Forskare upptäcker hur åldrandet förändrar hjärnans molekylära landskap

Forskare upptäcker hur åldrandet förändrar hjärnans molekylära landskap

Ny forskning avslöjar åldrandets cellulära hemligheter, med hjälp av banbrytande encellsdata som visar neuroner, gliaceller och immunsystem som gör om den åldrande hjärnan.

I en studie som nyligen publicerats i tidskriftenNaturForskare vid Allen Institute for Brain Science i USA undersökte hur olika celltyper i mushjärnan förändras på genetisk nivå med åldern. Genom att analysera över 1,2 miljoner encelliga transkriptom från unga och gamla möss, identifierade forskare viktiga genuttrycksförskjutningar i samband med åldrande. Dessa förändringar belyser specifika molekylära mekanismer såsom immunaktivering och strukturell integritetsnedgång över olika celltyper. Dessa resultat kan hjälpa till att avslöja hjärnregioner och celler som är mest påverkade av åldrande.

bakgrund

Hypothalamus som ett åldrande nav: Studien identifierade hypotalamus, särskilt den tredje ventrikulära regionen, som en central hotspot för åldrande, med betydande molekylära förändringar i tanycyter, ependymala celler och neuroner associerade med energihomeostas.

Åldrande är en naturlig process som kännetecknas av cellulära och molekylära förändringar som påverkar den övergripande funktionen. I hjärnan yttrar sig åldrandet som bland annat förändrad cellaktivitet, inflammation och minskad neurogenes. Tidigare studier har identifierat allmänna åldrandemarkörer över vävnader och vissa hjärnspecifika förändringar. Men med tanke på hjärnans komplexitet och dess många celltyper och funktioner är det fortfarande oklart hur specifika celltyper bidrar till åldrandet. ENTRAGE KRAV har visat att vissa regioner, såsom den tredje ventrikeln i hypotalamus, fungerar som fokus för åldersrelaterade förändringar. De senaste framstegen inom encellig transkriptomik har gett oöverträffade insikter i cellulär mångfald, vilket gör det möjligt för forskare att identifiera förändringar med hög upplösning.

Även om dessa studier har visat åldersrelaterade förändringar i neuroner och gliaceller, saknas omfattande kartläggning över hela hjärnan. Denna kartläggning har nu avslöjat distinkta celltypsspecifika åldringsmönster, inklusive immunaktivering och neuronal nedgång. Dessutom förblir specifika förändringar i mindre, förbisedda cellpopulationer och deras bidrag till hjärnans hälsa och åldrande outforskade. Att förstå denna dynamik är avgörande för att avslöja mekanismerna som driver åldersrelaterad kognitiv och funktionell nedgång och deras potentiella kopplingar till neurodegenerativa sjukdomar.

Om studien

I den aktuella studien användes encellig ribonukleinsyrasekvensering (SCRNA-Seq) för att undersöka hjärnan hos unga (2 månader gamla) och åldrade (18 månader gamla) möss. Forskarna riktade in sig på 16 viktiga hjärnregioner och inkluderade framhjärnan, mellanhjärnan och bakhjärnan. Dessa regioner valdes ut för deras inblandning i åldrande och åldersrelaterade sjukdomar. Med hjälp av 10x genomikplattformen genererade forskarna en datauppsättning med cirka 1,2 miljoner högkvalitativa encellstranskriptomer från neuroner och icke-neuronala celler. Noterbart är att detta är en av de mest omfattande encellsdatauppsättningarna för åldrandeforskning hittills. Ytterligare cellsorteringsstrategier gav omfattande provtagning mellan celltyper, och studien inkluderade fluorescensaktiverad cellsortering (FACS) för opartisk provtagning av neuroner och andra celler.

Pro-inflammatoriska mikrogliakluster: Forskning avslöjade bildandet av nya, antiinflammatoriska mikrogliakluster i åldrade hjärnor, associerade med åldrande och ökad immunsignalering, särskilt i subkortikala regioner.

Allen Brain Cell Atlas, en öppen resurs utvecklad av Allen Institute som gör det möjligt för forskare att undersöka många datamängder över hela hjärnan, användes för att kommentera data. Resultaten identifierade 847 cellkluster som representerade 172 underklasser i 25 cellklasser. Dessutom modellerades förändringarna i genuttryck med hjälp av beräkningsmetoder för att detektera differentiellt uttryckta gener associerade med åldrande. Spatial transcriptomics användes också för att erhålla ytterligare validering och visualisera genuttryck i hjärnregioner av hjärnregioner av intresse.

Många andra analyser har använts för att kategorisera differentiellt uttryckta gener efter cellklass och underklass samtidigt som man urskiljer åldersrelaterade förändringar i neuroner, gliaceller och andra celltyper. Detta inkluderade att identifiera specifika pro-inflammatoriska mikrogliakluster och åldersmatchade neurala stamcellspopulationer. Särskild uppmärksamhet har ägnats åt gles utspridda populationer såsom ependymala celler och tanycyter, specialiserade gliaceller i hypotalamus och involverade i regleringen av fysiologiska processer såsom energibalans.

Dessutom utfördes Gene Ontology eller GO anrikningsanalyser för att identifiera de biologiska processer som påverkas av åldrande, såsom: B. Immunsignalering och underhåll av neuronal struktur. Dessa analyser upptäckte betydande förluster i neurogen potential och strukturellt underhåll, särskilt i tanycyter och neuroner nära den hypotalamus tredje ventrikeln. Nyckelgenexpressionsmönster identifierades med användning av hybridisering in situ för att komplettera de transkriptomiska fynden.

Resultat

Studien fann att åldrande leder till betydande förändringar i genuttryck i olika hjärncellstyper och identifierade 2 449 differentiellt uttryckta gener med unika och delade signaturer över celltyper. Neuroner, glia- och vaskulära celler visade distinkta genuttrycksmönster, med många differentiellt uttryckta gener associerade med immunaktivering, strukturell integritet och cellulär åldrande.

Myelinintegritet i oligodendrocyter: Studien fann att åldersrelaterade störningar i oligodendrocyternas funktion med förändrat uttryck av lipidtransport och biosyntesgener, vilket tyder på försämrat underhåll av myelinskidan.

Noterbart visade neuroner minskat uttryck av synaptisk signalering och strukturella gener som CCND2, medan mikroglia visade en ökning av inflammatoriska markörer som ILDR2 och CCL4. Gliaceller såsom astrocyter och oligodendrocyter visade minskat uttryck av stödrelaterade gener. Däremot var uttrycket av immunrelaterade gener högre i mikroglia, makrofager och andra immuncellstyper.

Dessutom observerades regionspecifika förändringar vara uttalade nära den hypotalamiska tredje ventrikeln, där tanycyter och ependymala celler visade anmärkningsvärda åldersrelaterade förändringar. Dessa förändringar inkluderade ökad interferonresponssignalering och minskade markörer för strukturellt underhåll. På liknande sätt visade oligodendrocyter i åldrade hjärnor förändrade genuttrycksmönster, vilket tyder på försämrad myelinintegritet.

Vaskulära celler, särskilt endotelceller, visade också åldersrelaterade genuttrycksförändringar associerade med generna som är involverade i representation av major histocompatibility complex (MHC), med tecken på nedsatt vaskulär funktion. Dessutom bildade mikrogliacellerna i åldrade hjärnor nya kluster som var associerade med pro-inflammatoriska och senescenta tillstånd. De rumsliga analyserna bekräftade ökad immunaktivitet lokaliserad i subkortikala områden, särskilt i mellanhjärnan och bakhjärnan.

Slutsatser

Resultaten gav en detaljerad encellig transkriptomisk karta över hjärnans åldrande och fokuserade inte längre på cellspecifika och regionspecifika molekylära förändringar associerade med åldrande. Dessa fynd lyfter fram hypotalamus som ett nav för åldranderelaterade förändringar med betydande implikationer för att förstå neurodegenerativa sjukdomar. Nyckelfynd visade rollen av immunaktivering, neuronal nedgång och glial dysfunktion i åldrande. Dessa fynd lade grunden för forskning om hur åldrande påverkar hjärnans funktion och dess korsning med neurodegenerativa sjukdomar.

Källor: