科学家发现衰老如何重新扭曲大脑的分子景观

科学家发现衰老如何重新扭曲大脑的分子景观

新的研究揭示了衰老的细胞秘密，利用尖端的单细胞数据显示重塑衰老大脑的神经元、神经胶质细胞和免疫系统。

在最近发表在该杂志上的一项研究中自然美国艾伦脑科学研究所的科学家们研究了小鼠大脑中不同细胞类型如何在基因水平上随着年龄的增长而变化。通过分析来自年轻和年老小鼠的超过 120 万个单细胞转录组，研究人员确定了与衰老相关的关键基因表达变化。这些转变凸显了特定的分子机制，例如不同细胞类型的免疫激活和结构完整性下降。这些结果可能有助于揭示受衰老影响最严重的大脑区域和细胞。

背景

下丘脑作为衰老中心：该研究确定下丘脑，特别是第三脑室区域，是衰老的中心热点，与能量稳态相关的单细胞、室管膜细胞和神经元发生显着的分子变化。

衰老是一个自然过程，其特征是影响整体功能的细胞和分子变化。在大脑中，衰老表现为细胞活动改变、炎症和神经发生减少等。先前的研究已经确定了跨组织的一般衰老标志物和一些大脑特异性的变化。然而，考虑到大脑的复杂性及其众多的细胞类型和功能，目前尚不清楚特定的细胞类型如何导致衰老。介入要求表明，某些区域，例如下丘脑的第三脑室，是与年龄相关的变化的焦点。单细胞转录组学的最新进展为细胞多样性提供了前所未有的见解，使研究人员能够以高分辨率识别变化。

虽然这些研究表明神经元和神经胶质细胞发生了与年龄相关的变化，但缺乏整个大脑的全面绘图。这种图谱现在揭示了不同的细胞类型特异性衰老模式，包括免疫激活和神经元衰退。此外，较小的、被忽视的细胞群的具体变化及其对大脑健康和衰老的贡献仍有待探索。了解这些动态对于揭示驱动与年龄相关的认知和功能衰退的机制及其与神经退行性疾病的潜在联系至关重要。

关于该研究

在本研究中，单细胞核糖核酸测序 (SCRNA-Seq) 用于检查年轻（2 个月大）和老年（18 个月大）小鼠的大脑。研究人员针对 16 个关键大脑区域进行了研究，包括前脑、中脑和后脑。这些区域之所以被选中是因为它们与衰老和与年龄相关的疾病有关。使用 10x 基因组学平台，研究人员从神经元和非神经元细胞生成了约 120 万个高质量单细胞转录组的数据集。值得注意的是，这是迄今为止最全面的衰老研究单细胞数据集之一。其他细胞分选策略提供了细胞类型之间的全面采样，该研究包括荧光激活细胞分选（FACS），用于对神经元和其他细胞进行无偏采样。

促炎性小胶质细胞簇：研究揭示了衰老大脑中新的抗炎小胶质细胞簇的形成，与衰老和免疫信号增强有关，特别是在皮质下区域。

艾伦脑细胞图谱是艾伦研究所开发的开放资源，允许研究人员检查整个大脑的大量数据集，用于注释数据。结果鉴定出 847 个细胞簇，代表 25 个细胞类别中的 172 个亚类。此外，使用计算方法对基因表达的变化进行建模，以检测与衰老相关的差异表达基因。空间转录组学还用于获得额外的验证并可视化感兴趣的大脑区域的基因表达。

许多其他分析已用于按细胞类别和亚类对差异表达基因进行分类，同时区分神经元、神经胶质细胞和其他细胞类型中与年龄相关的变化。这包括识别特定的促炎小胶质细胞簇和年龄匹配的神经干细胞群。人们特别关注分布稀疏的细胞群，例如室管膜细胞和单细胞，下丘脑中的特殊神经胶质细胞，参与能量平衡等生理过程的调节。

此外，还进行了基因本体论或 GO 富集分析，以确定受衰老影响的生物过程，例如： B. 免疫信号传导和神经元结构的维持。这些分析发现神经源性潜力和结构维持的显着损失，特别是在下丘脑第三脑室附近的单细胞和神经元中。使用原位杂交鉴定关键基因表达模式以补充转录组学发现。

结果

研究发现，衰老会导致不同脑细胞类型的基因表达发生显着变化，并鉴定出 2,449 个差异表达基因，这些基因在不同细胞类型中具有独特且共享的特征。神经元、神经胶质细胞和血管细胞表现出不同的基因表达模式，其中许多差异表达的基因与免疫激活、结构完整性和细胞衰老相关。

少突胶质细胞髓鞘完整性：研究发现，少突胶质细胞功能与年龄相关的紊乱会导致脂质转运和生物合成基因表达的改变，表明髓鞘维持受损。

值得注意的是，神经元表现出突触信号传导和结构基因（例如 CCND2）的表达减少，而小胶质细胞表现出炎症标志物（例如 ILDR2 和 CCL4）的增加。星形胶质细胞和少突胶质细胞等胶质细胞显示支持相关基因的表达减少。相比之下，小胶质细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞类型中免疫相关基因的表达较高。

此外，在下丘脑第三脑室附近观察到区域特异性变化明显，其中单细胞和室管膜细胞显示出与年龄相关的显着变化。这些转变包括干扰素反应信号的增加和结构维护标记的减少。同样，老年大脑中的少突胶质细胞显示出基因表达模式的改变，表明髓磷脂完整性受损。

血管细胞，特别是内皮细胞，也表现出与年龄相关的基因表达变化，这些变化与参与主要组织相容性复合体（MHC）代表的基因相关，并伴有血管功能受损的迹象。此外，衰老大脑中的小胶质细胞形成了与促炎症和衰老状态相关的新簇。空间分析证实，皮层下区域的免疫活性增加，特别是中脑和后脑。

结论

结果提供了大脑衰老的详细单细胞转录组图谱，不再关注与衰老相关的细胞特异性和区域特异性分子变化。这些发现强调了下丘脑作为衰老相关变化的中心，对于理解神经退行性疾病具有重要意义。主要发现证明了免疫激活、神经元衰退和神经胶质功能障碍在衰老中的作用。这些发现为研究衰老如何影响大脑功能及其与神经退行性疾病的交叉关系奠定了基础。

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