premike v izražanju genov, povezane s staranjem. Ti premiki poudarjajo specifične molekularne mehanizme, kot sta imunska aktivacija in upad strukturne celovitosti v različnih vrstah celic. Ti rezultati bi lahko pomagali razkriti možganske regije in celice, ki jih staranje najbolj prizadene.

ozadje

Hipotalamus kot središče staranja: Študija je opredelila hipotalamus, zlasti regijo tretjega prekata, kot osrednjo vročo točko staranja, s pomembnimi molekularnimi spremembami v tanicitih, ependimalnih celicah in nevronih, povezanih z energijsko homeostazo.

Staranje je naravni proces, za katerega so značilne celične in molekularne spremembe, ki vplivajo na splošno delovanje. V možganih se staranje med drugim kaže kot spremenjena celična aktivnost, vnetje in zmanjšana nevrogeneza. Prejšnje študije so identificirale splošne označevalce staranja v tkivih in nekatere spremembe, specifične za možgane. Vendar glede na kompleksnost možganov in njihove številne tipe celic in funkcij ostaja nejasno, kako določene vrste celic prispevajo k staranju. ENTRAGE REQUIREMENTS je pokazala, da nekatere regije, kot je tretji ventrikel hipotalamusa, služijo kot žarišče s starostjo povezanih sprememb. Nedavni napredek v enocelični transkriptomiki je zagotovil vpogled v celično raznolikost brez primere, kar raziskovalcem omogoča prepoznavanje sprememb pri visoki ločljivosti.

Medtem ko so te študije pokazale s starostjo povezane premike v nevronih in glialnih celicah, manjka celovito preslikavo v celotnih možganih. To kartiranje je zdaj razkrilo različne vzorce staranja, specifične za tip celice, vključno z imunsko aktivacijo in propadanjem nevronov. Poleg tega posebne spremembe v manjših, spregledanih celičnih populacijah in njihov prispevek k zdravju možganov in staranju ostajajo neraziskani. Razumevanje te dinamike je ključnega pomena za odkrivanje mehanizmov, ki poganjajo s starostjo povezano kognitivno in funkcionalno upadanje in njihove morebitne povezave z nevrodegenerativnimi boleznimi.

O študiju

V tej študiji je bilo sekvenciranje enocelične ribonukleinske kisline (SCRNA-Seq) uporabljeno za pregledovanje možganov mladih (2-mesečnih) in starih (18-mesečnih) miši. Raziskovalci so ciljali na 16 ključnih možganskih regij in vključili prednje, srednje in zadnje možgane. Te regije so bile izbrane zaradi njihove vpletenosti v staranje in s starostjo povezane bolezni. Z uporabo 10x genomske platforme so raziskovalci ustvarili nabor podatkov približno 1,2 milijona visokokakovostnih enoceličnih transkriptomov iz nevronov in ne-nevronskih celic. Predvsem je to eden najobsežnejših podatkovnih nizov ene celice za raziskave staranja do danes. Dodatne strategije razvrščanja celic so zagotovile celovito vzorčenje med tipi celic, študija pa je vključevala razvrščanje celic, aktivirano s fluorescenco (FACS) za nepristransko vzorčenje nevronov in drugih celic.

Provnetni mikroglialni grozdi: Raziskave so pokazale nastanek novih, protivnetnih mikroglijskih skupkov v starih možganih, povezanih s staranjem in povečanim imunskim signaliziranjem, zlasti v subkortikalnih regijah.

Atlas možganskih celic Allen, odprti vir, ki ga je razvil Inštitut Allen in omogoča raziskovalcem, da pregledajo številne nize podatkov v možganih, je bil uporabljen za označevanje podatkov. Rezultati so identificirali 847 celičnih grozdov, ki predstavljajo 172 podrazredov v 25 celičnih razredih. Poleg tega so bile spremembe v izražanju genov modelirane z uporabo računalniških metod za odkrivanje različno izraženih genov, povezanih s staranjem. Prostorska transkriptomika je bila uporabljena tudi za pridobitev dodatne validacije in vizualizacijo izražanja genov v možganskih regijah možganskih regij, ki nas zanimajo.

Številne druge analize so bile uporabljene za kategorizacijo diferencialno izraženih genov po celičnem razredu in podrazredu, medtem ko so razlikovale s starostjo povezane spremembe v nevronih, glialnih celicah in drugih tipih celic. To je vključevalo identifikacijo specifičnih pro-vnetnih mikroglialnih grozdov in starostno usklajenih populacij nevralnih matičnih celic. Posebna pozornost je bila namenjena redko porazdeljenim populacijam, kot so ependimske celice in taniciti, specializirane glialne celice v hipotalamusu in vključene v regulacijo fizioloških procesov, kot je energetsko ravnovesje.

Poleg tega so bile izvedene analize genske ontologije ali obogatitve GO za identifikacijo bioloških procesov, na katere vpliva staranje, kot so: B. Imunsko signaliziranje in vzdrževanje nevronske strukture. Te analize so odkrile znatne izgube nevrogenega potenciala in strukturnega vzdrževanja, zlasti v tanikitih in nevronih blizu hipotalamičnega tretjega prekata. Ključni vzorci izražanja genov so bili identificirani z uporabo in situ hibridizacije za dopolnitev transkriptomskih ugotovitev.

Rezultati

Študija je pokazala, da staranje vodi do pomembnih sprememb v izražanju genov v različnih vrstah možganskih celic, in identificirala 2.449 različno izraženih genov z edinstvenimi in skupnimi podpisi v vrstah celic. Nevroni, glialne in vaskularne celice so pokazale različne vzorce izražanja genov, s številnimi različno izraženimi geni, povezanimi z imunsko aktivacijo, strukturno celovitostjo in celičnim staranjem.

Celovitost mielina v oligodendrocitih: Študija je pokazala, da so s starostjo povezane motnje v delovanju oligodendrocitov s spremenjenim izražanjem transporta lipidov in genov za biosintezo, kar kaže na oslabljeno vzdrževanje mielinske ovojnice.

Predvsem so nevroni pokazali zmanjšano izražanje sinaptične signalizacije in strukturnih genov, kot je CCND2, medtem ko je mikroglija pokazala povečanje vnetnih markerjev, kot sta ILDR2 in CCL4. Glialne celice, kot so astrociti in oligodendrociti, so pokazale zmanjšano izražanje genov, povezanih s podporo. Nasprotno pa je bila ekspresija imunsko povezanih genov višja v mikroglijah, makrofagih in drugih vrstah imunskih celic.

Poleg tega so opazili, da so spremembe, značilne za regijo, izrazite v bližini hipotalamičnega tretjega prekata, kjer so taniciti in ependimalne celice pokazale opazne premike, povezane s starostjo. Ti premiki so vključevali povečano signalizacijo odziva na interferon in zmanjšane označevalce strukturnega vzdrževanja. Podobno so oligodendrociti v starih možganih pokazali spremenjene vzorce izražanja genov, kar kaže na oslabljeno celovitost mielina.

Vaskularne celice, zlasti endotelne celice, so prav tako pokazale s starostjo povezane spremembe genske ekspresije, povezane z geni, ki sodelujejo pri predstavitvi glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC), z znaki oslabljenega delovanja žil. Poleg tega so mikroglialne celice v starih možganih oblikovale nove grozde, ki so bili povezani s provnetnimi in starajočimi se stanji. Prostorske analize so potrdile povečano imunsko aktivnost, lokalizirano v subkortikalnih predelih, zlasti v srednjih in zadnjih možganih.

Sklepi

Rezultati so zagotovili podroben enocelični transkriptomski zemljevid staranja možganov in se niso več osredotočali na molekularne spremembe, specifične za celice in regije, povezane s staranjem. Te ugotovitve poudarjajo hipotalamus kot središče sprememb, povezanih s staranjem, s pomembnimi posledicami za razumevanje nevrodegenerativnih bolezni. Ključne ugotovitve so pokazale vlogo imunske aktivacije, nevronskega upada in glialne disfunkcije pri staranju. Te ugotovitve so postavile temelje za raziskave, kako staranje vpliva na delovanje možganov in njegovo presečišče z nevrodegenerativnimi boleznimi.

Viri: